齐墩果酸-嘧啶类缀合物及其制备方法和应用的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种齐墩果酸-嘧啶类缀合物及其制备方法，以及上述齐墩果酸-嘧啶类缀合物在制药领域中的应用。 申请人:发现上述的齐墩果酸-嘧啶类缀合物具有的抗肿瘤活性大大高于其母体齐墩果酸，为研制新的抗肿瘤药物提供了先导化合物。所述的缀合物具有如下通式(II)所示的结构：
【专利说明】齐墩果酸-嘧啶类缀合物及其制备方法和应用
[0001]本申请是“齐墩果酸-嘧啶类缀合物及其制备方法和应用”的分案申请，原申请的申请日为:2012年3月31日，申请号为:201210092658.0，发明名称为:齐墩果酸-嘧啶类缀合物及其制备方法和应用。
【技术领域】
[0002]本发明涉及医药【技术领域】，具体涉及一种齐墩果酸-嘧啶类缀合物及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0003]肿瘤尤其是恶性肿瘤仍然是对人类生命健康危害极大的疾病。国际癌症研究机构(IARC)根据全球癌症发病信息数据库指出，癌症发病正在从发达国家向发展中国家扩散，各类肿瘤疾病导致的死亡是仅次于心血管疾病的第二大死因。近几年来，肿瘤化疗取得了相当大的进步，肿瘤患者的生存时间明显延长，特别是对白血病，恶性淋巴瘤等的治疗有了突破性进展，但对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤90%以上的实体瘤的治疗还未能达到满意的效果，为此我国医药学领域的专家正在不断地研究新药和寻找新途径。
[0004]齐墩果酸是一种齐墩果烷型五环三萜类化合物，广泛分布于自然界，并具有护肝、解肝毒、抗肿瘤、抗HIV、降血糖、降血脂等多种生物活性(孙宏斌，五环三萜类天然产物的研究进展，药物化学进展，2006,4:253-279)。齐墩果酸能显著降低谷丙转氨酶和谷草转氨酶的活性，保护肝谷胱甘肽的排空，减轻肝细胞的变性及降低炎症反应(Jeong,H.G.1nhibition of cytochrome P4502EIexpress ion by oleanolicacid:hepatoprotective effects against carbon tetrachloride-1nduced hepaticinjury.Toxicol Lett，1999，105 (3): 215-222)。齐墩果酸在具有保肝护肝活性的同时具有良好的广谱抗肿瘤活性，能作用于肿瘤发生的不同阶段，包括抑制肿瘤的形成、阻碍肿瘤诱发和诱导肿瘤细胞分化以`及有效地抑制肿瘤新生血管生成，阻止肿瘤细胞的侵害和转移(Ovesna, Z.，Vachalkova, A.et al.Pentacyclic triterpenoic acids:Newchemoprotective compounds.Neoplasma, 2004, 51 (5): 327-333);虽然齐壤果酸能作用于肿瘤发生的不同阶段，但其抗肿瘤活性相对较弱(黄敏珊，黄炜，吴其年等.齐墩果酸诱导人乳腺癌细胞凋亡及与细胞内Ca2+水平的研究，中国现代医学杂志，2004，14 (16):58_60)。
[0005]嘧啶类化合物在生命活动中是一类很重要的物质，广泛存在于自然界中，如生命所需的核酸中最常见的5种含氮碱性组分中就有3种含嘧啶结构(尿嘧啶、胞嘧啶和胸腺嘧啶)，维生素BI中也含有嘧啶环。因此，嘧啶环作为新药分子设计和合成的基本砌块早已引起人们的关注(白素贞，娄新华，尹桂玲.嘧啶化合物的应用研究进展，山西化工，2009，29(1):17-19)，基于嘧啶类衍生物抗代谢的作用点各异，交叉耐药性相对较少，此类化合物主要用于抗肿瘤药物的研究(王卫东.5-氟尿嘧啶类抗癌药物的分子修饰研究进展，药学进展，2008，32(12):536-542)。目前，对天然产物的结构进行修饰和改造来增强药物活性的课题引起了药物化学工作者的广泛关注，将嘧啶类小分子作为新药分子设计和合成的基本砌块已成为抗肿瘤药物研究的重要途径。
【发明内容】
[0006]本发明要解决的技术问题是提供一种新的齐墩果酸-嘧啶类缀合物及其制备方法，以及上述齐墩果酸-嘧啶类缀合物在制药领域中的应用。
[0007]为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案:
[0008]具有下述通式(I)、(II)或(III)所示结构的齐墩果酸-嘧啶类缀合物或其药学上可接受的盐或酯:
[0009]
【权利要求】
1.具有下述通式(II)所示结构的齐墩果酸-嘧啶类缀合物或其药学上可接受的盐或酯:
2.根据权利要求1所述的齐墩果酸-嘧啶类缀合物，其特征在于: 所述n=2~12。
3.根据权利要求1所述的齐墩果酸-嘧啶类缀合物，其特征在于: 所述通式(II)化合物为: ，1，3- 二- (3 β -羟基-齐墩果烧-12-烯-28-酸氧乙基)-2，4 (1Η, 3Η)-嘧唳二酮； ，5-甲基-1, 3_ 二 - (3 β -羟基-齐壤果烧-12-烯-28-酸氧乙基)-2，4 (1Η, 3Η)-嘧唳二酮； ， 1，3- 二- (3 β -羟基-齐墩果烧-12-烯-28-酸氧丙基)-2, 4 (1Η, 3Η)-喃唳二酮； ，5-甲基-1, 3_ 二 - (3 β -羟基-齐壤果烧-12-烯-28-酸氧丙基)-2，4 (1Η, 3Η)-嘧唳二酮； ，1，3- 二- (3 β -羟基-齐墩果烧-12-烯-28-酸氧丁基)-2, 4 (1Η, 3Η)-喃卩定二酮； 5-甲基-1, 3_ 二 - (3 β -羟基-齐壤果烧-12-烯-28-酸氧丁基)_2，4 (1Η, 3Η)-嘧唳二酮； ，1，3- 二- (3 β -羟基-齐墩果烧-12-烯-28-酸氧戍基)-2, 4 (1Η, 3Η)-喃唳二酮； ，5-甲基-1, 3- 二 - (3 β -羟基-齐墩果烧-12-烯-28-酸氧戍基)-2，4 (1Η, 3Η)-嘧唳二酮； ，1，3- 二- (3 β -羟基-齐墩果烧-12-烯-28-酸氧己基)-2，4 (1Η, 3Η)-嘧唳二酮； ，5-甲基-1, 3_ 二 - (3 β -羟基-齐壤果烧-12-烯-28-酉先氧己基)_2，4 (1Η, 3Η)-嘧唳二酮； ，1，3- 二- (3 β -羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰氧庚基)_2，4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； 5-甲基-1, 3- 二 - (3 β -羟基-齐墩果烧-12-烯-28-酸氧庚基)-2，4 (1Η, 3Η)-嘧唳二酮； ，1，3- 二- (3 β -羟基-齐墩果烧-12-烯-28-酸氧羊基)-2，4 (1Η, 3Η)-嘧唳二酮； ，5-甲基-1，3- 二 - (3 β -羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰氧辛基)_2，4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； ，1，3_ 二- (3 β -羟基-齐壤果烧-12-稀-28-酸氧壬基)-2，4 (1Η, 3Η)-嘧唳二丽； ，5_甲基-1, 3- _.- (3 β -羟基-齐壤果烧-12-稀-28-酸氧壬基)_2，4 (1Η, 3Η)-嘧淀二酮； ， 1，3- 二- (3 β -羟基-齐墩果烧-12-烯-28-酸氧癸基)-2, 4 (1Η, 3Η)-喃唳二酮；.5-甲基-1，3- 二 - (3 β -羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰氧癸基)-2，4(1Η，3Η)-嘧啶二酮； .1，3- 二- (3 β -羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰氧十一烷基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮； .5-甲基-1，3- -.-(3 β -羟基-齐壤果烷-12-稀-28-酸氧十一烷基)-2，4 (1Η, 3Η)-喃啶二酮； .1，3- 二- (3 β -羟基-齐壤果烷~12~稀-28-酸氧十二烷基)-2，4 (1Η, 3Η)-喃唳二酮； .5-甲基-1，3- 二 -(3 β -羟基-齐壤果烷~12~稀-28-酸氧十二烷基)-2，4 (1Η, 3Η)-喃啶二酮； .1, 3- -.- (3 β -羟基-齐壤果烷-12-稀-28-酸氧十二烷基)-2，4 (1Η, 3Η)-嘧淀-.酮； .5-甲基-1，3- -.-(3 β -羟基-齐壤果烷-12-稀-28-酸氧十二烷基)-2，4 (1Η, 3Η)-喃啶二酮； .1，3- 二- (3 β -羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸氧十四烷基)-2，4 (1Η, 3Η)-嘧唳二酮； . 5-甲基-1，3- 二 -(3 β -羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酰氧十四烷基)-2，4 (1Η, 3Η)-嘧啶二酮； .1, 3- -.- (3 β -羟基-齐壤果烷-12-稀-28-酸氧十五烷基)-2，4 (1Η, 3Η)-嘧淀-.酮； .5-甲基-1，3- -.-(3 β -羟基-齐壤果烷-12-稀-28-酸氧十五烷基)-2，4 (1Η, 3Η)-喃啶二酮； .1，3- 二- (3 β -羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸氧十六烷基)-2，4 (1Η, 3Η)-喃唳二酮； .5-甲基-1，3- 二 -(3 β -羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸氧十六烷基)-2，4 (1Η, 3Η) - U密啶二酮； .1，3- 二- (3 β -羟基-齐壤果烷-12-烯-28-酸氧十七烷基)-2，4 (1Η, 3Η)-嘧唳二酮； .5-甲基-1，3- 二 -(3 β -羟基-齐壤果烷~12~稀-28-酸氧十七烷基)-2，4 (1Η, 3Η)-喃啶二酮； .1，3- 二- (3 β -羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸氧十八烷基)-2，4 (1Η, 3Η)-嘧唳二酮；或 .5-甲基-1，3- 二 -(3 β -羟基-齐墩果烷-12-烯-28-酸氧十八烷基)-2，4 (1Η, 3Η) - U密啶二酮。
4.权利要求1中所述的齐墩果酸-嘧啶类缀合物的制备方法，其特征在于:包括以下步骤: a)按1:1.2~1.3:2~5的摩尔比称取齐墩果酸、二卤代烃和碱，置于有机溶剂中反应0.5~24h，旋除溶剂，残余物用乙酸乙酯溶解，洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，所得残留物上硅胶柱层析，以由体积比为4~8:1的石油醚和乙酸乙酯组成的混合溶剂洗脱，洗脱液蒸干溶剂，得到卤代烷烃齐墩果酸酯； b)按1:2~3.5:2~5的摩尔比称取卤代烷烃齐墩果酸酯、尿嘧啶或胸腺嘧啶以及碱置于有机溶剂反应0.5~72h，减压旋除溶剂，残余物用乙酸乙酯溶解，洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，所得残留物上硅胶柱层析，以由体积比为3~5:1的石油醚和乙酸乙酯组成的混合溶剂洗脱，洗脱液蒸干溶剂，得到通式(II)所示的齐墩果酸-嘧啶类缀合物。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于:在步骤a)中，所述的二卤代烃为二氟烷烃、二氯烷烃、二溴烷烃或二碘烷烃。
6.根据权利要求4或5所述的制备方法，其特征在于:在步骤a)和b)中，所述的碱为吡啶、三乙胺、氨水、4-二甲氨基吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸钙、碳酸氢钠或碳酸氢钾；所述的有机溶剂为选自四氢呋喃、吡啶、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲酸乙酯、氯仿、甲苯、二氧六环和N, N-二甲基甲酰胺中的一种或任意两种以上的组合。
7.权利要求1所述的齐墩果酸-嘧啶类缀合物在制备预防或治疗抗肿瘤药物中的应用。`
【文档编号】C07J63/00GK103864882SQ201410094143
【公开日】2014年6月18日 申请日期:2012年3月31日 优先权日:2012年3月31日
【发明者】程克光, 梁宏, 苏春华, 陈振锋, 王恒山, 莫伟彬 申请人:广西师范大学