一种1，5-二取代-3-烯-1-戊炔的合成方法
【专利摘要】本发明提供了一种1，5-二取代-3-烯-1-戊炔的合成方法：在铜催化剂的催化下，惰性溶剂中，冰水浴冷却下，取代乙烯基炔丙醇酯或醚与格氏试剂反应，生成1，5-二取代-3-烯-1-戊炔；反应用薄层层析监控，反应结束后用柱层析或制备薄层层析提纯产物。与传统方法相比，本发明提供的方法原料简单易得，成本低廉，路线短、效率高、易操作、条件温和，是合成这类具有生物活性重要化合物的简便合成方法。
【专利说明】—种1，5- 二取代-3-烯-1-戊炔的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种1，5-二取代-3-烯-1-戊炔的合成方法。更具体地，本发明涉及铜催化剂催化下，以易得的取代乙烯基炔丙醇酯或醚衍生物与格氏试剂反应制备1，5_ 二取代_3_烯-1-戍块的合成方法。
【背景技术】
[0002]1,5- 二取代-3-烯-1-戊炔化合物在天然产物中广泛存在并且具有一定的生物活性。例如，从指甲花中提取出的1，5-二取代-3-烯-1-戊炔衍生物，具有很强的消炎作用(Liou, J.R.; El-Shazly, M.; Du, Y.C.; Tseng, C.N.; Hwang, T.L.; Chuang,Y.L.; Hsu, Y.Μ.; Hsieh, P.ff.; ffu, C.C.; Chen, S.L.; Hou, M.F.; Chang, F.R.； Wu, Y.C.Phytochemistry2Q\2, 88, 67.)。因此，这一类化合物有广泛的应用前景，在药物合成中有着重要的应用价值。
[0003]从逆合成分析上来看，1，5-二取代-3-烯-1-戊炔衍生物结构并不复杂，可以看成是烯基炔与烯丙基的结合体(图1)。然而，尽管烯基炔和烯丙基化合物都有着成熟的合成方法，二者相结合的1，5- 二取代-3-烯-1-戊炔却并不容易合成。
[0004]目前，I，5- 二取代-3-烯-1-戊炔衍生物是通过4-氯-3-烯_1_ 丁炔衍生物与苄基硼衍生物在IE催化下的偶联反应来制备(Chuang, D.-ff.; El-Shazly, M.;Chen, C.-C.; Chung, Y.-Μ.; Barve, B.D.; ffu, M.-J.; Chang, F.-R.; ffu, Y.-C.Tetrahedron Lett.2013, 54, 5162.)。该方法虽然可以以较高产率得到1，5-二取代-3-烯-1-戊炔衍生物，然而却有一系列缺点。例如，钯催化剂成本高并且毒性大、原料4-氯-3-烯-1-丁炔衍生物不易合成、苄基硼衍生物价格昂贵并且硼化合物通常毒性较高，对环境危害大等。这些缺点限制了该方法的推广应用。
【发明内容】
[0005]本发明的目的是提供一种I，5- 二取代-3-烯-1-戊炔的合成方法，利用铜催化格氏试剂与取代乙烯基炔丙醇酯或醚的取代反应制备I，5- 二取代-3-烯-1-戊炔，该方法路线短、效率高、易操作、条件温和、催化剂成本低廉。
[0006]本发明的目的是通过以下技术方案实现的，1,5- 二取代-3-烯-1-戊炔的合成方法:在氮气保护下，反应容器中加入格氏试剂的惰性溶剂溶液，冰水浴冷却后加入铜催化剂，之后缓慢加入取代乙烯基炔丙醇酯的惰性溶剂溶液或 取代乙烯基炔丙醇醚的惰性溶剂溶液，在铜催化剂的催化下，惰性溶剂中，冰水浴冷却条件下，取代乙烯基炔丙醇酯或醚与格氏试剂在搅拌条件下发生反应，反应时间0.5-4小时，生成1，5- 二取代-3-烯-1-戊炔，反应用薄层层析监控，反应结束后用柱层析或制备薄层层析提纯产物；所述格氏试剂与取代乙烯基炔丙醇酯或醚的摩尔比为1.0~5.0:1，所述铜催化剂的摩尔用量为乙烯基炔丙醇酯或醚的I~5%，惰性溶剂为乙醚、四氢呋喃或石油醚。
[0007]进一步地，所述反应结束后用柱层析提纯产物的工艺包括:反应后的反应容器中反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，之后用惰性溶剂萃取3-4次；将萃取得到的有机层合并，合并后的有机层用无水硫酸钠干燥，干燥后蒸去惰性溶剂，残渣用柱层析分离，柱层析的淋洗剂为石油醚，得到提纯产物1，5_ 二取代-3-烯-1-戊炔。
[0008]进一步地，所述取代乙烯基炔丙醇酯或醚包括取代乙烯基炔丙醇羧酸酯、取代乙烯基块丙醇横酸酷、取代乙烯基块丙醇烷基酿或取代乙烯基块丙醇芳基酿；取代乙烯基块丙醇酷或酿的取代基连在块键末端，取代基为芳基、烷基、烯基、炔基或杂环。
[0009]进一步地,所述格氏试剂是取代基为芳基、烷基、杂环基、烯基或者炔基的氣化续、溴化镁或碘化镁。
[0010]进一步地，所述铜催化剂为氟化铜、氯化铜、溴化铜、碘化铜、氟化亚铜、氯化亚铜、
溴化亚铜、碘化亚铜、醋酸铜、醋酸亚铜、三氟醋酸铜、三氟醋酸亚铜、硫酸铜、氧化铜、氧化亚铜或氢氧化铜。
[0011]进一步地，所述格氏试剂与取代乙烯基炔丙醇酯或醚的摩尔比为2.0:1。
[0012]进一步地，所述铜催化剂与取代乙烯基炔丙醇酯或醚的摩尔分数为2%。
[0013]进一步地，所述惰性溶剂为乙醚。
[0014]进一步地，所述取代乙烯基炔丙醇羧酸酯为取代乙烯基炔丙醇苯甲酸酯。
[0015]进一步地，所述铜催化剂为碘化亚铜。 [0016]与现有技术相比，本发明具有以下有益效果:
首先，本方法所使用的铜催化剂便宜并且毒性较低，更加适用于药物合成领域；
其次，本方法的起始原料容易制备:通过炔基格氏试剂与廉价易得的丙烯醛反应，再经过保护，即可方便地制备乙烯基炔丙醇酯或醚，成本低廉，操作简单可靠；
再次，本方法不需要使用昂贵而有毒的硼试剂，只需要常见的格氏试剂即可，从而大幅度地降低了生产成本并且对环境友好。
[0017]最后，本方法更容易操作，成本更低，对环境更友好，从而更适合大规模推广应用。【专利附图】
【附图说明】
图1是烯基炔与烯丙基的结合体1，5-二取代-3-烯-1-戊炔衍生物的示意图。 【具体实施方式】
[0018]下面的实施例对本发明进行更详细的阐述，而不是对本发明的进一步限定。
[0019]1,5- 二取代-3-烯-1-戊炔的合成方法:在氮气保护下，反应容器中加入格氏试齐?的惰性溶剂溶液，冰水浴冷却后加入铜催化剂，之后缓慢加入取代乙烯基炔丙醇酯的惰性溶剂溶液或取代乙烯基炔丙醇醚的惰性溶剂溶液，在铜催化剂的催化下，惰性溶剂中，冰水浴冷却条件下，取代乙烯基炔丙醇酯或醚与格氏试剂在搅拌条件下发生反应，反应时间
0.5-4小时，生成1，5- 二取代-3-烯-1-戊炔，反应用薄层层析监控，反应结束后用柱层析或制备薄层层析提纯产物；所述格氏试剂与取代乙烯基炔丙醇酯或醚的摩尔比为1.0~
5.0:1，所述铜催化剂的摩尔用量为乙烯基炔丙醇酯或醚的I~5%，惰性溶剂为乙醚、四氢呋喃或石油醚。
[0020]反应结束后用柱层析提纯产物:反应后的反应容器中反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，之后用惰性溶剂萃取3-4次；将萃取得到的有机层合并，合并后的有机层用无水硫酸钠干燥，干燥后蒸去惰性溶剂，残渣用柱层析分离，柱层析的淋洗剂为石油醚，得到提纯产物I，5- 二取代-3-烯-1-戍块。
[0021]在本发明中，原料可以为取代乙烯基炔丙醇的各种羧酸酯、磺酸酯、烷基醚、芳基醚，优选苯甲酸酯。
[0022]在本发明中，铜催化剂可为氟化铜、氯化铜、溴化铜、碘化铜、氟化亚铜、氯化亚铜、
溴化亚铜、碘化亚铜、醋酸铜、醋酸亚铜、三氟醋酸铜、三氟醋酸亚铜、硫酸铜、氧化铜、氧化亚铜、氢氧化铜，优选碘化亚铜。
[0023]本发明中格氏试剂与取代乙烯基炔丙醇酯或醚的比例为(1.0~5.0):1，优选
2.0:1。
[0024]在本发明中，铜催化剂与取代乙烯基炔丙醇酯或醚的摩尔分数为I~5%，优选2%。
[0025]在本发明中，惰性溶剂可为乙醚、四氢呋喃、石油醚，优选乙醚。
[0026]实施例1
氮气保护下，在一个50 mL圆底烧瓶中加入苯基碘化镁乙醚溶液(1M，10 mL)，冰水浴冷却后加入碘化亚铜(0.1 mmol, 2%)ο反应液变黑色。缓慢加入1_乙烯基苯丙炔醇苯甲酸酯的乙醚溶液(1M，5 mL)，搅拌0.5-4小时。反应液倒入10 mL饱和氯化铵水溶液中，用乙醚萃取(10 !^，3次)。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，残渣用柱层析分离(淋洗剂:石油醚)。得1.08g产品I，5-二苯基-3-烯-1-戊炔，产率99%。
[0027]实施例2
用其它保护的1-乙烯基苯丙炔醇为原料，，其他条件同实施例1，实验结果如表1。
[0028]表1不同保护基保护1-乙烯基苯丙炔醇的原料的反应
【权利要求】
1.1,5- 二取代-3-烯-1-戊炔的合成方法，其特征是，在氮气保护下，反应容器中加入格氏试剂的惰性溶剂溶液，冰水浴冷却后加入铜催化剂，之后缓慢加入取代乙烯基炔丙醇酯的惰性溶剂溶液或取代乙烯基炔丙醇醚的惰性溶剂溶液，在铜催化剂的催化下，惰性溶剂中，冰水浴冷却条件下，取代乙烯基炔丙醇酯或醚与格氏试剂在搅拌条件下发生反应，反应时间0.5-4小时，生成1，5- 二取代-3-烯-1-戊炔，反应用薄层层析监控，反应结束后用柱层析或制备薄层层析提纯产物；所述格氏试剂与取代乙烯基炔丙醇酯或醚的摩尔比为.1.0~5.0:1，所述铜催化剂的摩尔用量为乙烯基炔丙醇酯或醚的I~5%，所述惰性溶剂为乙醚、四氢呋喃或石油醚。
2.根据权利要求1所述的I，5-二取代-3-烯-1-戊炔的合成方法，其特征是，所述反应结束后用柱层析提纯产物的工艺包括:反应后的反应容器中反应液倒入饱和氯化铵水溶液中，之后用惰性溶剂萃取3-4次；将萃取得到的有机层合并，合并后的有机层用无水硫酸钠干燥，干燥后蒸去惰性溶剂，残渣用柱层析分离，柱层析的淋洗剂为石油醚，得到提纯产物I，5- 二取代-3-烯-1-戍块。
3.根据权利要求1所述的I，5-二取代-3-烯-1-戊炔的合成方法，其特征是，所述取代乙烯基炔丙醇酯或醚包括取代乙烯基炔丙醇羧酸酯、取代乙烯基炔丙醇磺酸酯、取代乙烯基炔丙醇烷基醚或取代乙烯基炔丙醇芳基醚；取代乙烯基炔丙醇酯或醚的取代基连在炔键末端，取代基为芳基、烷基、烯基、炔基或杂环。
4.根据权利要求1所述的I，5-二取代-3-烯-1-戊炔的合成方法，其特征是，所述格氏试剂是取代基为芳基、烷基、杂环基、烯基或者炔基的氯化镁、溴化镁或碘化镁。
5.根据权利要求1所述的I，5-二取代-3-烯-1-戊炔的简便合成方法，其特征是，所述铜催化剂为氟化铜、氯化铜、溴化铜、碘化铜、氟化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜、碘化亚铜、醋酸铜、醋酸亚铜、三氟醋酸铜、三氟醋酸亚铜、硫酸铜、氧化铜、氧化亚铜或氢氧化铜。
6.根据权利要求1所述的I，5-二取代-3-烯-1-戊炔的合成方法，其特征是，所述格氏试剂与取代乙烯基炔丙醇酯或醚的摩尔比为2.0:1。
7.根据权利要求1所述的I，5-二取代-3-烯-1-戊炔的合成方法，其特征是，所述铜催化剂与取代乙烯基炔丙醇酯或醚的摩尔分数为2%。
8.根据权利要求1所述的I，5-二取代-3-烯-1-戊炔的合成方法，其特征是，所述惰性溶剂为乙醚。
9.根据权利要求2所述的I，5-二取代-3-烯-1-戊炔的合成方法，其特征是，所述取代乙烯基炔丙醇羧酸酯为取代乙烯基炔丙醇苯甲酸酯。
10.根据权利要求5所述的I，5-二取代-3-烯-1-戊炔的合成方法，其特征是，所述铜催化剂为碘化亚铜。
【文档编号】C07C15/50GK103880587SQ201410094247
【公开日】2014年6月25日 申请日期:2014年3月14日 优先权日:2014年3月14日
【发明者】俞磊, 陈彦娇, 陈丰林, 徐清 申请人:扬州大学