一种gw501516的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种GW501516的合成方法，对三氟甲基苯腈为原料，经过硫代、关环、还原、氯代、对接、水解反应简单、方便的合成GW501516。此方法中第三步还原反应用硼氢化钠代替四氢铝锂，解决了四氢铝锂危险性高，无法放大生产的问题。在第五步对接反应中，用碳酸钾代替碳酸铯，大大降低了生产成本，工艺稳定、简单，适于工业放大生产。
【专利说明】—种GW501516的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及一种GW501516的合成方法。
【背景技术】
[0002]GW501516是很多抗菌药、减肥药、抗癌药物以及辅助剂的重要合成原料。例如制备具有抗癌作用的H-PGDS抑制剂、Rho-激酶抑制剂、KSP抑制剂、CSF-1R抑制剂、肾素抑制剂等。近些年来一系列以该类化合物为关键中间体的新药被发现，市场上对该类中间体的需求日益增大。
[0003]通过我们对市场的调查，目前国内只有几家大型试剂公司提供试剂级别的克级小包装，尚无任何单位可以批量地提供这个产品。
【发明内容】
[0004]本发明要解决的技术问题是克服现有的缺陷，提供了一种成本低、无需特殊设备、易操作适于工业化生产的GW501516的合成方法。
[0005]本发明的目的通过以下技术方案来具体实现:
一种GW501516的合成方法，包括如下步骤: 第一步:室温下，将对三氟甲基苯腈加入甲醇中，搅拌，加入硫氢化钠，室温搅拌反应10-12.5小时，将体系打入水中，抽滤得中间体A ;
第二步:将中间体A、2-氯乙酰乙酸乙酯加入到乙醇中，升温至回流，搅拌反应7-9小时，反应完毕将体系抽滤，用75%乙醇淋洗两次得中间体B ；
第三步:将硼氢化钠加入到四氢呋喃中，加入中间体B，加完后开始滴加碘的四氢呋喃溶液，加完后升温回流反应，反应完毕后，降温，滴加甲醇，加入氢氧化钠溶液，升温至80°C，反应3.5-4小时，降温，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩得中间体C ；
第四步:将中间体C加入到二氯甲烷中，加入三乙胺，室温搅拌，滴加甲基磺酰氯，反应完毕后，加水，萃取，干燥，浓缩得中间体D ;
第五步:将中间体D加入到丙酮中，加入碳酸钾，降温至0°C，滴加2- (4-硫代-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯的丙酮溶液，反应完毕后，抽滤，浓缩得中间体E ;
第六步:将中间体E加入四氢呋喃中，加入加入氢氧化锂的水溶液，室温反应2-3.5小时，浓缩，用稀盐酸调节PH=1，萃取，干燥，浓缩，二氯甲烷重结晶得GW501516。
[0006]反应路线示意如下:
【权利要求】
1.一种GW501516的合成方法，其特征在于:包括如下步骤: 第一步:室温下，将对三氟甲基苯腈加入甲醇中，搅拌，加入硫氢化钠，室温搅拌反应10-12.5小时，将体系打入水中，抽滤得中间体A ; 第二步:将中间体A、2-氯乙酰乙酸乙酯加入到乙醇中，升温至回流，搅拌反应7-9小时，反应完毕将体系抽滤，用75%乙醇淋洗两次得中间体B ; 第三步:将硼氢化钠加入到四氢呋喃中，加入中间体B，加完后开始滴加碘的四氢呋喃溶液，加完后升温回流反应，反应完毕后，降温，滴加甲醇，加入氢氧化钠溶液，升温至80°C，反应3.5-4小时，降温，乙酸乙酯萃取，干燥，浓缩得中间体C ； 第四步:将中间体C加入到二氯甲烷中，加入三乙胺，室温搅拌，滴加甲基磺酰氯，反应完毕后，加水，萃取，干燥，浓缩得中间体D ; 第五步:将中间体D加入到丙酮中，加入碳酸钾，降温至0°C，滴加2- (4-硫代-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯的丙酮溶液，反应完毕后，抽滤，浓缩得中间体E ; 第六步:将中间体E加入四氢呋喃中，加入加入氢氧化锂的水溶液，室温反应2-3.5小时，浓缩，用稀盐酸调节PH=1，萃取，干燥，浓缩，二氯甲烷重结晶得GW501516。
2.根据权利要求1所述的GW501516的合成方法，其特征在于:所述步骤I)中，所述三氟甲基苯腈:硫氢化钠的摩尔比为1:1.0-2.5，所述搅拌反应时间为12h。
3.根据权利要求1所述的GW501516的合成方法，其特征在于:所述步骤2)中，所述中间体A:2_氯乙酰乙酸乙酯的 摩尔比为1:0.5-1.5，所述搅拌反应8小时。
4.根据权利要求1所述的GW501516的合成方法，其特征在于:所述步骤3)中，所述中间体B:硼氢化钠:碘:甲醇:氢氧化钠溶液为lmol: 1.5-3.5mol:l.5-2.5mol:200ml:450ml，其中，所述氢氧化钠溶液的浓度为20wt%。
5.根据权利要求1所述的GW501516的合成方法，其特征在于:所述步骤3)中，升温回流反应18小时，80°C下反应4小时，所述碘的四氢呋喃溶液的浓度为2M。
6.根据权利要求1所述的GW501516的合成方法，其特征在于:所述步骤3)中，所述中间体B采用分批的方式加入。
7.根据权利要求6所述的GW501516的合成方法，其特征在于:所述中间体B分三批次加入，每次间隔0.5小时。
8.根据权利要求1所述的GW501516的合成方法，其特征在于:所述步骤4)中，所述中间体C:三乙胺:甲基磺酰氯的摩尔比为1:0.5-1.5:0.5-1.5，反应2小时。
9.根据权利要求1所述的GW501516的合成方法，其特征在于:所述步骤5)中，中间体D:碳酸钾:2- (4-硫代-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯的摩尔比为1:0.5-1.5:0.5-1.5，硫代-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯的丙酮溶液的浓度为2M，反应3小时。
10.根据权利要求1所述的GW501516的合成方法，其特征在于:所述步骤6)中，中间体E:氢氧化锂的摩尔比为1:0.5-1.5,所述氢氧化锂的水溶液的浓度为3M,室温反应3小时。
【文档编号】C07D277/24GK104016940SQ201410174976
【公开日】2014年9月3日 申请日期:2014年4月29日 优先权日:2014年4月29日
【发明者】刘战朋 申请人:白银博通生化科技有限公司