米拉贝隆的合成方法
【专利摘要】米拉贝隆的合成方法，它涉及米拉贝隆的制备方法。本发明要解决现有米拉贝隆合成方法环境不友好、反应步骤多、收率低、后处理复杂、不可放大生产的问题。本发明方法：一、以对硝基苯乙胺和(R)-氧化苯乙烯为起始原料进行开环反应；二、还原反应；三、缩合反应。本发明方法所选原料价廉易得、收率高、成本低，环境友好，适合工业放大生产。本发明用于米拉贝隆的合成。
【专利说明】米拉贝隆的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及米拉贝隆的制备方法，属于化学药物合成【技术领域】。
【背景技术】
[0002]米拉贝隆(Mirabegron)由日本安斯泰来医药公司研发的β 3肾上腺素能受体激动剂用以治疗膀胱过度活动症，并于2011年9月16日在日本上市并销售，2012年6月28日经过美国食品药品监督管理局(FDA)批准用于治疗成年人的膀胱过度活动症(OAB)。
[0003]米拉贝隆:C21H24N4O2S,中文化学名称为:(R)-2-(2-氨基-1，3-噻唑-4-基)-4’ - [2- [ (2-羟基-2-苯乙基)氨基]乙基]苯乙酰胺。
[0004]米拉贝隆的制备方法主要有以下两种:
[0005]方法一 (Maruyama T, Suzuki T, Onda K, et al.Amide derivatives or saltsthereof:U.S.，6346532 [P].2002-2-12.)合成路线如下:
[0006]
【权利要求】
1.米拉贝隆的合成方法，其特征在于它包括以下步骤: 一、将硝基苯乙胺和(R)-氧化苯乙烯按照摩尔比为1:(1.0~1.5)的比例加入到溶剂中，于60°C~70°C下进行开环反应，待反应完成后再用重结晶溶剂进行重结晶，得(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯乙基-1-醇； 二、将步骤一得到的(R)_2_(4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯乙基-1-醇加入溶剂中，再按照催化剂和(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1_苯乙基-1-醇的摩尔比为(0.01~0.05):I的比例加入催化剂，于室温、氢气气氛条件下进行还原反应，待反应完成后通过减压蒸去溶剂，得(R)-2-((4-氨基苯基)氨基)-1_苯乙基-1-醇；其中所述的溶剂为甲醇、无水乙醇或异丙醇等，所述的催化剂为Pd/C、raney Ni或四氢铝锂； 二、将步骤二得到的(R) _2_ ((4_氛基苯基)氛基)-1-苯乙基-1-醇和2_ (2_氛基喔唑-4-基)乙酸按照摩尔比为(I~1.5):1的比例加入溶剂中，然后按照缩合剂和2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酸的摩尔比为(I~1.5):1的比例加入缩合剂进行缩合反应，待反应完成后先进行萃取，清洗，干燥后，再用溶剂进行重结晶，得米拉贝隆。
2.根据权利要求1所述的米拉贝隆的合成方法，其特征在于步骤一中所述的溶剂为异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈。
3.根据权利要求1所述的米拉贝隆的合成方法，其特征在于步骤一中所述的于60°C~65°C下进行开环反应。
4.根据权利要求1所述的米拉贝隆的合成方法，其特征在于步骤一中所述的重结晶溶剂为:正庚烷和甲苯的混合液、正庚烷和乙酸乙酯的混合液、正己烷和甲苯的混合液、正己烷和乙酸乙酯的混合液、石油醚和甲苯的混合液或石油醚和乙酸乙酯的混合液，其中正庚烷和甲苯的体积比为(5~10):1，正庚烷和乙酸乙酯的体积比为(5~10):1，正己烷和甲苯的体积比为(5~10):1，正己烷和乙酸乙酯的体积比为(5~10):1，石油醚和甲苯的体积比为(5~10):1，石油醚和乙酸乙酯的体积比为(5~10):1。
5.根据权利要求1所述的米拉贝隆的合成方法，其特征在于步骤一中所述的将硝基苯乙胺和(R)-氧化苯乙烯按照摩尔比为1:1.5的比例加入到溶剂中。
6.根据权利要求1所述的米拉贝隆的合成方法，其特征在于步骤二中所述的再按照催化剂和(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1_苯乙基-1-醇的摩尔比为0.01:1的比例加入催化剂。
7.根据权利要求1所述的米拉贝隆的合成方法，其特征在于步骤三中所述的溶剂为N, N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、氯仿、乙腈或四氢呋喃。
8.根据权利要求1所述的米拉贝隆的合成方法，其特征在于步骤三中所述的将步骤二得到的(R) -2- ((4-氨基苯基)氨基)-1-苯乙基-1-醇和2- (2-氨基噻唑-4-基)乙酸按照摩尔比为1.5:1的比例加入溶剂中。
9.根据权利要求1所述的米拉贝隆的合成方法，其特征在于步骤三中所述的缩合剂为DCC,EDCI 或TBTU。
10.根据权利要求1所述的米拉贝隆的合成方法，其特征在于步骤三中所述的重结晶溶剂为甲醇和水按体积比为10: (3~5)的比例混合的甲醇溶液或无水乙醇和水按体积比为10: (3~5)的比例混合的乙醇溶液。
【文档编号】C07D277/40GK103896872SQ201410177823
【公开日】2014年7月2日 申请日期:2014年4月29日 优先权日:2014年4月29日
【发明者】张华 , 李杨, 陈仕杰, 沈明辉, 王雪微 申请人:黑龙江大学