闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物、制备方法及其用途
【专利摘要】本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物、制备方法及其在制备抗心衰药物上的用途。本发明合成了一个新的闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物，并公开了其制备方法。药理学实验表明，本发明的闭花木酮Cleistanone的O-(哌啶基)乙基衍生物具有抗心衰的作用，具有开发抗心衰药物的价值。
【专利说明】闭花木酮CI e i stanone的ο-(脈啶基）乙基衍生物、制备方 法及其用途
【技术领域】
[0001] 本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及闭花木酮Cleistanone的0-(哌 啶基）乙基衍生物、制备方法及其用途。
【背景技术】
[0002] 心衰（hear failure,HF)是指心脏功能异常导致心脏泵血量不能满足组织代谢需 要的一种病理生理状态。病因是心脏负荷过重、心肌本身舒张受限，及任何原因导致的初始 心肌损伤；而感染、贫血、妊娠、分娩、心律紊乱、肺栓塞、甲亢、糖尿病、抑制心脏药诱发加重 HF。发病机理过去认为HF发生发展的机制是血流动力学异常；20世纪80年代后期认识到 神经-内分泌激素的激活起重要作用（交感丨NE丨RAS丨等激活）；90年代以后逐渐明确 了"心肌重塑"(rem 〇delling)是导致心衰的发生发展的基本机制。心衰又分为急性心衰和 慢性心衰。
[0003] 目前对于心衰的治疗，临床上没有特效药物，大部分药物在缓解心衰症状的同时 具有不可避免的毒副作用，从天然产物中寻找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其 衍生物，从而得到高效低毒的潜在药物具有重要价值。
[0004] 本发明涉及的化合物闭花木酮Cleistanone是一个2011年发表（Van Trinh Thi Thanh et al. , 2011. Cleistanone:A Triterpenoid from Cleistanthus indochinensis with a New Carbon Skeleton. Volume 2011，Issue 22,pages 4108 - 4111，August 2011) 的化合物，我们对化合物闭花木酮Cleistanone进行了结构修饰，获得了一个新的闭花木 酮Cleistanone的0-(哌陡基）乙基衍生物，并对其抗心衰活性进行了评价，其具有抗心衰 活性。
【发明内容】
[0005] 本发明公开了一个闭花木酮Cleistanone的0_(哌啶基）乙基衍生物，其结构为：
[0006]
【权利要求】
1. 一种具有式III所示结构的闭花木酮Cleistanone的0-(哌陡基）乙基衍生物及其 药学上可接受的盐：
2. 如权利要求1所述的闭花木酮Cleistanone的0-(哌啶基）乙基衍生物的制备方 法，其特征为： (1) 闭花木酮Cleistanone(I)与1,2-二溴乙烧反应得到闭花木酮Cleistanone的 0-溴乙基衍生物（II); (2) 闭花木酮Cleistanone的0-溴乙基衍生物（II)与哌啶发生取代反应制得闭花木 酮Cleistanone的0-(哌啶基）乙基衍生物（III)。
3. 如权利要求2所述的闭花木酮Cleistanone的0-(哌啶基）乙基衍生物的制备方 法，其特征为： (1) 将440 mg化合物闭花木酮Cleistanone(I)溶于10 mL苯，向溶液中加入0.04 g 的四丁基溴化铵，3. 760 g的1，2-二溴乙烷和6 mL的50 %氢氧化钠溶液；混合物在25摄 氏度搅拌24 h;24h之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取两次，合并有机相溶 液；然后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涤3次，再用无水硫酸钠干燥，最后减压浓 缩去除溶剂得到产物粗品；产物粗品用硅胶柱层析纯化，流动相为：石油醚/丙酮=100:1， v/v，收集黄色集中洗脱带即得到闭花木酮Cleistanone的0-溴乙基衍生物（II)的黄色固 体。 (2) 将273 mg的闭花木酮Cleistanone的0-溴乙基衍生物（II)溶于20 mL乙腈当 中，向其中加入345 mg的无水碳酸钾，84 mg的碘化钾和852 mg的哌陡，混合物加热回流16 h ;反应结束后将反应液倒入20 mL冰水中，用等量二氯甲烷萃取三次，合并有机相；依次用 水和饱和食盐水洗涤合并之后的有机相，再用无水硫酸钠干燥，减压浓缩去除溶剂得到产 物粗品；产物粗品用硅胶柱层析纯化，流动相为：石油醚/丙酮=100:0. 5，v/v，收集黄色集 中洗脱带即得到闭花木酮Cleistanone的0-(哌啶基）乙基衍生物（III)的黄色胶状固体 157. 0 mg〇
4. 如权利要求1所述的闭花木酮Cleistanone的0-(哌陡基）乙基衍生物（III)及其 药学上可接受的盐在抗心衰药物中的应用。
5. 如权利要求4所述的一种具有式III所示结构的闭花木酮Cleistanone的0-(哌陡 基）乙基衍生物及其药学上可接受的盐在抗心衰药物中的应用，其特征在于：所述心衰为 急性心衰。
6. 如权利要求5所述的一种具有式III所示结构的闭花木酮Cleistanone的0-(哌陡 基）乙基衍生物及其药学上可接受的盐在抗心衰药物中的应用，其特征在于：所述闭花木 酮Cleistanone的0-(哌陡基）乙基衍生物及其药学上可接受的盐增加急性心衰的心脏 做功。
7. 如权利要求5所述的一种具有式III所示结构的闭花木酮Cleistanone的0-(哌陡 基）乙基衍生物及其药学上可接受的盐在抗心衰药物中的应用，其特征在于：所述闭花木 酮Cleistanone的0-(哌啶基）乙基衍生物及其药学上可接受的盐增加急性心衰的心输出 量。
8. 如权利要求4所述的一种具有式III所示结构的闭花木酮Cleistanone的0-(哌陡 基）乙基衍生物及其药学上可接受的盐在抗心衰药物中的应用，其特征在于：所述心衰为 慢性心衰。
9. 如权利要求8所述的一种具有式III所示结构的闭花木酮Cleistanone的0-(哌陡 基）乙基衍生物及其药学上可接受的盐在抗心衰药物中的应用，其特征在于：所述闭花木 酮Cleistanone的0-(哌陡基）乙基衍生物及其药学上可接受的盐增加慢性心衰的左室收 缩压。
10. 如权利要求8所述的一种具有式III所示结构的闭花木酮Cleistanone的0-(哌 啶基）乙基衍生物及其药学上可接受的盐在抗心衰药物中的应用，其特征在于：所述闭花 木酮Cleistanone的0-(哌陡基）乙基衍生物及其药学上可接受的盐增加慢性心衰的心室 内压最大上升速率和心肌最大收缩速度。
【文档编号】C07J63/00GK104098644SQ201410375181
【公开日】2014年10月15日 申请日期:2014年7月31日 优先权日:2014年7月31日
【发明者】吴俊艺, 王慧, 吴俊华 申请人:南京大学