一种硫酸依替米星的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种硫酸依替米星的制备方法。本发明采用Fmoc-Cl保护庆大霉素C1a的3、2’、6’、3”位氨基，经纯化、蒸干后得到四芴甲氧羰基庆大霉素C1a；然后在酸性条件下加入乙醛水溶液N-乙基化，再采用三乙酰氧基硼氢化钠进行还原；最后加入哌啶/DMSO溶液脱保护；反应液用大孔吸附树脂柱初步纯化后，再经弱酸性阳离子吸附树脂二次纯化，纯化的产物加入硫酸反应制得硫酸依替米星。该方法上保护基时选择性高，副反应少；整个反应过程，反应条件温和，操作简便，更易于工业化的生产；产物纯度高，收率高。
【专利说明】一种硫酸依替米星的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种硫酸依替米星的制备方法，属于医药【技术领域】。
【背景技术】
[0002] 硫酸依替米星，是我国自主研制的，拥有自主知识产权的高效、低毒、抗耐药菌的 新一代半合成氨基糖苷类抗生素，是唯一获得国家一类新药证书的抗感染药物。
[0003] 中国专利CN1040177C(申请号：93112412. 3)公开了一种含1-N-乙基庆大霉素 Cla 或其盐的制备方法及药用制剂，并阐述了 1-N-乙基庆大霉素 Cla的制备方法：第一步，将提 纯的庆大霉素 Cla于室温下溶于水或非质子性有机溶剂（如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜 等），然后加入乙酸钴，滴加乙酸酐的四氢呋喃溶液，后保温反应至反应完全，再经732强酸 性阳离子树脂柱提纯浓缩得3,2'，6'_三-N-乙酰基庆大霉素 Cla(Pl);第二步，将上步得到 的3, 2'，6' -三-N-乙酰基庆大霉素 Cla用乙醛进行N-乙基化，然后用硼氢化钠还原得到 3, 2'，6' -三-N-乙酰基-1-N-乙基庆大霉素 Cla，（P2)，再用氢氧化钠水解得到1-N-乙基 庆大霉素 Cla水解溶液，分别经过732强酸性阳离子树脂柱和YPR- II大孔树脂柱纯化，得到 1-N-乙基庆大霉素 Cla。将解析液减压浓缩后加入硫酸，再于60°C用活性炭脱色，最后冻干 得到1-N-乙基庆大霉素 Cla硫酸盐。
[0004] 中国专利CN201010132460. 1公开了一种3, 2, 6-三-N-乙酰基庆大霉素 Cla的合 成方法，该方法将溶剂更换为甲醇，以乙酸锌、乙酸铜替代乙酸钴等各个方面进行了改进。
[0005] 以上专利均采用金属离子络合后再进行保护的合成方式，该方式的保护基选择性 差，制备的中间体杂质较多，收率不高；还面临重金属污染等环境问题；同时以上合成方式 的工业化成本较高。
【发明内容】
[0006] 针对以上制备方法中存在的缺点和不足，本发明提供了一种新的硫酸依替米星的 制备方法，该方法上保护基时选择性高，副反应少，易于纯化，收率高，生产成本低，更易于 工业化生产。
[0007] 本发明的技术特征是：一种硫酸依替米星的制备方法，其特征是，包括以下步骤：
[0008] (1)将庆大霉素 Cla先溶于溶剂DMS0 (或DMF)中，然后加入浓度为碳酸钠溶液；降 温至〇-3°C，滴加芴甲氧羰酰氯（Fm〇c-Cl)/DMS0(或DMF)溶液；滴加完毕后先在0-3°C反 应1. 5-2. 5h，再在室温下反应1. 5-2. 5h ;反应液用大孔树脂纯化后再经浓缩、蒸干后得到 黄色油状物中间体A(四芴甲氧羰基庆大霉素 Cla);
[0009] (2)将步骤⑴所得中间体A溶于混合溶剂中，降温至0_5°C，加酸调节pH值为 2. 5-3. 0 ;溶清后加入乙醛/水溶液，控温0-5°C反应1. 5-2. 5h ;然后加入三乙酰氧基硼氢 化钠，控制温度0-5°C、pH2. 5-3. 0反应3-5小时；最后加入哌啶/DMS0溶液，室温下搅拌 0. 5-1. 5h ；
[0010] (3)将反应液用大孔吸附树脂柱初步纯化后，解析液经浓缩调pH = 6-8后再经 弱酸性阳离子吸附树脂二次纯化，用一定浓度氨水解析并减压蒸干解析液后，得到纯度 彡97. 5%的依替米星碱纯品；
[0011] (4)将依替米星碱纯品加水溶解，滴加浓硫酸至pH = 5-6,室温下用活性炭脱色， 过滤，将滤液冻干得到硫酸依替米星。
[0012] 其中,所用原料按庆大霉素 Cla的量来计：
[0013] 步骤（1)中，配制碳酸钠溶液所需碳酸钠量为4. 0-6. Omol/mol，优选4. 8-5. 2mol/ mol ;所需莉甲氧羰酰氯量为4. 5-5. 5mol/mol，优选4. 5-5. Omol/mol ;所用大孔吸附树脂型 号为 HPD-950。
[0014] 步骤⑵中所用混合溶剂为水和DMS0,体积比例为1. 2-1. 8 :1 ;所用三乙酰氧基 硼氢化钠的量为5. 5-6. 5mol/mol，优选6. 0-6. 5mol/mol ;所需哌啶/DMS0溶液中哌啶的用 量为5-6ml/g ;所需乙醛水溶液中乙醛的用量为0. 18-0. 22ml/g。
[0015] 步骤（3)中所用大孔吸附树脂型号为HPD-950,弱酸性阳离子吸附树脂型号为 HD-2 ;所述解析用氨水的浓度为0· 20-0. 40mol/L，优选0· 25-0. 35mol/L。
[0016] 本发明所用碳酸钠溶液浓度优选为10% (w/w);哌啶/DMS0溶液浓度优选为20% (V/V)。
[0017] 本发明的反应式如下：
[0018]
【权利要求】
1. 一种硫酸依替米星的制备方法，其特征是，包括以下步骤： (1) 将庆大霉素 Cla先溶于溶剂DMSO或DMF中，然后加入碳酸钠溶液；降温至0-3°C， 滴加芴甲氧羰酰氯/DMSO溶液或芴甲氧羰酰氯/DMF溶液；滴加完毕后先在0-3°C反应 1. 5-2. 5h，再在室温下反应1. 5-2. 5h ;反应液用大孔树脂纯化后再经浓缩、蒸干后得到黄 色油状物中间体A ;所述中间体A为四芴甲氧羰基庆大霉素 Cla ; (2) 将步骤⑴所得中间体A溶于混合溶剂中，降温至0-5 °C，加酸调节pH值为 2. 5-3.0 ;溶清后加入乙醛/水溶液，控温0-5°C反应1.5-2. 5h ;然后加入三乙酰氧基硼氢 化钠，控制温度0-5°C、pH2. 5-3. 0反应3-5小时；最后加入哌啶/DMSO溶液，室温下搅拌 0. 5-1. 5h ;所用混合溶剂为水和DMSO ; (3) 将步骤（2)所得反应液用大孔吸附树脂柱初步纯化后，解析液经浓缩调pH = 6-8 后再经弱酸性阳离子吸附树脂二次纯化，用0. 20-0. 40mol/L的氨水解析并减压蒸干解析 液后，得到纯度> 97. 5%的依替米星碱纯品； (4) 将依替米星碱纯品加水溶解，滴加浓硫酸至pH = 5-6,经活性炭脱色，过滤，将滤液 冻干得到硫酸依替米星。
2. 如权利要求1所述的一种硫酸依替米星的制备方法，其特征是，按庆大霉素 Cla的量 计，所述步骤（1)的碳酸钠溶液所需碳酸钠量为4.0-6. Omol/mol ;所需芴甲氧羰酰氯量为 4. 5-5. 5mol/mol 〇
3. 如权利要求2所述的一种硫酸依替米星的制备方法，其特征是，按庆大霉素 Cla的量 计，所述步骤（1)的碳酸钠溶液所需碳酸钠量为4.8-5. 2mol/mol ;所需芴甲氧羰酰氯量为 4. 5-5. Omol/mol 〇
4. 如权利要求1所述的一种硫酸依替米星的制备方法，其特征是，按庆大霉素 Cla的量 计，所述步骤（2)中所用混合溶剂中水和DMSO的体积比为1. 2-1. 8 :1。
5. 如权利要求1所述的一种硫酸依替米星的制备方法，其特征是，按庆大霉素 Cla的量 计，所述步骤（2)所用三乙酰氧基硼氢化钠的量为5. 5-6. 5m〇l/m〇l。
6. 如权利要求1所述的一种硫酸依替米星的制备方法，其特征是，按庆大霉素 Cla的量 计，所述步骤（2)所需哌啶/DMSO溶液中哌啶的用量为5-6ml/g。
7. 如权利要求1-6中任意一项所述的一种硫酸依替米星的制备方法，其特征是，所述 步骤（1)中碳酸钠溶液浓度为10% (w/w);所述步骤（2)中哌啶/DMSO溶液浓度为20% (V/ V)。
8. 如权利要求1-6中任意一项所述的一种硫酸依替米星的制备方法，其特征是，所用 大孔吸附树脂型号为HPD-950 ;弱酸性阳离子吸附树脂型号为HD-2。
9. 如权利要求1-6中任意一项所述的一种硫酸依替米星的制备方法，其特征是，所述 步骤（3)氨水的浓度为0· 25-0. 35mol/L。
【文档编号】C07H1/06GK104231016SQ201410525775
【公开日】2014年12月24日 申请日期:2014年9月30日 优先权日:2014年9月30日
【发明者】赵雪宁, 杨庆坤, 张雷雷, 李保勇, 吴柯, 张兆珍, 董廷华, 孙星星, 周学文 申请人:齐鲁天和惠世制药有限公司