技术简介：
本发明针对米拉贝隆中间体传统合成方法中使用甲硼烷导致成本高、操作复杂的问题，提出以(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基酯为原料，通过水解生成酰胺中间体，再以温和条件还原得到目标产物的新工艺。该方法简化了反应步骤，采用廉价还原剂，反应条件温和，显著降低了生产成本，适用于工业化大规模生产。
关键词：米拉贝隆中间体合成,水解还原法,低成本工业化生产
一种米拉贝隆中间体的合成方法
【专利摘要】本发明提供一种米拉贝隆中间体的合成方法，其具体步骤容下：1)水解反应：以化合物(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-2-氧代-1-苯乙基酯类为起始原料，经水解得中间产物R)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基)-2-苯基乙酰胺；2)还原反应：中间产物经还原得米拉贝隆中间体(R)-2-((4-硝基苯乙基)氨基)-1-苯基乙醇盐。本发明的米拉贝隆中间体的合成方法成本低，产品收率高，适合大规模工业化生产。
【专利说明】一种米拉贝隆中间体的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物合成【技术领域】，具体涉及（R)-2-((4-硝基苯乙基）氨基）-1-苯 基乙醇盐的制备方法。
【背景技术】
[0002] 米拉贝隆（Myrbetriq、Mirabegron)，是美国食品药品管理局（FDA)于2012年6月 28日批准并用于治疗拌急迫性尿失禁、尿急、尿频症状的膀胱过度活动症（OAB)的药物。
[0003] 米拉贝隆的合成方法已有文献报道：高须俊行等（CN100406011C)报道以（R)-扁 桃酸为原料，与对硝基苯乙胺缩合得酰胺，再经硼烷还原得米拉贝隆中间体（R) -2- ((4-硝 基苯乙基）氨基）-1-苯基乙醇盐酸盐。该路线用甲硼烷四氢呋喃溶液还原酰胺，要在无水 且氮气保护下进行，操作复杂，且甲硼烷价格昂贵，成本较高，不适合大规模工业化生产。
【发明内容】
[0004] 本发明所要解决的技术问题在于，为了克服现有制备米拉贝隆中间（R) -2- ((4-硝 基苯乙基）氨基）-1-苯基乙醇盐体方法操作复杂，成本较高，反应条件苛刻，不适合大规模 工业化生产的缺陷，而提供了一种新的米拉贝隆中间体的制备方法。本发明制备方法操作 简便，成本较低，反应条件温和，适合于工业化生产。
[0005] 本发明的技术方案为：一种米拉贝隆中间体的合成方法，其具体步骤如下：
[0006] 水解反应：以化合物A，（R)-2-((4-硝基苯乙基）氨基）-2_氧代-1-苯乙基酯类 为起始原料，溶于溶剂中，加碱调节体系PH值，水解反应，待反应完全后经后处理得米拉贝 隆中间产物B，（R)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基）-2-苯基乙酰胺；其中化合物A的结构式 为：
[0007]
【权利要求】
1. 一种米拉贝隆中间体的合成方法，其具体步骤如下：a、 水解反应：以化合物A (R)-2-((4-硝基苯乙基）氨基）_2_氧代-1-苯乙基醋类为起 始原料，溶于溶剂中，加碱调节体系pH值，水解反应，待反应完全后经后处理得米拉贝隆中 间产物（R)-2-羟基-N-(4-硝基苯乙基）-2-苯基乙酰胺；b、 还原反应：米拉贝隆中间产物，溶于溶剂中，低温加入还原剂，然后升温还原反应，淬 灭，后处理加酸调节pH至酸性得米拉贝隆中间体（R)-2-((4-硝基苯乙基）氨基）-1-苯基 乙醇盐。
2. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于起始原料（R)-2-((4-硝基苯乙基）氨
芳基、卤代烷基或卤代芳基。
3. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于加碱调节体系pH为8?12 ;步骤a水 解反应的温度为〇°C?40°C，水解反应的时间为3h?6h。
4. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤a中所述的溶剂为四氢呋喃、1、 4_二氧六环、甲醇、乙醇、叔丁醇、正丙醇、异丙醇、二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、1，2_二甲氧 基乙烷、正己烷或二氯甲烷的一种或多种。
5. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤a中所述的碱是碳酸钾、碳酸钠、 碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或多种。
6. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤b中所述的溶剂为环己烷、甲苯、 二甲苯、氯苯、二氯苯、四氢呋喃、1、4_二氧六环、二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、1，2_二甲氧基 乙烷、正己烷、二氯甲烷或水中的一种或多种。
7. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤b中所述的还原剂为硼氢化钾、硼 氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、四氢铝锂、三氯化铝、四异丙基钛、氯化亚锡、 三氟化硼或碘中的一种或多种。
8. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤b中低温加入还原剂的温度控制 在-KTC?5°C之间；升温还原反应的温度控制在20?110°C之间，反应时间为6?12h。
9. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于步骤b所述的酸为盐酸、硫酸、或磷酸 中的一种或多种；加酸调节pH的范围在1?4。
10. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于化合物B与还原剂的摩尔比为 I: (1 ?10) 〇
【文档编号】C07C235/34GK104496841SQ201410697901
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2014年11月26日 优先权日:2014年11月26日
【发明者】王德才, 赵伟, 袁晨欢, 朱亦龙, 苏鹏, 高瑞 申请人:南京工业大学