一种适于工业生产3-吗啉酮的制备方法
【专利摘要】本发明提供了一种适于工业生产3-吗啉酮的制备方法，具体是以乙醇胺为原料，首先在脂肪腈-脂肪醇的混合溶剂中，以脂肪胺为酸的中和剂，将乙醇胺和氯乙酰氯反应，形成氯乙酰-（2-羟基）-胺中间体；采用醚类-氯烷烃类混合溶剂将中间体氯乙酰-（2-羟基）-胺纯化，或采用碳酸钠溶液中和法对中间体进行纯化；再将其溶于脂肪叔醇，以醇钠或醇钾为碱，将该中间体关环形成最终产物3-吗啉酮。本发明合成的3-吗啉酮的产率高于56%，并且过程简单，适合于工业化生产。
【专利说明】一种适于工业生产3-吗啉酮的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于精细化工与有机电合成领域，具体涉及一种适于工业生产3-吗啉酮制备方法，即以乙醇胺和氯乙酰氯为主要原料，通过二步反应法，即先将乙醇胺进行氯乙酰化，再将形成的中间体在碱性条件下关环形成3-吗啉酮的方法。
【背景技术】
[0002]3-吗啉酮是新型口服抗凝血剂利伐沙班(Rivaroxaban)的关键中间体,也是多种精细化学品的关键中间体。目前文献报道合成3-吗啉酮的常规路线由于反应条件苛刻，反应选择性不高，收率偏低等缺陷，导致产物的纯化过程复杂、生产成本高，难以实现工业规模生产。由于3-吗啉酮广泛应用于医药及精细化工领域，所以提高它的合成产率与反应选择性，对于3-吗啉酮下游产品的大规模应用以及降低成本，都具有重要的实际意义。
【发明内容】
本发明的目的是提供一种适于工业生产3-吗啉酮的制备方法，该方法合成的3-吗啉酮的产率高，过程简单，适应于3-吗啉酮的规模化生产。
[0003]本发明采用的技术方案为:一种适于工业生产3-吗啉酮的制备方法，其特征是，采用二步合成法，首先合成氯乙酰-(2-羟基)-胺中间体，将其纯化后，再将其脱除一分子氯化氢进行关环，形成3-吗啉酮的方法，步骤包括:
(1)在容器中，加入乙醇胺、三乙胺、乙腈/甲醇(体积比1:1)混合溶剂，，然后将容器置于温度为-8?5°C的水浴中，随后慢慢滴加氯乙酰氯液体，其滴加速度控制在反应液的温度不超过水浴温度2°C左右，氯乙酰氯滴加完毕后，反应物继续在水浴中搅拌0.5?2小时，撤去水浴，将反应物在室温下继续搅拌10?24小时，停止搅拌，将反应物在40V下进行真空蒸馏，将溶剂及少量未反应的氯乙酰氯蒸馏出，得到的固体为含有三乙胺盐酸盐的氯乙酰-(2-羟基)-胺中间体；所述氯乙酰氯的质量为三乙胺的1.1?1.8倍；
(2)将上述固体进行纯化，纯化方法有如下两种方法:
第一种方法:将上述固体加入到醚类和氯烷烃的混合溶剂中，不断搅拌0.5小时，将混合物过滤，弃去滤渣，滤液于40°C下除去溶剂，所得固体为氯乙酰-(2-羟基)-胺；所述醚类和氯烷烃的体积比为2?5: 10?23，混合溶剂与固体的体积(ml):质量(g)比为5?12:1。
[0004]第二种方法:将温度为0°C的纯水与上述固体混合，将该混合物置于0°C的水浴中，接着慢慢滴加5% (wt%)的碳酸钠水溶液，至溶液的pH值为6?8后停止滴加，然后将溶液在40V下在旋转蒸发I小时，随后再加热到70°C蒸发至干，所得固体再与乙酸乙酯混合、搅拌10分钟，随后将该混合物过滤，弃去滤渣，将滤液在40°C下在旋转蒸发至干，所得固体为氯乙酰-(2-羟基)-胺中间体；所述温度为0°C的纯水与固体的体积(ml):质量(g)比为10?20:1 ;所述乙酸乙酯与固体的体积(ml):质量(g)比为20?30:1。
[0005](3)将上述纯化的氯乙酰-(2-羟基)_胺中间体置于容器中，再分别加入叔戊醇、叔丁醇钠，将混合物在20?40°C的温度下搅拌反应2?8小时，然后停止搅拌，将反应物在40?80°C下真空蒸馏，将溶剂蒸馏出来，得到的固体为含有氯化钾为主要杂质的产物3-吗啉酮；
(4)将上述含杂质的3-吗啉酮固体与乙酸乙酯混合、搅拌10分钟，随后将该混合物过滤，弃去滤渣，将滤液在40°C下在旋转蒸发至干，所得固体为3-吗啉酮粗产物；所述乙酸乙酯与含杂质的3-吗啉酮固体的体积(ml):质量(g)比为15?35:1 ；
(5)将上述3-吗啉酮粗产物用乙酸乙酯和烷烃的混合溶剂进行重结晶，温度为60°C，所得固体为纯度达到99.5%的3-吗啉酮产物；所述乙酸乙酯和烷烃的体积比为I?4:1 ；3-吗啉酮粗产物与乙酸乙酯和烷烃混合溶剂的质量(g):体积(ml)比为10?20:1。
[0006]进一步优化的是，步骤(2)中，所述的醚类包括二乙醚、二丁醚、四氢呋喃中的一种或多种，所述的氯烷烃包括三氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷中的一种或多种；步骤(5)中，所述的烷烃包括C6烷烃，C7烷烃，C8烷烃，C9烷烃，C10烷烃，C11烷烃，C12烷烃，C13烷烃，C14烷烃，C15烷烃，C16烷烃中的一种或多种。
[0007]本发明首先在脂肪腈-脂肪醇的混合溶剂中，以脂肪胺为酸的中和剂，将乙醇胺和氯乙酰氯反应，形成氯乙酰-(2-羟基)-胺中间体；采用醚类-氯烷烃类混合溶剂将中间体氯乙酰-(2-羟基)-胺纯化，或采用碳酸钠溶液中和法对中间体进行纯化；再将其溶于脂肪叔醇，以醇钠或醇钾为碱，将该中间体关环形成最终产物3-吗啉酮。本发明合成的3-吗啉酮的产率高于56%，并且过程简单，过程具有反应条件较易控制，选择性好，反应与中间体、产物纯化过程产生的三废较易处理等特点；适应于3-吗啉酮的规模化生产。
【具体实施方式】
[0008]实施例1
(I)在装有磁力搅拌器的圆底烧瓶中，加入31 g乙醇胺、200 ml乙腈/甲醇(体积比1:1)混合溶剂，以及68 g三乙胺，然后将烧瓶置于温度为-8 °(:的水浴中，随后慢慢滴加75 g氯乙酰氯液体，其滴加速度控制在反应液的温度不超过水浴温度2°C左右。氯乙酰氯滴加完毕后，反应物继续在水浴中搅拌0.5小时。之后，撤去水浴，将反应物在室温下继续搅拌10小时。随后，停止搅拌，将反应物在40°C下于旋转蒸发器中进行真空蒸馏，将溶剂及少量未反应的氯乙酰氯蒸馏出，得到的固体为含有三乙胺盐酸盐的氯乙酰-(2-羟基)-胺中间体。
[0009](2)将上述固体加入到二乙醚和三氯甲烷、二氯甲烷的混合溶剂(体积比为2:5)中，混合溶剂与固体的体积(ml):质量(g)比为5.不断搅拌0.5小时，之后，将混合物过滤，弃去滤渣，滤液于40V下在旋转蒸发器中除去溶剂，所得固体为氯乙酰-(2-羟基)-胺，产率为85%。
[0010](3)将上述纯化的氯乙酰-(2-羟基)_胺中间体27 g置于圆底烧瓶中，再分别加入150 ml叔戊醇、48 g叔丁醇钠，将混合物在20 °C的温度下搅拌反应2小时。之后，停止搅拌，将反应物在40°C下于旋转蒸发器中进行真空蒸馏，将溶剂蒸馏出来，得到的固体为含有氯化钾为主要杂质的产物3-吗啉酮。
[0011](4)将上述含杂质的3-吗啉酮固体与乙酸乙酯按质量(g):体积(ml)比为15:1的比例混合、搅拌10分钟，随后将该混合物过滤，弃去滤渣，滤液置于旋转蒸发器中，在40°C下在旋转蒸发至干，所得固体为3-吗啉酮粗产物。
[0012](5)按质量(g):体积(ml)比为10:1的比例，将上述3_吗啉酮粗产物用乙酸乙酯和C6烷烃的混合溶剂进行重结晶两次，温度为60°C。其中混合剂中乙酸乙酯和烷烃的体积比为1:1。所得固体为纯度达到99.5%的3-吗啉酮产物，3-吗啉酮总的产率为56%。
[0013]实施例2
(I)在装有磁力搅拌器的圆底烧瓶中，加入31 g乙醇胺、200 ml乙腈/甲醇(体积比1:1)混合溶剂，以及68 g三乙胺，然后将烧瓶置于温度为0°C的水浴中，随后慢慢滴加100g氯乙酰氯液体，其滴加速度控制在反应液的温度不超过水浴温度2°C左右。氯乙酰氯滴加完毕后，反应物继续在水浴中搅拌I小时。之后，撤去水浴，将反应物在室温下继续搅拌16小时。随后，停止搅拌，将反应物在40°C下于旋转蒸发器中进行真空蒸馏，将溶剂及少量未反应的氯乙酰氯蒸馏出，得到的固体为含有三乙胺盐酸盐的氯乙酰-(2-羟基)-胺中间体。
[0014](2)将上述固体加入到二乙醚、二丁醚和三氯甲烷的混合溶剂(体积比为7:5)中，混合溶剂与固体的体积(ml):质量(g)比为8:1.不断搅拌0.5小时，之后，将混合物过滤，弃去滤渣，滤液于40°C下在旋转蒸发器中除去溶剂，所得固体为氯乙酰-(2-羟基)-胺，产率为92%。
[0015](3)将上述纯化的氯乙酰-(2-羟基)_胺中间体27 g置于圆底烧瓶中，再分别加入150 ml叔戊醇、48 g叔丁醇钠，将混合物在30 °C的温度下搅拌反应2小时。之后，停止搅拌，将反应物在60°C下于旋转蒸发器中进行真空蒸馏，将溶剂蒸馏出来，得到的固体为含有氯化钾为主要杂质的产物3-吗啉酮。
[0016](4)将上述含杂质的3-吗啉酮固体与乙酸乙酯按质量(g):体积(ml)比为25:1的比例混合、搅拌10分钟，随后将该混合物过滤，弃去滤渣，滤液置于旋转蒸发器中，在40°C下在旋转蒸发至干，所得固体为3-吗啉酮粗产物。
[0017](5)按质量(g):体积(ml)比为15:1的比例，将上述3_吗啉酮粗产物用乙酸乙酯和C6烷烃，C7烷烃的混合溶剂进行重结晶两次，温度为60°C。其中混合剂中乙酸乙酯和烷烃的体积比为3:1。所得固体为纯度达到99.5%的3-吗啉酮产物，3-吗啉酮总的产率为77%。
[0018]实施例3
(I)在装有磁力搅拌器的圆底烧瓶中，加入31 g乙醇胺、200 ml乙腈/甲醇(体积比1:1)混合溶剂，以及68 g三乙胺，然后将烧瓶置于温度为5 °(:的水浴中，随后慢慢滴加122g氯乙酰氯液体，其滴加速度控制在反应液的温度不超过水浴温度2°C左右。氯乙酰氯滴加完毕后，反应物继续在水浴中搅拌2小时。之后，撤去水浴，将反应物在室温下继续搅拌24小时。随后，停止搅拌，将反应物在40°C下于旋转蒸发器中进行真空蒸馏，将溶剂及少量未反应的氯乙酰氯蒸馏出，得到的固体为含有三乙胺盐酸盐的氯乙酰-(2-羟基)-胺中间体。
[0019](2)将上述固体加入到二乙醚、四氢呋喃和三氯甲烷、二氯乙烷的混合溶剂(体积比为23:10)中，混合溶剂与固体的体积(ml):质量(g)比为12:1.不断搅拌0.5小时，之后，将混合物过滤，弃去滤渣，滤液于40°C下在旋转蒸发器中除去溶剂，所得固体为氯乙酰-(2-羟基)-胺，产率为88%。
[0020](3)将上述纯化的氯乙酰-(2-羟基)_胺中间体27 g置于圆底烧瓶中，再分别加入150 ml叔戊醇、48 g叔丁醇钠，将混合物在40°C的温度下搅拌反应2小时。之后，停止搅拌，将反应物在80°C下于旋转蒸发器中进行真空蒸馏，将溶剂蒸馏出来，得到的固体为含有氯化钾为主要杂质的产物3-吗啉酮。
[0021](4)将上述含杂质的3-吗啉酮固体与乙酸乙酯按质量(g):体积(ml)比为35:1的比例混合、搅拌10分钟，随后将该混合物过滤，弃去滤渣，滤液置于旋转蒸发器中，在40°C下在旋转蒸发至干，所得固体为3-吗啉酮粗产物。
[0022](5)按质量(g):体积(ml)比为20:1的比例，将上述3_吗啉酮粗产物用乙酸乙酯和C6烷烃，C7烷烃，C8烷烃，C9烷烃，C10烷烃的混合溶剂进行重结晶两次，温度为60°C。其中混合剂中乙酸乙酯和烷烃的体积比为4:1。所得固体为纯度达到99.5%的3-吗啉酮产物，3-吗啉酮总的产率为65%。
[0023]实施例4
(I)在装有磁力搅拌器的圆底烧瓶中，加入31 g乙醇胺、200 ml乙腈/甲醇(体积比1:1)混合溶剂，以及68 g三乙胺，然后将烧瓶置于温度为0°C的水浴中，随后慢慢滴加100g氯乙酰氯液体，其滴加速度控制在反应液的温度不超过水浴温度2°C左右。氯乙酰氯滴加完毕后，反应物继续在水浴中搅拌I小时。之后，撤去水浴，将反应物在室温下继续搅拌16小时。随后，停止搅拌，将反应物在40°C下于旋转蒸发器中进行真空蒸馏，将溶剂及少量未反应的氯乙酰氯蒸馏出，得到的固体为含有三乙胺盐酸盐的氯乙酰-(2-羟基)-胺中间体。
[0024](2)按体积(ml):质量(g)比为10:1的比例，将温度为0°C的纯水与上述固体混合，将该混合物置于0°c的水浴中，接着，慢慢滴加5% (wt%)的碳酸钠水溶液，至溶液的pH值为6?8后停止滴加。然后将溶液转移至旋转蒸发器中，首先在40°C下在旋转蒸发I小时，随后再加热到70°C并旋转蒸发至干。所得固体再与乙酸乙酯混合(质量(g):体积(ml)比为20:1)、搅拌10分钟，随后将该混合物过滤，弃去滤渣，滤液置于旋转蒸发器中，在40°C下在旋转蒸发至干，所得固体为氯乙酰-(2-羟基)-胺中间体，产率为80%。
[0025](3)将上述纯化的氯乙酰-(2-羟基)_胺中间体27 g置于圆底烧瓶中，再分别加入150 ml叔戊醇、48 g叔丁醇钠，将混合物在30 °C的温度下搅拌反应2小时。之后，停止搅拌，将反应物在60°C下于旋转蒸发器中进行真空蒸馏，将溶剂蒸馏出来，得到的固体为含有氯化钾为主要杂质的产物3-吗啉酮。
[0026](4)将上述含杂质的3-吗啉酮固体与乙酸乙酯按质量(g):体积(ml)比为25:1的比例混合、搅拌10分钟，随后将该混合物过滤，弃去滤渣，滤液置于旋转蒸发器中，在40°C下在旋转蒸发至干，所得固体为3-吗啉酮粗产物。
[0027](5)按质量(g):体积(ml)比为15:1的比例，将上述3_吗啉酮粗产物用乙酸乙酯和C6烷烃，C7烷烃，C8烷烃，C9烷烃的混合溶剂进行重结晶两次，温度为60°C。其中混合剂中乙酸乙酯和烷烃的体积比为3:1。所得固体为纯度达到99.5%的3-吗啉酮产物，3-吗啉酮总的产率为71%。
[0028]实施例5
(I)在装有磁力搅拌器的圆底烧瓶中，加入31 g乙醇胺、200 ml乙腈/甲醇(体积比1:1)混合溶剂，以及68 g三乙胺，然后将烧瓶置于温度为0°C的水浴中，随后慢慢滴加100g氯乙酰氯液体，其滴加速度控制在反应液的温度不超过水浴温度2°C左右。氯乙酰氯滴加完毕后，反应物继续在水浴中搅拌I小时。之后，撤去水浴，将反应物在室温下继续搅拌16小时。随后，停止搅拌，将反应物在40°C下于旋转蒸发器中进行真空蒸馏，将溶剂及少量未反应的氯乙酰氯蒸馏出，得到的固体为含有三乙胺盐酸盐的氯乙酰-(2-羟基)-胺中间体。
[0029](2)按体积(ml):质量(g)比为20:1的比例，将温度为0°C的纯水与上述固体混合，将该混合物置于0°c的水浴中，接着，慢慢滴加5% (wt%)的碳酸钠水溶液，至溶液的pH值为6?8后停止滴加。然后将溶液转移至旋转蒸发器中，首先在40°C下在旋转蒸发I小时，随后再加热到70°C并旋转蒸发至干。所得固体再与乙酸乙酯混合(质量(g):体积(ml)比为30:1)、搅拌10分钟，随后将该混合物过滤，弃去滤渣，滤液置于旋转蒸发器中，在40°C下在旋转蒸发至干，所得固体为氯乙酰-(2-羟基)-胺中间体，产率为90%。
[0030](3)将上述纯化的氯乙酰-(2-羟基)_胺中间体27 g置于圆底烧瓶中，再分别加入150 ml叔戊醇、48 g叔丁醇钠，将混合物在30 °C的温度下搅拌反应2小时。之后，停止搅拌，将反应物在60°C下于旋转蒸发器中进行真空蒸馏，将溶剂蒸馏出来，得到的固体为含有氯化钾为主要杂质的产物3-吗啉酮。
[0031](4)将上述含杂质的3-吗啉酮固体与乙酸乙酯按质量(g):体积(ml)比为25:1的比例混合、搅拌10分钟，随后将该混合物过滤，弃去滤渣，滤液置于旋转蒸发器中，在40°C下在旋转蒸发至干，所得固体为3-吗啉酮粗产物。
[0032](5)按质量(g):体积(ml)比为15:1的比例，将上述3_吗啉酮粗产物用乙酸乙酯和C6烷烃，C7烷烃，C8烷烃，C9烷烃，ClO烷烃，Cll烷烃，C12烷烃，C13烷烃，C14烷烃，C15烷烃，C16烷烃的混合溶剂进行重结晶两次，温度为60oC。其中混合剂中乙酸乙酯和烷烃的体积比为3:1。所得固体为纯度达到99.5%的3-吗啉酮产物，3-吗啉酮总的产率为 79%。
[0033]本发明不限于上述几个实施例，所采用的醚类可以是二乙醚、二丁醚、四氢呋喃中的一种或多种；所采用的氯烷烃可以是三氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷中的一种或多种；所采用的烷烃可以是C6烷烃，C7烷烃，C8烷烃，C9烷烃，ClO烷烃，Cll烷烃，C12烷烃，C13烷烃，C14烷烃，C15烷烃，C16烷烃中的一种或多种。
【权利要求】
1.一种适于工业生产3-吗啉酮的制备方法，其特征是，采用二步合成法，首先合成氯乙酰-(2-羟基)-胺中间体，将其纯化后，再将其脱除一分子氯化氢进行关环，形成3-吗啉酮的方法，步骤包括: (1)在容器中，加入乙醇胺、三乙胺、乙腈/甲醇(体积比1:1)混合溶剂，，然后将容器置于温度为-8?5°C的水浴中，随后慢慢滴加氯乙酰氯液体，其滴加速度控制在反应液的温度不超过水浴温度2°C左右，氯乙酰氯滴加完毕后，反应物继续在水浴中搅拌0.5?2小时，撤去水浴，将反应物在室温下继续搅拌10?24小时，停止搅拌，将反应物在40V下进行真空蒸馏，将溶剂及少量未反应的氯乙酰氯蒸馏出，得到的固体为含有三乙胺盐酸盐的氯乙酰-(2-羟基)-胺中间体；所述氯乙酰氯的质量为三乙胺的1.1?1.8倍； (2)将上述固体进行纯化，纯化方法有如下两种方法: 第一种方法:将上述固体加入到醚类和氯烷烃的混合溶剂中，不断搅拌0.5小时，将混合物过滤，弃去滤渣，滤液于40°C下除去溶剂，所得固体为氯乙酰-(2-羟基)-胺；所述醚类和氯烷烃的体积比为2?5: 10?23，混合溶剂与固体的体积(ml):质量(g)比为5?12:1 ； 第二种方法:将温度为0°C的纯水与上述固体混合，将该混合物置于0°C的水浴中，接着慢慢滴加5% (wt%)的碳酸钠水溶液，至溶液的pH值为6?8后停止滴加，然后将溶液在40V下在旋转蒸发I小时，随后再加热到70°C蒸发至干，所得固体再与乙酸乙酯混合、搅拌10分钟，随后将该混合物过滤，弃去滤渣，将滤液在40°C下在旋转蒸发至干，所得固体为氯乙酰-(2-羟基)-胺中间体；所述温度为0°C的纯水与固体的体积(ml):质量(g)比为10?20:1 ;所述乙酸乙酯与固体的体积(ml):质量(g)比为20?30:1 ; (3)将上述纯化的氯乙酰-(2-羟基)-胺中间体置于容器中，再分别加入叔戊醇、叔丁醇钠，将混合物在20?40°C的温度下搅拌反应2?8小时，然后停止搅拌，将反应物在40?80°C下真空蒸馏，将溶剂蒸馏出来，得到的固体为含有氯化钾为主要杂质的产物3-吗啉酮； (4)将上述含杂质的3-吗啉酮固体与乙酸乙酯混合、搅拌10分钟，随后将该混合物过滤，弃去滤渣，将滤液在40°C下在旋转蒸发至干，所得固体为3-吗啉酮粗产物；所述乙酸乙酯与含杂质的3-吗啉酮固体的体积(ml):质量(g)比为15?35:1 ； (5)将上述3-吗啉酮粗产物用乙酸乙酯和烷烃的混合溶剂进行重结晶，温度为60°C，所得固体为纯度达到99.5%的3-吗啉酮产物；所述乙酸乙酯和烷烃的体积比为I?4:1 ；3-吗啉酮粗产物与乙酸乙酯和烷烃混合溶剂的质量(g):体积(ml)比为10?20:1。
2.根据权利要求1所述的适于工业生产3-吗啉酮的制备方法，其特征是，步骤(2)中，所述的醚类包括二乙醚、二丁醚、四氢呋喃中的一种或多种，所述的氯烷烃包括三氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷中的一种或多种；步骤(5)中，所述的烷烃包括C6烷烃，C7烷烃，C8烷烃，C9烷烃，C10烷烃，C11烷烃，C12烷烃，C13烷烃，C14烷烃，C15烷烃，C16烷烃中的一种或多种。
【文档编号】C07D265/32GK104356086SQ201410696806
【公开日】2015年2月18日 申请日期:2014年11月28日 优先权日:2014年11月28日
【发明者】易清风, 刘小平 申请人:湖南科技大学