米诺膦酸的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种米诺膦酸的制备方法，所述方法，步骤如下：先将化合物I经过缩醛水解成化合物II，再将化合物II与2-氨基吡啶闭环、水解得到化合物III，化合物III最后再磷酸化成化合物IV。本发明避免了使用氰化钠或者溴等剧毒化学试剂，反应条件温和可控，反应步骤较短，收率较高，成本较低，适合工业化生产。
【专利说明】米诺滕酸的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学合成领域，具体涉及一种米诺膦酸的制备方法。
【背景技术】
[0002] 米诺膦酸（Minodronate)，化学名为1-轻基-2-{咪唑并[1，2_a]批陡_3_基}亚 乙基-1，1-双膦酸，是由日本山之内公司开发的新型杂环双膦酸类化合物，用于治疗由骨 质疏松症和恶性肿瘤引起的高钙血症，其抑制骨吸收活性分别是英卡膦酸二钠、阿仑膦酸 钠和帕米膦酸二钠的2倍、10倍和100倍。本品在脊柱骨折发生率方面有显著获益，同时在 肠胃副作用方面有很大的减少，现在己确定为有效的抗骨质疏松的新药物，预防骨折。该药 品的研制开发无疑将为临床疾病患者提供一种更安全、有效、方便的治疗药物，上市后必将 产生良好的社会效益和经济效益。
[0003] 米诺膦酸的制各方法分别在EP0354806(
【公开日】：1990-02-14)中有报道，其化学 名为1-羟基_2-{咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基}亚乙基-1，1-双膦酸，结构式如下 ：
【权利要求】
1. 一种式（IV)化合物米诺膦酸的制备方法，其特征在于，先将化合物I经过缩醛水解 成化合物II，再将化合物II与2-氨基吡啶闭环、水解得到化合物III，化合物III最后再 磷酸化成化合物IV，其反应路线如下：
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，化合物I和化合物II的反应体系丙酮/ 水、温度为40-50°C。
3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，化合物II与2-氨基吡啶闭环反应，反应 溶剂为甲醇、乙醇或两者混合极性溶剂。
4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，化合物II与2-氨基吡啶闭环反应温度为 60-70。。。
5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，化合物II水解反应在碱性条件下进行，所 述碱选自氢氧化钾和氢氧化钠中的一种或两种。
6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，化合物II水解反应温度为40-50°C。
7. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，化合物III磷酸化反应中，反应溶剂选自 甲苯、二甲苯、氯苯和溴苯中的一种或几种。
8. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，化合物III磷酸化反应试剂选自亚磷酸、 三氯化磷中的一种或两种；磷酸化反应温度为80-90°C。
9. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤如下： 1) 、4_氧代丁烯酸乙酯的制备 在250ml三口瓶中加入25. 2g (E)-4, 4-二甲氧基-2- 丁烯酸乙酯、40mL丙酮、20mL纯 化水和2. 14g对甲基苯磺酸；搅拌，加热至40-50°C，保温反应1-1. 5h，浓缩反应液，加入丙 酮30mL，加热至50?60°C，继续搅拌1?2h，GC监控，符合内控标准，停止反应。浓缩反应 液，得黄色油状液体； 称取I. 05g碳酸氢钠，用12mL纯化水配置成饱和溶液，备用。向上述黄色液体中加入 30mL乙酸乙酯，降温至5?15°C，缓慢加入预配好的饱和碳酸氢钠溶液，搅拌10?15min， 静置10?15min,分层，分出有机层（上层）；水相用30mL乙酸乙酯提取一次，分出有机层， 合并有机相；有机相用30mL纯化水洗一次，静置分液，有机相浓缩，得17g黄色液体4-氧代 丁烯酸乙酯16. 6g， 2) 、2-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基）乙酸的制备 在250mL三口瓶中，加入56mL乙醇和8. 0g2-氨基吡陡，搅拌、加热溶解；温度升高至 65-70°C，滴加4-氧代丁烯酸乙酯，约30min左右滴完，滴完后，保温反应2-3h，向上述反应 液中加入3. 75g氢氧化钠，温度保持在40-50°C，反应3h左右，停止反应；降温至10?15°C， 滴加约8. 7g浓盐酸，调节pH为4-7,10?15°C下，搅拌3?5h，抽滤，得19. 6g2-(咪唑并 [1，2-a]吡啶-3-基）乙酸，真空干燥，得16. Ig干品， 3) 、1_羟基-2-{咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基}亚乙基-1，1-双膦酸的制备 在250mL三口瓶中，加入72mL甲苯、32g亚磷酸和2-(咪唑并[l，2-a]吡啶-3-基） 乙酸，搅拌升温至80°C时，滴加62g三氯化磷，滴完，保持温度在90-1KTC反应6-8h，停 止反应，冷却至室温，倾倒出反应液，然后加入96g浓盐酸稀释到约6mol/L，搅拌，升温至 40-50°C反应6?8h，趁热过滤，用20mL6mol/L盐酸洗滤饼，滤液浓缩，用150mL*2纯化水带 酸。将浓缩好的母液降至10?15°C，用20%氢氧化钠溶液调节pH?4,搅拌析晶2?6h ; 抽滤，用约20mL纯化水洗滤饼，并尽量抽干，得粗品米诺膦酸15. 4g， 粗品米诺膦酸的精制方法为：将粗品米诺膦酸，加入5倍重量的1 :1的环己烷与丙酮 的混合溶液中，加入1 %重量的活性炭，加热回流2小时，冷却后置4度冰箱10小时析出结 晶，过滤后得到白色结晶，即得。
【文档编号】C07F9/6561GK104497048SQ201410757633
【公开日】2015年4月8日 申请日期:2014年12月10日 优先权日:2014年12月10日
【发明者】袁淑杰, 杨新春, 刘佳吉, 李郑武, 王 忠, 高晶, 丁辉, 齐岩, 徐岩 申请人:哈药集团技术中心