一锅法合成间羟基苯乙酮的制作方法
【专利摘要】本发明涉及一种一锅法合成间羟基苯乙酮，包括以下步骤：S1：在反应釜中加入水，搅拌下加入还原铁粉，再加入浓盐酸，升温，分批加入间硝基苯乙酮；S2：反应完毕后，趁热过滤，滤液冷却至室温后将浓硫酸缓慢加入其中形成溶液体系，加料完成后，降温将亚硝酸钠溶液加入，加料完成后，所述溶液系统降温，之后加入尿素，继续搅拌，之后将溶液体系升温至回流，之后再降温析晶，离心得到间羟基苯乙酮粗品，不用干燥后直接将粗品投入到水中进行重结晶脱碳，冷却后离心，干燥后得间羟基苯乙酮纯品，重结晶母液套用。本发明的有益效果在于，本发明提供一种工艺流程简单、易操作、产品收率高、纯度高、污染小、不需将每步反应产物分离的一锅法合成间羟基苯乙酮。
【专利说明】一锅法合成间羟基苯乙酮
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一锅法合成间羟基苯乙酮。
【背景技术】
[0002] 间羟基苯乙酮是重要的是有机化工产品，是药物苯肾上腺素的中间体，同时也是 治疗轻、中度阿尔茨海默型痴呆症药物酒石酸卡巴拉汀的重要中间体。苯肾上腺素在临床 上用于感染中毒性及过敏性休克、室上性心动过速，防治全身麻醉及腰麻时的低血压、散瞳 检查，也用于外科物术延长局疗麻醉时间，鼻粘膜充血的消肿消炎等症，该药物在临床上使 用极广，是外科手术中必备的药物，间羟基苯乙酮作为其重要的中间体，其用量相当可观； 另外，随着国际社会的老龄化，越来越多的老年人需要酒石酸卡巴拉汀来作为药物治疗阿 尔茨海默型痴呆症，而间羟基苯乙酮作为阿尔茨海默型痴呆症药物酒石酸卡巴拉汀的重要 中间体，其用量也十分之大。
[0003] 间羟基苯乙酮现行的生产工艺是由间硝基苯乙酮经过还原、重氮化、水解三步化 学反应和一步精制得到间羟基苯乙酮纯品。现行工艺的还原反应、重氮化和水解反应存在 大量的废酸，且工艺后处理复杂，使得该工艺操作复杂、废水排放困难、污染严重、成本高等 问题，我们发明的工艺技术实现了第一步还原、第二步重氮化和第三步水解反应不需将每 步反应产物分离的一锅法合成得到间羟基苯乙酮，并实现了精制母液的循环套用，减少了 反应步骤，使得工艺流程大幅度简化、降低了成本、提高了反应收率，并在实际生产中污染 大大降低、能耗较小，不仅得到了良好的经济效益，也有着良好的环境效益，使得整个工艺 完全属于绿色化学的范畴。
[0004] 文献报道有关间羟基苯乙酮的合成方法有以下两种方法：
[0005] -、苯或者苯的衍生物为起始原料，先在间羟基上引入保护剂基团，然后再经脱 去间羟基的保护基团来获得间羟基苯乙酮，如Park等人在Synlett杂志上发表的文献是 引入甲基保护，Zhou Iinna等人在TetrahedronLetters上发表的文献是引入节基保护， Narender等人在Synthetic Communications上发表的文献是引入乙酰基保护，这些方法 中羟基的引入都比较困难，并且引入后还需要进行保护和脱保护，使得整个工艺过程步骤 长，产率低，并不适合工业化生产；
[0006] 二、引入羟基法
[0007] 1、直接引入法：苯乙酮间位直接引入轻基，如Palmisano等人、Gesson等人使用的 苯乙酮为起始原料一步合成得到间羟基苯乙酮，该方法虽然反应步骤少，但是存在收率低， 产品不易分离，而且反应条件相当苛刻，使得该工艺不适合工业化生产；
[0008] 2、间接引入羟基法：间接法是将苯乙酮间位上的其他基团转化为羟基，这种方 法反应条件相对温和，易于实现工业化生产，如Sun Li等人在Journal of Chemical Research上发表的文献是将齒素转化为轻基，又如Jung等人在Organic Letters上发表的 文献是将硼酸酯转化为羟基，以上两种方法均要使用到昂贵的金属催化剂，使得生产成本 大大提高；而King等人在Journal of American Chemical Society上发表的文献是由硝 基转化为羟基，该方法原料易得、操作相对简单、收率高、产品易分离、产品纯度高等优点使 得该方法成为目前工业化生产的首选工艺；我国的化学工作者在相关文献支持下进行了大 量的工艺优化工作，如锦西炼油化工总厂苑兴彪、浙江大学陈志新、专利CN201110115115. 1 均是使用的间硝基苯乙酮作为起始原料，第一步在铁粉还原下得到间氨基苯乙酮，第二步 间氨基苯乙酮经过重氮化再经过第三步水解反应得到间羟基苯乙酮粗品，最后是间羟基苯 乙酮粗品在水中重结晶得到间羟基苯乙酮纯品，该工艺虽然可实现工业化生产，但该方法 仍然存在反应后处理复杂、收率不高、废水量大等问题。
[0009] 间羟基苯乙酮现行的生产工艺是由间硝基苯乙酮经过还原、重氮化、水解三步化 学反应和一步精制得到间羟基苯乙酮纯品，现行工艺的还原反应、重氮化反应和水解反应 存在大量的废酸，且每步化学反应完成后都需将该步反应液进行复杂的后处理得到产物后 再进行下一步反应，使得该工艺操作复杂、废水排放困难、污染严重、收率低、成本高等问 题。
【发明内容】
[0010] 鉴于现有技术中存在的上述问题，本发明的主要目的在于解决现有技术的缺陷， 本发明提供一种工艺流程简单、产品收率高、纯度高且污染小、不需将每步反应产物分离的 一锅法合成间羟基苯乙酮。
[0011] 本发明提供了一锅法合成间羟基苯乙酮，包括以下步骤：
[0012] Sl :在500?1000L的反应釜中加入300?660公斤水，搅拌下加入还原铁粉50? 95公斤，再加入浓盐酸5?10公斤，升温至80°C，在80?KKTC之间分批加入间硝基苯乙 酮50?100公斤，同时反应过程中采用液相监控；
[0013] S2 :反应完毕后，趁热过滤，滤液冷却至室温后将75?150公斤98%浓硫酸缓慢 加入其中形成溶液体系，控制温度在50°C以下，加料完成后，降温至0°C以下，将已配置好 的亚硝酸纳溶液控制温度在5 C以下加入上述溶液体系中，加料完成后，所述溶液系统降温 1小时，之后加入0. 2?0. 5公斤尿素，继续搅拌30分钟，之后将溶液体系升温至回流2小 时，之后再降温至15°C以下析晶2小时，之后离心得到间羟基苯乙酮粗品，测量含水率，不 用干燥直接将粗品投入到15倍的水中进行脱碳精制，离心干燥后得到23. 7?53. 7公斤纯 度99%以上的白色至类白色固体粉末间羟基苯乙酮，精制母液可循环套用；
[0014] S3 :精制母液的循环套用，将100公斤间羟基苯乙酮粗品置于所述步骤S2精制后 的母液中，加热溶解后进行活性炭脱色，最后降温析晶、离心和干燥后得到85. 2公斤纯度 99%以上的白色至类白色固体粉末间羟基苯乙酮。
[0015] 可选的，所述步骤S2中亚硝酸钠溶液由21?42公斤的亚硝酸钠和85?168公 斤的水组成。
[0016] 本发明具有以下优点和有益效果：本发明提供一锅法合成间羟基苯乙酮，发明的 生产工艺技术实现了第一步铁粉还原、第二步重氮化和第三步水解反应一锅法合成的方 法，即第一步铁粉还原完成后不需要单独处理反应，而是将间氨基苯乙酮的溶液直接用于 下一步的重氮化反应，而重氮化反应完成后也无需经过后处理直接进行水解反应，之后降 温得到间羟基苯乙酮粗品，间羟基苯乙酮粗品无需经过干燥直接在水中进行重结晶得到间 羟基苯乙酮纯品，该发明减少了反应步骤，使得工艺流程大幅度简化、降低了成本、提高了 反应收率，并在实际生产中污染大大降低、能耗较小，不仅得到了良好的经济效益，也有着 良好的环境效益，使得整个工艺完全属于绿色化学的范畴；同时，本发明解决了间羟基苯乙 酮现行工艺技术中污水量大、排放困难、后处理复杂、反应收率低和生产成本高的问题，按 照本发明的生产工艺所产生的污水量仅有现行工艺的一半以下，而且一锅法的合成方法解 决了现行工艺操作上的复杂，使得后处理变得简易方便，反应收率也较现行工艺有5%的提 高，从而降低了生产成本，直接产生了很大的经济效益。
【具体实施方式】
[0017] 下面将参照具体实施例对本发明作进一步的说明。
[0018] 本发明实施例的一锅法合成间羟基苯乙酮，包括以下步骤：
[0019] Sl :在500?1000L的反应釜中加入300?660公斤水，激烈搅拌下加入还原铁粉 50?95公斤，再加入浓盐酸5?10公斤，升温至80°C，在80?100°C之间分批加入间硝基 苯乙酮50?100公斤，同时反应过程中采用液相监控；
[0020] S2 :反应完毕后，趁热过滤，滤液冷却至室温后将75?150公斤98%浓硫酸缓慢 加入其中形成溶液体系，控制温度在50°C以下，加料完成后，降温至0°C以下，将已配置好 的亚硝酸钠溶液控制温度在5°C以下加入上述溶液体系中，所述亚硝酸钠溶液由21?42公 斤的亚硝酸钠和85?168公斤的水组成，加料完成后，所述溶液系统降温1小时，之后加入 0. 2?0. 5公斤尿素，继续搅拌30分钟，之后将溶液体系升温至回流2小时，之后再降温至 15°C以下析晶2小时，之后离心得到间羟基苯乙酮粗品，测量含水率，不用干燥直接将粗品 投入到15倍的水中进行脱碳精制，离心干燥后得到23. 7?53. 7公斤纯度99%以上的白色 至类白色固体粉末间羟基苯乙酮，精制母液可循环套用；
[0021] S3 :精制母液的循环套用，将100公斤间羟基苯乙酮粗品置于1500公斤步骤S2的 精制母液中，加热溶解后进行活性炭脱色，最后降温析晶、离心和干燥后得到85. 2公斤纯 度99%以上的白色至类白色固体粉末间羟基苯乙酮。
[0022] 实施例1
[0023] 在1000L的反应釜中加入660公斤水，激烈搅拌下加入还原铁粉95公斤，再加入 浓盐酸10公斤，升温至80°C，在80?100°C之间分批加入间硝基苯乙酮100公斤，加料时放 气激烈，同时放热较快，易喷料，需缓慢多批次加料，同时反应过程中采用液相监控；反应完 毕后，趁热过滤，滤液冷却至室温后将150公斤98%浓硫酸缓慢加入其中并形成溶液体系， 控制温度在50°C以下，加料完成后，降温至0°C以下，将已配置好的亚硝酸钠溶液控制温度 在5°C以下加入上述溶液体系中，所述亚硝酸钠溶液由42公斤的亚硝酸钠和168公斤的水 组成，加料完成后，所述溶液系统降温1小时，之后加入〇. 5公斤尿素，继续搅拌30分钟，之 后将溶液体系升温至回流2小时，之后再降温至15°C以下析晶2小时，之后离心得到间羟基 苯乙酮粗品，测量含水率，不用干燥直接将粗品投入到15倍的水中进行脱碳精制，离心干 燥后得到51. 1公斤纯度99%以上的白色至类白色固体粉末间羟基苯乙酮，精制母液可循 环套用。
[0024] 实施例2
[0025] 在500L的反应釜中加入300公斤水，激烈搅拌下加入还原铁粉45公斤，再加入 浓盐酸5公斤，升温至80°C，在80?KKTC之间分批加入间硝基苯乙酮50公斤，加料时放 气激烈，同时放热较快，易喷料，需缓慢多批次加料，同时反应过程中采用液相监控；反应完 毕后，趁热过滤，滤液冷却至室温后将80公斤98 %浓硫酸缓慢加入其中形成溶液体系，控 制温度在50°C以下，加料完成后，降温至0°C以下，将已配置好的亚硝酸钠溶液控制温度在 5°C以下加入上述溶液体系中，所述亚硝酸钠溶液由21公斤的亚硝酸钠和85公斤的水组 成，加料完成后，所述溶液系统降温1小时，之后加入〇. 2公斤尿素，继续搅拌30分钟，之后 将溶液体系升温至回流2小时，之后再降温至15°C以下析晶2小时，之后离心得到间羟基苯 乙酮粗品，测量含水率，不用干燥直接将粗品投入到15倍的水中进行脱碳精制，离心干燥 后得到25. 9公斤纯度99%以上的白色至类白色固体粉末间羟基苯乙酮，精制母液可循环 套用；
[0026] 精制母液的循环套用：将100公斤间羟基苯乙酮粗品置于1500公斤上述精制后的 母液，加热溶解后进行活性炭脱色，最后降温析晶、离心和干燥后得到85. 2公斤纯度99% 以上的白色至类白色固体粉末间羟基苯乙酮。
[0027] 本实施例提供的一锅法合成间羟基苯乙酮中：间硝基苯乙酮经过铁粉还原反应、 亚硝酸钠重氮化反应和酸中水解反应生成间羟基苯乙酮的化学式为：
【权利要求】
1. 一锅法合成间羟基苯乙酮，其特征在于，包括以下步骤： 51 :在500?1000L的反应釜中加入300?660公斤水，搅拌下加入还原铁粉50?95 公斤，再加入浓盐酸5?10公斤，升温至80°C，在80?100°C之间分批加入间硝基苯乙酮 50?100公斤，同时反应过程中采用液相监控； 52 :反应完毕后，趁热过滤，滤液冷却至室温后将75?150公斤98%浓硫酸缓慢加入 其中形成溶液体系，控制温度在50°C以下，加料完成后，降温至0°C以下，将已配置好的亚 硝fe纳溶液控制温度在5 C以下加入上述溶液体系中，加料完成后，所述溶液系统降温1小 时，之后加入0. 2?0. 5公斤尿素，继续搅拌30分钟，之后将溶液体系升温至回流1小时， 之后再降温至15°C以下析晶2小时，之后离心得到间羟基苯乙酮粗品，测量含水率，不用干 燥直接将粗品投入到15倍的水中进行重结晶脱碳，冷却后离心干燥后得到23. 7?53. 7公 斤纯度99%以上的白色至类白色固体粉末间羟基苯乙酮纯品，重结晶母液可循环套用； 53 :重结晶母液的循环套用，将间羟基苯乙酮粗品置于所述步骤S2重结晶后的母液 中，加热溶解后进行活性炭脱色，最后降温析晶、离心和干燥后得到纯度99%以上的白色至 类白色固体粉间羟基苯乙酮纯品。
2. 根据权利要求1所述的一锅法合成间羟基苯乙酮，其特征在于，所述步骤S2中亚硝 酸钠溶液由21?42公斤的亚硝酸钠和85?168公斤的水组成。
【文档编号】C07C45/64GK104402695SQ201410756502
【公开日】2015年3月11日 申请日期:2014年12月12日 优先权日:2014年12月12日
【发明者】王红平, 田怀军 申请人:北京天弘天达医药科技有限公司