噻吩衍生物的制作方法

专利名称：噻吩衍生物的制作方法
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本发明是关于2-羟基-3-噻吩氧丙基氨基类化合物，尤其是含苯氧基甲基化合物及其衍生物。本发明还涉及方法和中间体的制备，使用的治疗方法及含药物的组合物。本发明的化合物对热血动物给药，可以提供生热作用，即刺激热产生，例如施用这些化合物用于治疗肥胖症及有关的症状(如成人糖尿病引起的肥胖症)是有用的。
EP-A-140243中描述了一系列对肥胖症有治疗价值的苯氧乙酸衍生物。我们意外地发现在剂量上本发明化合物可以提供有效的生热特性，而对心脏产生相对小刺激和/或产生相对轻微的其它副作用，如对脉管系统无外围作用。可以认为生热作用的选择对治疗如肥胖症及有关病症的有效治疗剂是非常重要的。
因此，本发明提供了(Ⅰ)式化合物或其药学上可接受的盐。
其中X是氧或键;
R1为羧基(-COOH)，C1-6烷氧基羰基，或-CONR2R3基团，其中R2是氢，C1-6烷基或C3-6烯基(或者其一基团可以任意被羟基，C1-4烷氧基，苯氧基，氨基甲酰基，C1-6烷氨基甲酰基，二-C1-6烷基氨基甲酰基，吡啶基，苯基，氯代苯基或氯代吡啶基取代)，C3-6炔基，C3-6环烷基或R2是任意被卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，三氟甲基，氰基或硝基取代的苯基;
R3为氢，C1-6烷基，或OR4基团，其中R4为氢，被任意的羟基或C1-4烷氧基取代的C1-6烷基，任意的被羟基或C1-4烷氧基取代的C3-6烯基，或R4是C3-6炔基，苯基，萘基，苯基(C1-4)烷基或萘基(C1-4)烷基;
或R2和R3共同形成C4-7亚甲基链(其中，距-NR2R3基团中氮原子至少两个碳原子的一个亚甲基可任意被氧或硫取代)，在C4-7亚甲基中，两个相邻的亚甲基单元可被任意的苯环上的两个碳原子取代，苯环与C4-7亚甲基稠合，且苯环又可被任意的卤素，C1-4烷基，C1-4烷氧基，三氟甲基，氰基或硝基取代;或R2和R4共同形成C3-4亚甲基键;
或R1为C1-6烷酰基或-(CH2)nOR5基团，其中n为1，3或5，R5为氢、C1-4烷基或C1-4烷酰基;
其中R0为氢或氨基丙氧基侧链邻位取代的氯或氟;
(Ⅰ)式化合物中取代基-OCH2R1一般位于与噻吩氧基丙氨基乙基或噻吩氧基丙基氨基乙氧基连接的苯环的间位或对位，优先选择的是在对位。
噻吩环可在2位，亦可在3位胺基丙氧基侧链。2-噻吩基化合物在3位可任意地被氟或氯取代;3-噻吩基化合物在2位或4位可以任意地被氯或氟单取代。优先的噻吩环是无取代基的，亦即R0为氢。
一种情况当X为氧时，形成氨基乙氧苯基化合物，而另一种情况当X为键时，则为氨基乙基苯基化合物。
在特殊情况为R1是基团-CONR2R3时，R2为氢，C1-6烷基如甲基、乙基、异丙基、正丙基、丁基、戊基和己基或C3-6烯基如烯丙基;当R2为任意取代的C1-6烷基或C3-6链烯基时，取代基包括羟基，C1-4烷氧基如甲氧基或乙氧基，苯基，氨基甲酰基，C1-6烷氨基甲酰基如甲基氨基甲酰基，二-C1-6烷基氨基甲酰基如二甲氨基甲酰基和吡啶基。
丙炔基作为R2为C3-6炔基的一个例子。
R2也可为环丙基、环丁基、环戊基和环己基等C3-6环烷基。
当R2为任意取代的苯基时，取代基为卤素(如溴、氯和氟)，C1-4烷基(例子是甲基、乙基)，C1-4烷氧基(如甲氧基和乙氧基)，三氟甲基，氰基和硝基。
R3为氢或C1-6烷基(如甲基、乙基)。
而当R3为-OR4时，则形成了异羟肟酸或其衍生物。优先的R4是氢，被羟基或C1-4烷氧基任意取代C1-6烷基如甲基、乙基、丙基、丁基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2-甲氧基乙基或2-乙氧基乙基;或R4为被羟基或C1-4烷氧基任意取代的C3-6链烯基，如烯丙基;或C3-6炔基如丙炔基，特别指定的R4为氢或C1-6烷基。
R2、R3进一步组成C4-7亚甲基链，与和其连接的氮原子形成一个5～8员杂环，其中链上任意一个亚甲基单元可被氧或硫取代。如-NR2R3可以代表吡咯烷基、哌啶子基、六氢氮杂
基、吗啉基或硫代吗啉基;两个相邻的亚甲基单元可被任意取代的苯环上稠合所述链的两个碳原子取代。所述的苯环上任意取代基是卤素(如氯、氟或溴);C1-4烷基(如甲基、乙基或丙基);C1-4烷氧基(如甲氧基或乙氧基);三氟甲基、氰基、硝基。
此外，R2和R4可以共同形成C3-4亚甲基链，它们和-N-O-原子共同形成异恶唑烷或四氢异恶嗪部分。
当R1是羧基或C1-6烷氧基羰基时，优先的R1为羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、n-丙氧基羰基和t-丁氧基羰基。
R1为C1-6烷酰基的例子如甲酰基、乙酰基或丙酰基。
而R1为-(CH2)nOR5基团时，n为1、3或5，R5为氢，C1-4烷酰基如乙酰基或丙酰基，或C1-4烷基如甲基、乙基、丙基或丁基。特别指定的R1是乙氧基甲基。
本发明的优选化合物是具有式(Ⅱ)的化合物。
其中X为氧或键;R6为羧基、C1-6烷氧基羰基、氨基甲酰基、C1-6烷基氨基甲酰基、羟基-C1-6烷基氨基甲酰基、C1-4烷氧基C1-6烷基氨基甲酰基、二-C1-6烷基氨基甲酰基、1-哌啶子基或1-吗啉代。
当噻吩的3位被氨基丙氧基侧链取代，且X是氧原子时的化合物是特别优选的化合物。亦即有(ⅡA)式结构的化合物。
(Ⅱ)式和(ⅡA)式化合物中特别优选的R6为羧基(-COOH)甲氧基羰基(-COOMe)、氨基甲酰基(-CONH2)，甲基氨基甲酰基(-CONHMe)以及2-甲氧乙基氨基甲酰基(-CONHCH2CH2OMe)。
(Ⅰ)式化合物是碱性化合物，可分离使用或是游离碱形式或其药物学上可接受的酸的加成盐。此外，某些化合物(如R1为羧基)是两性的，可以使用它们的两性离子形式，或其药物学上可接受的酸的加成盐，或和一种可提供药物学可接受的阳离子的碱组成的盐，药学上可接受的酸加盐的例子尤其包括和无机酸成盐如卤化氢(尤指氯化氢和溴化氢)，硫酸、磷酸;和有机酸成盐诸如琥珀酸、柠檬酸、乳酸、酒石酸、草酸以及和酸性水溶聚合物衍生的盐;和提供药物学上可接受的阳离子的碱成盐的例子包括碱金属和碱土金属的盐如钠、钾、钙和镁等盐，铵盐和一些适当的有机碱如三乙醇胺所成的盐。
(Ⅰ)式化合物含有一个或多个不对称碳原子，所以(Ⅰ)式化合物可以是任意的活性的对映体或任意的非活性的外消旋体。本发明包含任何对映体，外消旋体和/或(当有两个或更多个不对称碳原子存在时)非对映异构体，以其治疗量给药，可以对热血动物产生生热作用。在化学技术中可方便地知其单一对映体的制备，(如对其外消旋体进行拆分或立体定向合成)。和如何测定生热性能(如用下述的标准试验确定)。本发明提供的优选化合物是任意的左旋活性体形式(-)，它对应于用C.P.I.(Cahn-Prelog-Ingold)规则命名的(S)-绝对构型。
我们认为(并不受理论限制)。(Ⅰ)式化合物(除R1为羧基外)，尤其是当R1为C1-6烷氧基羰基或-CONR2R3时，当施用于热血动物时，至少部分地形成了R1为羧基的(Ⅰ)式化合物，这些化合物具有明显的选择性效果的生热性能。这些化合物以适当的本发明中描述的药物组合物形式可以对热血动物给药，但是优选的是从其它的(Ⅰ)式化合物在体内形成。
本发明具体的化合物包括4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙氨基)乙基〕苯氧乙酸甲酯。
4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙氨基)乙氧基〕苯氧乙酸甲酯。
(S)-4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙氨基)乙基〕苯氧乙酸甲酯。
(S)-4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙氨基)乙氧基〕苯氧乙酸甲酯。
4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙氨基)乙氧基〕苯氧乙酸。
4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙氨基)乙基〕苯氧乙酸。
(S)-4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙氨基)乙氧基〕苯氧乙酸。
(S)-4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙氨基)乙基〕苯氧乙酸。
N-2-甲氧乙基-4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧乙酰胺。
N-甲基-4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧乙酰胺。
4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙氨基)乙氧基〕苯氧乙酰。
(S)-4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧乙酰胺。
N-乙基-4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧乙酰胺，和(S)-N-甲基-4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧乙酰胺。
为了使用本发明的化合物或其药物学上可接受的盐对包括人在内的哺乳动物治疗，尤其是对肥胖病的治疗，通常据常规药学实践配制成药物组合物。
所以，另一方面，本发明提供了(Ⅰ)式化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体组成的药物组合物。
本发明的药物组合物可以以口服或肠胃外等标准形式给药。为此，它们可用已知的方法制成诸如片剂、胶囊、丸剂、粉剂、溶液或油液或悬浮剂、乳剂，和无菌的注射液或油液或悬浮液。
通常，口服给药的组合物是优选的。
可用标准的赋形剂和已知的方法制得组合物。每单位剂量形式如片剂或胶囊通常含有0.1-250毫克的活性成分。组合物中亦可含已用的治疗肥胖病和相关病症的其它活性成分，如食欲抑制剂，各种维生素，和低血糖剂。
在本发明中，(Ⅰ)式化合物在口服给药时，可以制成持续(或迟缓)释放的组合物，如当制成模压片剂时，可以用不溶的或膨胀的聚合物填料制得，或者制成外涂有的球状制剂。按上述方式，(Ⅰ)式化合物不加改变的输送到肠道后释放，逐渐进入血流中。
当包括人类的热血动物需要产生生热作用时，可用(Ⅰ)式化合物或其适当的药物学上可接受的盐对其给药。每天给药量一般在0.002-20毫克/千克，优选范围是0.02-10毫克/千克，根据需要可以一次给药，亦可分次给药。然而，很必要遵循已有技术，亦即，用药量必须根据治疗时的病情，以及治疗对象的年龄、性别和现有医学知识。
此外，本发明化合物可以降低甘油三酸酯和胆甾醇，增加高密度的脂蛋白，因此可用来治疗医学的病症，某些病情中一般认为这种降低(和提高)是有利的。所以用它们来治疗血液中的甘油三酸酯和胆甾醇过量，高密度脂蛋白缺乏，除此而外，还可治疗诸如冠状、脑血管、末稍动脉、心血管等的粥样硬化以及有关病症。
因而，本发明提供一种降低甘油三酸酯和/或胆甾醇和/或增加高密度脂蛋白的方法，即包括其施药于所需的动物上，治疗上有效量的(Ⅰ)式化合物或其药物学上可接受盐。而且本发明提供一种治疗粥样硬化的方法，包括施药于所需动物上，治疗上有效量的(Ⅰ)式化合物或其药物学上可接受的盐，有生热作用的组合物以上述详述同样的方式配制和给药。组合物中亦可含有已用于治疗粥样硬化和有关病症的其它活性组分，例如氯苯丁酯、bezafibrate和gemfibrozil的袪脂乙酯制剂;胆甾醇生物合成抑制剂，如lovastatin，simvastatin和pravastatin等HMG-辅酶A还原抑制剂;胆甾醇酰基转移酶)抑制剂如亚油甲苄胺;离子交换树脂如降胆敏、降胆宁和交联葡聚糖的二烷氨基烷基衍生物;烟醇、烟酸或其盐、维生素E;和拟甲状腺素。
此外，本发明还提供制备(Ⅰ)式化合物及其药物学上可接受盐的方法，包括(a)将(Ⅲ)式化合物和(Ⅳ)式化合物反应
其中X、R0和R1同上定义。L为置换基团;或(b)(Ⅴ)式化合物和(Ⅵ)式化合物反应
其中的X、R0和R1同上定义;或(c)将(Ⅶ)式化合物还原
其中，X、R0和R1同上定义(d)水解(Ⅷ)式化合物而制得R1是氨基甲酰基(-CONH2)的化合物
其中X和R0如前定义以后若需要(ⅰ)(Ⅰ)式化合物可以转变成另一种(Ⅰ)式化合物，和/或(ⅱ)生成药物学上可接受的盐。
在(Ⅳ)式化合物中，L是离去基团，如氯、碘、溴、甲基磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基。在外加碱如碱金属的碳酸和醋酸盐(如碳酸钾、或醋酸钠)或碱金属的氢化物(如氢化钠)的无机碱存在下，(Ⅲ)式和(Ⅳ)式化合物可方便的反应，其温度可在10-120℃范围，室温即可方便地进行，合适的溶剂或稀释剂方便地选择于丙酮甲乙酮、2-丙醇、1，2-二甲氧基乙烷，或叔丁基甲基醚。为了减小副反应，可以先将(Ⅲ)式的苯酚和合适的碱(如叔丁醇钾)反应制得相应的盐，然后加到烷基化试剂LCH2R1中。
可用有机化学中常用的方法制得(Ⅲ)式化合物。例如可用(Ⅸ)式化合物的苯酚衍生物(X如上定义)。
和(Ⅴ)式化合物的环氧化物，在适当的如乙醇，2-丙醇等醇类溶剂中反应。温度范围可在10-110℃，方便地是在反应混合物的沸点或接近沸点制得。已知(Ⅴ)式环氧化物可按Conde等〔European.J.Med.Chem.，18，151(1983)〕的方法制备，例如卤代噻吩(如溴代)和被保护的甘油的钠盐如丙酮的缩酮(溶胶缩酮)在氧化铜的存在下，继而用甲苯磺酸盐处理得到3-甲苯磺酰氧基-2-羟基丙氧基噻吩，经碱进一步处理而得到环氧化物。上述反应程序可用外消旋或任意活性的溶胶缩酮完成。
(Ⅴ)和(Ⅵ)式的反应可在和上述(Ⅴ)式和(Ⅸ)式反应相似的条件下进行。当R1是烷氧基羰基时，(Ⅵ)式化合物的自身缩合或聚合是可能的竞争反应，所以在这种情况，本方法不是优选的。化合物(Ⅵ)可用(Ⅸ)式和(Ⅳ)式化合物反应制得，其条件和上述(Ⅲ)式和(Ⅳ)式反应条件相类似。
(Ⅶ)式化合物的还原反应可在甲醇或乙醇等适当的极性溶剂中，用氢硼化物或氰基氢硼化物作还原剂进行。其反应在平缓的适宜温度下完成。
化合物(Ⅶ)可方便地由(Ⅹ)式化合物和(Ⅺ)式化合物反应而制得
其中的X、R0、R1如上定义。典型的反应条件是温和的温度，基本上惰性溶剂如乙腈这样的极性非质子传递溶剂中进行。(Ⅶ)式化合物可方便地制得，随后就地还原。(Ⅹ)式化合物由氨和(Ⅴ)式化合物在甲醇化溶液中方便地制得。(Ⅺ)式化合物可由(Ⅳ)式化合物和(Ⅻ)式的化合物(X如上述定义)反应制得
反应条件相似于上述的(Ⅲ)式和(Ⅳ)化合物的反应条件。
按通常的腈基转变为酰胺标准条件下，在温和的碱性条件下，用氢氧化钠等碱金属的氢氧化物的方法可方便地水解成(Ⅷ)式化合物，用制备(Ⅰ)式化合物相似的方法可制得(Ⅷ)式化合物，如将(Ⅲ)式化合物和通式LCH2CN的化合物反应(其中L是离去基团)。
一种(Ⅰ)式化合物转变为另一种(Ⅰ)式化合物的例子包括R1为C1-6烷氧基羰基的化合物和HNR2R3反应。此反应通常用适当的对反应呈惰性的溶剂如甲醇、乙醇等C1-4烷链醇，在平缓的温度如0-80℃进行，当使用挥发性胺时，反应可在任意的加压容器中进行，使用过量的HNR2R3是有利的。在反应中优选的R1是甲氧基羰基或乙氧基羰基。
被适宜保护的R1为羧基或其活性衍生物的(Ⅰ)式化合物和化合物HNR2R3之间的反应可以在通常条件下进行，如标准的酰基化条件，其中酸被活化成溴酸、氯酸、酸酐或活性酯。或者反应于二环己基碳二亚胺等偶合剂存在进行。(Ⅰ)式的酸亦可在反应前以适宜的保护，如对羟基部分进行甲硅烷基化。当然酰基化或偶合反应完成后，保护基以常规方法去掉。(Ⅰ)式的酸可以类似地经反应生成(Ⅰ)式的酯，其中R1是C1-6烷氧基羰基。
此外，R1为羧基的(Ⅰ)式化合物亦用相应的(Ⅰ)的酯或酰胺的碱或酶等水解而得。这样水解可以在通常条件下进行。
适宜的碱性条件是使用锂、钠或钾的氢氧化物，适宜的溶剂或稀释剂诸如C1-4烷链醇溶液温度范围在10-110℃下进行迄今为止当R1为叔-丁氧羰基时，裂解反应可以如在100-220℃进行热解反应，单独进行或加入二苯基醚等适宜的稀释剂进行。
而且，当R3为OR4(R4除氢外)的(Ⅰ)式化合物可以通过R3为-OH的(Ⅰ)式化合物和烷基化(或芳基化)试剂在一般的烷基化条件下制得。例如在烷基化试剂和大约1当量的合适碱存在下，通常进行氧烷基化反应，而当R2是氢时，在烷基化试剂和大约两当量的适宜碱存在下，进行氧和氮的双烷基化反应。尤其当R2和R4共同形成C3-4亚甲基链时的(Ⅰ)式化合物，可由-NR2R3为-NHOH的(Ⅰ)式化合物和式L1(CH2)nL2化合物(n是3或4，L1，L2都为离去基团)进行烷基化反应制得。
按通常方法，药物学上可接受的盐可以通过(Ⅰ)式化合物和适宜的酸反应制得。另一方面，如需要生成卤化氢的盐，可方便地由游离的碱和计量的对应苄卤经氧化制得。
通过下面生物试验的方法，数据和实施例对本发明以阐述。
(Ⅰ)式化合物的生热作用可通过下述的一种或多种标准试验给予说明。
(a)调节温度至4℃，使老鼠变冷适应4天，以增加其生热作用能力。然后把它移至23℃的温暖环境中两天。紧接着下一天，一种试验化合物对(a)中描述的老鼠通过皮下或口服给药。一小时后，将动物处死，切除肩胛间的，褐色脂肪组织(BAT)部分。BAT线粒体通过差速离心分离获得，测定GDP(二磷酸鸟苷)的结合作为生热活性的量度(Holloway et al.，International Journal of Obesity，1984，8，295).每种试验包括仅以溶液/悬浮液载体给药的对照和以1mg/kg异丙肾上腺素(以其硫酸盐)给药的阳性对照。试验化合物按惯例以0.1，0.3，1.0，3.0，10mg/kg剂量给药，其结果以异丙肾上腺素产生的GDP结合效果表示。根据这些结果，相当于50%的异丙肾上腺素效果的试验化合物药剂量(ED50)可以通过线性回归分析计算出来，在此试验中，和对照试验比较，试验化合物如果明显地增加GDP结合则认为有活性。
(b)老鼠置于治疗环境(29℃)适应两周以降低其BAT引起的无颤抖生热作用的能力。在最后三天，训练动物使用一种测心速的仪器，测心速的方式是非侵入性地通过连接在能连续显示心速读数心电图积分仪上的脚垫电极，试验化合物以试验(a)中的ED50剂量，通过皮下或口服给药，在给药后测定心速15-30分钟。在以后的试验中，以测定试验(a)中的ED50的扩大倍量为剂量重复试验，直到心速(HR)达到或超过500次/分钟，可计算出心速为500次博动/分钟所需剂量(D500 dose)D500和试验(a)中的ED50的比率作为选择性指数(SI)，以此作为化合物对抗心血管系统的BAT测定选择性化合物。当化合物的SI＞1时，认为其有明显的选择性，SI＜1则无选择性(如异丙肾上腺素＝0.06)。
(C)老鼠在4℃的冷环境中适应四天，以增加其生热作用能力。然后移至23℃的温暖环境中两天。在下一天，用典型的闭路氧气消耗仪(描述于Arundel等。1984，J.Appl.Physiol.Respirat.Environ.，ExercisePhysiol.，1984，57(5)1591-1593)测定动物的基础代谢率。然后试验化合物以大约10mg/kg的药剂量对老鼠给药(皮下或口服)，药剂以0.45%W/V的氯化钠，0.25%W/V的多乙氧基醚配成溶液或悬浮液。给药至少一小时后测定代谢率，在此试验中，和对照试验比较，代谢率如果明显增加则认为化合物是有活性的，而对照试验(学生的试验P＜0.5)中的动物仅以溶液或悬浮液载体给药。
在以上试验中，(Ⅰ)式化合物普遍产生下述对应效果，而不显示明显的毒性。
试验(a)使BAT线粒体上的GDP结合的皮下或口服的ED50为0.01-10mg/kg。
试验(b)SI＞50试验(c)以1mg/kg口服，增加2毫升O2min-1kg0.75以后面的实施例1中描述的化合物为例，它在上述的试验中有如下效果(a)皮下给药(S.C.)的ED50为0.2mg/kg，(b)D500＞20mg/kg(S.C.);SI＞100(S.C.)(C)以1mg/kg口服给药增加5.2毫升O2min-1kg0.75。
除了另外的说明，本发明说明如下a)，除了特别说明，核磁共振谱(NMR)的磁场为200兆赫(MHZ)，溶剂为d6-二甲亚砜/d4-乙酸以四甲基硅烷(TMS)为内标，以β值(百分之一单位)表示相对于TMS的质子，以常用的缩写描述各种信号类型。
b)，所有晶体的最终产品都经过满意的微量分析。
c)色谱用MerckKieselgel型(art7734)(产于联邦德国的塔姆斯塔特，E.Merck)d)，溶液由湿的试纸指示调到纸的PH值。
e)，减压蒸发在旋转蒸发器中进行。
f)，熔点未经校正，用Buchi熔点仪测定。
实施例14-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)-乙基〕-苯氧基乙酸甲酯将0.55g叔丁醇钾加到含有1.3g4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙氨基)乙基〕苯酚的70ml二甲氧基乙烷溶液中。然后将混合物搅拌10分钟，再加入0.7g溴代乙酸甲酯，继续搅拌16小时。然后蒸去溶剂，残余物(2.2g)用硅胶柱(K60硅胶，80g)层析纯化，淋洗剂为含6%甲醇的二氯甲烷。得到的产物为油状物(0.5g)，该产物能结晶出来。将其溶解在50ml二氯甲烷中，用乙醚盐酸(etherealhydrogenChloride)酸化至PH3。再将溶剂蒸去，得到的残余物用乙酸甲酯(120ml)和20ml甲醇结晶，得到4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙氨基)乙基〕苯氧基乙酸甲酯盐酸盐(0.32g)。
M.P.161-63℃NMR2.87-3.03〔m，2H，CH2C6H4〕;3.03-3.28〔m，4H，CH2NHCH2〕3.72〔S，3H，CH3〕;3.95-4.05〔m，2H，OCH2CHOH〕;4.22〔m，1H，CHOH〕4.74〔S，2H，OCH2CO〕;6.56〔m，1H，H2噻吩基〕;6.78〔m，1H，H4噻吩基〕;6.85-7.25〔m，4H，C6H4〕;7.38〔m，1H，H5噻吩基〕;
微量分析C18H23NO5S.HclCHNCl测量值53.66.03.58.8%理论值53.86.03.58.8%
原料按下述方法制得将含有1.0g3-噻吩基缩水甘油醚和2.0g2-对羟苯基乙胺的30ml2-丙醇溶液加热回流2小时。然后蒸去溶剂，将得到的残余物用硅胶柱(K60硅胶，80g)层析纯化，淋洗剂为含有甲醇的二氯甲烷(甲醇含量从10%增至12%)。得到-油状产物，并能立即转变成晶体4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙基〕苯酚(1.3g)。
NMR2.80-2.98〔m，2H，CH2C6H4〕;3.00-3.50〔m，4H，CH2NHCH2〕3.92-4.05〔m，2H，OCH2CHOH〕;4.22〔m，1H，CHOH〕;6.53-〔m，1H，H2噻吩基〕;6.78〔m，1H，H4噻吩基〕;6.70-7.10〔m，4H，C6H4〕;7.35〔m，1H，H5噻吩基〕M/SCI(NH3) 294(M+H)+实施例24-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)-丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酸甲酯0.53g叔丁醇钾加到含有1.27g4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩基)丙基氨基)乙氧基〕苯酚的100ml二甲氧基乙烷溶液中，然后搅拌混合物10分钟，再加入0.65g溴代乙酸甲酯，继续搅拌16小时。然后将该混合物经硅藻土过滤，甲醇作淋洗剂，除去一些无机物。将蒸发除去溶剂，2.5g残余物用硅胶柱(K60硅胶，75g)层析纯化，淋洗剂为含8%甲醇的二氯甲烷，得到无色固体(1.4g)。将其溶解在二氯甲烷中，用乙醚的盐酸(etherealhydrogenchloride)酸化至pH3，然后蒸去溶剂，残余物用乙酸甲酯(20ml)和甲醇(15ml)结晶，得到4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酸甲酯盐酸盐(0.8g)。
m.p.156-58℃NMR3.12-3.39〔m，2H，CHOHCH2NH〕;3.45〔t，2H，NHCH2CH2O〕;3.73〔s，3H，CH3〕3.95-4.10〔m，2H，OCH2CHOH〕;4.22-4.38〔m，3H，CHOH和NHCH2CH2O〕;4.68-〔s，2H，OCH2CO〕;6.53〔m，1H，H2噻吩基〕;6.79〔m，1H，H4噻吩基〕;6.85-7.0〔m，4H，C6H4〕;7.36〔m，1H，H5噻吩基〕。
微量分析C18H23NO6s.HClCHNSCl测量值51.75.53.17.78.5%理论值51.75.83.47.78.5%原料的制备将含有2.6g3-噻吩基缩水甘油醚和2.9g4-(2-氨基乙氧基)苯酚的2-丙醇(100ml)混合物加热回流2小时。然后蒸去溶剂，得到5.0g残余物。用硅胶柱(K60硅胶，75g)层析纯化，淋洗剂为含甲醇的二氯甲烷(甲醇从8%增至12%)，得到白色固体4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯酚(2.6g)。
m.p.138-40℃
NMR3.05-3.35〔4d，2H，CHOHCH2N〕;3.40〔t，2H，NHCH2CH2O〕;3.98〔d，2H，OCH2CHOH〕;4.13-4.33〔m，3H，CHOH和CH2OC6H4〕;6.56〔m，1H，H2噻吩基〕;6.68-6.88〔m，5H，C6H4和H4噻吩基〕;7.40〔m，1H，H5噻吩基〕;
M/S+FAB 310(M+H)+。
实施例34-〔2-(2-羟基-3-(2-噻吩氧基)-丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酸甲酯0.55g叔丁醇钾加到含有1.37g4-〔2-(2-羟基-3-(2-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯酚的二甲氧基乙烷(100ml)溶液中，并搅拌混合物10分钟。再加入0.65g溴代乙酸甲酯，继续搅拌16小时。完后将反应液用硅藻土过滤，并用少量甲醇洗涤。将滤液蒸干，得到2.2g棕色油状物。用硅胶柱(K60硅胶，70g)层析纯化，含8%甲醇的二氯甲烷为淋洗剂。从硅胶柱得到的产物溶解在二氯甲烷(80ml)中，用乙醚的盐酸(etherealhydrogenchloride)酸化至pH3，再将溶剂蒸去，得到一无色固体(1.0g)，用乙酸甲酯/甲醇重结晶，得到4-〔2-(2-羟基-3-(2-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酸甲酯盐酸盐(0.32g)。
m.p.144-46℃NMR3.02-3.35〔4d，2H，CHOHCH2NH〕;3.41〔t，2H，NHCH2CH2O〕;3.70〔s，3H，OCH3〕;4.06〔d，2H，OCH2CHOH〕;4.25〔m，3H，NHCH2CH2O和CHOH〕;4.72〔s，2H，OCH2CO〕;6.35〔m，1H，H3噻吩基〕;6.74〔m，2H，H4/H5噻吩基〕;6.86-7.02〔m，4H，C6H4〕;
微量分析(C18H23NO6S.HCl)CHNSCl(%)测量值51.65.73.57.88.7理论值51.75.83.47.78.5原料的制备将含有1.42g2-噻吩基缩水甘油醚和1.74g4-(2-氨基乙氧基)苯酚的2-丙醇(60ml)混合液加热回流2小时，然后蒸发混合物，将得到的残余物用硅胶柱(K60硅胶，70g)层析纯化，淋洗剂为含有甲醇的二氯甲烷(甲醇从8%增至12%)。得到1.45g油状物，油状物迅速固化，得到4-〔2-(2-羟基-3-(2-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯酚。
m.p.125-7℃NMR3.07-3.35〔4d，2H，CHOHCH2NH〕;3.42〔t，2H，NHCH2CH2O〕;4.08〔d，2H，OCH2CHOH〕;4.21〔t，2H，NHCH2CH2O〕;4.28〔m，1H，CHOH〕;6.33〔m，1H，H3噻吩基〕;6.65-6.88〔m，6H，C6H4和H4/H5噻吩基〕;
M/S310(M+H)+
实施例44-〔2-(2-羟基-3-(2-噻吩氧基)丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酸甲酯0.398g叔丁醇钾加到含0.95g4-〔2-(2-羟基-3-(2-噻吩氧基)丙基氨基)乙基〕苯酚的二甲氧基乙烷(70ml)溶液中，然后搅拌10分钟，加入溴代乙酸甲酯，继续搅拌16小时。再蒸去溶剂得到一固体物，硅胶柱(K60硅胶，70g)层析纯化，淋洗剂为含6%甲醇的二氯甲烷。得到一油状产物(0.7g)。将油状物溶于二氯甲烷(100ml)中，用乙醚的盐酸(etherealhydrogenchloride)酸化至pH3，然后蒸去溶剂，得到一白色固体(0.75g)，用乙酸甲酯/甲醇/乙醚结晶，得到4-〔2-(2-羟基-3-(2-噻吩氧基)丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酸甲酯盐酸盐(0.5g)。
m.p.131-33℃NMR2.93-3.32〔m，6H，CH2NHCH2CH2〕;3.77〔s，3H，OCH3〕;4.11〔d，2H，OCH2CHOH〕;4.27〔m，1H，CHOH〕;4.81〔s，2H，OCH2CO〕;6.39〔m，1H，H3噻吩基〕;6.78〔m，2H，H4/H5噻吩基〕;6.92-7.30〔m，4H，C6H4〕;
微量分析C18H23NO5S.HCl.0.1H2OC H N S Cl H2O测量值53.26.13.58.08.50.1%理论值53.66.03.57.98.50.4%
原料的制备将含有0.9g2-噻吩基缩水甘油醚和2.0g2-对羟苯基乙胺的2-丙醇(30ml)溶液加热回流2小时。然后减压蒸去溶剂。将得到的残余物用硅胶柱(K60硅胶，80g)层析纯化，淋洗剂为含10%甲醇的二氯甲烷，得到一油状产物，并能迅速变成晶体。产物4-〔2-〔2-羟基-3-〔2-噻吩氧基〕丙基氨基〕乙基〕苯酚(0.95g)。
m.p.106-8℃NMR2.80-2.95〔m，2H，CH2C6H4〕;2.95-3.25〔m，4H，CH2NHCH2〕;4.05〔d，2H，OCH2CHOH〕;4.20〔m，1H，CHOH〕;6.34〔m，1H，H3噻吩基〕;6.72〔m，2H，H4/H5噻吩基〕;6.75-7.10〔m，4H，C6H4〕M/S294(M+H)+实施例5N-2-甲氧基乙基-4-〔2-(2-羟基-3-(2-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕-苯氧基乙酰胺将含有4-〔2-(2-羟基-3-(2-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酸甲酯盐酸盐(0.6g)和4ml2-甲氧基乙胺的甲醇(15ml)溶液在室温下反应4小时，然后减压蒸去溶剂(最后少量液体用甲苯共沸除去)，得到0.9克残余物，并用硅胶柱层析纯化(K60硅胶，75g)，淋洗剂含10%甲醇的二氯甲烷，最后得到的产物为油状体。将产物溶于二氯甲烷(50ml)中，用乙醚的盐酸乙酯酸化至pH3。再将溶剂蒸去，得到的残余物用乙酸甲酯/甲醇/乙醚结晶得到N-2-甲氧乙基-4-〔2-(2-羟基-3-(2-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酰胺(0.35g)。
m.p.145-47℃NMR3.07-3.50〔m，11H，CH2NHCH2和CH2CH2OCH3〕;4.08〔d，2H，OCH2CHOH〕;4.20-4.38〔m，3H，CHOH和CH2OC6H4〕;4.45〔S，2H，OCH2CO〕;6.34〔m，1H，H3噻吩基〕;6.65-6.78〔m，2H，H4/H5噻吩基〕;6.94〔S，4H，C6H4〕。
微量分析C20H28N2O6S.HCl.0.25H2OC H N S Cl H2O实测值51.46.36.06.67.60.3%理论值51.66.36.36.97.61.0%实施例6N-2-甲氧乙基-4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕-苯氧基乙酰胺将含有1.6g3-噻吩基缩水甘油醚和3.0gN-2-甲氧乙基-4-〔2-氨基乙氧基〕苯氧基乙酰胺的2-丙醇(20ml)和甲醇(4ml)溶液在室温下反应40小时，然后蒸去溶剂，将得到的残余物用硅胶柱(K60硅胶，65g)层析纯化，淋洗剂为含6%甲醇的二氯甲烷。得到2.0g固体产物。取1.0g该产物溶于二氯甲烷和甲醇中，用乙醚的盐酸酸化至pH3。将溶剂蒸去，得到的残余物用甲醇结晶，得到N-2-甲氧乙基-4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酰胺盐酸盐(0.7g)。
m.p.172-73.5℃NMR3.07-3.50〔m，8H，CH2NHCH2和NHCH2CH2OCH3〕;3.28〔S，3H，OCH3〕;4.01〔m，2H，OCH2CHOH〕;4.28〔m，3H，CHOH和CH2CH2OC6H4〕;4.46〔S，2H，OCH2CO〕;6.55〔m，1H，H2噻吩基〕;6.79〔m，1H，H4噻吩基〕;6.95〔S，4H，C6H4〕;7.37〔m，1H，H5噻吩基〕。
微量分析C20H28N2O6S.HCl.0.1H2OC H N S Cl H2O测量值51.76.35.96.97.90.3%理论值51.96.36.16.97.70.4%N-2-甲氧基乙基-4-〔2-氨基乙氧基〕苯氧基乙酰胺的制备N-2-甲氧基乙基-4-〔2-(苄基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酰胺(3.58g)溶于160ml2-丙醇和50ml甲醇中，加入含10%载在碳上的钯，通氢气搅拌24小时。混合物用硅藻土过滤。将滤液蒸干，得到油状产物N-2-甲氧基乙基-4-(2-氨基乙氧基)苯氧基乙酰胺(3.0g)，产物不需进一步纯化。
质谱(MS)+FAB 269(M+H)+N-2-甲氧基乙基-4-〔2-(苄基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酰胺的制备
在15-20℃，氩气保护下，将含有叔丁醇钾(1.2当量)的四氢呋喃加到含4-〔2-(N-苄胺基)乙氧基〕苯酚(1当量)的四氢呋喃悬浮液中，搅拌1小时。在15分内再加入N-(2-甲氧基乙基)-氯代乙酰胺(1.1当量)的四氢呋喃溶液，所得混合物继续搅拌5小时。再加入与反应液相同体积的水，在40℃下旋转蒸发除去四氢呋喃。剩下的水溶液用乙酸乙酯萃取(两次)合并乙酸乙酯萃取液，减压蒸去乙酸乙酯，得到固体产物N-2-甲氧基乙基-4-〔2-(苄基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酰胺。产物用甲基叔丁基醚结晶(产率90%)。
实施例7N，N-二乙基-4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙-基〕苯氧基乙酰胺将含有1.5g3-噻吩基缩水甘油醚和2.75gN，N-二乙基-4-〔2-氨基乙基〕苯氧基乙酰胺的2-丙醇溶液，在室温下反应72小时。然后蒸去溶剂，得到4.3g胶状物，用硅胶柱(K60硅胶，150g)层析纯化，淋洗剂为含甲醇的二氯甲烷(甲醇从4%增至5%)。得到1.4g产物。将产物溶解到二氯甲烷中，用乙醚盐酸(etherealhydrogenchloride)酸化至pH3。然后蒸发除去溶剂，得到胶状物。胶状物溶于乙酸甲酯结晶，并用乙酸甲酯/甲醇重结晶，得到N，N-二乙基-4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺盐酸盐(0.8g)。
m.p.121-23℃NMR(DMSO-d6)1.04〔t，3H，CH3〕;1.14〔t，3H，CH3〕;2.85-3.40〔m，10H，CH2NHCH2CH2和CH3CH2NCH2CH3〕;3.95〔m，2H，OCH2CHOH〕;4.24〔m，1H，CHOH〕;4.73〔S，2H，OCH2CO〕;5.91〔d，1H，CHOH〕;6.63〔m，1H，H2噻吩基〕;6.80〔m，1H，H4噻吩基〕;6.83-7.23〔m，4H，C6H4〕;7.43〔m，1H，H5噻吩基〕。
微量分析C18H23NO5S.HClCHNCl实测值53.66.03.58.8%理论值53.86.03.58.8%N，N-二乙基-4-〔2-氨基乙基〕苯氧基乙酰胺按下述方法制备N-苄基-2-对羟苯基乙胺(4.54g)加到搅拌着的含有2.44g叔丁醇钾的二甲氧基乙烷(150ml)悬浮液中，室温搅拌10分，得到清亮溶液，再加入3.0gN，N-二乙基-氯代乙酰胺，继续搅拌1小时，然后将混合物蒸发，将得到的残余物溶于甲醇内，用硅藻土过滤。将滤液蒸干得一油状物。加入水和二氯甲烷分离，有机相在硫酸镁上干燥，再蒸发，得到黄色油状产物N，N-二乙基-4-〔2-(苄基氨基)乙基〕苯氧基乙酰胺(7.0g)。将其溶于150ml2-丙醇中，加入含10%载在碳上的钯，通氢气并搅拌16小时，并用硅藻土过滤，蒸出溶剂，得油状产物N，N-二乙基-4-(2-氨基乙基)苯氧基乙酰胺(5.5g)。产物可直接使用，不需进一步纯化。
质谱251(M+H)+实施例84-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酸0.3g氢氧化钠的水(2ml)溶液加到含4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酸甲酯盐酸盐(0.85g)的乙醇(65ml)溶液中，然后室温下反应2小时。过滤收集粗产品，用乙醇洗涤，和溶于10ml水中。滴加2N盐酸，使pH降至4，所得胶状物快速固化。过滤收集该固体。在真空下用P2O560℃干燥，得0.28g4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酸(96%两性离子，4%盐酸盐，0.1水)。
m.p.170-75℃NMR2.83-3.0〔m，2H，CH2C6H4〕;3.0-3.28〔m，4H，CH2NHCH2〕;3.88-4.04〔d，2H，OCH2CHOH〕;4.18〔m，1H，CHOH〕;4.56〔S，2H，OCH2CO〕;6.58〔m，1H，H2噻吩基〕;6.80〔m，1H，H4噻吩基〕;6.85-7.25〔m，4H，C6H4〕;7.40〔m，1H，H5噻吩基〕。
微量分析C17H21NO5S.0.04HCl.0.1H2OC H N S Cl H2O实测值57.76.03.89.00.50.6%理论值57.66.04.09.00.40.5%
实施例94-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酸将0.33g氢氧化钾水(3ml)溶液加到含有1.25g4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酸甲酯的乙醇(100ml)溶液中，室温下反应2小时。再蒸去溶剂，将得到的残余物溶于150ml水中，将该溶液用1M高氯酸酸化至pH5.5，生成沉淀，过滤收集，用蒸馏水洗涤，在60℃，真空下用P2O5干燥，得到4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酸(0.65g)。
m.p.170-72℃NMR3.1-3.5〔m，4H，CH2NHCH2〕;3.95-4.05〔m，2H，OCH2CHOH〕;4.20-4.40〔m，3H，CHOH和NHCH2CH2O〕;4.60〔S，2H，OCH2CO〕;6.53〔m，1H，H2噻吩基〕;6.78〔m，1H，H4噻吩基〕;6.83-6.98〔m，4H，C6H4〕;7.35〔m，1H，H5噻吩基〕。
微量分析C17H21NO6SCHNS测量值55.55.93.88.7%理论值55.65.73.88.7%实施例104-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酰胺
1.0g4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酸甲酯加到冷的被氨气预饱和的甲醇(180ml)溶液中，搅拌4小时，再蒸去溶剂和试剂，得到的残余物溶于新蒸的甲醇中，再将甲醇蒸去，得到无色固体。将该固体溶于甲醇和二氯甲烷中，用乙醚盐酸酸化至pH3。再蒸去溶剂，得到白色固体，用甲醇(120ml)重结晶，得到4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酰胺盐酸盐(0.61g)。
m.p.224-26℃NMR(DMSO)3.0-3.45〔m，4H，CH2NH2CH2〕;3.90-4.04〔m，2H，OCH2CHOH〕;4.18-4.32〔m，3H，CHOH和CH2CH2OC6H4〕;4.35〔S，2H，OCH2CO〕;5.87〔m，1H，OH〕;6.52〔m，1H，H2噻吩基〕;6.8〔m，1H，H4噻吩基〕;6.86-6.98〔m，4H，C6H4〕;7.32〔S，2H，CONH2〕;7.45〔m，1H，H5噻吩基〕;9.05〔S，2H，NH2〕。
微量分析C17H22N2O5S·HClCHNSCl测量值50.65.56.98.28.7%理论值50.75.77.08.08.8%实施例11-16使用适当的胺，按例10所述类似的方法，可以得到下列化合物。一般来说这些化合物经柱层析纯化(K60，硅胶)，淋洗剂为含8%甲醇的二氯甲烷。且每一种化合物都是以其盐酸盐形式分离出来。
光谱和分析数据实施例11〔DMSO〕2.62-2.68〔d，3H，NHCH3〕;3.0-3.45〔m，4H，CH2NH2CH2〕;3.90-4.03〔m，2H，OCH2CHOH〕;4.16-4.35〔m，3H，CHOH和CH2CH2O〕;4.40〔S，2H，OCH2CO〕;5.82-5.92〔m，1H，CHOH〕;6.62〔m，1H，H2噻吩基〕;6.79〔m，1H，H4噻吩基〕;6.88-7.00〔m，4H，C6H4〕;7.44〔m，1H，H5噻吩基〕;8.0〔S，H，NHCH3〕;9.07〔S，2H，NH2〕微量分析C18H24N2O5S·HclCHNSCl测量值51.95.96.77.78.7%理论值51.96.06.77.78.5%M/S381(M+H)+实施例121.10〔t，3H，CH2CH3〕，3.13-3.52〔m，6H，CH2NHCH2和CH2CH3〕;3.96-4.10〔m，2H，OCH2CHOH〕;4.22-4.38〔m，3H，CHOH和NCH2CH2O〕4.45〔S，2H，OCH2CO〕;6.53〔m，1H，H2噻吩基〕;6.79〔m，1H，H4噻吩基〕;6.96〔S，4H，C6H4〕;7.35〔m，1H，H5噻吩基〕;
微量分析C19H26N2O5S.HClCHNSCl测量值53.16.46.47.67.9%理论值53.06.36.57.48.3%M/S395(M+H)+实施例130.45-0.74〔m，4H，CHCH2CH2〕;2.70〔m，1H，NHCH〕;3.05-3.48〔m，4H，CH2NHCH2〕;3.95-4.05〔m，2H，OCH2CHOH〕;4.25〔m，3H，CHOH和CH2CH2O〕;4.39〔S，2H，OCH2CO〕;6.57〔m，1H，H2噻吩基〕;6.78〔m，1H，H4噻吩基〕;6.86-6.98〔m，4H，C6H4〕;7.39〔m，1H，H5噻吩基〕。
微量分析C20H26N2O5S.HClCHNSCl实测值54.15.86.07.58.0%理论值54.26.16.37.28.0%M/S407(M+H)+实施例142.80〔t，1H，≡CH〕;3.10-3.50〔m，4H，CH2NHCH2〕;3.95-4.05〔m，4H，CH2C≡和OCH2CHOH〕;4.22-4.35〔m，3H，CHOH和NCH2CH2O〕;4.48〔s，2H，OCH2CO〕;6.55〔m，1H，H2噻吩基〕;6.78〔m，1H，H4噻吩基〕;6.95〔s，4H，C6H4〕;7.35〔m，1H，H5噻吩基〕;
微量分析C20H24N2O5S.HCl.0.4H2OC H N S Cl H2O测量值53.45.46.28.48.11.4%理论值53.65.86.37.27.91.6%(在较低样品重量上进行硫分析)M/S405(M+H)+实施例153.10-3.38〔m，2H，CHOHCH2NH〕;3.40-3.68〔m，10H，NHCH2CH2O和吗啉上质子〕;3.96-4.08〔m，2H，OCH2CHOH〕;4.20-4.37〔m，3H，CHOH和NHCH2CH2O〕;4.75〔s，2H，OCH2CO〕;6.54〔m，1H，H2噻吩基〕;6.78〔m，1H，H4噻吩基〕;6.86-6.97〔m，4H，C6H4〕;7.36〔m，1H，H5噻吩基〕;
微量分析C21H28N2O6S.HClCHNSCl测量值53.06.25.86.87.1%理论值53.36.15.96.87.5%M/S437(M+H)+实施例163.06-3.50〔m，4H，CH2NHCH2〕;3.75-3.86〔d，2H，CH2CH＝〕;3.9-4.08〔m，2H，OCH2CHOH〕;4.18-4.36〔m，3H，CHOH和NCH2CH2O〕;4.48〔s，2H，OCH2CO〕;5.00-5.18〔m，2H，CH＝CH2〕;5.71-5.93〔m，1H，CH＝CH2〕;6.56〔m，1H，H2噻吩基〕;6.78〔m，1H，H4噻吩基〕;6.96〔s，4H，C6H4〕;7.38〔m，1H，H5噻吩基〕。
微量分析C20H26N2O5S.HClCHNSCl测量值54.05.96.27.28.1%理论值54.26.16.37.28.0%
M/S407(M+H)+实施例17N-(4-吡啶基甲基)-4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕-苯氧基乙酰胺0.53g叔丁醇钾加到含有1.3g4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯酚的二甲氧基乙烷(110ml)溶液中，搅拌10分钟，再加入1.1g N-(4-吡啶基甲基)-氯代乙酰胺，继续搅拌5天。然后将溶剂蒸掉，得到的残余物用硅胶柱(K60硅胶，90g)层析纯化。淋洗剂为含甲醇的二氯甲烷(甲醇含量从6%逐渐增至8%)〕。将得到的产物溶于100ml二氯甲烷中，用乙醚盐酸酸化至pH3，再将溶剂蒸掉，残余物用乙醇和2-丙醇重结晶，在60℃高真空条件下，用P2O5干燥，得到0.7g N-(4-吡啶基甲基)-4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酰胺二盐酸化物含半个水分子。
m.p.129-31℃(吸潮固体)。
NMR3.05-3.46〔m，4H，CH2NHCH2〕;3.95-4.05〔m，2H，OCH2CHOH〕;4.22-4.35〔m，3H，CHOH和CH2CH2OC6H4〕;4.58〔s，2H，OCH2CO〕;4.63〔s，2H，CH2C5H4N〕;6.60〔m，1H，H2噻吩基〕;6.80〔m，1H，H4噻吩基〕;6.94-7.03〔m，4H，C6H4〕;7.4〔m，1H，H5噻吩基〕;7.85-8.88〔m，4H，C5H4N〕微量分析C23H27N3O5S.2HCl.0.5H2O
C H N S Cl H2O测量值51.25.67.76.012.74.3%理论值51.25.77.85.913.11.7%实施例184-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酰氧肟酸将含有0.68g叔丁醇钾和羟胺盐酸盐(0.68g)的甲醇(20ml)混合物搅拌30分钟，再加入4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酸甲酯(0.95g)，将该悬浮液继续搅拌6天。加入0.3ml乙酸，再继续搅拌30分钟。过滤收集粗产品、甲醇洗涤。用110ml甲醇重结晶，得到4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酰氧肟酸盐酸盐(0.42g)。
m.p.187-89℃NMRDMSO3.00-3.42〔m，4H，CH2NH2CH2〕;3.90-4.00〔m，2H，OCH2CHOH〕;4.15-4.30〔m，3H，CHOH和CH2CH2OC6H4〕;4.38〔s，2H，OCH2CO〕;5.85〔d，1H，CHOH〕;6.60〔m，1H，H2噻吩基);6.78〔m，1H，H4噻吩基〕;6.9〔s，4H，C6H4〕;7.42〔m，1H，H5噻吩基〕;8.9〔s，1H，NHOH〕;9.05〔s，2H，NH2〕;10.78〔s，1H，NHOH〕;
微量分析C17H22N2O6S.HCl
CHNSCl测量值48.85.56.47.58.8%理论值48.85.56.77.58.5%实施例19O-甲基-4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酰氧肟酸酯将含有1.75gO-甲基羟胺盐酸盐和1.45g氢氧化钾的甲醇(50ml)溶液在室温下搅拌10分钟，再加入1.22g4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氧基)乙氧基〕苯氧基乙酸甲酯，继续搅拌14天，再加入0.8ml乙酸。过滤滤液蒸发，得到0.6g残余物。用一短的硅胶柱层析纯化(淋洗剂为含10%甲醇的二氯甲烷)，得到0.3g产物。用甲醇重结晶两次，得到0-甲基-4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)-乙氧基〕苯氧基乙酰氧肟酸酯盐酸盐(100mg)。
m.P.162-64℃NMR3.07-3.46〔m，4H，CH2NHCH2〕;3.65〔S，3H，CH3〕;3.93-4.06〔m，2H，OCH2CHOH〕;4.18-4.32〔m，3H，CHOH和NHCH2CH2O〕;4.46〔S，2H，OCH2CO〕，6.57〔m，1H，H2噻吩基〕;6.78〔m，1H，H4噻吩基〕;6.95〔S，4H，C6H4〕，7.38〔m，1H，H5噻吩基〕微量分析C18H24N2O6S.HCl
CHNSCl测量值49.85.86.47.68.1%理论值49.95.86.57.48.2%实施例20(S)-4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酸甲酯将含有0.63g叔丁醇钾和1.5g(S)-4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯酚的二甲氧基乙烷(100ml)和四氢呋喃(75ml)溶液搅拌10分钟，再加入0.8g溴代乙酸甲酯，继续搅拌16小时，然后蒸发混合物。得到的残余物用硅胶柱(K60硅胶，80g)层析纯化(淋洗剂为含8%甲醇的二氯甲烷)，得到1.4g产物。将该产物转变成盐酸盐，用20ml乙酸甲酯和15ml甲醇重结晶，得到(S)-4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酸甲酯盐酸盐(0.62g)。
m.P.154-56℃NMR3.02-3.45〔m，4H，CH2NHCH2〕;3.70〔S，3H，OCH3〕;3.92-4.00〔m，2H，OCH2CHOH〕;4.16-4.30〔m，3H，CHOH和NHCH2CH2O〕，4.74〔S，2H，OCH2CO〕;6.61〔m，1H，H2噻吩基〕;6.79〔m，1H，H4噻吩基〕;6.86-6.98〔m，4H，C6H4〕;7.44〔m，1H，H5噻吩基〕微量分析C18H23NO6S.HCl
CHNSCl测量值51.65.73.37.78.4%理论值51.75.83.47.78.5%〔α)D＝-12.5°(C＝1，甲醇)。
原料按下述制备将含有2.1g(S)-3-噻吩基缩水甘油醚及4.05g4-(2-氨基乙氧基)苯酚的2-丙醇(140ml)溶液加热回流2小时。蒸发混合物，残余物用硅胶柱(K60硅胶，70g)层析纯化(含6%甲醇的二氯甲烷为淋洗剂)，得到2.7g粗产物。用乙酸乙酯重结晶，得到(S)-4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)-丙基氨基)乙氧基〕苯酚(2.4g)。
m.p.139-41℃NMR3.04-3.43〔m，4H，CH2NHCH2〕;3.92-4.05〔m，2H，OCH2CHOH〕;4.12-4.31〔m，3H，CHOH和NHCH2CH2O〕;6.56〔m，1H，H2噻吩基〕;6.68-6.88〔m，5H，H4噻吩基和C6H4〕，7.38〔m，1H，H5噻吩基〕(S)-3-噻吩基缩水甘油醚按下述方法制得8.7g(S)-1-(3-噻吩氧基)-丙-2.3-二醇溶于100ml吡啶中，并冷至-5℃。慢慢加入一份11.0g2-萘磺酰氯，以便使温度低于-5℃。然后在-5℃下继续搅拌1小时，再在+5℃下搅拌16小时。加入250ml乙酸乙酯稀释冷溶液，并用50ml H2SO4的水溶液(200ml)酸化。分离混合物，水相用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯萃取液进行干燥，再蒸发，得胶状物(15.5g)其中含有杂质的(R)-1-(2-萘磺酰氧基)-3-(3-噻吩氧基)-丙-2-醇和(S)-2-(2-萘磺酰氧基)-3-(3-噻吩氧基)-丙-2-醇的混合物(9∶1)。用硅胶柱(K60硅胶)层析分离(淋洗剂为含6%乙醚的二氯甲烷)，得到主要产物(4.0g)。仍含有少量杂质，进一步用硅胶柱(K60硅胶)，95g)层析纯化(淋洗剂22%丙酮的环氧己烷)。得到油状体(R)-1-(2-萘磺酰氧基)-3-(3-噻吩氧基)-丙-2-醇(7.5g)NMR(CDCl3)3.93-4.02〔m，2H，OCH2CHOH〕;4.16-4.30〔m，3H，CHOHCH2OSO2〕;6.18〔m，1H，H2噻吩基〕;6.59〔m，1H，H4噻吩基〕;7.10〔m，1H，H5噻吩基〕;7.56-8.53〔m，7H，C10H7〕，(加三氯乙酰异氰酸酯将CHOH的质子谱移到5.35，证明磺酰基是连在一级-OH〕。
将1.5g氢氧化钠水(8ml)溶液加到含有5.5g(R)-(1-(2-萘磺氧基)-3-(3-噻吩氧基)-丙-2-醇的二甲亚砜(20ml)溶液中，搅拌15分钟，用50ml水稀释，并用乙酸乙酯萃取(4×20ml)。萃取液用硫酸镁干燥。然后蒸发，得到2.9g粗产物。进一步用硅胶柱(K60硅胶，70g)层析纯化(淋洗剂14%乙酸乙酯的正己烷)，得到2.1g油状产物(S)-3-噻吩基缩水甘油醚。
NMR(CDCl3)2.68-2.94〔m，2H，CHCH2OCH〕;3.26-3.38〔m，1H，CH〕;3.86-4.25〔m，OCH2CHOH〕;6.30〔m，1H，H2噻吩基〕;6.78〔m，1H，H4噻吩基〕;7.18〔m，1H，H5噻吩基〕。
(S)-1-(3-噻吩氧基)-丙-2，3-二醇的制备将含有92.4g(R)-(-)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醇及1.5升二甲氧基乙烷，78.4g和丁醇钾的混合液搅拌，并通氩气保护至大多数叔丁醇钾溶解为止。再加入0.63g碘化钾，28g氧化酮和65ml3-溴噻吩，90℃下搅拌10天。然后将反应液冷下来，用200ml乙醚稀释，并过滤除去无机盐。滤液在高真空条件下蒸发滤液，得到深棕色油状体(101g)。油状物进一步用硅胶柱(K60硅胶，285g)层析纯化(淋洗剂4%乙酸乙酯的二氯甲烷)，得到油状物(S)-1-(3-噻吩氧基)-2，3-O-异亚丙基-丙-2，3-二醇(77g)。取41g该油状物溶于80%乙酸(250ml)中，用蒸汽浴加热40分钟。蒸去反应物，最后少量反应物与甲苯共沸，35g残余物。慢慢变成晶体，并用乙酸乙酯重结晶，得到(S)-1-(3-噻吩氧基)丙-2，3-二醇(22.5g)。
m.p.71-73℃NMR(CDCl3)400MHz)2.0〔S，1H，OH〕;2.55〔S，1H，OH〕;3.72-3.85〔m，2H，CH2OH〕;4.04-4.11〔m，3H，OCH2CHOH〕;6.30〔m，1H，H2噻吩基〕;6.77〔m，1H，H4噻吩基〕;7.19〔m，1H，H5噻吩基。〔加TFAE((R)-(-)-2，2，2，-三氟-1-(9-蕙基)乙醇)不产生任何光谱信号〕。
实施例21(S)-N-甲基-4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕-苯氧基乙酰胺将1.23g(S)-4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酸甲酯溶于100ml甲醇和含33%甲胺的乙醇(50ml)溶液中，室温放置24小时。然后将溶剂和反应原料蒸去。残余物(1.1g)溶于二氯甲烷和甲醇的混合物中，用乙醚盐酸酸化至PH3。再将溶剂蒸去，向残余物中加入甲醇并再次蒸去。得到1.3g粗产物。用甲醇(40ml)重结晶得到1.02g(S)-N-甲基-4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酰胺盐酸盐。
m.p.200-1℃25〔α〕D＝-12.8°(C＝0.5，甲醇)NMR(DMSO)2.66〔d，3H，NHCH3〕;3.00-3.45〔m，4H，CH2NHCH2〕;3.94-4.05〔d，2H，OCH2CHOH〕;4.18-4.36〔m，3H，CHOH和CH2CH2O〕;4.41〔S，2H，OCH2CO〕;5.90〔d，1H，CHOH〕;6.64〔m，1H，H2噻吩基〕;6.80〔m，1H，H4噻吩基〕;6.96〔S，4H，C6H4〕;7.46〔m，1H，H5噻吩基〕，8.03〔m，1H，NHCH3〕，9.1〔S，1H，NH〕微量分析C18H24N2O5S.HCl
CHNSCl测量值51.66.06.67.58.4%理论值51.96.06.77.78.5%实施例22(S)-4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酰胺32g(S)-4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酸甲酯加到冷的被氨预饱和的甲醇(1.5升)溶液中，搅拌4小时。然后将溶剂和试剂蒸去(借助于甲醇共蒸发)。残余物溶于热的甲醇(1.5升)和二氯甲烷(1升)中，用乙醚的盐酸酸化至PH3，再将反应液蒸发得到34g粗产物。用甲醇(4升)重结晶，得27.8g(S)-4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酰胺盐酸盐。
m.p.226.2℃(用DSC)NMR3.05-3.50〔m，4H，CH2NHCH2〕;3.95-4.00〔m，2H，OCH2CHOH〕;4.16-4.34〔m，3H，CHOH和NCH2CH2O〕;4.40〔S，2H，OCH2CO〕;6.61〔m，1H，H2噻吩基〕;6.82〔m，2H，H4噻吩基〕，6.97〔S，4H，C6H4〕;7.44〔m，1H，H5噻吩基〕微量分析C17H22N2O5S.HClCHNSCl测量值50.75.56.88.18.8%理论值50.85.57.08.08.8%
M/S+ve FAB 367(M+H)+25〔α〕D＝-14.0°(C＝0.1;甲醇)实施例233-〔2-(4-(2-乙氧基乙氧基)苯基)-乙基氨基〕-1-(3-噻吩氧基)-丙-2-醇将含有0.5g3-噻吩基缩水甘油醚和1.0g2-(4-(2-乙氧基乙氧基)苯基)乙胺〔EP-A-254856〕的2-丙醇(25ml)溶液加热回流3天。然后蒸去溶剂。得到的残余物用硅胶柱(K60硅胶，75g)层析纯化(淋洗剂10%甲醇的二氯甲烷)，得到0.15g晶体。将产物溶于二氯甲烷和甲醇中，并用乙醚的盐酸酸化至PH3。再溶剂蒸去，残余物用乙酸甲酯(25ml)和几滴甲醇的混合溶剂重结晶，得到0.105g3-〔2-(4-(2-乙氧基乙氧基)苯基)乙基氯基〕-1-(3-噻吩氧基)-丙-2-醇。
m.p.166-68℃NMR1.13〔t，3H，CH2CH3〕;2.83-3.01〔m，2H，CH2C6H4〕，3.01-3.27〔m，4H，CH2NHCH2〕;3.44-3.58〔q，2H，CH2CH3〕;3.64-3.73〔Pr.d，2H，OCH2CH2O〕;3.9-4.02〔m，2H，PhOCH2〕;4.02-4.10〔Pr.d，2H，OCH2CH2O〕;4.13-4.27〔m，1H，CHOH〕;6.58〔m，1H，H2噻吩基〕;6.78〔m，1H，H4噻吩基〕;6.85-7.23〔m，4H，C6H4〕;7.40〔m，1H，H5噻吩基〕微量分析C19H27NO4S.HClCHNS测量值57.16.53.58.1%理论值56.87.03.58.0%实施例24(S)-4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酸甲酯将含有4.55g4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕-苯氧基乙酸甲酯和(-)-二-对-甲苯酰酒石酸(4.6g)的甲醇(40ml)溶液在沸腾下蒸发。最后得体积约10ml液体加入乙酸甲酯(50ml)，再浓缩至25ml，然后室温放置18小时，有固体生成，收集，用甲醇重结晶，得3.1g(S)-4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酸甲酯(-)-氢-二-对-甲苯酰酒石酸盐。
m.p.145-147℃25〔α〕D＝-78.3°(C＝1.1;甲醇)微量分析C33H41NO14SCHNS测量值59.35.61.84.2%理论值59.55.31.84.2%(S)-4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酸甲酯(-)-氢-二-对甲苯酰酒石酸盐(3.0g)分配在100ml碳酸氢钠溶液(5%w/v)和150ml二氯甲烷中，分离有机层，并用硫酸镁干燥，蒸去溶剂。残余固体用甲醇结晶，得到(S)-4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酸甲酯(1.4g)。
m.p.94-96℃23〔α〕D＝-5°(C＝0.99;甲醇)微量分析C18H23NO6SCHNS测量值56.75.93.78.5%理论值56.76.03.78.4%将含有0.175g(S)-4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕-苯氧基乙酸甲酯的乙酸甲酯(5ml)溶液和被盐酸饱和的乙醚溶液一起加热，得到固体沉淀。用甲醇和乙酸甲酯混合溶剂结晶，得到0.162g(S)-4〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)-丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酸甲酯盐酸盐。
m.p.154-155℃23〔α〕D＝-11.3°〔C＝0.97;甲醇)，微量分析C18H23NO6S.HClCHNClS测量值51.75.33.28.47.6%理论值51.75.73.48.57.7%实施例25(S)-4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酸将含有1.0g(S)-4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕-苯氧基乙酸甲酯的甲醇(20ml)和含有0.123g氢氧化钠的水(1.23ml)混合液在室温下静置反应3小时。然后蒸去溶剂。剩下的固体溶解在蒸馏水中，调节PH值到5.25，有固体生成。收集固体，并用蒸馏水洗涤。得到0.82g(S)-4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酸半水合物。
m.p.176-177℃23〔α〕D＝-6.6°(C＝1.0;DMSO)微量分析C17H21NO6S.0.5H2OC H N S H2O测量值54.26.03.88.62.6%理论值54.35.93.78.52.4%将含有(S)-4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕-苯氧基乙酸半水合物(0.175g)的甲醇(10ml)溶液和被盐酸饱和的乙醚溶液在一起加热，再加入60ml乙醚，有沉淀固体生成，并用甲醇和乙酸乙酯结晶，得(S)-4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酸盐酸盐(0.125g)。
m.p.172℃;
23〔α〕D＝-12.4°(C＝1.01;甲醇)微量分析C17H21NO6S.HCl
CHNClS测量值50.65.23.38.78.0%理论值50.65.53.58.87.9%实施例26N-(3-羟基丙基)-4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)-丙基氨基)-乙氧基〕苯氧基乙酰胺将0.2g4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酸甲酯和0.5ml3-氨基-丙-1-醇共同在蒸汽浴上加热3小时，混合物冷下来，溶于5ml甲醇中，用被盐酸饱和的乙醚处理，减压蒸去过量的溶剂。残余物和5ml水一同加热，生成固体过滤，并用冷水和丙酮洗涤，用甲醇和乙酸乙酯结晶，得到0.12gN-(3-羟基丙基)-4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酰胺盐酸盐。
m.p.172-174℃微量分析C20H28N2O6S.HClCHNClS测量值52.16.26.07.47.1%理论值52.16.36.17.77.0%实施例27如前所述，合适的式(Ⅰ)化合物的药学组合物，可以通过常规配制技术制得。
合适口服药施于热血动物上的典型片剂制剂，包括如前定义式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐的粉末状和/或磨粹形状作活性成分(如前面实施例中的任一个)，它可以通过直接压制而成，或湿粒接着与含标准灭菌剂和/或润滑剂粉末和/或磨碎乳糖在一起压制而成。
权利要求
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
其中X是氧或键R1是羧基(-COOH)，C1-6烷氧基羰基，或-CONR2R3基，其中R2是氢，C1-6烷基或C3-6链烯基(可以任意被羟基，C1-4烷氧基，苯氧基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基，二-C1-6烷基氨基甲酰基、吡啶基、苯基、氯苯基或氯吡啶基取代)，C3-6炔基、C3-6环烷基或R2是任意被卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基取代的苯基；R3是氢，C1-6烷基，或-OR4基，其中R4为氢，任意被羟基或C1-4烷氧基取代的C1-6烷基；任意的被羟基，或C1-4烷氧基取代的C1-6烷基，任意被羟基或C1-4烷氧基取代的C3-6链烯基，或R4是C3-6炔基、苯基、萘基、苯基(C1-4)烷基或萘基(C1-4)烷基；或R2和R3共同形成C4-7亚甲基链(其中，距-NR2R3基团中氮原子的至少两个碳原子的一个亚甲基可任意被氧或硫取代)，在C4-7亚甲基中，两个相邻的亚甲基单元可被任意的苯环上的两个碳原子取代，苯环与C4-7亚甲基稠合，苯环又可任意被卤素，C1-4烷基、C1-4烷氧基、三氟甲基、氰基或硝基取代，或R2和R4共同形成C3-4亚甲基链；或R1为C1-6烷酰基或-(CH2)nOR5基团，其中n为1，3或5，R5为氢，C1-4烷基或C1-4烷酰基；R0为氢或氨基丙氧基侧链邻位取代的氯或氟。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中噻吩氧基丙基氨基乙基或噻吩氧基丙基氨基乙氧基取代基或-OCH2R1取代基处于对位关系。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R0为氢。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中X是氧。
5.根据权利要求1至4任一项所述的化合物，其中，氧丙基氨基侧链是在噻吩环的3-位上取代。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中，R6是羧基，C1-6烷氧羰基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基，羟基C1-6烷基氨基甲酰基，C1-4烷氧基C1-6烷基氨基甲酰基，二-C1-6烷基氨基甲酰基;哌啶子基或吗啉代基。
7.式(ⅡA)的化合物
其中，R6是羧基，甲氧羰基，氨基甲酰基，甲基氨基甲酰基或2-甲氧基-乙基氨基甲酰基。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物是左旋的光学活性体。
9.化合物是4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酸甲酯，4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕-苯氧基乙酸甲酯，(S)-4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酸甲酯，或(S)-4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酸甲酯。
10.化合物是4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酸;4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酸;(S)-4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酸;或(S)-4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙基〕苯氧基乙酸。
11.化合物是N-2-甲氧基乙基-4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)-乙氧基〕苯氧基乙酰胺;N-甲基-4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕-苯氧基乙酰胺;4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕苯氧基乙酰胺;(S)-4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕-苯氧基乙酰胺;N-乙基-4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)乙氧基〕-苯氧基乙酰胺;或(S)-N-甲基-4-〔2-(2-羟基-3-(3-噻吩氧基)丙基氨基)-乙氧基〕苯氧基乙酰胺。
12.一种药物组合物，包括由根据权利要求1至11中任一项所述的化合物和药物上可接收的载体组成。
13.制备按权利要求1所述的具有式(Ⅰ)的化合物或其药物上可接受的盐的方法包括(a)式(Ⅲ)的化合物与式(Ⅳ)的化合物反应
其中，X、R0和R1是权利要求1中的定义，L是可取代的基团;或(b)式(Ⅴ)的化合物与式(Ⅵ)的化合物反应
其中，X、R0和R1如权利要求1中的定义;或(c)还原式(Ⅶ)的化合物
其中，X、R0和R1的定义如前(d)制备R1是氨基甲酰基(-CONH2)的化合物方法，是水解式(Ⅷ)的化合物
其中，X和R0定义如权利要求1;并且，如果需要(ⅰ)将式(Ⅰ)的化合物转变成式(Ⅰ)的另一种化合物，和/或(ⅱ)形成药物上可接受的盐。
14.式(Ⅲ)的化合物
其中，R0是氢或与氨基丙氧基侧链邻位取代的氯或氟，X是键或氧。
15.式(Ⅷ)的化合物
其中，R0是氢或与胺基丙氧基侧链邻位取代的氯或氟，X是键或氧。
16.式
的(S)-3-噻吩基缩水甘油醚化合物。
全文摘要
描述了用于治疗肥胖病和有关病症的2-羟基-3-噻吩氧丙基氨基化合物，制备方法，新颖的中间体和含其药物组合物。
文档编号C07D333/32GK1046160SQ90101779
公开日1990年10月17日 申请日期1990年3月8日 优先权日1989年3月8日
发明者默多克·阿伦·埃多, 迈克尔·约翰·库珀 申请人:帝国化学工业公司