专利名称：倍花单宁酸合成生产3，4，5-三甲氧基苯甲醛的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种有机合成工业生产，具体地说是由倍花单宁酸合成生产3，4，5-三甲氧基苯甲醛。
3，4，5-三甲氧基苯甲醛(3，4，5-Trimethoxybenzaldehyde，简称TMB)，分子式为C10H12O4，分子量为196.2，它主要用于生产合成抗菌素增效剂(TMP)的原料。在国内外市场上颇有销路，在TMB生产中，关键工序之一是制备3，4，5-三甲氧基苯甲酸甲酯，国内外制药行业已有一条成熟通用的生产工艺路线，各厂在生产工艺控制上大同小异，均采用酸水解法进行酯化反应，而且大多数工厂均以肚倍单宁酸为原料，少数厂家采用浓缩到一定程度的五倍子浸提液，也有采用浓缩到一定程度的刺云实单宁浸提液。
利用倍花单宁酸碱水解法合成生产3，4，5-三甲氧基苯甲醛至今未见有国内外文献报导。而利用肚倍单宁酸为原料按酸水解生产该产品时，每吨成本达12.9429万元，成本高，且造成环境污染严重，经济效益较低。
本发明的任务是为了能降低成本，提高经济效益，开拓原料来源，利用国内富余的倍花单宁酸，缓解肚倍单宁酸的市场供应紧张问题。
完成本发明任务是以倍花单宁酸为原料，以碱水解法经酯化反应、肼化反应、氧化反应生产出优质的产品。
按本发明生产每吨产品成本10.0850万元，比按肚倍单宁酸为原料时每吨产品成本要低2.8579万元，也就是说以倍花单宁合成生产每吨3，4，5-三甲氧基苯甲醛可节2.8579万元，经济效益异常显著，具有广阔的市场前景，而且酯化反应、肼化反应、氧化反应三工序的产物收率也比以肚倍单宁酸时收率高，产品纯度也高，对环境污染也小，这是由于本发明的工艺路线合理必然的结果。此外，还可利用原来酸法生产设备，不用另增加新设备，按碱水解法生产3，4，5-三甲氧基苯甲醛。
本发明确定的生产工艺路线如下(1)3，4，5-三甲氧基苯甲酸甲酯的制备及生产工艺过程
付反应
鞣酸分子中游离酚羟基在碱性条件下形成的钠盐再与硫酸二甲酯反应，这是一个亲核取代反应，分子中带氧阴离子向硫酸二甲酯的阳碳原子进攻。
所以用硫酸二甲酯进行甲基化时，需在碱性介质下进行，以增加氧原子上阴电荷反应性，二甲酯反应活性大，适于低温下进行反应，若温度过高易分解，同时，没食子酸为多元酚类，它在碱性下高温时很不稳定，易发生氧化反应，因此甲基化温度不宜过高，控制在80-85℃，待反应毕再升温进行水解，并不断把水蒸出，以便提高反应温度，将有利于水解反应进行。水解后可得3，4，5-三甲氧基苯酸钠和3-羟基-4-5-二甲基苯甲酸钠，二者在碱性下继续进行酯化，后者在羟基被酯化的同时，3位上羟基也进行甲基化反应，在弱碱性溶液中，用二甲酯进行羧基的酯化反应，是一个不常用的酯化反应，但收率却很高，可以认为是硫酸二甲酯被羧酸阴离子水解而发生酯化反应
在酯化时滴加液碱以控制反应液碱性，这是很关键的操作，要求严格控制在PH＝8-9范围中，PH偏酸时反应不完全，过碱时则生成的酯化物易被水解。
酯化反应的生产工艺过程大致为在反应釜中加入计量好的水，搅拌下一次投入倍花单宁酸，于10-12℃第一次加入液碱，控制内温30-35℃，至无不溶物为止，第一次滴加(CH3)2SO4，将剩余的硫酸二甲酯与第二次将加入的液碱并流，控制PH＝8-8.5，温度80-85℃，保温反应半小时，第二次加入液碱，使PH＝10-11进行升温水解，于100-105℃蒸去水，蒸水前为防止起泡沫加入了磷酸三丁酯进行消泡，蒸水约需2-3小时，冷冻降温至40-45℃，第三次滴加硫酸二甲酯，尚余的二甲酯与第四次加入液碱并流，使PH＝8-8.5不变，时间1.5小时，加入36℃水，搅拌半小时，复测PH不变，脱水，水洗至中性，离心过滤，起料装袋。
(2)3，4，5-三甲氧基苯酰肼的制备及其生产工艺过程
以酯化反应岗位产出量即为肼化反应岗位的物料投入量，在反应中按重量比1∶0.5-0.6加入3，4，5-三甲氧基苯甲酸甲酯和水合肼进行肼化反应，应选用甲苯、苯、乙醇、甲醇等有机溶剂的一种溶剂处理。升温至68℃后并开始搅拌，自然升温至95℃，保持回流下反应3小时，反应毕加入大量(50kg)沸水，回流溶解1小时，自然冷却2小时，继而水冷却至30℃，静置过夜，次日脱水，并再用大量水洗涤至PH＝7-7.5，离心机分离，收集沉淀物-3，4，5-三甲氧基苯酰肼。
(3)3，4，5-三甲氧基苯甲醛的制备及其生产工艺过程
在氧化反应岗位，按肼化工序所得肼化物∶氨水∶赤血盐∶甲苯∶盐酸∶碳酸钠∶水∶活性炭＝1∶4.5-5.0∶2.5-3.5∶9.0-10.5∶0.1-0.2∶0.03-0.04∶12.0-13.0∶0.05-0.06的比例，先加入甲苯、氨水、反应所得的肼化物，于25℃在10-15分钟内滴加赤血盐液，于42-45℃保温反应40分钟，静置20分钟使其分层，于85℃浓缩去氨后，此后经减压过滤，分层罐内经酸洗、碱洗、水洗，在温度95-120℃减压过滤，蒸出甲苯后，剩余的液体冷却，凝固而得产品3，4，5-三甲氧基苯甲醛。为了清除胶质物，在反应开始或者反应完毕或者水洗涤产品任选加入一次活性炭进行脱色处理，使产品色泽变浅。
总的来说，碱水解法倍花单宁为原料与酸水解法肚倍单宁为原料生产本产品相比较，尽管酯化反应收率虽一样，均为100-105%，然而肼化反应时，产物收率分别为90%，85-87%，还是碱水解法高;氧化反应时，产品收率分别为85-86%，76-78%，仍是碱水解法高。碱水解法以倍花单宁酸生产3，4，5-三甲氧基苯甲醛生产工艺路线是合理、可靠、可行的。
实施例1生产批号9008002按前述的三个生产工序以倍花单宁酸为原料，经酯化、肼化、氧化三工序的生产，按前述的生产控制条件，可获得合格的3，4，5-三甲氧基苯甲酝醛产品。在酯化岗位，投入倍花单宁酸275kg，硫酸二甲酯770kg、液碱742kg和水450kg，可得到3，4，5-三甲氧基苯甲酸甲酯湿产量303kg，收率为109.8%，纯产品量218.79kg，含量为88.7%，含水18.74%。在肼化岗位，投入酯化岗位所得酯化物204kg，水合肼112.2kg和水50kg，得到3，4，5-三甲氧基苯酰肼产物，其湿量为217.4kg，含水12.89%，含量93.26%，纯产品量176.6kg;收率86.57%。在氧化岗位，投入3，4，5-三甲氧基苯酰肼60kg，氨水300kg，赤血盐181kg，甲苯720l，盐酸12kg，碳酸钠3kg和活性炭4kg。反应所得3，4，5-三甲氧基苯甲醛为40.0kg，含量90.6%，收率76.86%。
实施例2生产批号9008003在酯化岗位，投入倍花单宁酸275kg，硫酸二甲酯770kg，液碱742kg和水450kg，按前述生产控制条件，得到该工序本申请酯化物湿量产物285kg，含水16.02%，该酯化物含量89.02%，纯酯化物量213kg，收率为106.7%。在肼化岗位，投入该酯化物213.0kg、水合肼112.9kg和水60kg。得到本申请的苯酰肼湿量产物228kg，含水13.67%，本酰肼含量92.87%，纯产物量为182.8kg，收率85.8%。在氧化岗位，按实施例1投料投料，并按前述操作过程生产，得本申请的醛产物40.5kg，含量90.5%，收率为77.8%。
实施例3生产批号9008005在酯化岗位，按实施例1投料量投料，并按前述生产控制条件，得到本申请的酯化物的湿量产物302kg，含水21.27%，该酯化物含量89.48%，纯酯化物含量213.0kg，收率106.7%。在肼化岗位，投入该酯化物212.6kg，水合肼114kg、水55kg，得到本申请的苯酰肼湿量产物248kg，含水20.27%，苯酰肼含量90.10%，纯产物量178.15kg，收率83.8%。在氧化岗位，投料量与生产条件同实施例1，得到本申请的醛产物42kg，含量89.9%，收率为80.7%。
权利要求
1.一种3，4，5-三甲氧基苯甲醛(简称TMB)的生产技术，其特征在于以倍花单宁酸为起始原料，经酯化反应，肼化反应、氧化反应三步工序完成生产；
2.按权利要求1所述3，4，5-三甲氧基苯甲醛生产技术，其特征在于使用单宁含量大于60-65%的倍花单宁酸与硫酸二甲酯(分四次加入)反应，并分四次滴加入液碱，控制PH＝8-9，而且，反应物料的重量配比是倍花单宁酸∶硫酸＝甲酯∶液碱∶水＝1∶2.5-3.0∶2.5-3.0∶1.5-2.0;
3.按权利要求1和2所述3，4，5-三甲氧基苯甲醛生产技术，其特征在于加水、加入倍花单宁酸和加入部分液碱后，加入部分硫酸二甲酯，控制PH＝8-8.5，温度80-85℃下，保温反应半小时，然后加入液碱控制PH＝10-11升温水解，于100-105℃蒸去水，开始蒸水前加入磷酸三丁酯消泡，冷冻降温至40-45℃，再加入硫酸二甲酯和液碱，控制PH＝8-8.5不变，反应1.5小时，加入大量水后并搅拌，保持PH＝8-8.5不变，水洗至中性，离心过滤，完成此酯化反应，收率可达106-110%;
4.按权利要求1所述3，4，5-三甲氧基苯甲醛生产技术，其特征在于3，4，5-三甲氧基苯甲酯与水合肼继续进行肼化反应，其配料比为3，4，5-三甲氧基苯甲酯∶水合肼＝1∶0.5-0.6;
5.按权利要求1和4所述的3，4，5-三甲氧基苯甲醛生产技术，其特征在于反应釜中加入甲酯与水合肼3，4，5-三甲氧基苯甲酸两种反应物，升温至68℃开始搅拌，至85℃停止加热，自然升温至95℃，保持回流3小时，反应毕加沸水，回流溶解1小时，自然冷却2小时，通冷却水冷至30℃，静置过夜，脱水，大量水洗至PH＝7-7.5，离心过滤起料，得3，4，5-三甲氧基苯酰肼，收率为84-87%;
6.按权利要求1所述3，4，5-三甲氧基苯甲醛生产技术，其特征在于3，4，5-三甲氧基苯酰肼继续以赤血盐氧化，其反应物的配比为所得的肼化物∶氨水∶赤血盐∶甲苯∶盐酸∶碳酸钠∶水∶活性炭＝1∶4.5-5.0∶2.5-3.5∶9-10.5∶0.1-0.2∶0.03-0.04∶12.0-13.0∶0.05-0.06，
7.按权利要求1和6所述3，4，5-三甲氧基苯甲醛生产技术，其特征在于先加入甲苯、氨水、反应所得肼化物，于25℃时10分钟内滴加赤血盐，于42-45℃保温反应40分钟，静置分层，母液浓缩去氨，此后经减压过，分层罐内经酸洗、碱洗、水洗，在温度95-120℃减压过滤，蒸出甲苯后，剩余的液体冷却，凝固而得产品3，4，5-三甲氧基苯甲醛，氧化反应收率为77-81%，产物纯度为90-91%，而且，在反应开始或反应完毕或水洗涤产品后任选加入一次活性炭脱色处理。
全文摘要
一种从倍花单宁酸合成3，4，5-三甲氧基苯甲醛的生产技术。它主要用于生产合成抗菌素增效剂(TMP)。本发明分为酯化反应、肼化反应和氧化反应三个生产工序，关键工序是含大于60-65％单宁的倍花单宁的酯化反应，采用碱水解法酯化反应3，4，5-三甲氧基苯甲酸甲酯收率可达106-110％，3，4，5-三甲氧基苯酰肼收率84-87％；3，4，5-三甲氧基苯甲醛收率77-81％。产品纯度为90-91％。采用本发明较以肚倍单宁酸为原料生产成本低2.8579万元/吨，经济效益异常显著，具有广阔的市场前景。
文档编号C07C45/27GK1057254SQ9110232
公开日1991年12月25日 申请日期1991年4月10日 优先权日1991年4月10日
发明者肖乾勇, 张宗和, 邓庆安, 张斌, 陈加鸿, 吴再嵩 申请人:湖北省竹山县林产化工厂