专利名称：低级烷基2-酮基-l-古洛糖酸酯的制备方法
技术领域：
本发明涉及L-抗坏血酸金属盐的制备方法，更具体讲是指用于L-抗坏血酸金属盐制备中的低级烷基2-酮基-L-古洛糖酸酯的制备方法。
通常，L-抗坏血酸金属盐(如L-抗坏血酸钠)为工业生产L-抗坏血酸的改进方法即所谓的赖克特方法中的中间产品〔T.Reich-stein and A.Grussner，Helv.chim.Acta，17，311(1943)〕，并可从低级烷基-2-酮基-L-古洛糖酸酯如2-酮基-L-古洛糖酸甲酯中得到。通常，根据此方法，低级烷基酯是在硫酸存在下用低级醇和双丙酮-2-酮基-L-古洛糖酸的酯化而得到。由于受酯化平衡的影响，L-抗坏血酸金属盐的产率较低。因此，在赖克特方法中，通常需要加热较长时间以增加酯化程度，以达到较好的酯化度，然而，加热却影响了纯度。
例如，为了增加纯度，需采用下列方法，即在酯化后，向反应混合物加入碳酸氢钠以沉淀杂质，然后过滤(JP-A3-38579)。
然而，从工业观点看，此方法在操作上较困难，而且需要过滤分离以重新得到酯化产品，从经济观点看，这不是一种好的方法。
本发明的目的是提供一种制备在生产L一抗坏血酸金属盐中使用的低级烷基-2-酮基-L-古洛糖酸酯的方法。
本发明的目的和优点将在下文叙述使本领域人员感到更清晰。
在上述情况下，本发明者致力于得到具有较好收率，成本等的WQA级烷基-2-酮基-L-古洛糖酸酯的生产方法的研究。结果发现，当2-酮基-L-古洛糖酸用2-低级醇酯化时，从反应体系中除去酯化而形成的水，将有利于酯化平衡向生成酯的方向转移，得到的产品纯度高达97%，产率高达94%，因此而完成了本发明。
本发明提供了一种制备低级烷基-2-酮基-L-古洛糖酸酯的方法，包括将2-酮基-L-古洛糖酸在酸存在下与低级醇反应，然后在不断加入低级醇时，迅速蒸除反应生成的水和低级醇。
本发明中，由于用2-酮基-L-古洛糖酸单水合物(2KGA.H2O)作为反应物，将生成1分子2-酮基-L-古洛糖酸酯和2分子水，为了除去水，将不断向反应物中加入低级醇。
下列反应式表示此反应赖克特方法
技术领域：
本发明
R为低级烷基。
本发明中用作催化剂的酸为无机酸，包括硫酸，盐酸，磷酸等，较优选硫酸。相对于1mol2-酮基-L-古洛糖酸所用酸的量通常为0.0054-0.0162mol，优选0.0054-0.011mol。
本发明中使用的低级醇具有1-4个碳，例如甲醇，乙醇等，优选甲醇。
在本发明方法中，对于1mol2-酮基-L-古洛糖酸，要在酯化反应开始时，向反应体系中道德加入4-7mol的低级醇，然后当反应生成的水与低级醇一同蒸出时，需向反应体系中不断加入与蒸出低级醇量相同的醇。加入的低级醇可是液体或气体。相对于1mol2-酮基-L-古洛糖酸，加入的低级醇的量为40-60mol，优选50-60mol。
在本发明中，2-酮基-L-古洛糖酸在酸催化下得到2-酮基-L-古洛糖酸的低级烷基酯。生成的水与低级醇一同蒸除，蒸出的水和低级醇混合物可以在加压分馏柱中又分离得到水和低级醇。在这个过程中，优点是从加压分馏柱顶部蒸出的低级醇气体可以不断地直接加入到反应体系中，用低级醇除去形成的水，不断促使酯化产物生成，可以有效利用低级醇，节约热量。
酯化中反应温度通常为67-71℃，反应时间为5-6小时，由于其溶解度，通常没有酯结晶沉淀。
本发明中用做反应物的2-酮基-L-古洛糖酸可由已知方法制备。例如，可通过用已知方法氧化L-山梨糖而得到。
生成的低级烷基2-酮基-L-古洛糖酸酯可按已知方法制备L-抗坏血酸金属盐。
例如，完成酯化后，进行回流，在低级醇回流下，相对于每1mol2-酮基-L-古洛糖酸加入7mol低级醇，然后再加入碱/醇溶液(10%)以使在下步内酯化中溶解酯。
在醇回流下，碱/醇溶液不断加入到酯溶液中，进行内酯化反应生成L-抗坏血酸金属盐。
L-抗坏血酸金属盐中的金属可以是碱金属(如钠，钾等)，碱土金属(如钙，镁等)等等。
在制备L-抗坏血酸金属盐中，碱可以是金属的氢氧化物或碳酸氢盐，优选氢氧化钠，氢氧化钾，更优选氢氧化钠。碱的浓度优选11.0-11.2%重量比。
当上述碱/醇溶液不断加入时，低级烷基酯内酯化得到所要产物，通常，大约反应1小时后，结晶析出，当PH变为9.0±0.2时，停止加入碱/醇溶液。
内酯化反应通常在2小时内完成。反应完成后，反应物冷却到室温，搅拌得到L-抗坏血酸金属盐的沉淀。
可以用任何固/液分离方法分离沉淀，例如过滤，离心等。
按本发明的方法，低级醇的蒸气直接加入到酯化反应体系中，可以节约酯化过程的能量，制备的抗坏血酸金属盐纯度可达97%或更高，收率达94%或更高，比常规方法的收率高出1.5%。
下列实例用于详细说明本发明，但并不仅限制本发明的范围。在下列实例中，除非特别指出，所有百分比都为重量比。
实例12-酮基-L-古洛糖酸(含量89.75%，水8.69%)(160g)，甲醇(210ml)和浓硫酸(0.8g)加入到1升烧瓶中，反应物加热搅拌，内温达66℃，开始蒸馏甲醇，同时，用连续输送泵向烧瓶中加入与蒸出的量相同的液体甲醇。每小时蒸出300ml甲醇(加入甲醇的量也是300ml/小时)，3小时后，20酮基-L-古洛糖酸甲酯结晶开始沉淀。
6小时后，完成酯化反应，注入(蒸出)甲醇的量为1800ml。在蒸出的甲醇中，含水1.88%。此值占在反应体系中生成的水的量的97.5%。存在的水已被蒸除(以下称为脱水率)。然后进行总回流并加入甲醇(210ml)，加氢氧化钠(50.16g)的甲醇(500ml)溶液(14ml)以溶解2-酮基-L-古洛糖酸甲酯。继续加入氢氧化钠/甲醇溶液，30分钟后，反应物变浊，出现L-抗坏血酸的结晶沉淀，当反应物PH到9.2时，完成内酯化反应，反应时间为2小时，消耗氢氧化钠/甲醇溶液的量为310ml。
搅拌冷却反应混合物，温度到达室温时，混合物用玻璃滤器减压过滤，湿结晶减压于40℃干燥1小时，室温干燥12小时，所得结晶用高压液相(HPLC)测定，结果发现含有142.5gL-抗坏血酸钠(纯度97.9%)(收率95.1%)，同时留存有2-酮基-L-古洛糖酸钠(1.72%)。
HPLC按下列条件进行，下列其它实例条件也相同。
柱Biorad，HPX-87H
流动相0.1M硫酸铵检测器差示折光计实例22-酮基-L-古洛糖酸(含量89.75%，水8.69%)(160g)，甲醇(210ml)和浓硫酸(0.8g)加入到1升烧瓶中，反应物加热搅拌，内温达66℃，开如蒸馏甲醇，同时，用连续输送泵向烧瓶中加入与蒸出的量相同的液体甲醇。每小时蒸出300ml甲醇(加入甲醇的量也是300ml/小时)，3小时后，2-酮基-L-古洛糖酸甲酯结晶开始沉淀。
5小时后，完成酯化反应，注入(蒸出)甲醇的量为1500ml，在蒸出的甲醇中水的含量为2.01%，脱水率为86.7%。
然后，进行总回流并加入甲醇(210ml)，加氢氧化钠(50.16g)的甲醇(500ml)溶液(14ml)以溶解2-酮基-L-古洛糖酸甲酯。继续加入氢氧化钠/甲醇溶液，30分钟后，反应物变浊，出现L-抗坏血酸钠的结晶沉淀，当反应物PH到9.2时，完成内酯化反应，反应时间为2小时，消耗氢氧化钠/甲醇溶液的量为306ml。
搅拌冷却反应混合物，温度达到室温时，混合物用玻璃滤器减压过滤，湿结晶减压于40℃干燥1小时，室温干燥12小时，所得结晶用高压液相(HPLC)测定，结果发现含有142.2gL-抗坏血酸钠(纯度95.7)(收率92.9%)，同时残留有2-酮基-L-古洛糖酸钠(2.75%)。
实例3
2-酮基-L-古洛糖酸(含量89.75%，水8.69%)(160g)，甲醇(120ml)和浓硫酸(0.8g)加入到1升烧瓶中，反应物加热搅拌，内温达66℃，开始蒸馏甲醇，同时用连续输送泵向烧瓶中加入与蒸出的量相同的液体甲醇，每小时蒸出300ml甲醇(加入甲醇的量也是300ml/小时)，3小时后，2-酮基-L-古洛糖酸甲酯结晶开始沉淀。
6小时后，完成酯化反应，注入(蒸出)甲醇的量为1800ml。在蒸出的甲醇中水的含量为1.97%，脱水率为100%。
然后，进行总回流并加入甲醇(210ml)和氢氧化钠(50.16g)的甲醇(500ml)溶液(14ml)，以溶解2-酮基-L-古洛糖酸甲酯的结晶，继续加入氢氧化钠/甲醇溶液，30分钟后，反应物变浊，出现L-抗坏血酸钠的结晶沉淀，当反应物PH到达9.2时，完成内酯化反应。反应时间为2小时，消耗氢氧化钠/甲醇溶液的量为311ml。
搅拌冷却反应混合物，温度达到室温时，混合物用玻璃滤器减压过滤，湿结晶减压于40℃干燥1小时，室温干燥12小时，所得结晶用高压液相(HPLC)测定，结晶发现含有140.9gL-抗坏血酸钠(纯度97.6%)。
实例42-酮基-L-古洛糖酸(含量90.7%，水8.57%)(160g)，甲醇(210ml)和浓硫酸(0.6g)加入到1升烧瓶中，反应物加热搅拌，内温达66℃，开始蒸馏甲醇，同时用连续输送泵向烧瓶中加入与蒸出的量相同的液体甲醇，每小时蒸出300ml甲醇(加入甲醇的量也是300ml/小时)，3小时后，2-酮基-L-古洛糖酸甲酯结晶开始沉淀。
6小时后，完成酯化反应，注入(蒸出)甲醇的量为1800ml，在蒸出的甲醇中水的含量为1.92%，脱水率为94.2%。
然后，进行总回流并加入甲醇(210ml)，加氢氧化钠(50.16g)的甲醇(500ml)溶液(14ml)以溶解2-酮基-L-古洛糖酸甲酯的结晶，继续加入氢氧化钠/甲醇溶液，30分钟后，反应物变浊，出现L-抗坏血酸钠的结晶沉淀，当反应物PH达到9.2时，完成内酯化反应。反应时间为2小时，消耗氢氧化钠/甲醇溶液的量为306ml。
搅拌冷却反应混合物，温度达到室温时，混合物用玻璃滤器减压过滤，湿结晶减压于40℃干燥1小时，室温干燥12小时，所得结晶用高压液相(HPLC)测定，结果发现含有144.03gL-抗坏血酸钠(纯度97.6%)(收率94.7%)，残存有2.49%的2-酮基-L-古洛糖酸钠。
实例52-酮基-L-古洛糖酸(含量90.7%，水8.57%)(160g)，甲醇(120ml)和浓硫酸(0.4g)加入到1升烧瓶中，反应物加热搅拌，内温达66℃，开始蒸馏甲醇，同时用连续输送泵向烧瓶中加入与蒸出的量相同的液体甲醇，每小时蒸出300ml甲醇(加入甲醇的量也是300ml/小时)，3小时后，2-酮基-L-古洛糖酸甲酯结晶开始沉淀。
6小时后，完成酯化反应，注入(蒸出)甲醇的量为1800ml，在蒸出的甲醇中，水的含量为1.85%，脱水率93.5%。
然后，进行总回流并加入甲醇(210ml)，加氢氧化钠(50.16g)的甲醇(500ml)溶液(14ml)以溶解2-酮基-L-古洛糖酸甲酯的结晶，继续加入氢氧化钠/甲醇溶液，30分钟后，反应物变浊，出现L-抗坏血酸钠的结晶沉淀，当反应物PH到达9.2时，完成内酯化反应，反应时间为2小时，消耗氢氧化钠/甲醇溶液的量为311ml。
搅拌冷却反应混合物，温度达到室温时，混合物用玻璃滤器减压过滤，湿结晶减压于40℃干燥1小时，室温干燥12小时，所得结晶用高压液相(HPLC)测定，结果发现含有143.35gL-抗坏血酸钠(纯度96.1)(收率93.5%)，残存有2.0%的2-酮基-L-古洛糖酸钠。
实例62-酮基-L-古洛糖酸(含量100%，水0%)(160g)，甲醇(210ml)和浓硫酸(0.8g)加入到1升的烧瓶中，反应物加热搅拌，内温达66℃，开始蒸馏甲醇，同时用连续输送泵向烧瓶中加入与蒸出的量相同的液体甲醇，每小时蒸出300ml甲醇(加入甲醇的量也是300ml/小时)，3小时后，2-酮基-L-古洛糖酸甲酯结晶开始沉淀。
4小时后，完成酯化反应，注入(蒸出)甲醇的量为1200ml，蒸出甲醇中水的含量为1.53%，脱水率为100%。
然后，进行总回流并加入甲醇(210ml)，加氢氧化钠(50.16g)的甲醇(500ml)溶液(14ml)以溶解2-酮基-L-古洛糖酸甲酯的结晶，继续加入氢氧化钠/甲醇溶液，30分钟后，反应物变浊，出现L-抗坏血酸钠的结晶沉淀，当反应物PH到达9.2时，完成内酯化反应，反应时间为2小时，消耗氢氧化钠/甲醇溶液的量为306ml。
搅拌冷却反应混合物，温度达到室温时，混合物用玻璃滤器减压过滤，湿结晶减压于40℃干燥1小时，室温干燥12小时，所得结晶用HPLC测定，结果发现含有158.95gL-抗坏血酸钠(纯度97.2%)(收率94.6%)，残存有2.2%的2-酮基-L-古洛糖酸钠。
实例72-酮基-L-古洛糖酸(含量90.0%，水8.3%)(16kg)，甲醇(21升)和浓硫酸(80g)加入到100升带有套管的反应器中，拌随搅拌通过套管加热反应物，内温到66℃时，开始蒸出甲醇，同时用连续输送泵向加热器中加入与蒸出的量相同的液体甲醇，液体甲醇在加热器中变为蒸气，导入反应器中，每小时蒸出30升甲醇(加入甲醇的量也为30升/小时)，3小时后，2-酮基-L-古洛糖酸甲酯结晶开始沉淀。
6小时后，完成酯化反应，加入(蒸出)甲醇的量为180升。
然后，进行总回流并加入甲醇(21升)，加入氢氧化钠(5.016kg)的甲醇(50升)溶液(1.4升)以溶解2-酮基-L-古洛糖酸甲酯的结晶，继续加入氢氧化钠/甲醇溶液，30分钟后，反应物变浊，出现L-抗坏血酸钠的结晶沉淀，当反应物PH到达9.2时，完成内酯化反应，反应时间为2小时，消耗氢氧化钠/甲醇的量为31.0升。
搅拌冷却反应混合物，温度达到室温时，混合物用离心分离器过滤，湿结晶于40℃减压干燥1小时，室温干燥12小时，所得结晶用HPLC检测，结果得到14.32kg的L-抗坏血酸钠(纯度95.7%)(收率93.3%)，残存有1.6%的2-酮基-L-古洛糖酸钠。
实例82-酮基-L-古洛糖酸(含量89.24%，水8.7%)(200kg)，甲醇(300升)和浓硫酸(0.75kg)加入到2000升带套管的反应器中，拌随搅拌通过套管加热反应物，内温到66℃时，开始蒸出甲醇，同时用连续输送泵向加热器中加入与蒸出的量相同的液体甲醇，液体甲醇在加热器中变为蒸气，导入反应器中，每小时蒸出352升甲醇(加入甲醇的量也为352升/小时)，3小时后，2-酮基-L-古洛糖酸甲酯开始沉淀。
9小时后，完成酯化反应，加入(蒸出)甲醇的量为3170升。
然后，进行总回流并加入甲醇(300升)，加氢氧化钠(38.9kg)的甲醇(320升)溶液(35升)以溶解20酮基-L-古洛糖酸甲酯的结晶，继续加入氢氧化钠/甲醇溶液，30分钟后，反应物变浊，出现L-抗坏血酸钠的结晶沉淀，当反应物PH到达9.2时，完成内酯化反应，反应时间为2小时。
搅拌冷却反应混合物，温度达到室温时，混合物用离心分离器过滤，湿结晶于40℃减压干燥1小时，室温干燥12小时，所得结晶用HPLC检测，结果得到179.88kgL-抗坏血酸钠(纯度95.8%)(收率94.6%)，残存有2.5%的2-酮基-L-古洛糖酸钠。
权利要求
1.制备低级烷基2-酮基-L-古洛糖酸酯的方法，包括，在酸存在下，2-酮基-L-古洛糖酸和低级醇反应，同时生成的水和低级醇一起迅速蒸出，并不断加入低级醇。
2.权利要求1的方法，其中2-酮基-L-古洛糖酸为单水合物。
3.权利要求1的方法，其中低级醇为具有1-4个碳原子的醇。
4.权利要求1的方法，其中低级醇为甲醇。
5.权利要求4的方法，其中连续加入的低级醇为甲醇蒸气。
6.权利要求1的方法，其中蒸出的低级醇经分离，加入到反应体系中。
7.权利要求1的方法，其中酸为无机酸。
8.权利要求7的方法，其中无机酸为硫酸。
9.权利要求1的方法，其中相对于1mol2-酮基-L-古洛糖酸，加入的酸的量为0.0054-0.0162mol。
10.权利要求1的方法，其中，相对于1mol2-酮基-L-古洛糖酸，加入的低级醇的量为40-60mol。
11.权利要求1的方法，其中生成的低级烷基-2-酮基-L-古洛糖酸酯为2-酮基-L-古洛糖酸甲酯。
全文摘要
本发明提供了一种制备低级烷基2-酮基L-古洛糖酸酯的方法，包括，在酸存在下，2-酮基-L-古洛糖酸与低级醇反应，同低级醇一起，迅速蒸除生成的水，并不断加入低级醇。用生成的低级烷基2-酮基-L-古洛糖酸酯可以制备高纯度，高收率的L-抗坏血酸。
文档编号C07C69/716GK1071422SQ9211109
公开日1993年4月28日 申请日期1992年9月26日 优先权日1991年10月1日
发明者束河正树, 安村吉弘, 牧野薰 申请人:武田药品工业株式会社