专利名称：免疫抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种免疫抑制剂，它含有式(Ⅰ)的烯醇吡喃糖(enopyranose)衍生物作为有效成分。
免疫抑制剂通常用于治疗由免疫机能的不正常亢进引起的疾病，例如，所谓的自身免疫疾病如类风湿性关节炎，系统性红斑狼疮。慢性肾炎，慢性甲状腺炎或自身免疫性溶血性贫血或用于移植器官时抑制排斥反应。到现在为止，甾体激素，硫唑嘌呤和环磷酰胺已被用作免疫抑制剂。
然而，传统的免疫抑制剂不仅对淋巴细胞起作用，而且非选择性地作用于宽范围的细胞，对它们的机能和增殖产生影响。因而，严重的副作用和粒细胞缺乏症和肾脏损伤已成为疑难问题。
因而，已需要开发一种药物，它对控制免疫机能具有强的活性却没有实质性的副作用。
本发明的发明者们已经发现一种与传统免疫抑制剂的化学结构完全不同的烯醇呋喃糖衍生物，具有免疫抑制活性。本发明已在此发现的基础上得到完成。
因此，本发明提供一种免疫抑制剂或一种抗炎剂，它含有，作为一种有效成分，一种下式(Ⅰ)的烯醇呋喃糖衍生物或其盐
其中R1是一个氢原子，可被取代的烷基，链烯基，炔基，-OSO2R7，卤原子，-OCOR7，-NHCOR8，烷氧基，可被取代的苯基或一个蔗糖残基，R2是一个氢原子或烷基，R3是一个氢原子或一个卤原子，R4是一个氢原子，-COR9，可被取代的甲硅烷基或可被取代的烷基，R5和R6之一是羟基，可被取代的烷氧基，一个蔗糖残基，可被取代的环烷氧基或-OCOR10，而另一个是一个氢原子或可被取代的烷基，或R4与R5一起形成一个单键，而R6是一个氢原子或可被取代的烷基，每一个R7，R9与R10是可被取代的烷基或苯基，R8是烷基，可被取代的苯基，或苄氧基，X是一个氢原子，可被取代的烷基，可被取代的链烯基，可被取代的炔基，可被取代的环烷基，可被取代的苯基，可被取代的吡啶基，可被取代的呋喃基，可被取代的噻吩基，甲酰基，-COR11，-C(W1)W2R11或-SO2R11，R11是可被取代的一个链烃基团，可被取代的一个单环烃基，可被取代的一个单环杂环基团，或可被取代的一个多环杂环基团，W1是一个氧原子或硫原子，W2是一个氧原子，硫原子或-NH-，Y是一个氢原子，可被取代的烷基，可被取代的链烯基或可被取代的炔基。
现在，参照优选实施例详细说明本发明。
在附图中，
图1显示了式(Ⅰ)的化合物对胶原蛋白引起(colla-gen-induced)的关节炎模型的抑制效果。
由式(Ⅰ)中R1，R2，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，X和Y的每一个代表烷基基团或官能团的烷基部分，可以是C1-C20烷基例如甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十四烷基，十五烷基，十八烷基，或十九烷基，并且它们包括直链或支链的脂族结构异构体。由R1，X和Y的每一个代表链烯基团，可以是C2-C20链烯基和乙烯基，丙烯基或丁烯基，并且它们也包括直链型或支链的脂族结构异构体。
由式(Ⅰ)中R1和R3的每一个所代表的卤原子，可以是一个氟原子，氯原子，溴原子或碘原子。
由式(Ⅰ)中R1，R5和R6的每一个所代表的蔗糖残基，可以例如是
由式(Ⅰ)中R5，R6和X的每一个代表环烷基基团或环烷氧基的环烷基部分，可以是C3-C8环烷基例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基或环辛基。
由式(Ⅰ)中R1，R7，R8，R9和R10的每一个代表可取代苯基的取代基，可以是一个卤原子如氟，氯，溴或碘，烷基如甲基或乙基，或硝基。
由式(Ⅰ)中R4代表可取代甲硅烷基的取代基，可以是烷基如甲基，乙基，丙基或丁基，或苯基。
由式(Ⅰ)中R1，R4，R5和R6的每一个代表可被取代烷基的取代基，可被取代烷氧基的取代基，或可被取代环烷氧基的取代基，可以是烷氧基如甲氧基或乙氧基，苯基或羟基。
这些取代基的数目可以是一个或更多。如数目是二个或更多时，这些多个取代基可以是相同或不同。
而且，式(Ⅰ)中X和Y，可被取代烷基的取代基，可被取代链烯基的取代基或可被取代炔基的取代基，它们的定义可以是一个卤原子，如氟，氯，溴或碘，羟基，苯基，烷基取代的苯基如甲苯基或二甲苯基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，酰氧基如乙酰氧基或戊酰氧基，叠氮化物，或氨基。而且，X，在可被取代的环烷基中的取代基，可被取代的苯基中的取代基，可被取代的吡啶基中的取代基，可被取代的呋喃基或可被取代的噻吩基中的取代基，X的定义可以是一个卤原子如氟，氯，溴或碘，羟基，烷基如甲基或乙基，酰氧基如乙酰氧基或戊酰氧基，硝基，或氨基。这些取代基的数目可以是一个或更多。当数目是二个或更多，这些多个取代基可以是相同或不同的。
在式(Ⅰ)中，R11链烃基团可以是烷基，链烯基或炔基。单环烃基可以是环烷基，环链烯基或苯基。多环烃基可以是一个稠合的多环烃基如萘基，四氢萘基或2，3-二氢化茚基，或一个桥连的多环烃基如金刚烷基(adamantyl)，去甲金刚烷基(noradamantyl)，降冰片烷或降冰片羧酰基(norbornanonyl)单环杂环基团可以是吡咯基，呋喃基，噻吩基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，噻二唑基，吡咯啉基，吡咯烷基，二氢呋喃基，四氢呋喃基，二氢噻吩基，四氢噻吩基，吡唑啉基，乙内酰脲基，噁唑啉基，异噁唑啉基，异噁唑烷基，噻唑啉基，噻唑烷基，二氧戊环基，二硫戊环基，吡啶基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，二氢吡啶基，四氢吡啶基，哌啶基，二氢氧化哒嗪基，四氢氧代哒嗪基，二氢氧代嘧啶基，四氢氧代嘧啶基，哌嗪基，二氢吡喃基，四氢吡喃基，二噁烷基，二氢二噻烯基(dihydrodithinyl)，二噻烷基或吗啉基。多环杂环基团可以是一个稠合的多环杂环基团如噻吩并噻吩基，二氢环戊二烯并噻吩基，吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噁唑基，苯并异噁唑基，苯并噻唑基，苯并咪唑基，四氢苯并噻吩基，二氢苯并呋喃基，四氢苯并异噁唑基，苯并间二氧杂环戊烯，喹啉基，异喹啉基，苯并二氧杂环基或喹喔啉基或一个桥连的多环杂环基团如奎宁环基。
可被取代R11的链烃基团取代基，可以是卤原子，烷氧基，卤代烷氧基，烷基硫代基，环烷基，环烷氧基，环链烯基，环链烯氧基，烷氧羰基，羧基，烷基羰基，烷基羰基氧基，芳基，芳氧基，芳硫基，氨基，烷基取代的氨基。这些取代基或这些取代基上的取代基的数目可以是一个或更多。当数目是二个或更多时，这些多个取代基可以是相同或不同的。
而且，可被取代单环烃基的取代基，可被取代多环烃基的取代基，可被取代单环杂环基团的取代基，或可被取代R11多环杂环基团的取代基，可以是一个卤原子，烷基，卤代烷基，烷氧基，卤代烷氧基，烷硫基，环烷基，环烷氧基，环链烯基，环链烯氧基，烷氧羰基，烷基羰基，烷基羰氧基，芳基，芳氧基，芳硫基，氨基，烷基取代的氨基，氰基，硝基或羟基。这些取代基或这些取代基上的取代基的数目可以是一个或更多。当数目是一个或更多时，这些多个取代基可以是相同或不同的。
式(Ⅰ)中，烷基或R11所含烷基部分，可以是C1-C18烷基如甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，癸基或十九烷基，并且它们包括直链或支链脂族结构异构体，R11所含的链烯基，可以是C2-C18链烯基如乙烯基，丙烯基，丁烯基，戊烯基，己烯基，癸烯基或十九碳烯基，并且它们包括直链或支链脂族结构异构体。在R11中所含有炔基，可以是C2-C18炔基如乙炔，丙炔，丁炔，戊炔，己炔，癸炔或十九碳炔基，它们包括直链的或支链的脂族结构异构体。环烷基团或R11所含的环烷基部分，可以是C3-C8环烷基例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基或环辛基。环链烯基或R11所含的环链烯基部分，可以是C5-C8环链烯基例如环戊烯基，环己烯基或环辛烯基。而且，R11所含的卤原子，可以是一个氟原子，氯原子，溴原子或碘原子。芳基基团或R11所含的芳基部分，可以是苯基，噻吩基，呋喃基，吡啶基。萘基，苯并噻吩基，苯并呋喃基或喹啉基。
式(Ⅰ)的烯醇吡喃糖衍生物具有立体异构体，因为吡喃糖环的1-，2-及5-位的碳原子是不对称的碳原子，这些立体异构体对本发明也是有用的。
而且，式(Ⅰ)的吡喃糖衍生物的盐可以是一种酸加成盐，用无机酸如盐酸或硫酸处理。
下列式(Ⅰ)的烯醇吡喃糖衍生物是优选的(1)烯醇吡喃糖衍生物是下列式(Ⅰ-1)或(Ⅰ-2)的一种立体异构体
其中R1至R6，X与Y的定义如上。
(2)式(Ⅰ-1)或(Ⅰ-2)的一种烯醇吡喃糖衍生物，其中R1是一个氢原子，可被取代的烷基，链烯基或炔基，R2是一个氢原子或烷基，每一个R3与R6均为一个氢原子，R4和R5一起形成一个单键，X与Y的定义如上。式(Ⅰ-1)是更优选的。
式(Ⅰ)的烯醇吡喃糖衍生物包括新颖的化合物。本发明提供下列化合物作为这种新颖的化合物。
即本发明提供下列式(Ⅰ-1)或(Ⅰ-2)的一种化合物;
其中R1是一个氢原子，可被取代的烷基，链烯基，炔基，-OSO2R7，一个卤原子，-OCOR7，-NHCOR8，烷氧基，可被取代的苯基或一个蔗糖残基，R2是一个氢原子或烷基，R3是一个氢原子或卤原子，R4和R5一起形成一个单键，R6是一个氢原子或可被取代的烷基，R7是烷基或可被取代的苯基，R8是烷基，可被取代的苯基或苄氧基，X是一个氢原子，可被取代的烷基，可被取代的链烯基，可被取代的炔基，可被取代的环烷基，可被取代的苯基，可被取代的吡啶基，可被取代的呋喃基，可被取代的噻吩基，甲酰基，-COR11，-C(W1)W2R11或-SO2R11，其中R11是可被取代的一个链烃基团，可被取代的一个单环烃基，可被取代的一个多环烃基，可被取代的一个单环杂环基团或可被取代的一个多环杂环基团，W1是一个氧原子或一个硫原子，W2是一个氧原子，一个硫原子或-NH-，Y是一个氢原子，可被取代的烷基，可被取代的链烯基或可被取代的炔基，条件是排除下列情况(1)一种情况是当式(Ⅰ-1)中，R1，R2，R3，R6和X的每一个是一个氢原子，并且Y是一个氢原子或可被取代的烷基，(2)一种情况是当式(Ⅰ-1)中，R1，R2，R3，R6和Y的每一个是一个氢原子，X是乙酰基，3，5-二硝基苯甲酰基或对一甲苯磺酰基，(3)一种情况是当式(Ⅰ-1)中，R1，R2，R3和Y的每一个是一个氢原子，R6是可被取代的烷基，X是一个氢原子或乙酰基，并且(4)一种情况是当式(Ⅰ-2)中，R1，R2，R3，R6和X的每一个是一个氢原子，并且Y是甲基，(5)一种情况当式(Ⅰ-2)中，R1，R2，R3，R6和Y的每一个是一个氢原子，并且X是一个氢原子，甲基，苄基，甲酰基，乙酰基，苯甲酰基，4-氯代苯甲酰基，3，5-二氯代苯甲酰基，4-硝基苯甲酰基，3，5-二硝基苯甲酰基，4-甲氧基苯甲酰基，3，5-二甲氧基苯甲酰基，甲基磺酰基或对一甲苯磺酰基，并且(6)一种情况是当式(Ⅰ-2)中，R1是对一甲苯磺酰氧基，R2，R3，R6和Y的每一个是一个氢原子，并且X是一个氢原子，乙酰基或对一甲苯磺酰基。
下列化合物是本发明优选的化合物。
(1)式(Ⅰ-1)的一种化合物，其中R1是一个氢原子，可被取代的烷基，链烯基炔基，R2是一个氢原子或烷基，R3和R6均为氢原子，R4和R5一起形成一个单键。
(2)式(Ⅰ-1)的一种化合物，其中X是可取代的烷基或-COR11(R11的定义如上)，更优选糠基或-COR11(R11是可被取代的呋喃基)，R1，R2，R3，R4，R5与R6如(1)中所定义。
(3)式(Ⅰ-1)的一种化合物，其中X是呋喃羰基或糠基。
(4)式(Ⅰ-1)的一种化合物，其中Y是可被取代的炔基。其中，下列化合物及其盐是最优选的1，6-脱水-3，4-二脱氧-2-氧-(2-呋喃羰基)-β-D-苏型-己(hex)-3-烯醇吡喃糖，1，6-脱水-3，4-二脱氧-2-氧-(2-呋喃羰基)-3-甲基-β-D-苏型-己-3-烯醇吡喃糖，1，6-脱水-3，4-二脱氧-2-碳-乙炔基-2-氧-(2-呋喃羰基)-β-D-苏型-己-3-烯醇吡喃糖，1，6-脱水-3，4-二脱氧-2-氧-(2-糠基)-β-D-苏型-己-3-烯醇吡喃糖，1，6-脱水-3，4-二脱氧-2-氧-(2-糠基)-3-甲基-β-D-苏型-己-3-烯醇吡喃糖或1，6-脱水-3，4-二脱氧-2-羰-乙炔基-2-氧-(2-糠基)-β-D-苏型-己-3-烯醇吡喃糖。
式(Ⅰ)的烯醇吡喃糖衍生物或其盐能通过不同的方法制备。例如，将1，6-脱水-3，4-二脱氧-β-D-甘油基-己-3-烯醇吡喃-2-酮糖还原得到1，6-脱水-3，4-二脱氧-β-D-苏型-己-3-烯醇吡喃糖，然后通过一种常规方法将其乙酰化，碳酸酯化，氨基甲酸酯化，醚化或磺酰化以得到一种所需的化合物。另外，通过一种常规方法将1，6-脱水-3，4-二脱氧-β-D-甘油基-己-3-烯醇吡喃-2-酮糖(hex-3-enopy-ranos-2-ulose)的2-位烷基化，链烯基化或炔基化以得到一种所需的化合物。而且，如上所述可以将2-位反应产物酰基化，碳酸酯化，氨基甲酸酯化，醚化或磺酰化以得到一种所需的化合物。另一方面，1，6-脱水-3，4-二脱氧-β-D-赤型-己-3-烯醇吡喃糖也能通过上述还原反应得到。然而，它也能通过上述苏型-异构体的异构化作用制备。而且，可以通过常规方法将产物酰化，碳酸酯化，氨基甲酸酯化，醚化或磺酰化以得到一种所需的化合物。
而且，可以使用下式(Ⅱ)的一种化合物代替1，6-脱水-3，4-二脱氧-β-D-甘油基-己-3-烯醇吡喃-2-酮糖。
其中R1，R2，R3，R4，R5和R6的定义如上。
通过常规方法将式(Ⅱ)的化合物还原，或烷基化，链烯基化或炔基化，并且通过常规方法酰化，碳酸酯化，氨基甲酸酯化，醚化或磺酰化以得到一种所需的化合物。或者，式(Ⅱ)的化合物可经还原然后异构化，以及用常规方法进行酰化，碳酸酯化，氨基甲酸酯化，醚化或磺酰化以得到一种所需的化合物。
式(Ⅱ)的化合物具有一种对映体(L-异构体)，使用这种对映体能进行上述相同的反应。
这些反应的进行通常可以在一种惰性气氛下如氮气，氦气或氩气，这样能够防止副反应和产率的降低。现在，使用这些反应用于制备的通法将得到说明。
A.还原一种含有1，6-脱氧-3，4-二脱氧-β-D-甘油基-己-3-烯醇吡喃-2-酮糖的无水醚溶液，或含有它的水或醇如甲醇，乙醇或异丙醇溶液，分别被逐渐加入至少0.3当量，优选0.4-0.5当量的氢化锂铅或钠硼氢。搅拌反应混合物并使其反应，温度为不高于室温，优选-10-0℃，约0.5-2小时。加入少量水后，通过一种传统方法纯化或分离反应产物。
B.酰化将一种适宜的酰基卤，至少用1当量，优选1.5-2当量，加入至一种含有1，6-脱水-3，4-二脱氧-β-D-甘油基-己-3-烯醇吡喃-2-酮糖或其2-位反应产物的一种还原产物的无水吡啶溶液。搅拌反应混合物并反应，温度不高于室温，优选-10-0℃，约0.5-2小时。加入少量水后，将反应产物减压浓缩以得到粗产品，然后用常规方法纯化和分离。
当通过羧酸代替酰基卤直接进行酰化反应，在含有1，6-脱水-3，4-二脱氧-β-D-苏型-己-3-烯醇吡喃糖的一种无水二氯甲烷溶液中加入1.5-2当量的二环己基碳二亚胺或二乙基碳二亚胺，1.5-2当量的一种合适的羧酸以及0.1-0.2当量N，N-二甲基氨基吡啶或二异丙基乙胺作为催化剂，搅拌进行反应，温度为0-30℃，优选10-20℃，约6-12小时。通过一种纯化和分离的常规方法对反应产物进行后处理。
C.碳酸酯化将至少2当量，优选2-3当量的一种适宜的氯甲酸酯逐渐加入至一种含有1，6-脱水-3，4-二脱氧-β-D-甘油基-己-3-烯醇吡喃-2-酮糖或其2-位反应产物的还原产物的无水吡啶溶液，搅拌反应混合物并使其反应，温度为0-30℃，优选约10-20℃，约6-12小时。加入少量水后，通过纯化和分离的常规方法进行后处理反应产物。
D.氨基甲酸酯化将至少1.3当量，优选1.5-2当量的一种适宜的异氰酸酯或异硫氰酸酯逐渐加入含的1，6-脱水-3，4-二脱氧-β-D-甘油基-己-3-烯醇吡喃-2-酮糖或其2-位反应产物的还原产物的无水甲苯溶液，搅拌混合物约10-15分钟。然后，向其中加入0.1-0.2当量二异丙基乙胺，三乙胺或类似物，或0.8-1.2当量的氢化钠，氢化钾或类似物，进一步搅拌混合物并反应。如果反应时加入三乙胺或类似物，则需要加热回流。
如果使用异氰酸苯酯，则优选采用二异丙基乙胺，三乙胺或类似物，在其它情况时，则优选氢化钾，氢化钠或类似物。反应完全后，通过纯化和分离的常规方法进行后处理反应产物。
E.醚化将1，6-脱水-3，4-二脱氧-β-D-甘油基-己-3-烯醇吡喃-2-酮糖或其2-位反应产物的还原产物逐渐加入至含有1.0-1.5当量，优选1.3当量的碱如氢化钠或氢化钾的无水四氢呋喃悬浮液。搅拌反应混合物，温度为0-20℃，优选0-10℃，约10-15分钟，然后向其中加入至少1当量，优选1.3-1.5当量的适宜的有机卤化物。搅拌混合物并使其反应，温度为10-30℃，优选20-30℃。约6-12小时。可以根据所需产物选择上述有机卤化物，它可以是，例如，甲基碘，丁基碘或苄基碘。加入少量的水后，减压浓缩反应产物以得到粗产品，然后通过常用的方法纯化和分离。
F.磺酰化将至少1当量，优选1.5-2当量的一种适宜的磺酰氯逐渐加入到含1，6-脱水-3，4-二脱氧-β-D-甘油基-己-3-烯醇吡喃-2-酮糖或其2-位反应产物的还原产物的无水吡啶溶液，搅拌反应混合物并使其反应，温度为10-30℃，优选20-30℃，约6-12小时。按所需的产物选择上述磺酰卤，它可以例如是对一甲苯磺酰氯，甲烷磺酰氯。加入少量水后，用溶剂例如甲苯提取反应产物。然后，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，用常规方法其纯化和分离。
G.烷基化，链烯基化或炔基化将1.2-1.5当量的烷基化，链烯基化或炔基化有机金属试剂，例如适宜的烷基，链烯基或炔基锂或烷基，链烯基或炔基溴化镁，逐渐加入至含1，6-脱水-3，4-二脱氧-β-D-甘油基-己-3-烯醇吡喃-2-酮糖的无水四氢呋喃溶液。搅拌反应混合物并使其反应，温度为-78-0℃，优选-10-0℃，约0.5-1小时。加入少量的水后，减压浓缩反应混合物以得到粗产品，用常规方法将其纯化和分离。
H.异构化将1-2当量，优选2当量的羧酸金属盐如苯甲酸钠，加入至1，6-脱水-3，4-二脱氧-β-D-甘油基-己-3-烯醇吡喃-2-酮糖或其2-位反应产物的还原对一甲苯磺酰酯的无水N，N-二甲基甲酰胺溶液，搅拌此混合物并使其反应，温度为100-150℃，以回流温度为较好，加热30分钟。用常规方法后处理反应混合物，即将反应物除去溶剂并使其溶于无水甲醇，然后向其中加入1-2当量，优选1.5当量的碱，搅拌混合物并使其反应，温度为0-30℃，优选20-30℃，30分钟。上述碱可以例如是氢氧化钠，氢氧化钾或甲醇钠。反应完全后，用纯化和分离的常规方法后处理反应产物。
上述式(Ⅱ)的化合物能够通过不同方法制备。例如，将1，6-脱水-3，4-二脱氧-β-D-甘油基-己-3-烯醇吡喃-2-酮糖的3-位卤化以得到所需化合物，并且通过偶合反应将这种3-位反应产物烷基化，链烯基化，炔基化或芳基修饰以得到所需的化合物。而且，在酸性条件下处理1，6-脱水-3，4-二脱水-β-D-甘油基-己-3-烯醇吡喃-2-酮糖基或其3-位，4-位或5-位的取代衍生物，使乙缩醛开环，同时在1-位进行醚化，或在1-位与6-位进行酰化，以得到所需化合物。而且，将1-位已经醚化的化合物的6-位进行醚化，醚化或甲硅烷基化以得到所需的化合物。可将所得到的化合物在1-位或在1-和6-位水解脱酰。另一方面，使用一种天然糖例如葡萄糖，半乳糖或甘露糖作为起始原料，通过氧化反应制备它的2-酮型衍生物以得到在3-位具有氧或硝基官能团的所需烯酮(enone)衍生物。
在这些反应的实际操作中，通常能够在惰性气氛下如氮气，氦气或氩气进行反应以防止副反应和产率降低。现在，使用这些反应用于制备的通法将得到说明。
A.卤化反应(A-1)溴化反应将至少0.9当量，优选1.5-2当量的溴在温度不高于0℃，优选为-10-15℃，缓慢地加入至卤化碳溶液如含有1，6-脱水-3，4-二脱氧-β-D-甘油基-己-3-烯醇吡喃-2-酮糖的无水四氯化碳或氯仿溶液中。搅拌反应混合物并使其反应，温度不高于0℃，优选-10--15℃，约10-30分钟。然后，向其中加入至少5当量，优选8-10当量的碱如吡啶，三乙胺或二异丙基乙胺，搅拌混合物并反应12小时。加入水后，用纯化和分离的常规方法后处理反应溶液。
(A-2)碘化将含有至少5当量，优选8-10当量的碘的无水吡啶-四氯化碳溶液在温度不高于5℃，优选为0-5℃，逐渐加入至含有1，6-脱水-3，4-二脱氧-β-D-甘油基-己-3-烯醇吡喃-2-酮糖的无水吡啶-四氯化碳溶液。搅拌反应混合物并使其在室温反应，优选15-25℃，2小时。加入乙酸乙酯后，用纯化和分离的常规方法后处理反应混合物。关于这个方法，合成是按照Carl R.Johnson et al.(Tetrahedron Lett.，33，917-918，(1992))的方法进行的。关于直接从烯酮合成α-碘衍生物，有John M.McIntosh(Can，J.Chem.，49，3045-3047，(1971))和T·H·Kim et al.(Chem.Express，5，211，(1990))的其它方法。
B.偶合反应将0.01-0.3当量，优选0.05-0.15当量的碘化铜(Ⅰ)，0.01-0.3当量，优选0.05-0.15当量的三苯砷和0.01-0.1当量，优选为0.03-0.07当量钯催化剂如二氯二(苄腈)钯(Ⅱ)加入至含1，6-脱水-3，4-二脱氧-3-碘代-β-D-甘油基-己-3-烯醇吡喃-2-酮糖的无水1-甲基-2-吡咯烷酮溶液，进行反应。向反应混合物加入有机锡化合物或有机锌化合物，进行反应的温度为0-100℃，优选25-80℃，1-10小时，优选2-6小时。加入乙酸乙酯后，用纯化和分离的常规方法后处理反应产物。关于这个方法，合能能够按照C·R·Johnson et al.(Tetrahedron Lett·，33，919-922(1922))的方法进行。而且，当式(Ⅱ)中R1是可被取代的烷基，可采用下列方法。即将1，6-脱水-3-溴代-3，4-二脱氧-β-D-甘油基-己-3-烯醇吡喃-2-酮糖与至少1当量的1，2-亚乙基二醇和催化剂量的对一甲苯磺酸一起在溶剂如苯的回流温度进行反应，以得到1，6-脱水-3-溴代-3，4-二脱氧-β-D-甘油基-己-3-烯醇吡喃-2-酮糖乙烯基乙缩醛(ethylene acetal)，该吡喃糖环2-位的羰基基团被保护。然后，将这种产物在溶剂如四氢呋喃中与至少1当量的正丁基锂和至少1当量烷基碘，反应温度为-60--80℃。反应后，用催化量的对一甲苯磺酸在四氢呋喃和水的回流温度将吡喃糖环的2-位保护基团移去。可以使用不同的酮类或醛类代替上述烷基碘。这时，将得到一种化合物，其中R1是一个被羟基取代的烷基基团。而且，如果在反应中使用醇如甲醇用于移去保护基团，羟基取代的烷基基团的羟基部分能被转化成烷氧基如甲氧基。而且，可以通过常规方法将羟基取代的烷基基团的羟基部分胺化。
C.乙缩醛的开环反应将0.05-0.5当量，优选0.08-0.15当量的Lewis酸和硫酸或三氟硼醚化物在温度为-20-15℃，优选-10-0℃，加入合适的含1，6-脱水-3，4-二脱氧-β-D-甘油基-己-3-烯醇吡喃-2-酮糖或在其1-位，3-位，4-位或5-位取代衍生物的酸酐中，或加入这种酸酐的无水氯仿溶液中。搅拌反应混合物10分钟至2小时，优选15-30分钟。然后，将反应溶液加入用冰冷却的饱和碳酸氢钠溶液，接着通过纯化和分离的常规方法进行处理(Carbohydr，Res.，71，169-191(1979))。
另一方面，为了制备1-烷氧基衍生物，将1-5%，优选3-4%的浓硫酸加入相应的醇溶液中如甲醇，乙醇或丙醇，搅拌混合物，温度为10-30℃，优选15-25℃，5-48小时，优选12-36小时。用碱如碳酸氢钠中和反应溶液，然后用纯化和分离的常规方法处理。在6-位形成的醇能通过常规方法如醚化成酰化被转化成相应的衍生物。
D.水解将0.05-0.3当量，优选0.1-0.15当量的碱如氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾，加入至水或醇如甲醇，乙醇或异丙醇的溶液，溶液中含有1，6-二-氧-酰基-3，4-二脱氧-α-D-甘油基-己-3-烯醇吡喃-2-酮糖或其1-位，3-位，4-位或5-位衍生物，搅拌混合物，温度为10-30℃，优选15-25℃，10-45分钟，优选10-30分钟。向反应产物中加入乙酸乙酯，然后滤除沉淀。减压浓缩滤液以得到产物，用常规方法将其纯化和分离。
E.氧化反应将1-10当量，优选2-5当量的吡啶鎓氯铬酸盐加入含3，4-二脱氧-己-3-烯醇吡喃糖或其衍生物的无水二氯甲烷溶液，搅拌混合物并使其反应，温度为0-40℃，优选10-20℃，1-20小时，优选2-12小时。向反应产物中加入二乙醚，将混合物通过硅胶过滤，浓缩滤液以得到粗产品。用常规方法对粗产品进行纯化和分离。
式(Ⅱ)的化合物包含有还未在文献中发现过的化合物。例如，式(Ⅱ′)的一种化合物
其中R1′是可被取代的烷基，链烯基，炔基，-OSO2R7，卤原子，可被取代的苯基，或一个蔗糖残基，并且R4，R5，R6与R7的定义如上，除了当R1′是溴原子，R4和R5一起形成一个单键，并且R6为氢原子，或其盐，是一种新颖的化合物。
而且，式(Ⅱ)的化合物也被发现具有免疫抑制效果。
式(Ⅱ)的烯酮衍生物将被列于表1和表2。
表1
表2
对R5和R6的H/OH与OH/H意为R5和R6为一个羟基基团。
SitBuMe2表示一个叔丁基二甲基甲硅烷基基团，C4H9t代表一个叔丁基，C3H7i代表异丙基。
Tr代表一个三苯甲基，
代表一个环己基。
中间体制备实施例11，6-脱水-3，4-二脱氧-3-碘代-β-D-甘油基-己-3-烯醇吡喃-2-酮糖(中间体No.5)的制备在氮气的惰气氛下将含40g碘的150ml无水吡啶-四氯化碳(1∶1)溶液在0℃逐渐加入含5g 1，6-脱水-3，4-二脱氧-β-D-甘油基-己-3-烯醇吡喃-2-酮糖的150ml无水吡啶-四氯化碳(1∶1)溶液(公开于美国专利3，926，947)。室温搅拌混合物2小时。然后，通过薄层层析确证起始原料的消失，向其中加入200ml乙酸乙酯。用200ml饱和氯化钠水溶液洗涤混合物二次，并用200ml 20%硫代硫酸钠洗涤一次。有机层用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。得到的浆状粗产品通过硅胶柱层析(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)纯化以得到6.1g所需的产物(中间体No.5)，为浅黄色结晶。该产物的NMR分析结果和物理数据如下。
1H NMR(CDCl3，400MHz)3.81(1H，d，J＝6.8Hz);
3.87(1H，dd，J＝6.8，5.0Hz;4.93(1H，t，J＝5.0Hz);5.57(1H，s);
7.96(1H，d，J＝5.0Hz)m.p.66-67℃中间体制备实施例21，6-脱水-3，4-二脱氧-3-甲基-β-D-甘油基-己-3-烯醇吡喃-2-酮糖(中间体No.2)的制备在氮气的惰气氛下将5.3g四甲基锡加入至20ml的含一种混合物的无水N-甲基吡咯烷酮溶液，该混合物包括5g 1，6-脱水-3，4-二脱氧-3-碘代-β-D-甘油基-己-3-烯醇吡喃-2-酮糖，0.4碘化铜(Ⅰ)，0.6g三苯砷和0.4g二氯二苄腈)钯(Ⅱ)。在80℃搅拌混合物4小时。然后，向其中加入200ml乙酸乙酯，用100ml 10%氟化钾水溶液洗涤混合物三次。有机层用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸馏除去溶剂。得到的浆状产物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)纯化，然后减压蒸馏以得到1.61g所需产物(中间体No.2)，为无色透明的液体。该产物的NMR分析数据如下。
1H NMR(CDCl3，400MHz)1.79(3H，s);3.68(1H，d，J＝6.8Hz);3.83(1H，dd，J＝6.8，4.8Hz);4.95(1H，t，J＝4.8Hz);5.36(1H，s);6.96(1H，dq，J＝4.8，1.6Hz)b.p.150-170℃(40mmHg)用与上述中间体制备实施例2相同的方法制备下列化合物，并将给出它们的物理性质。
中间体No.421H NMR(CDCl3，400MHz)2.36(3H，s);3.85(1H，d，J＝6.6Hz);3.95(1H，dd，J＝6.6，4.8Hz);5.15(1H，t，J＝4.8Hz);5.50(1H，s);7.19(2H，br，d，J＝8.1Hz);7.23(1H，d，J＝4.8Hz);7.32(2H，br，d，J＝8.1Hz)
中间体No.91H NMR(CDCl3，400MHz)1.82(1H，dt，J＝11.5，4.8Hz);1.90(1H，m);1.98(1H，dt，J＝11.5，3.3Hz);2.22(1H，m);2.64(1H，dddd，J＝20.0，3.5，3.5，3.5Hz);3.15(1H，m);3.62(1H，d，J＝6.9Hz);3.68(1H，d，J＝7.3Hz);3.79(1H，dd，J＝7.3，4.7Hz);3.87(1H，dd，J＝6.9，4.3Hz);4.40(1H，d，J＝4.7Hz);5.01(1H，t，J＝4.7Hz);5.17(1H，s);5.35(1H，s);6.80(1H，dd，J＝4.7，1.2Hz);6.93(1H，q，J＝3.5Hz)中间体制备实施例3甲基3，4-二脱氧-3-甲基-α-D-甘油基-己-3-烯醇吡喃-2-酮糖(中间体No.20)的制备将0.1ml浓硫酸加入到30ml含500mg 1，6-脱水-3，4-二脱氧-3-甲基-β-D-甘油基-己-3-烯醇吡喃-2-酮糖(中间体No.2)的无水甲醇溶液，室温搅拌混合物48小时。然后，向其中加入30ml饱和碳酸氢钠水溶液，室温搅拌混合物15分钟并减压浓缩。然后，向其中加入200ml乙酸乙酯，并用200ml饱和氯化钠水溶液洗涤混合物三次。有机层用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸除溶剂。得到的浆状粗产物通过硅胶柱层析(乙酸乙酯∶己烷＝2∶3)纯化，以得到350mg所需的化合物(中间体No.20)，为无色液体。该产物的NMR分析数据如下。
1H NMR(CDCl3，400MHz)1.86(3H，m);1.95(1H，t，J＝6.0Hz);3.54(3H，s);3.76(1H，ddd，J＝11.2，6.8，6.0Hz);3.84(1H，ddd，J＝11.2，6.0，3.6Hz);4.63(1H，m，);4.80(1H，s);6.68(1H，m)中间体制备实施例41，6-二-氧-丙酰基-3，4-二脱氧-α-D-甘油基-己-3-烯醇吡喃-2-酮糖(中间体No.19)的制备将100mg1，6-脱水-3，4-二脱氧-β-D-甘油基-己-3-烯醇吡喃-2-酮糖溶于3ml丙酸酐，并将溶液冷却至-20℃。然后向其中加入0.06ml浓硫酸，搅拌混合物30分钟。然后，将反应混合物加至100ml冰冷却的饱和碳酸氢钠水溶液。搅拌混合物30分钟，然后用100ml乙酸乙酯提取。提取液用100ml饱和氯化钠水溶液洗涤三次。有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂。得到的浆状粗产品用硅胶柱层析(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)纯化，得到所需产物(中间体No.19)100mg，为一无色透明液体。该产物的NMR分析数据如下。
中间体No.191H NMR(CDCl3，400MHz)1.14(3H，t，J＝5.2Hz);1.16(3H，t，J＝5.2Hz);2.38(4H，m);4.22(1H，dd，J＝11.4，4.6Hz);4.41(1H，dd，J＝11.4，4.7Hz);4.81(1H，m);6.20(1H，s);6.28(1H，dd，J＝10.6，2.4Hz);7.05(1H，dd，J＝10.6，1.9Hz)用与上述中间体制备实施例4相同的方法制备下列化合物，并将给出它的物理性质。
中间体No.161H NMR(CDCl3，400MHz)2.10(3H，s);2.13(3H，s);4.20(1H，dd，J＝11.4，5.0Hz);4.38(1H，dd，J＝11.4，5.0Hz);4.88(1H，td，J＝5.0，1.9Hz);6.34(1H，s);7.43(1H，d，J＝1.9Hz)中间体制备实施例56-氧-乙酰基-3-溴代-3，4-二脱氧-D-甘油基-己-3-烯醇吡喃-2-酮糖(中间体No.18)的制备按Carbonhydrate Research(1981)，Vol.93，284-287中公开的方法制得的1，6-脱水-3-溴代-3，4-二脱氧-β-D-甘油基-己-3-烯醇吡喃-2-酮糖(中间体No.4)，并用与上述中间体制备实施例4相同的方法从它制得1，6-二-氧-乙酰基-3-溴代-3，4-二脱氧-α-D-甘油基-己-3-烯醇吡喃-2-酮糖，取上述化合物200mg溶于6ml四氢呋喃一水(5∶1)，并向其中加入70mg氢氧化锂单水合物。室温搅拌混合物30分钟。向反应溶液中加入100ml乙酸乙酯。混合物用100ml饱和氯化钠水溶液洗涤三次。有机层用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸除溶剂。得到的浆状粗产品用薄层层析纯化分离(NO-5744，Merck制造，乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)，得到40mg所需产物(中间体No.18)，为一浅黄色液体。该产物的NMR分析数据如下。
1H NMR(CDCl3，400MHz)2.12(0.9H，s);2.13(0.1H，s);4.24(0.1H，dd，J＝11.2，5.0Hz);4.26(0.9H，dd，J＝11.5，5.0Hz);4.35(0.9H，dd，J＝11.5，5.0Hz);4.47(0.1H，dd，J＝11.2，6.5Hz);4.78(0.1H，dddd，J＝6.5，5.0，1.9，1.0Hz);5.00(0.9H，t，d，J＝5.0，2.2Hz);5.31(0.1H，br，s);5.46(0.9H，br，s);7.38(0.9H，d，J＝2.2Hz);7.44(0.1H，d，J＝1.9Hz)用与上述中间体制备实施例5相同的方法制备下列化合物，并将给出它的物理性质。
中间体No.171H NMR(CDCl3，400MHz)2.09(2.25H，s);2.10(0.75H，s);4.26(0.25H，dd，J＝11.5，5.0Hz);4.27(0.75H，dd，J＝11.5，4.3Hz);4.34(0.75H，dd，J＝11.5，5.3Hz);4.42(0.25H，dd，J＝11.5，6.2Hz);4.79(0.25H，m);4.93(0.75H，m);5.19(0.25H，br，d，J＝5.7Hz);5.26(0.75H，br，d，J＝3.3Hz);6.19(0.75H，dd，J＝10.4，2.5Hz);6.27(0.25H，dd，J＝10.0，2.8Hz);6.99(0.75H，dd，J＝10.4，1.7Hz);6.99(0.25H，dd，J＝10.0，1.9Hz)中间体制备实施例61，6-脱水-3-氧-对-甲苯磺酰基-4-脱氧-β-D-甘油基-己-3-烯醇吡喃-2-酮糖(中间体No.3)的制备将360mg吡啶鎓氯铬酸盐加入至含有50mg 1，6-脱水-3-氧-对-甲苯磺酰基-4-脱氧-β-D-赤型-己-3-烯醇吡喃糖的20ml无水二氯甲烷溶液，室温搅拌混合物48小时。通过薄层层析确证起始原料的消失，然后向其中加入60ml二乙醚。室温进一步搅拌混合物15分钟。然后，用硅酸过滤反应混合物，并用200ml二乙醚洗涤。洗液与滤液合并一起被减压浓缩。得到的浆状粗产品用硅胶柱层析(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)纯化，得到34mg所需产物(中间体No.3)，为一无色透明液体。该产物的NMR分析数据如下。
1H NMR(CDCl3，400MHz)2.45(3H，s);3.83(1H，d，J＝7.2Hz);3.92(1H，dd，J＝7.2，4.8Hz);5.14(1H，t，J＝4.8Hz);5.36(1H，s);7.17(1H，d，J＝4.8Hz);7.35(2H，br，d，J＝8.0Hz);7.82(2H，dt，J＝8.8，2.0Hz)m.p.81-86℃中间体制备实施例7
1，6-脱水-3，4-二脱氧-4-甲基-β-D-甘油基-己-3-烯醇吡喃-2-酮糖(中间体No.43)的制备在氮气的惰气氛下将含有300mg 1，6-脱水-3，4-二脱氧-4-碳-甲基-β-D-赤型-己基吡喃(hexopyranose)-2-酮糖(公开于Carbohy-drate Res.，71，(1979)169)的1ml四氢呋喃溶液，在-78℃加入至一种氨基化锂溶液，(该溶液按常规方法由0.45ml二异丙胺和1.75ml丁基锂的25ml无水四氢呋喃制得)。搅拌混合物1小时，然后向其中加入含500mg苯基氯化硒(phenyl selenyl chloride)的3ml四氢呋喃溶液和0.75ml磷酸六甲基三胺。在-78℃搅拌混合物30分钟。然后，向其中加入饱和氯化铵水溶液，并减压蒸除溶剂。然后，用乙酸乙酯提取混合物。提取液用饱和氯化钠水溶液洗涤二次然后用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，得到浆状粗产品。该粗产品用硅胶柱层析(乙酸乙酯∶己烷＝1∶10)纯化，得到106mg硒衍生物。
在氮气的惰气氛下将由上述反应得到的硒衍生物溶于20ml无水二氯甲烷中，在-78℃向其中加入60mg间-氯代过苯甲酸。搅拌混合物20分钟，然后加入饱和的碳酸氢钠水溶液。混合物用二氯甲烷提取二次。将有机层合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤二次后用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂。得到的浆状粗产品用硅胶薄层层析(二氯甲烷，纯化，得到1.7mg所需的1，6-脱水-3，4-二脱氧-4-甲基-β-D-甘油基-己-3-烯醇吡喃-2-酮糖(中间体No.43)，为无色透明液体。该产物的NMR分析数据如下。
1H NMR(CDCl3，400MHz)2.08(3H，d，J＝1.2Hz);3.71(1H，d，J＝6.8Hz);3.91(1H，dd，J＝6.8，4.8Hz);4.80(1H，d，J＝4.8Hz);5.32(1H，d，J＝1.2Hz);5.87(1H，m)中间体制备实施例8
1，6-脱水-3，4-二脱氧-3-乙基-β-D-甘油基-己-3-烯醇吡喃-2-酮糖(中间体No.46)(1)将22g 1，6-脱水-3-溴代-3，4-二脱氧-β-D-甘油基-己-3-烯醇吡喃-2-酮糖溶于500ml无水苯中，并向其中加入66g 1，2-亚乙基二醇和3g对-甲苯磺酸单水合物。将混合物加热回流同时除去形成的水。19个小时后，通过TLC确证起始原料的消失，将反应混合物冷却至室温。然后，向其中加入500ml乙酸乙酯，并用200ml饱和氯化钠水溶液洗涤混合物三次。有机层用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸除溶剂。得到的粗结晶用硅胶柱层析(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)纯化，得到20g 1，6-脱水-3-溴代-3，4-二脱氧-β-D-甘油基-己-3-烯醇吡喃-2-酮糖亚乙基乙缩醛，为白色结晶。该产物的NMR分析数据如下。
1H NMR(CDCl3，400MHz)3.71(1H，dd，J＝6.8，4.4Hz);3.79(1H，d，J＝6.8Hz);4.04(1H，m);4.17(1H，m);4.28(2H，m);4.75(1H，t，J＝4.4Hz);5.28(1H，s);6.60(1H，d，J＝4.4Hz)m.p.111-112℃(2)将上述步骤(1)得到的1，6-脱水-3-溴代-3，4-二脱氧-β-D-甘油基-己-3-烯醇吡喃-2-酮糖亚乙基乙缩醛3g溶于200ml无水四氢呋喃。然后，在氮气氛及-78℃搅拌并向其中加入1.2当量正丁基锂。搅拌混合物20分钟，然后向其中加入10ml含1.9ml碘乙烷和5.2ml六甲基磷酰胺的无水四氢呋喃溶液。搅拌混合物30分钟，然后逐渐加热至室温。通过TLC确证反应的完成。减压蒸除溶剂。向残余物加入300ml乙酸乙酯，并用100ml饱和氯化钠水溶液洗涤混合物三次。有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，然后用硅胶柱层析(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)纯化所得的浆状粗产品，得到1.48g 1，6-脱水-3，4-二脱氧-3-乙基-β-D-甘油基-己-3-烯醇吡喃-2-酮糖亚基乙缩醛，为白色结晶。该产物的NMR分析数据如下。
1H NMR(CDCl3，400MHz)1.03(3H，t，J＝7.2Hz);2.03(1H，m);2.11(1H，dqd，J＝16.6，7.2，2.0Hz);3.70(2H，m);4.00-4.10(3H，m);4.16(1H，m);4.74(1H，m);5.19(1H，s);5.94(1H，dt，J＝4.4，2.0Hz)(3)将在上述步骤(2)中得到的1.47g 1，6-脱水-3，4-二脱氧-3-乙基-β-D-甘油基-己-3-烯醇吡喃-2-酮糖亚乙基乙缩醛溶于150ml无水四氢呋喃-水(2∶1)中，并向其中加入2g对-甲苯磺酸单水合物。将得到的混合物加热回流2小时，然后减压蒸除溶剂。将所得的浆状粗产品溶于200ml乙酸乙酯中，该溶液用100ml饱和氯化钠水溶液洗涤三次。然后，有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，所得的粗产品通过硅胶柱层析(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)纯化，得到1.1g所需的产物(中间体No.46)。该产物的NMR分析数据如下。
1H NMR(CDCl3，400MHz)1.16(3H，t，J＝7.6Hz);2.35(2H，qd，J＝7.6，1.5Hz);3.81(1H，d，J＝6.6Hz);3.95(1H，dd，J＝6.6，4.6Hz);5.12(1H，t，J＝4.6Hz);5.48(1H，s);7.03(1H，dt，J＝4.6，1.5Hz)用与上述中间体制备实施例8相同的方法制备下列化合物，并将给出它的物理常数。
中间体No.471H NMR(CDCl3，400MHz)0.90(3H，t，J＝7.2Hz);1.30-1.50(4H，m);2.17(1H，ddd，J＝14.4，6.8，1.6Hz);2.23(1H，dd，J＝14.4，6.8Hz);3.69(1H，d，J＝6.8Hz);3.86(1H，dd，J＝6.8，4.4Hz);4.98(1H，t，J＝4.4Hz);5.36(1H，s);6.92(1H，dt，J＝4.4，1.6Hz)
中间体制备实施例91，6-脱水-3，4-二脱氧-3-甲氧基甲基-β-D-甘油基-己-3-烯醇吡喃-2-酮糖(中间体No.48)的制备(1)将在上述中间体制备实施例8(1)中所得的1，6-脱水-3-溴代-3，4-二脱氧-β-D-甘油基-己-3-烯醇呋喃-2-酮糖亚乙基乙缩醛1.65g溶于200ml无水四氢呋喃中，将溶液冷却至-78℃。然后，向其中逐渐加入5ml(1.6N)正丁基锂，继续搅拌混合物20分钟。向所得的反应混合物通入大量过量的甲醛气体，将温度升至室温。通过TLC确认反应的中止，然后将反应混合物通过硅藻土Celite
过滤以除去沉淀。减压浓缩滤液，通过硅胶柱层析(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)纯化所得的浆状粗产品，得到0.7g 1，6-脱水-3，4-二脱氧-3-羟甲基-β-D-甘油基-己-3-烯醇吡喃-2-酮糖亚乙基乙缩醛。该产物的NMR分析数据如下。
1H NMR(CDCl3，400MHz)2.04(1H，br，s);3.73(2H，m);4.00-4.20(5H，m);4.17(1H，dd，J＝12.0，1.2Hz);4.79(1H，m);5.19(1H，s);6.32(1H，dt，J＝4.8，1.2Hz)将2g对-甲苯磺酸单水合物加入150ml甲醇溶液，该溶液含有在上述步骤(1)得到的2.8g 1，6-脱水-3，4-二脱氧-3-羟甲基-β-D-甘油基-己-3-烯醇吡喃-2-酮糖。将混合物加热回流1小时。通过TLC确认起始原料的消失，然后减压蒸除溶剂。所得的粗产品通过硅胶柱层析(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)纯化，得到0.8g所需的产物(中间体No.48)。该产物的NMR分析数据如下。
1H NMR(CDCl3，400MHz)3.40(3H，s);3.73(1H，d，J＝6.8Hz);3.89(1H，dd，J＝6.8，4.4Hz);4.07(1H，br，d，J＝15Hz);4.11(1H，dd，J＝14.4，1.6Hz);5.06(1H，t，J＝4.4Hz);5.36(1H，s);7.20(1H，dt，J＝4.4，1.6)现在，式(Ⅰ)化合物的具体制备实施例将得到说明。
制备实施例11，6-脱水-3，4-二脱氧-β-D-苏型-己-3-烯醇吡喃糖(化合物No.1)的制备将含有20g1，6-脱水-3，4-二脱氧-β-D-甘油基-己-3-烯醇吡喃-2-酮糖的50ml无水二乙醚溶液，逐渐滴加至3.0g氢化锂铝的500ml无水二乙醚混悬液中，在0℃，氮气惰气氛下。滴加完后，将混合物回至室温，持续搅拌30分钟。通过薄层层析确认起始原料的消失，然后加入少量水使过量的氢化锂铝失活。继续搅拌混合物30分钟，将反应混合物通过硅藻土(Celite
过滤除去沉淀。沉淀物用二乙醚洗涤几次，将洗涤液与滤液一起减压浓缩。将沉淀出的粗结晶从二乙醚中重结晶，得到14.5g所需的产物(化合物No.1)。该产物的NMR分析数据和物理常数如下。
1H NMR(CDCl3，400MHz)3.73(1H，dd，J＝6.4，4.0Hz);3.82(1H，d，J＝6.4Hz);4.32(1H，br，s);4.65(1H，t，J＝4.0Hz);5.51(1H，t，J＝2.2Hz);5.69(1H，dt，J＝10.0，2.2Hz);6.09(1H，dd，J＝10.0，4.0Hz)m.p.69-71℃制备实施例21，6-脱水-3，4-二脱氧-2-氧-异戊酰基-β-D-苏型-己-3-烯醇吡喃糖(化合物No.2;化合物No.1的异戊酸酯)的制备将0.7g异戊酰氯逐渐加入含0.5g得自上述制备实施例1的1，6-脱水-3，4-二脱氧-β-D-苏型-己-3-烯醇吡喃糖的30ml无水吡啶溶液，在0℃，氮气惰气氛下。搅拌混合物约10分钟。然后，移去冰浴，在室温继续搅拌混合物2小时。向反应混合物加入少量的水，减压蒸除溶剂。将所得的粗产品溶于200ml乙酸乙酯，该溶液用200ml饱和氯化钠水溶液洗涤三次。有机层用无水硫酸钠干燥，然后减压蒸除溶剂。得到的浆状粗产品通过硅胶柱层析(乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)纯化，得到0.85g所需的产物(化合物No.2)，为无色液体。该产物的NMR分析数据如下。
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.97(6H，d，J＝6.9Hz);2.12(1H，qqt J＝6.9，6.9，6.9Hz);2.27(2H，d，J＝6.9Hz);3.79(1H，dd，J＝6.6，4.0Hz);3.97(1H，d，J＝6.6Hz);4.68(1H，t，J＝4.0Hz);5.53(1H，br，s);5.61(1H，dt，J＝9.6，2.0Hz);5.63(1H，m);6.19(1H，ddd，J＝9.6，4.0，1.2Hz)用与上述制备实施例2相同的方法制备下列化合物，并将给出它们的物理常数。
化合物No.3(化合物No.1的巴豆酸酯)1H NMR(CDCl3，400MHz)1.95(3H，dd，J＝6.8，1.6Hz);3.80(1H，ddd，J＝6.5，4.2，1.2Hz);3.98(1H，d，J＝6.5Hz);4.69(1H，t，J＝4.2Hz);5.55(1H，m);5.65(1H，dt，J＝9.2，2.3Hz);5.66(1H，m);5.92(1H，dq，J＝15.5，1.6Hz);6.19(1H，ddt，J＝9.2，4.2，1.2Hz);7.04(1H，dq，J＝15.5，6.8Hz)
化合物No.4(化合物No.1的环己酸酯)1H NMR(CDCl3，400MHz)1.15-1.30(3H，m);1.43(2H，m);1.61(1H，m);1.73(2H，m);1.90(2H，m);2.37(1H，tt，J＝11.4，3.3Hz);3.76(1H，ddd，J＝6.5，4.1，1.2Hz);3.94(1H，d，J＝6.5Hz);4.66(1H，t，J＝4.1Hz);5.47(1H，m);5.58(1H，dt，J＝9.7，2.2Hz);5.60(1H，m);6.17(1H，ddd，J＝9.7，3.7，1.2Hz)化合物No.5(化合物No.1的苯甲酸酯)1H NMR(CDCl3，400MHz)3.84(1H，ddd，J＝6.5，4.2，1.1Hz);4.03(1H，d，J＝6.5Hz);4.74(1H，t，J＝4.2Hz);5.74(2H，m);5.78(1H，m);6.26(1H，dd，J＝9.2，4.2Hz);7.44(2H，t，J＝7.5Hz);7.57(1H，tt，J＝7.5，1.5Hz);8.09(2H，m)m.p.116-117℃化合物No.6(化合物No.1的正己酸酯)1H NMR(CDCl3，400MHz)0.88(3H，t，J＝6.6Hz);1.32(4H，m);1.64(2H，m);2.38(2H，t，J＝7.7Hz);3.80(1H，m);3.98(1H，d，J＝7.1Hz);4.68(1H，t，J＝4.8Hz);5.52(1H，br.s);5.61(1H，m);5.64(1H，br.s);6.19(1H，dd，J＝11.1，4.8Hz)
化合物No.7(化合物No.1的棕榈酸酯)1H NMR(CDCl3，400MHz)0.88(3H，t，J＝6.8Hz);1.25(24H，br，s);1.60-1.70(2H，m);2.38(2H，dd，J＝7.6，6.8Hz);3.80(1H，ddd，J＝6.4，4.0，1.0Hz);3.98(1H，d，J＝6.4Hz);4.69(1H，t，J＝4.0Hz);5.52(1H，m);5.62(1H，dt，J＝10.0，2.2Hz);5.64(1H，m);6.20(1H，m)m.p.39-41℃〔α〕20D＝-17.4(c＝0.402，chloroform)化合物No.109(化合物103的棕榈酸酯)1H NMR(CDCl3，400MHz)0.88(3H，t，J＝6.8Hz);1.25(24H，br，s);1.63(2H，quin，J＝7.2Hz);2.35(2H，t，J＝7.2Hz);3.72(2H，m);4.76(1H，t，J＝4.4Hz);4.78(1H，br，d，J＝4.0Hz);5.53(1H，m);5.78(1H，ddd，J＝9.6，4.0，2.0Hz);6.31(1H，ddd，J＝9.6，4.4，0.8Hz)化合物No.8(化合物No.1的油酸酯)1H NMR(CDCl3，400MHz)0.90(3H，t，J＝7.6Hz);1.35-1.23(20H，m);1.64(2H，m);1.98(4H，m);2.38(2H，t，J＝7.7Hz);3.79(1H，ddd，J＝6.5，4.2，1.5Hz);3.97(1H，d，J＝6.5Hz);4.68(1H，t，J＝4.2Hz);5.85(2H，m);5.52(1H，br，s);5.62(1H，dt，J＝9.9，1.6Hz);5.63(1H，m);6.29(1H，dd，J＝9.9，4.2Hz)
化合物No.9(化合物No.1的乙酸酯)1H NMR(CDCl3，400MHz)2.14(3H，s);3.80(1H，ddd，J＝6.8，4.4，0.8Hz);3.98(1H，d，J＝6.8Hz);4.69(1H，t，J＝4.4Hz);5.52(1H，m);5.63(1H，m);5.65(1H，d，J＝2.8Hz);6.20(1H，ddt，J＝9.2，4.4，0.8Hz)化合物No.10(化合物No.1的α-氯乙酸酯)1H NMR(CDCl3，400MHz)3.81(1H，ddd，J＝6.8，4.0，1.0Hz);3.97(1H，d，J＝6.8Hz);4.13(1H，d，J＝15.2Hz);4.17(1H，d，J＝15.2Hz);4.71(1H，t，J＝4.0Hz);5.59(1H，m);5.64(1H，dt，J＝10.0，2.2Hz);5.67(1H，t，J＝2.2Hz);6.25(1H，ddd，J＝10.0，4.0，1.0Hz)〔α〕20D＝-43.1(c＝0.627，chloroform)化合物No.11(化合物No.1的邻-乙酰水杨酸酯)1H NMR(CDCl3，400MHz)2.36(3H，s);3.83(1H，ddd，J＝6.8，4.4，1.6Hz);3.98(1H，d，J＝6.8Hz);4.72(1H，t，J＝4.4Hz);5.72(3H，m);6.24(1H，ddd，J＝10.8，4.4，1.6Hz);7.10(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz);7.31(1H，td，J＝7.6，1.2Hz);7.56(1H，td，J＝7.6，1.2Hz);8.08(1H，dd，J＝7.6，1.2Hz)制备实施例31，6-脱水-2-氧-癸酰基-3，4-二脱氧-β-D-苏型-己-3-烯醇吡喃糖(化合物No.12;化合物No.1的癸酸酯)的制备将0.6g癸酸，0.97g二环己基碳二亚胺和28mg N，N-二甲基氨基吡啶加入含有在上述制备实施例1中所得的1，6-脱水-3，4-二脱氧-β-D-苏型-己-3-烯醇吡喃糖0.3g的50ml无水二氯甲烷溶液，同时在氮气的惰气氛下搅拌。室温搅拌反应混合物12小时。然后通过硅藻土(Celite )滤除形成的沉淀物，减压浓缩滤液。所得的浆状粗产品用硅胶柱层析(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)纯化，得到0.38g所需的产物(化合物No.12)。该产物的NMR分析数据如下。
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.87(3H，t，J＝6.8Hz);1.26(12H，m);1.64(2H，quin.，J＝7.5Hz);2.36(1H，dt，J＝16.8，7.5Hz);2.40(1H，dt，J＝16.8，7.5Hz);3.97(1H，ddd，J＝6.4，4.0，1.0Hz);3.98(1H，d，J＝6.4Hz);4.69(1H，t，J＝4.0Hz);5.52(1H，m);5.63(1H，dt，J＝9.6，2.2Hz);5.65(1H，m);6.19(1H，ddd，J＝9.6，4.0，1.0Hz)用与上述制备实施例3相同的方法制备下列化合物，并给出它们有物理常数。
化合物No.13(化合物No.1的6-溴代己酸酯)1H NMR(CDCl3，400MHz)1.49(2H，tt，J＝8.0，6.8Hz);1.68(2H，quin，J＝8.0Hz);1.88(2H，quin，J＝6.8Hz);2.41(2H，td，J＝8.0，1.6Hz);3.40(2H，t，J＝6.8Hz);3.79(1H，ddd，J＝6.8，4.4，1.6Hz);3.97(1H，d，J＝6.8Hz);4.69(1H，t，J＝4.4Hz);5.52(1H，m);5.62(1H，dt，J＝10.0，2.0Hz);5.64(1H，m);6.20(1H，ddd，J＝10.0，4.4，1.6Hz)化合物No.14(化合物No.1 2-噻吩羧酸酯)1H NMR(CDCl3，400MHz)3.83(1H，ddd，J＝6.8，4.5，1.0Hz);4.02(1H，d，J＝6.8Hz);4.73(1H，t，J＝4.5Hz);5.69(1H，m);5.75(1H，dt，J＝9.9，2.3Hz);5.77(1H，m);6.25(1H，ddd，J＝9.9，4.5，1.0Hz);7.11(1H，dd，J＝4.8，3.8Hz);7.59(1H，dd，J＝4.8，0.9Hz);7.86(1H，dd，J＝3.8，0.9Hz)m.p.69-71℃
化合物No.15(化合物No.1的烟酸酯)1H NMR(CDCl3，400MHz)3.84(1H，ddd，J＝6.4，4.4，1.2Hz);4.02(1H，d，J＝6.4Hz);4.75(1H，t，J＝4.4Hz);5.74(2H，m);5.77(1H，dt，J＝9.6，2.4Hz);6.29(1H，ddd，J＝9.6，4.4，1.2Hz);7.40(1H，ddd，J＝8.0，5.0，1.2Hz);8.35(1H，dt，J＝8.0，1.2Hz);8.79(1H，dd，J＝5.0，1.2Hz);9.27(1H，br.d，J＝1.2Hz)m.p.76-81℃化合物No.16(化合物No.1的对-苯甲酸酯)1H NMR(CDCl3，400MHz)3.83(1H，ddd，J＝6.4，4.0，1.2Hz);4.02(1H，d，J＝6.4Hz);4.74(1H，t，J＝4.0Hz);5.72(1H，m);5.74(1H，dt，J＝9.2，2.4Hz);5.76(1H，m);6.26(1H，ddd，J＝9.2，4.0，1.2Hz);7.41(2H，dt，J＝8.8，2.0Hz);8.02(2H，dt，J＝8.8，2.0Hz)m.p.57-59℃化合物No.17(化合物No.1的2-呋喃羧酸酯)1H NMR(CDCl3，400MHz)3.82(1H，dd，J＝6.4，4.4Hz);4.02(1H，d，J＝6.4Hz);4.72(1H，t，J＝4.4Hz);5.71(1H，m);5.72(1H，m);5.75(1H，m);6.25(1H，dd，J＝9.6，4.4Hz);6.51(1H，dd，J＝3.4，2.0Hz);7.26(1H，dd，J＝3.4，1.0Hz);7.59(1H，m)m.p.86-88℃
化合物No.18(化合物No.1的肉桂酸酯)1H NMR(CDCl3，400MHz)3.83(1H，ddd，J＝6.8，4.2，1.6Hz);4.02(1H，d，J＝6.8Hz);4.73(1H，t，J＝4.2Hz);5.66(1H，m);5.71(1H，dt，J＝10.0，2.2Hz);5.73(1H，m);6.24(1H，ddd，J＝10.0，4.4，1.6Hz);6.54(1H，d，J＝16.0Hz);7.39(3H，m);7.53(2H，m);7.25(1H，d，J＝16.0Hz)m.p.147-153℃化合物No.19(化合物No.1的邻氨基苯甲酸酯)1H NMR(CDCl3，400MHz)3.83(1H，ddd，J＝6.8，4.2，0.8Hz);4.02(1H，d，J＝6.8Hz);4.73(1H，t，J＝4.2Hz);5.71(1H，m);5.75(2H，m);6.25(1H，ddd，J＝10.2，4.2，0.8Hz);6.66(1H，ddd，J＝8.4，6.8，1.6Hz);6.67(1H，br，d，J＝8.4Hz);7.28(1H，ddd，J＝8.4，6.8，1.6Hz);7.94(1H，dd，J＝8.4，1.6Hz)m.p.95-100℃化合物No.20(化合物No.1的花生酸酯)1H NMR(CDCl3，400MHz)0.88(3H，t，J＝7.2Hz);1.26(32H，br，s);1.65(2H，m);2.38(2H，t，J＝7.8Hz);3.80(1H，ddd，J＝6.4，4.3，1.0Hz);3.98(1H，d，J＝6.4Hz);4.69(1H，t，J＝4.3Hz);5.52(1H，m);5.62(1H，dt，J＝9.6，2.2Hz);5.64(1H，m);6.19(1H，dddd，J＝9.6，4.3，1.2，1.0Hz)化合物No.50(化合物No.1的邻-甲基苯甲酸酯)1H NMR(CDCl3，400MHz)2.61(3H，s);3.83(1H，m);4.01(1H，d，J＝6.4Hz);4.73(1H，t，J＝4.1Hz);5.72(1H，m);5.76(1H，dt，J＝9.5，2.2Hz);5.79(1H，m);6.25(1H，dd，J＝9.5，4.1Hz);7.24(2H，m);7.40(1H，td，J＝7.4，1.4Hz);7.97(1H，dd，J＝8.3，1.4Hz)
制备实施例41，6-脱水-3，4-二脱氧-2-氧-甲氧基羰基-β-D-苏型-己-3-烯醇吡喃糖(化合物No.21;化合物No.1的碳酸甲酯)的制备在氮气的惰气氛下，将0.33g氯甲酸甲酯逐渐加入到含0.3g1，6-脱水-3，4-二脱氧-β-D-苏型-己-3-烯醇吡喃糖的30ml无水吡啶溶液。室温搅拌反应混合物12小时，然后再向其中加入0.33g氯甲酸甲酯。将混合物搅拌30分钟。向其中加入少量的水以使氯甲酸甲酯失活。然后，减压蒸除溶剂。向残余物中加入200ml乙酸乙酯，混合物用200ml饱和氯化钠水溶液洗涤三次。有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸除溶剂，所得的浆状粗产品用硅胶柱层析(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)纯化，得到0.33g所需的产物(化合物No.21)。该产物的NMR分析数据如下。
1H NMR(CDCl3，400MHz)3.80(1H，m);3.81(3H，s);3.96(1H，d，J＝6.8Hz);4.70(1H，t，J＝4.4Hz);5.37(1H，m);5.68(1H，dt，J＝10.0，2.0Hz);5.71(1H，t，J＝2.2Hz);6.23(1H，ddd，J＝10.0，4.4，1.2Hz)用与上述制备实施例4相同的方法制备下列化合物，并将给出它们的物理常数。
化合物No.22(化合物No.1的碳酸苯酯)1H NMR(CDCl3，400MHz)3.85(1H，ddd，J＝6.8，4.3，1.3Hz);4.02(1H，d，J＝6.8Hz);4.74(1H，t，J＝4.3Hz);5.47(1H，m);5.77(1H，dt，J＝9.3，2.4Hz);5.79(1H，m);6.29(1H，ddt，J＝9.3，4.3，1.3Hz);7.20(2H，m);7.26(1H，m);7.39(2H，m)m.p.98-99℃化合物No.26(化合物No.1的硫代碳酸苯酯)1H NMR(CDCl3，400MHz)3.86(1H，ddd，J＝6.8，4.0，1.0Hz);4.05(1H，d，J＝6.8Hz);4.76(1H，t，J＝4.0Hz);5.84(1H，dt，J＝10.0，2.4Hz);5.86(1H，m);6.05(1H，m);6.31(1H，ddd，J＝10.0，4.0，1.0Hz);7.31(2H，m);7.30(1H，tt，J＝7.6，1.1Hz);7.42(2H，tt，J＝7.6，2.2Hz)制备实施例51，6-脱水-3，4-二脱氧-2-氧-苯基氨基甲酰基-β-D-苏型-己-3-烯醇吡喃糖(化合物No.23;化合物No.1的氨基甲酸苯酯)的制备在氮气惰性气氛及室温下将0.56g异氰酸苯酯加入至30ml含有0.3g 1，6-脱水-3，4-二脱氧-β-D-苏型-己-3-烯醇吡喃糖的无水甲苯溶液中。再向其中加入0.1ml三乙基胺，将反应混合物加热回流2小时。用薄层层析确证反应的完成，然后立即减压蒸馏除去溶剂，得到浆状粗产物。该粗产物经硅胶柱层析(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3)纯化得到0.5g所需产物(化合物No.23)。该产物的NMR分析数据如下。
1H NMR(CDCl3，400MHz)3.83(1H，ddd，J＝7.6，5.2，1.9Hz);3.99(1H，d，J＝7.6Hz);4.73(1H，t，J＝5.2，Hz);5.57(1H，m);5.71(1H，m);5.73(1H，dt，J＝10.0，2.7Hz);6.23(1H，ddd，J＝10.0，5.2，1.9Hz);6.83(1H，br.s);7.08(1H，tt，J＝7.6，1.0Hz);7.32(2H，t，J＝7.6Hz);7.37(2H，d，J＝7.6Hz)m.p.107-109℃制备实施例61，6-脱水-3，4-二脱氧-2-氧-甲基硫代氨基甲酰基-β-D-苏型-己-3-烯醇吡喃糖(化合物No.24;化合物No.1的硫代羧酸甲酯)的制备在氮气惰性气氛下将0.4g硫代异氰酸甲酯加入至30ml含有0.35g1，6-脱水-3，4-二脱氧-β-D-苏型-己-3-烯醇吡喃糖的无水甲苯溶液中。然后再逐渐加入氢化钠(60%分散在矿物油中，1.3当量)。在确证氢气产生终止之后(5-10分钟)，继续搅拌1小时。用薄层层析法确证反应的完成，然后再加入少量水使氢化钠失活。经硅藻土Celite
-无水硫酸钠过滤除去所形成的沉淀。减压浓缩滤液，所得到的浆状粗产物经硅胶柱层析法(乙酸乙酯∶己烷＝2∶3)纯化得到0.45g所需产物(化合物No.24)。该产物的NMR分析数据如下。
1H NMR(CDCl3，400MHz)2.92(0.9H，d，J＝4.6Hz);3.07(2.1H，d，J＝4.6Hz);3.79(1H，m);3.94(0.7H，d，J＝6.5Hz);3.97(0.3H，d，J＝6.5Hz);4.70(0.7H，t，J＝3.7Hz);4.71(0.3H，t，J＝3.7Hz);5.72(2H，m);6.19(2H，m);6.61(0.7H，br.s);6.79(0.3H，br.s)
下述化合物用与上述制备实施例6类似的方法制备，其物理性质如下。
化合物No.25(化合物No.1的N-叔-丁基氨基甲酸酯)1H NMR(CDCl3，400MHz)1.31(9H，s);3.79(1H，ddd，J＝6.4，4.4，1.5Hz);3.95(1H，d，J＝6.4Hz);4.68(1H，t，J＝4.4Hz);4.87(1H，br.s);5.41(1H，br.s);5.65(1H，m);5.66(1H，dt，J＝9.6，2.2Hz);6.16(1H，ddd，J＝9.6，4.4，1.5Hz)m.p.113-115℃制备实施例71，6-脱水-3，4-二脱氧-2-碳-乙烯基-β-D-苏型-己-3-烯醇吡喃糖(化合物No.27)的制备在0℃及搅拌、以及氮气惰性气氛下将9.5ml(1mol)乙烯基溴化镁逐渐加入至50ml含有1g 1，6-脱水-3，4-二脱氧-β-D-甘油基-己-3-烯醇吡喃-2-酮糖的无水四氢呋喃溶液中。30分钟后，除去冰浴槽，室温下进一步搅拌30分钟。用薄层层析法确证反应的完成，然后加入少量水使过量的格利雅试剂失活。再减压蒸馏除去溶剂。将所得到的粗产物溶于200ml乙酸乙酯中，用200ml氯化钠饱和水溶液洗涤3次。有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，所得到的浆状产物经硅胶柱层析法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)纯化得到0.9所需产物(化合物No.27)。该产物的NMR分析数据如下。
1H NMR(CDCl3，400MHz)3.73(1H，dd，J＝6.4，3.9Hz);3.82(1H，d，J＝6.4Hz);4.68(1H，t，J＝3.9Hz);5.19(1H，br.s);5.26(1H，dt，J＝10.5，1.3Hz);5.36(1H，dt，J＝17.7，1.3Hz);5.53(1H，dt，J＝9.4，1.3Hz);5.92(1H，ddd，J＝17.7，10.5，1.0Hz);6.09(1H，dd，J＝9.4，3.9Hz)下列化合物用于与上述制备实施例7相同的方法制备，它们的物理性质如下。
化合物No.281H NMR(CDCl3，400MHz)1.26(3H，s);3.69(1H，dd，J＝7.0，4.6Hz);3.76(1H，d，J＝7.0Hz);4.62(1H，t，J＝4.6Hz);5.17(1H，d，J＝2.2Hz);5.67(1H，dd，J＝10.0，2.2Hz);5.94(1H，dd，J＝10.0，4.6Hz)化合物No.291H NMR(CDCl3，400MHz)2.69(1H，s);3.76(1H，dd，J＝6.8，4.4Hz);3.82(1H，d，J＝6.8Hz);4.73(1H，t，J＝4.4Hz);5.49(1H，d，J＝2.0Hz);5.75(1H，dd，J＝9.8，2.0Hz);6.12(1H，dd，J＝9.8，4.4Hz);
m.p.64-67℃〔α〕20D＝-214.8(c＝0.433，chloroform)化合物No.30
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.90(3H，t，J＝7.0Hz);1.35-1.50(4H，m);1.60-1.75(2H，m);3.70(1H，dd，J＝6.8，4.4Hz);3.77(1H，d，J＝6.8Hz);4.64(1H，t，J＝4.4Hz);5.22(1H，d，J＝2.0Hz);5.61(1H，dd，J＝10.0，2.0Hz);6.00(1H，dd，J＝10.0，4.4Hz)m.p.31-33℃化合物No.311H NMR(CDCl3，400MHz)0.97(3H，t，J＝7.2Hz);1.55(2H，six，J＝7.2Hz);2.23(2H，t，J＝7.2Hz);2.26(1H，br.s);3.74(1H，dd，J＝6.8，4.4Hz);3.80(1H，d，J＝6.8Hz);4.71(1H，t，J＝4.4Hz);5.44(1H，d，J＝2.4Hz);5.74(1H，dd，J＝10.0，2.4Hz);6.05(1H，dd，J＝10.0，4.4Hz)m.p.43-46℃制备实施例82-氧-乙酰基-1，6-脱水-3，4-二脱氧-2-碳-甲基-β-D-苏型-己-3-烯醇吡喃糖(化合物No.32)的制备在0℃，搅拌、氮气惰性气氛下，将2.4ml(1.5mol)甲基锂逐渐加入至30ml含有0.3g1，6-脱水-3，4-二脱氧-β-D-甘油基-己-3-烯醇吡喃-2-酮糖的无水四氢呋喃溶液中。用薄层层析法确证反应的完成，再向反应混合物中加入0.25ml乙酰氯。除去冰浴槽，将反应溶液恢复至室温，并且进一步搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂。向残余物中加入200ml乙酸乙酯。该混合物用200ml氯化钠饱和水溶液洗涤3次。有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，所得到的粗产物经硅胶柱层析法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶5)纯化得到0.29g所需产物(化合物No.32)。该产物的NMR分析数据如下。
1H NMR(CDCl3，400MHz)1.59(3H，s);2.05(3H，s);3.76(1H，dd，J＝6.8，4.4Hz);3.89(1H，d，J＝6.8Hz);4.63(1H，t，J＝4.4Hz);5.78(1H，dd，J＝9.6，1.6Hz);5.89(1H，d，J＝1.6Hz);6.06(1H，dd，J＝9.6，4.4Hz)〔α〕20D＝-114.7(c＝0.654，chloroform)下述化合物用与上述制备实施例8相同的方法制备，其物理性质如下。
化合物No.331H NMR(CDCl3，400MHz)0.88(3H，t，J＝7.2Hz);1.25(24H，br.s);1.57(2H，m);1.59(3H，s);2.29(2H，td，J＝8.0，1.0Hz);3.76(1H，dd，J＝6.4，4.4Hz);3.87(1H，d，J＝6.4Hz);4.62(1H，t，J＝4.4Hz);5.77(1H，dd，J＝9.6，2.0Hz);5.90(1H，d，J＝2.0Hz);6.06(1H，dd，J＝9.6，4.4Hz)制备实施例91，6-脱水-3，4-二脱氧-β-D-赤型-己-3-烯醇吡喃糖(化合物No.103)的制备(1)在室温、氮气惰性气氛下，将15g对-甲苯磺酰氯加入至50ml含有上述制备实施例1中得到的1，6-脱水-3，4-二脱氧-β-D-苏-己-3-烯醇吡喃糖的干吡啶溶液中。搅拌12小时，然后再加入少量水。该混合物用300ml甲苯提取。提取液用200ml1N盐酸洗涤1次，200ml氯化钠饱和水溶液洗涤3次。有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，所得到的浆状粗产物经硅胶柱层析法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)纯化得到10.5g1，6-脱水-3，4-二脱氧-2-氧-(对-甲苯)磺酰基-β-D-苏-六-3-烯醇吡喃糖(化合物No.46)。该产物的NMR分析数据如下。
1H NMR(CDCl3，400MHz)2.45(3H，s);3.76(1H，ddd，J＝6.8，4.0，1.2Hz);3.94(1H，d，J＝6.8Hz);4.65(1H，t，J＝4.0Hz);5.22(1H，m);5.45(1H，t，J＝2.4Hz);5.52(1H，dt，J＝10.4，2.4Hz);6.19(1H，ddd，J＝10.4，4.0，1.2Hz);7.35(2H，br，d，J＝8.4Hz);7.83(2H，dt，J＝8.4，2.0Hz)m.p.81-83℃(2)将上述反应得到的10.5g1，6-脱水-3，4-二脱氧-2-氧-(对-甲苯磺酰基)-β-D-苏型-己-3-烯醇吡喃糖溶于100ml无水二甲基甲酰胺，再加入6g苯甲酸钠。混合物加热回流30分钟。减压蒸馏除去溶剂，向残余物中加入200ml水。混合物用300ml氯仿提取。有机层用200ml碳酸氢钠饱和水溶液洗涤1次，再用200ml氯化钠饱和水溶液洗涤2次。然后，有机层用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将所得到的浆状粗产物溶于100ml无水甲醇中。再加入2ml甲醇钠的甲醇溶液(28wt%)。室温下搅拌25分钟。反应液用20%柠檬酸水溶液中和，经硅藻土过滤除去沉淀。减压浓缩滤液，将所得到的粗产物经硅胶柱层析法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2)纯化得到1.1g所需产物(化合物No.103)。该产物的NMR分析数据如下。
1H NMR(CDCl3，400MHz)3.50(1H，br.d，J＝3.6Hz);3.64(2H，m);4.69(1H，ddd，J＝5.0，4.0，1.8Hz);5.53(1H，t，J＝1.8Hz);5.82(1H，ddd，J＝9.6，4.0，1.8Hz);6.19(1H，ddd，J＝9.6，5.0，0.8Hz)m.p.50-54℃
制备实施例101，6-脱水-3，4-二脱氧-2-氧-甲基-β-D-苏型-己-3-烯醇吡喃糖(化合物No.41)的制备在氮气惰性气氛下将0.3g1，6-脱水-3，4-脱氧-β-D-苏型-己-3-烯醇吡喃糖逐渐加入至30ml氢化钠(60%分散在矿物油中，1.3当量)的无水四氢呋喃溶液中。搅拌15分钟，再加入0.45ml甲基碘。反应溶液在室温下搅拌12小时。加入少量水使过量的氢化钠失活，减压浓缩反应液。向所得到的浆状粗产物中加入200ml乙酸乙酯，混合物用100ml氢化钠饱和水溶液洗涤3次。再用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂，将所得到的浆状产物经硅胶柱层析法(乙酸乙酯∶己烷＝2∶3)纯化得到0.25g所需产物(化合物No.41)。该产物的NMR分析数据如下。
1H NMR(CDCl3，400MHz)3.44(3H，s);3.74(1H，ddd，J＝6.7，4.1，1.3Hz);3.91(1H，d，J＝6.7Hz);4.07(1H，m);4.62(1H，t，J＝4.1Hz);5.61(1H，t，J＝2.2Hz);5.72(1H，dt，J＝9.8，2.2Hz);6.09(1H，ddd，J＝9.8，4.1，1.3Hz)下列化合物用与上述制备实施例10相同的方法制备，它们的物理性质如下。
化合物No.40(化合物No.1的正-丁基醚)
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.92(3H，t，J＝7.2Hz);1.39(2H，m);1.60(2H，m);3.57(1H，dt，J＝9.2，6.8Hz);3.60(1H，dt，J＝9.2，6.8Hz);3.77(1H，ddd，J＝6.8，4.0，1.2Hz);3.97(1H，d，J＝6.8Hz);4.17(1H，m);4.63(1H，t，J＝4.0Hz);5.62(1H，t，J＝2.2Hz);5.72(1H，dt，J＝9.6，2.2Hz);6.08(1H，ddd，J＝9.6，4.0，1.2Hz)化合物No.48(化合物No.1的苄基醚)1H NMR(CDCl3，400MHz)3.78(1H，ddd，J＝6.4，4.0，1.2Hz);3.98(1H，d，J＝6.4Hz);4.28(1H，m);4.63(1H，t，J＝4.0Hz);4.66(1H，d，J＝12.0Hz);4.70(1H，d，J＝12.0Hz);5.56(1H，t，J＝2.4Hz);5.71(1H，dt，J＝10.0，2.4Hz);6.10(1H，ddd，J＝10.0，4.0，1.2Hz);7.29(1H，tt，J＝6.8，2.0Hz);7.34(2H，m);7.38(2H，m)制备实施例111，6-脱水-3，4-二脱氧-2-氧-(16位羟基)碳-十六烷酰-β-D-苏型-己-3-烯醇吡喃糖(化合物No.49)的制备在氮气惰性气氛下将50ml含有1g16-羟基十六烷酸、1.1g叔-丁基二甲基甲硅烷基氯和0.75g咪唑的无水四氢呋喃溶液室温下搅拌12小时。减压蒸馏除去溶剂，再加入200ml乙酸乙酯。混合物用200ml氯化钠饱和水溶液洗涤3次。有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏除去溶剂，得到一浆状产物。再加入40ml二乙基醚、30ml甲醇和30ml1N盐酸，混合物室温下搅拌15分钟。减压蒸馏除去溶剂，再加入200ml乙酸乙酯。混合物用200ml碳酸氢钠饱和水溶液洗涤1次，再用200ml氯化钠饱和水溶液洗涤2次。有机层用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏蒸去溶剂得到一浆状产物。该产物经硅胶柱层析法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶1)纯化得到1.4g 16-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基十六烷酸。
用与上述制备实施例3相同的方法可进行由上步反应得到的16-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基十六烷酸和化合物No.1的缩合反应。用传统方法进行后处理，再用硅胶柱层析法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶7)进行纯化。产物溶于50ml无水四氢呋喃中，室温下再加入3ml1N四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液。搅拌12小时。减压蒸馏除去溶剂，再加入200ml乙酸乙酯。混合物用200ml氯化钠饱和水溶液洗涤二次，用无水硫酸钠干燥。减压蒸馏除去溶剂得到一浆状产物。该产物经硅胶柱层析法(乙酸乙酯∶己烷＝2∶3)纯化得到0.59g所需产物(化合物No.49)。该产物的NMR分析数据如下。
1H NMR(CDCl3，400MHz)1.20-1.37(22H，m);1.57(2H，quin.，J＝7.0Hz);1.64(2H，quin.，J＝7.0Hz);2.38(2H，t，J＝7.4Hz);2.64(2H，td，J＝5.6，5.6Hz);3.80(1H，ddd，J＝6.6，4.1，1.1Hz);3.98(1H，d，J＝6.6Hz);4.69(1H，t，J＝4.1Hz);5.52(1H，m);5.62(1H，dt，J＝9.5，2.1Hz);5.64(1H，m);6.20(1H，ddt，J＝9.5，4.1，1.1Hz)下列化合物用与上述制备实施例1或2相同的方法制备，它们的物理性质如下。
1，6-脱水-3，4-二脱氧-3-甲基-β-D-苏型-己-3-烯醇吡喃糖(化合物No.51)1H NMR(CDCl3，400MHz)1.72(3H，m);2.03(1H，d，J＝12.0Hz);3.71(1H，dd，J＝6.4，4.4Hz);3.78(1H，d，J＝6.4Hz);4.11(1H，m);4.60(1H，t，J＝4.4Hz);5.51(1H，d，J＝2.8Hz);5.80(1H，dd，J＝4.4，1.6Hz)m.p.62.5-64℃
1，6-脱水-3，4-二脱氧-3-乙基-β-D-苏型-己-3-烯醇吡喃糖(化合物No.95)1H NMR(CDCl3，400MHz)1.02(3H，t，J＝7.2Hz);1.57(1H，br.s);2.12(2H，m);3.73(1H，dd，J＝6.0，4.4Hz);3.78(1H，d，J＝6.0Hz);4.21(1H，d，J＝3.2Hz);4.65(1H，t，J＝4.4Hz);5.53(1H，d，J＝3.2Hz);5.80(1H，m)m.p.75-76℃1，6-脱水-3-丁基-3，4-二脱氧-β-D-苏-己-3-烯醇吡喃糖(化合物No.97)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)0.94(3H，t，J＝7.2Hz);1.41(4H，m);1.65(1H，br.s);2.06(1H，ddd，J＝15.0，9.6，6.0Hz);2.18(1H，ddd，J＝15.0，8.8，5.6Hz);3.72(1H，dd，J＝6.8，4.0Hz);3.78(1H，d，J＝6.8Hz);4.19(1H，d，J＝2.8Hz);4.63(1H，t，J＝4.0Hz);5.52(1H，d，J＝2.8Hz);5.79(1H，br.d，J＝5Hz)m.p.43-44℃
1，6-脱水-3，4-二脱氧-3-甲氧基甲基-β-D-苏型-己-3-烯醇吡喃糖(化合物No.96)1H NMR(CDCl3，400MHz)3.35(3H，s);3.75(1H，dd，J＝6.8，4.4Hz);3.83(1H，d，J＝6.8Hz);3.91(1H，br.d，J＝13Hz);4.01(1H，br.d，J＝13Hz);4.32(1H，br.d，J＝2Hz);4.70(1H，t，J＝4.4Hz);5.53(1H，d，J＝2.8Hz);6.09(1H，m)m.p.53-56℃(化合物No.98)1H NMR(CDCl3，400MHz)1.63(3H，s);3.72(1H，dd，J＝5.6，4.4Hz);3.92(1H，d，J＝5.6Hz);4.61(1H，t，J＝4.4Hz);5.60(1H，br.s);5.68(1H，d，J＝2.4Hz);5.90(1H，m);6.46(1H，dd，J＝3.6，2.0Hz);7.21(1H，d，J＝3.6Hz);7.54(1H，s)(化合物No.99)1H NMR(CDCl3，400MHz)2.85(1H，s);3.82(1H，dd，J＝6.8，4.3Hz);3.94(1H，d，J＝6.8Hz);4.76(1H，t，J＝4.3Hz);6.01(1H，dd，J＝9.7，2.0Hz);6.18(1H，d，J＝2.0Hz);6.27(1H，dd，J＝9.7，4.3Hz);6.51(1H，dd，J＝3.3，1.3Hz);7.23(1H，d，J＝3.3Hz);7.58(1H，br.s)(化合物No.100)1H NMR(CDCl3，400MHz)1.57(3H，s);3.66(1H，dd，J＝5.6，4.4Hz);3.83(1H，d，J＝5.6Hz);4.06(1H，br.s);4.50(1H，t，J＝4.4Hz);4.54(1H，d，J＝13.0Hz);4.59(1H，d，J＝13.0Hz);5.40(1H，d，J＝2.4Hz);5.72(1H，m);6.28(1H，dd，J＝3.0，2.0Hz);6.30(1H，d，J＝3.0Hz);7.36(1H，s)
(化合物No.101)1H NMR(CDCl3，400MHz)3.77(1H，ddd，J＝7.2，4.4，1.2Hz);3.96(1H，d，J＝7.2Hz);4.31(1H，m);4.60(1H，d，J＝13.2Hz);4.63(1H，m);4.64(1H，d，J＝13.2Hz);5.50(1H，t，J＝2.4Hz);5.64(1H，dt，J＝9.6，2.4Hz);6.09(1H，ddd，J＝9.6，4.4，1.2Hz);6.36(2H，m);7.41(1H，dd，J＝1.6，0.8Hz)(化合物No.102)1H NMR(CDCl3，400MHz)2.92(1H，s);3.78(1H，dd，J＝6.8，4.4Hz);3.95(1H，d，J＝6.8Hz);4.17(1H，dt，J＝4.4Hz);4.73(1H，d，J＝12.6Hz);4.80(1H，d，J＝12.6Hz);5.57(1H，d，J＝2.0Hz);5.70(1H，dd，J＝9.6，2.0Hz);6.12(1H，dd，J＝9.6，4.4Hz);6.33(2H，m);7.41(1H，m)现在，式(Ⅰ-1)或(Ⅰ-2)的烯醇吡喃糖衍生物将被列于表3-11。
表 3
表 4
表 5
表 6
表 7
表 8
表 9
用于R5和R6的H/OH与OH/H意为R5或R6为OH基团。
SitBuMe2代表一个叔丁基二甲基甲硅烷基团，C4H9t代表一个叔丁基基团，C3H7i代表一个异丙基基团。
Tr代表一个三苯甲基基团，
代表一个环己基基团。
表 10
表 11
药理学试验(1)对于胶原诱导的关节炎模型的抑制作用在每组包含4只小鼠的各组中使用雄性DBA/IJNCrj的4-6周大的小鼠。在每只小鼠的尾部的基底部位皮内注射(150μg/0.1ml/只鼠)一种乳液，其含有牛胶原蛋白Ⅱ型(产品No.K41，由Collagen Gijutsu-Kenshukai生产)(3mg/ml)，以及相同体积的完全Freund’s佐剂(产品No.642851，由ICN Immunobio logicals生产)以引起胶原诱发的关节炎。关节炎的程度按下列标准评价并用分数表示(每只脚0-3分，四只脚总分最多为12分)0分没有变化1分在一个或更多个脚趾关节处可观测到的肿胀2分在一个以上关节处的轻微肿胀3分整个爪的严重肿胀和/或关节僵硬关于上述实验的基本步骤，参考Journal of Immuology，Vol.140，1477-1484，(1988)。
(a)对于胶原诱发的关节炎模型的抑制效果接种(inoculation)抗原后的第18天起，开始使用式(Ⅰ)的化合物(50mg/kg)。持续使用四周，采用腹腔注射或口服每日一次，以此观察关节炎的状况。用生理盐水作为对照，实验方法相同。实验结果列于表1。
(2)对于不同的培养的细胞的作用(a)对于小鼠的胸腺细胞的促有丝分裂应答(mitogenic response)的作用使用BALB/C小鼠的胸腺细胞，观察式(Ⅰ)化合物对于由伴刀豆球蛋白A(下文简称Con A，产品No.L-1000，Vector Laboratories生产)刺激引起的淋巴细胞促有丝分裂应答的作用。即，在含有10%胎牛血清的RPMI1640溶液(下文简称10%FCS-RPMI溶液)中，和伴刀豆球蛋白A(Con.A)5μg/ml及式Ⅰ的化合物一起，在具有96孔的微板上将4×105小鼠的胸腺细胞培养48小时，(在恒温箱中，5%CO2，37℃)。然后，向其中加入0.5μCi3H-胸腺嘧啶脱氧核苷(下文简称3H-TdR)，将混合物继续培养4小时。然后，用细胞采集机收集细胞，并测量细胞所吸收的3H-TdR的放射性(dpm)。这些测得的细胞所摄入3H-TdR值用作衡量小鼠的胸腺细胞的促有丝分裂应答指数，将式(Ⅰ)化合物各浓度(0.001-1，000μg/ml)时的放射性与用Con A单独处理的对照值相比较，计算IC50值。结果列于表12和表13。在表12和表13中，(a)显示了小鼠的胸腺细胞的结果。
此项实验的基础步骤，参考Selected methods in cellular immunology，p.144-146(Katsuyuki Imai等译，Rikogakusha出版(1982))。
(b)对于小鼠的混合淋巴细胞反应的作用使用BALB/c和C57BL/6小鼠的脾细胞，在二侧观察式(Ⅰ)化合物对小鼠的混合淋巴细胞反应的作用。即，将二种小鼠的脾脏细胞混合成等量，每份5×105个细胞，并在式(Ⅰ)化合物存在下，在96孔的微板上用10%FCS-RPMI溶液将混合细胞培养48小时(在恒温箱中，5%CO2，37℃)。然后，向其中加入0.5μCi3H-TdR，继续培养混合物16-18小时。接着，用细胞采集器收集细胞，测量细胞所吸收的3H-TdR的放射性(dpm)。这些测得的细胞所摄入的3H-TdR值用作衡量混合淋巴细胞反应的指数，将式(Ⅰ)化合物各浓度(0.001-1，000μg/ml)时的放射性与未处理过的对照值相比较，计算IC50值。结果列于表12表13。在表12和表13中，(b)显示了混合淋巴细胞反应的结果。
此项实验的基础步骤，参考Selected methods in cellular immunology，P.147-149(Katsuyuki Imai等译，Rikogakusha出版，(1982))。
(c)对于小鼠的骨髓细胞的作用将骨髓细胞从BALB/c小鼠的股骨中取出，并在10%FCS-RPMI溶液中混悬。将细胞混悬液放入直径为10cm的塑料佩特里(Petri)培养皿中并静置(在恒温箱中，5%CO2，37℃)。二小时后，只回收漂浮的细胞，除去粘附的细胞。在L929成纤维细胞瘤的20%培养物上清液和式(Ⅰ)化合物存在下，用10%FCS-RPMI溶液在96孔的微孔板上将1×105的悬浮细胞培养48小时(在恒温箱中，5%CO2，37℃)。然后，向其中加入0.5μCi3H-TdR，继续培养混合物4小时。接着，用细胞采集器收集细胞，并测量细胞所吸收的3H-TdR的放射性(dpm)。这些测得的细胞所摄入的3H-TdR值用作衡量骨髓增殖能力的指数，将式(Ⅰ)化合物各浓度(0.001-1，000μg/ml)时的放射性与仅加L929培养物上清液的对照值相比较，计算IC50值。结果列于表12和表13。在表12和表13中，(c)显示了骨髓细胞的结果。
此项实验的基础步骤，参考由Japan Biochemistry Association，Vol.5，P.266-270(Tokyo Kagaku Dojin出版1986)汇编的SeikagakuJi Rken Koza。
表 13
(d)对于小鼠的脾细胞的抗体产生的作用使用小鼠的脾B细胞，观察式(Ⅰ)化合物对于由LPS(脂多糖;产品No.520.02051，Wako Junyaku生产)和IL4(白细胞介素4)刺激诱导的免疫球蛋白IgG1，IgM和IgE抗体产生的影响。即，用小鼠的抗-Thy-1抗体(得自Chiba University)和家兔补体(产品No.3051，Cederlane生产)除去T细胞，在10μg/ml LPS，100U/ml小鼠重组体IL4(产品No.MIL-4C，Genzyme生产)和各浓度(0.001-1，000μg/ml)式(Ⅰ)化合物的存在下，在96孔的微板上用10%FCS-RPMI溶液将3×105脾B细胞培养7天(在恒温箱中，5%CO2，37℃)。
此实验的基础步骤，参考The Journal of Immunology，Vol.136，p.4538，(1986)。
由此得到的细胞培养物上清液中抗体的量均通过下述酶联免疫分析方法测定。首先，在具有96孔的微板上涂复(50μl/孔，室温60分钟)1μg/ml家兔抗小鼠IgGl抗体(产品No.36243，Cappel生产)，1μg/ml山羊抗小鼠IgM抗体(产品No.0611-0201，Cappel生产)或10μg/ml鼠抗小鼠IgE单克隆抗体(产品No.LO-ME-2，Experimental Immunology生产)，然后，用0.1%牛血清含白蛋白10mM磷酸钠缓冲液(pH7.2)阻断一种非特定的键(室温60分钟)。然后，将上述细胞培养物上清液或其稀释液以50μl/孔的量加入，并在室温反应60分钟。然后，将稀释过1，000次的碱性磷酸酯酶标记的家兔抗小鼠IgGl抗体(产品No.61-0122，Zymet生产)，稀释过2，000次的碱性磷酸酯酶标记的家兔抗小鼠IgM抗体(产品No.61-6822，Zymet生产)，或碱性磷酸酯酶标记的山羊抗小鼠IgE抗体(产品No.PA-284，Binding Site生产)以50μl/孔的量加入并在室温反应60分钟。将含有对-硝基苯基磷酸酯作为酶底物的100μl/孔的10%二乙醇胺缓冲液(pH9.8)加入，使其反应，测定其在405nm吸收值。从每种标准抗体的标准曲线上计算每种抗体的量;使用没有式(Ⅰ)化合物存在时得到的值作为对照值，计算式(Ⅰ)化合物对于抗体产生的IC50值。此结果与上述对小鼠骨髓细胞作用的结果一起列于表14和15。在表14和15中，用每种抗体如IgGl，IgM或IgE表示对抗体产生的作用的IC50值，用(c)表示上述对小鼠骨髓细胞的结果。
表 15
毒性试验在每组含有四只小鼠的各组中使用雌性的6周大的DBAl/J小鼠。每天一次腹腔注射或口服式(Ⅰ)化合物(50mg/kg)连续4周，由此检测体重的变化和死亡率。结果是，体重没有显著的变化，并且没有死亡的情况。因而，上式(Ⅰ)化合物的LD50值至少为50mg/kg。
式(Ⅰ)的烯醇吡喃糖衍生物或其盐具有抗炎活性，下面将给出关于抗炎活性的实验实例。
抗炎活性实验通过角叉菜胶诱导的爪浮肿模型，其通常用作衡量普通抗炎剂的效力(NSAID)，进行抗炎活性实验。
将0.1ml1%λ-角叉菜胶溶液皮内注入SD雄鼠(六周大)的右爪跖。三小时后，在二侧测量爪体积。右爪与左爪体积的差异表示浮肿的程度。在施用角叉菜胶前一小时以1ml/100g(体重)口服施用待测的化合物。对于对照组，施用相同量的生量盐水。结果列于表16。
从表16中显而易见，所测的化合物显示了对抗角叉菜诱导的爪浮肿的具统计意义的显著抑制效果，由此证实了其作为抗炎剂的效力。
当将式(Ⅰ)的烯醇吡喃衍生物或其盐用作免疫抑制剂的一种有效成分，通常将其口服或非口服使用，对于成人剂量为约50-5，000mg/天，虽然剂量可以依使用条件等而变化。药物的使用方式可以是通过口服，静脉内，肌内，皮内或permucassaly。使用的配方包括，例如，粉剂，微粒剂，颗粒剂，片剂，丸剂，胶囊剂，注射液，滴鼻剂，混悬剂，静脉滴液，软膏剂，糖浆剂及缓释型制剂。这些配方的制备能够通过传统的方法，通过与用于普通药物配方相同的方式使用药剂学上可接受的普通载体。
本发明提供含有式(Ⅰ)的一种化合物作为有效成分的一种免疫抑制剂。更具体地，本发明的免疫抑制剂对于治疗由免疫机能不正常亢进是有效的，例如，自身免疫疾病如类风湿性关节炎，系统性红斑琅疮，慢性肾炎，慢性甲状腺炎或自身免疫溶血性贫血，同样，在器官移植时用作抑制排斥反应。而且，它对于治疗过敏疾病或炎症疾病是有效的，尤其用于治疗自身免疫性疾病例如类风湿性关节炎。
权利要求
1.一种免疫抑制剂或抗炎剂，其特征在于，它含有作为活性组分的一种下式(Ⅰ)烯醇吡喃糖衍生物或其盐
其中R1是一个氢原子，可被取代的烷基，链烯基，炔基，-OSO2R7，卤原子，-OCOR7，-NHCOR8，烷氧基，可被取代的苯基或一个蔗糖残基，R2是一个氢原子或烷基，R3是一个氢原子或一个卤原子，R4是一个氢原子，-COR9，可被取代的甲硅烷基或可被取代的烷基，R5和R6之一是羟基，可被取代的烷氧基，一个蔗糖残基，可被取代的环烷氧基或-OCOR10，而另一个是一个氢原子或可被取代的烷基，或R4与R5一起形成一个单键，而R6是一个氢原子或可被取代的烷基，每一个R7，R9与R10是可被取代的烷基或苯基，R8是烷基，可被取代的苯基，或苄氧基，X是一个氢原子，可被取代的烷基，可被取代的链烯基，可被取代的炔基，可被取代的环烷基，可被取代的苯基，可被取代的吡啶基，可被取代的呋喃基，可被取代的噻吩基，甲酰基，-COR11，-C(W1)W2R11或-SO2R11，R11是可被取代的一个链烃基团，可被取代的一个单环烃基，可被取代的一个多环烃基，可被取代的一个单环杂环基团，或可被取代的一个环杂基团，W1是一个氧原子或硫原子，W2是一个氧原子，硫原子子，硫原子或-NH-，Y是一个氢原子，可被取代的烷基，可被取代的链烯基或可被取代的炔基。
2.如权利要求1所述的免疫抑制剂或抗炎剂，其特征在于其中，如权利要求1所定义的式(Ⅰ)烯醇吡喃糖衍生物或其盐是下式(Ⅰ-1)或(Ⅰ-2)的一种立体异构体
3.如权利要求1所述的免疫抑制剂或抗炎剂，其特征在于其中，权利要求1所定义的式(Ⅰ)烯醇吡喃糖衍生物或其盐是权利要求2所定义的式(Ⅰ-1)代表的一种化合物，其中R1是氢原子，可被取代的烯丙基，链烯基或炔基，R2是氢原子或烷基，R3和R6分别是氢原子，R4和R5一起形成一个单键。
4.如权利要求1所述的免疫抑制剂或抗炎剂，其特征在于其中，权利要求1所定义的式(Ⅰ)的烯醇吡喃糖衍生物或其盐是一种化合物或其盐选自1，6-脱水-3，4-二脱氧-2-氧-(2-呋喃羰基)-β-D-苏型-己(hex)-3-烯醇吡喃糖，1，6-脱水-3，4-二脱氧-2-氧-(2-呋喃羰基)-3-甲基-β-D-苏型-己-3-烯醇吡喃糖，1，6-脱水-3，4-二脱氧-2-碳-乙炔基-2-氧-(2-呋喃羰基-β-D-苏型-己-3-烯醇吡喃糖，1，6-脱水-3，4-二脱氧-2-氧-(2-糠基)-3-甲基-β-D-苏型-己-3-烯醇吡喃糖，1，6-脱水-3，4-二脱氧-2-氧-(2-糠基)-β-D-苏型-己-3-烯醇吡喃糖和1，6-脱水-3，4-二脱氧-2-碳-乙炔基-2-氧-(2-糠基)-β-D-苏型-己-3-烯醇吡喃糖。
5.下式(Ⅰ-1)或(Ⅰ-2)的一种化合物
或其盐，其特征在于其中，R1是一个氢原子，可被取代的烷基，链烯基，炔基，-OSO2R7，一个卤原子，-OCOR7，-NHCOR8，烷氧基，可被取代的苯基或一个蔗糖残基，R2是一个氢原子或烷基，R3是一个氢原子或卤原子，R4和R5一起形成一个单键，R6是一个氢原子或可被取代的烷基，R7是烷基或可被取代的苯基，R8是烷基，可被取代的苯基或苄氧基，X是一个氢原子，可被取代的烷基，可被取代的链烯基，可被取代的炔基，可被取代的环烷基，可被取代的苯基，可被取代的吡啶基，可被取代的呋喃基，可被取代的噻吩基，甲酰基，-COR11，-C(W1)W2R11或-SO2R11，其中R11是可被取代的一个链烃基团，可被取代的一个单环烃基，可被取代的一个多环烃基，可被取代的一个单环杂环基团或可被取代的一个多环杂环基团，W1是一个氧原子或一个硫原子，W2是一个氧原子，一个硫原子或-NH-，Y是一个氢原子，可被取代的烷基，可被取代的链烯基或可被取代的炔基，条件是排除下列情况(1)一种情况是当在式(Ⅰ-1)中，R1，R2，R3，R6和X的每一个是一个氢原子，并且Y是一个氢原子或可被取代的烷基，(2)一种情况是当式(Ⅰ-1)中，R1，R2，R3，R6和Y的每一个是一个氢原子，X是乙酰基，3，5-二硝基苯甲酰基或对一甲苯磺酰基，(3)一种情况是当式(Ⅰ-1)中，R1，R2，R3和Y的每一个是一个氢原子，R6是可被取代的烷基，X是一个氢原子或乙酰基，并且(4)一种情况是当式(Ⅰ-2)中，R1，R2，R3，R6和X的每一个是一个氢原子，并且Y是甲基，(5)一种情况当式(Ⅰ-2)中，R1，R2，R3，R6和Y的每一个是一个氢原子，并且X是一个氢原子，甲基，苄基，甲酰基，乙酰基，苯甲酰基，4-氯代苯甲酰基，3，5-二氯代苯甲酰基，4-硝基苯甲酰基，3，5-二硝基苯甲酰基，4-甲氧基苯甲酰基，3，5-二甲氧基苯甲酰基，甲基磺酰基或对一甲苯磺酰基，并且(6)一种情况是当式(Ⅰ-2)中，R1是对一甲苯磺酰氧基，R2，R3，R6和Y的每一个是一个氢原子，并且X是一个氢原子，乙酰基或对一甲苯磺酰基。
6.如权利要求5所述的化合物或其盐，其特征在于其中，权利要求5所定义的式(Ⅰ-1)或(Ⅰ-2)的化合物或其盐是由式(Ⅰ-1)代表的一种化合物，其中R1是氢原子，可被取代的烷基，链烯基或炔基，R2是氢原子或烷基，R3和R6分别是氢原子，R4和6一起形成一个单键。
7.如权利要求5所述的化合物或其盐，其特征在于其中，权利要求5所定义的式(Ⅰ-1)或(Ⅰ-2)的化合物或其盐是由式(Ⅰ-1)代表的一种化合物，其中R1是一个氢原子，可被取代的烷基，链烯基或炔基，R2是氢原子或烷基，R3及R6分别是一个氢原子，R4和R5一起形成一个单键，X是可被取代的烷基或-COR11。
8.如权利要求7所述的化合物或其盐，其特征在于其中，权利要求7所定义的化合物或其盐是一种化合物，其中X是糠基或-COR11，其R11为可被取代的呋喃基。
9.如权利要求7所述的化合物或其盐，其特征在于其中，权利要求7所定义的化合物或其盐是一种化合物或其盐选自1，6-脱水-3，4-二脱氧-2-氧-(2-呋喃羰基)-β-D-苏型-己(hex)-3-烯醇吡喃糖，1，6-脱水-3，4-二脱氧-2-氧-(2-呋喃羰基)-3-甲基-β-D-苏型-己-3-烯醇吡喃糖，1，6-脱水-3，4-二脱氧-2-碳-乙炔基-2-氧-(2-呋喃羰基-β-D-苏型-己-3-烯醇吡喃糖，1，6-脱水-3，4-二脱氧-2-氧(2-糠基)-β-D-苏型-己-3-烯醇吡喃糖，1，6-脱水-3，4-二脱氧-2-氧-(2-糠基)-3-甲基-β-D-苏型-己-3-烯醇吡喃糖及1，6-脱水-3，4-二脱氧-2-碳-乙炔基-2-氧-(2-糠基)-β-D-苏型-己-3-烯醇吡喃糖。
全文摘要
一种免疫抑制剂，含有上式(Ⅰ)的烯醇吡喃糖衍生物所述。
文档编号C07H13/12GK1075635SQ9310150
公开日1993年9月1日 申请日期1993年2月6日 优先权日1992年2月6日
发明者水越贞, 加藤文法, 本正满, 绀健治 申请人:石原产业株式会社