专利名称：2-取代甲基-2，3-二氢咪唑[1，2-c]喹唑啉-5-酮(硫酮)及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明是有关于新型以及可利用的咪唑〔1，2-c〕喹唑啉衍生物，特别是有关于2-取代甲基-2，3-二氢唑唑〔1，2-c〕喹唑啉-5-酮(硫酮)。
于先前技艺上所熟悉的，喹唑啉环包含一系列的抗高血压试剂。发表在U.S.专利3，511，836的Prazosin，是一个2-取代喹唑啉衍生物，已经在临床上证实为α1-肾上腺素拮抗剂。
U.S.专利4，335，127显示3-取代喹唑啉如Ketanserin，thioketanserin已经发现具有很强的5-羟基色胺拮抗作用。
有一篇文献的名称是“Further Evaluation of the Selectivity of a Novel antihypertensive agent，SAB-1534，for Peripheral α1-adrenoceptors in the Spinally Anesthetized Dog”Eur.J.Pharmacol.，1986，131，257-264，Junichi Imagawa等人发现SGB-1534是一个3-取代喹唑啉衍生物，也已经证实为α-肾上腺素拮抗剂而具有抗高血压活性。
最近在Drug of the_Future 1989，14，400及英国药理学杂志1988，93，702-14报告α-肾上腺受体拮抗剂可用以治疗用于因有列腺肥大所引起排尿困难。
为了进一此研究以发展强效而且临床上有用的抗高血压试剂及抗排尿困难剂，本发明已合成出新型的咪唑〔1，2-c〕喹唑啉酮化合物，2-取代甲基-2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5-酮(硫酮)。
因此，本发明的目的之一是提供新型而且可利用的2-取代甲基-2，3-二氢唑唑〔1，2-c〕喹唑啉-5-酮(硫酮)以及其医药允许的盐类。
本发明的另一目的是提供以2-取代甲基-2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5-酮(硫酮)和其医药允许盐类的制备方法。
本发明的进一步目的是提供以2-取代甲基-2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5-酮(硫酮)或其医药允许盐类为活性成份的药物组合物。
而且，本发明的其它目的是提供治疗高血压及排尿困难的一个方法，包括给予哺乳动物-治疗有效剂量之2-取代甲基-2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5-酮(硫酮)或其医药允许盐类。
本发明提供具有以下结构式的新系列2-取代甲基-2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5-酮(硫酮)
其中X是O或S;
R1是氢，低烷基，苯基或苯基(低烷基);
R2是氢，低烷基，苯基或苯基(低烷基);或R1和R2一起代表4到10碳原子的亚烷基或
其中R5代表(a)2-(2-羟乙氧)乙基;(b)嘧啶基;(c)从C1-C4烷基所组成族群选择一个或两个取代基适当取代的2-，3-或4-吡啶基;和(d)从囟素原子，甲氧基，三氟甲基，C1-C4烷基，硝基，乙酰基，和氰基所组成的族群中选择一个或两个取代基适当取代的苯甲酰，苯甲基，苯基和二苯甲基;和(ⅰ)R6和R7一起代表4到6碳原子的亚烷基或
或(ⅲ)当R6代表氢原子或羟基时，R7代表(a)嘧啶基;(b)从C1-C4烷基所组成族群中选择一个或两个取代基适当取代的2-，3-或4-吡啶基;和(c)从囟素原子，甲氧基，三氟甲基，C1-C4烷基，硝基，乙酰基，和氰基所组成族群中选择一个或两个取代基适当取代的苯甲酰，苯甲基，苯基和二苯甲基;
R3是卤素，氢，烷基，三氟甲基或低烷氧基;
R4是卤素，氢，烷基，三氟甲基或低烷氧基;及R8是氢，C1-C4烷基或苯基(C1-C4)烷基;或其医药允许的盐类。
以结构式(Ⅰ)为代表的化合物包括光学活性化合物的消旋混合物和光学的纯R和S立体异构物。
结构式(Ⅰ)的化合物及其盐类具有良好的抗高血压活性，因此，在医药学上很具有利用价值。
图1是2-(4-苯基-1-六氢吡嗪基)甲基-2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5(6H)-酮(范例4)对五只猫的血压之剂量-反应图。
图2是范例4之化合物在不同剂量下对猫的血压之时间一过程图。
图3显示范例4之化合物对于经phenylephrine(0.015mg/kg)或Serotonin(0.020mg/kg)诱导后的拮抗作用之血压变化图。
在本发明的定义中“低烷基”意思包含直链和支链具有1到6个碳原子的烷基;“亚烷基”的定义包含直链和支链的亚烷基;“卤素”的定义包括氟，氯，溴。
医药上允许的盐类包括无机酸盐如氯化氢盐，硫酸盐，氢溴酸盐，过氯酸盐和硝酸盐。以及有机酸盐如草酸盐，顺丁烯二酸盐，反丁烯二烯二酸盐及甲磺酸盐。
结构式(Ⅰ)的领域中，较理想的化合物是2-(4-苯基-1-六氢吡嗪基)甲基-2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5(6H)-酮;
2-(4-苯基-1-六氢吡嗪基)甲基-2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5(6H)-硫酮;
2-(4-苯基-1-六氢吡嗪基)甲基-8，9-二甲氧基-2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5(6H)-酮;
2-〔4-(2-氯苯基)-1-六氢吡嗪基〕甲基-2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5(6H)-酮;
2-(4-苯基-1-六氢吡嗪基)甲基-6-甲基-2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5-酮;及2-〔4-(2-氯苯基-1-六氢吡嗪基〕甲基-6-甲基-2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5-酮。
适于结构式(Ⅰ)之化合物的制备方法包括(a)将具有下列结构式之化合物
其中R3和R4与前述的定义相同，和具有下列结构式之化合物反应
其中X和前述的定义相同;
(b)将所获得具有下列结构式之化合物
其中R3和R4与前述的定义相同，和碱反应;
(c)将所获得具下列结构式之化合物
其中R3和R4与前述的定义相同，和N-溴琥玳酰亚胺或囟素反应;
(d)将所获得具有下列结构式之化合物
其中R3和R4与前述的定义相同，Y代表囟素，和具有下列结构式之化合物反应
其中R1，R2，R5，R6和R7与前述之定义相同，作为适当的侧链基而获得
其中R1，R2，R3，R4与前述定义相同，及(e)将所获得具有结构式(Ⅰ-1)的化合物与一烷化剂R-Y反应而获得
其中R8为C1-C4烷基或苯基(C1-C4烷基)，Y为卤素，及R1，R2，R3，R4与前述定义相同。
在步骤a)中，结构式(Ⅱ)的化合物和结构式(Ⅲ)的化合物可在极少或适量的溶剂中进行缩合反应，任何不干扰反应物的溶剂均能使用于此反应，这些适当的溶剂包括氯仿，二氯甲烷，乙醚等等，此反应一般是于室温下进行，而且两天即可反应完全。
在步骤b)中，化合物(Ⅳ)的环化反应必须在碱的存在下进行，例如氨水，三乙胺，吡啶，DBN，DBU以及类似物。此反应不论溶剂存在与否都可进行，任何不影响此反应的溶剂均可使用，这些溶剂包括水;醇类例如甲醇，乙醚等，醚类例如乙醚，四氢呋喃等等，此反应时间一般须要15分钟才可反应完全。
在步骤c)中，化合物(Ⅴ)的环化反应必须利用N-囟素丁二酰亚胺或囟素，有或无适当溶剂存在下来进行。任何不影响反应的溶剂均可使用，例如水，醇类，乙醚和二甲亚砜。此反应通常在室温下进行，约30分钟即可反应完全。
在步骤d)中化合物(Ⅵ)和适当的侧链基可在适宜的溶剂，适量的碱存在下来进行反应。能适用于此反应的适当碱包括无机碱，例如碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸氢钾，碳酸银，碳酸铈和此类似物等;和有机碱，例如三乙胺，吡啶，N，N-二甲苯胺，N-甲基吗啉，DBU，DBN和此类似物等，而且，过量的侧链基在此反应中亦具有作为碱的功能。此反应可于不至于影响反应的惰性溶剂下来进行，这些惰性溶剂包括醚类例如乙醚，四氢呋喃;二噁烷，diglyme等;酮类如MIBK;及乙腈。此反应的温度没有特别的限制，较佳的温度范围是从0至200℃。此反应的一般时间大约是1到72小时可以反应完全。
在步骤(e)中的烷化反应是在一碱的存在下进行，例如氢氧化钠水溶液。此反应通常在室温下进行3小时即可完成。
结构式(Ⅰ)之化合物和其盐类具在很好的抗高血压活性，因此，可利用于高血压的预防和治疗。
主要作为高血压拮抗剂之化合物的强度，可经由下列试验结果得到明显的证实。于此，2-(4-苯基-1-六氢吡嗪基)甲基-2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5(6H)-酮，可于以下范例4的方法来合成，并做其抗高血压活性试验。
抗高血压活性2.3公斤重不分性别的成年猫先利用苯巴比妥钠(30毫克/公斤，腹腔注射)麻庳，以Harvard呼吸器(呼吸率＝16-20/分钟，管柱＝40-50毫升/每呼吸)。并于气管接导管以提供空气做人工呼吸，股动脉和静脉分别接上PE150的套管以侦测血压及给予药物。体温利用加热来维持在37.5℃，并用直肠温度计来浸量。利用Statham P23D压力转换器经由聚乙烯套管接在右股动脉以测量血压。心跳速率可利用Grass Model 7B血流速度描记放大器藉动脉血压的脉动来测量，全部资料都记录在Grass Model 7B多种描记器上。结果列给表1中。
表1剂量 MBP(mm Hg)化合物 (mg/kg) 1小时 2小时范例4 1.0 -57.5±2.5 -44.5±0.50.5 -49.3±1.5 -32.5±2.50.25 -23.1±2.7 -8.75±5.70.125 -12.5±4.6 --范例7 0.25 -17.5 --0.5 -20 -18.81.0 -30 -15范例8 4.0 -43.7±5.2 --范例9 4.0 -30.6±4.7范例15 4.0 -30±7.3 -13.8±8.9范例17 4.0 -20.3±10.2 -8.5±2.6范例20 4.0 -33.9±9.7 -22.5±7.6范例25 4.0 -38.2±5.7 -12.6±5.0范例26 1.0 -40.7±9.7 -12.6±3.40.5 -25.5±3.4 -5.7±1.5图1显示对猫静脉注射范例4化合物后，SBP，DBP和心跳速率之最大变化的剂量-反应曲线。范例4化合物(10微毫克到1毫克/公斤)可降低SBP和DBP，而且，在依赖剂量的情况下，两相地(先上升后下降)改变心跳速率，范例4化合物降低血压的ED50是250微毫克/公斤。
图2显示对麻醉的猫静脉给予范例4化合物后，其降血压作用的时间曲线。溶剂(50%二甲亚砜)在血压或心跳上没有明显的作用。然而，范例4化合物(250微毫克/公斤)很快地降低血压，而且在5-10分钟可达到最大作用，其作用期间大约4小时。
猫经范例4化合物前处理后，对于PE和5-HT诱导血压的影响被显示于图3中。如显示在图3的资料，证实范例4化合物在ED的剂量下，可明显的拮抗PE(P＜0.02)的血压反应，但是对于5-HT(P＞0.05)没有影响。此结果显示，一般结构式(Ⅰ)的咪唑〔1，2-c〕喹唑啉衍生物是一种新的α1-肾上腺素之拮抗剂。
结合研究之方法1.结合研究用膜之制备用于〔3H〕prazosin或〔3H〕clonidine结合的鼠脑皮质膜，其制备方法是于以50mM Tris缓冲液(pH7.4)缓冲的0.32M蔗糖液中将组织均化，组织/缓冲液比为1∶10。用以1000×g离心10分钟来除去核后，再将上清液以22，000×g离心20分钟，得P2膜粒。于22，000×g离心2次后，且再悬浮于新缓冲液，所获得膜悬浮液(约2mg/ml蛋白质)即可使用。
2.结合分析用溶于pH7.4的Tris缓冲液(最后容量1.0ml)的0.2nM〔3H〕prazosin在室温下进行α1-肾上腺受体结合分析(三重复)30分钟，用10μM phentolamine测定非专一结合。竞争性结合用的合成化合物的浓度为0.1-200nM。用溶于pH7.4的Tris缓冲液(最后体积1.0ml)的1nM〔3H〕clonidine及在10mM MgCl2存在下于室温进行α2肾上腺受体结合分析(三重复)30分钟，用10μM clonidine测定非专一结合，竞争性结合用的合成化合物的浓度为0.1-100μM。当结合到达平衡后，以whatman GF/B滤器滤集膜来终止培养，将滤器以5ml的50mM Tris缓冲液(pH7.4)4℃洗2次。依Lowry等之方法进行测定，用于各分析之膜蛋白量被测定出为300-400μg分析结果列于表2。
材料〔H〕prazocin(76.6Ci/mmol)及〔H〕clonidine(47.0 Ci/mmol)乃从NEN购得。所有其他药品为试药级，购自Sigma(密苏里州，圣路易市)。
表2咪唑并〔1，2-c〕喹唑啉衍生物之α1及α2肾上腺受体结合亲和性α1结合 α2结合 α1/α2化合物 (Ki,nM) (Ki,nM) 比值范例4 2.01±0.09 3860±640 1920范例5 2512±28.1 -- --范例6 >100 -- --范例7 1.3±0.5 3450±329 2654范例8 850 >10,000 >11范例9 35.8±8.6 5011±11 140范例10 95.9±5.2 -- --范例11 14.4 391 27范例12 586±9 -- --范例16 >100 -- --范例25 30±10 1694 54范例26 1.1±0.05 3166±396 3015范例28 0.68±0.26 -- --本发明的化合物可利用于药物组合物中，因此，本发明的进一步目的是提供一个药物组合物，包括结构式(Ⅰ)或其医药允许盐类之化合物以及制药所允许的载体或赋形剂。
能经由口服给予人体的组合物，可能是以糖浆，锭剂或胶囊的形式。当以锭剂的剂型组成时，任何适用于处方的医药载体剂例如固体的成份可能使用硬脂酸镁，淀粉，乳糖，葡萄糖和芳香剂。这些化合物也可能量存在于灭菌的液体载体中，以便于注射。
本发明以下列的范例做详尽的描述，该等范例并非用于限制本发明范围。
范例12-(3-丙烯脲基)苄腈2-胺基苄腈(10.0克，85毫摩尔)和异氰酸丙烯酯(7.5毫升，85毫摩尔)混合后，微温，使其完全溶解，然后将此溶液于室温下搅拌两天，将沉淀物过滤收集，并用乙醚(10毫升)冲洗，得2-(3-丙烯脲基)苄腈14.4克(100%)。元素分析的样品用乙醇再结晶。红外线光谱分析(溴化钾)3331，3263，2226(CN)，1639cm-1.1HNMR(300 MHz，DMSO-d6)δ3.74(p，2H，CH2)，5.09(q，1H，＝CH)，5.17(q，1H，＝CH)，5.86(m，1H，CH)，7.09(t，2H，Ar-H)，7.56(t，1H，Ar-H)，7.67(d，1H，Ar-H)，8.43(d，1H，Ar-H)，7.65(d，1H，NH)，8.54(s，1H，NH).13C NMR(75 MHz，DMSO-d6)δ41.47，101.00，114.97，116.99，120.61，120.73，122.22，132.96，133.83，135.69，142.66，154.32.元素分析C11H11N30(201.23)的计算值C，65.66;H，5.51;N，20.89.测量值C，65.38;H，5.51;N，21.05.
范例23，4-二氢-4-亚胺基-3-丙烯基-2(1H)-喹唑啉2-(3-丙烯脲基)苄腈(10.0克，50毫摩尔)悬浮于乙醇(70毫升和28%氨水(50毫升)，于蒸气浴中加热，并适当地搅拌15分钟。然后将此混合物于冷却至室温，再加水的甲醇再结晶，得到3，4-二氢-4-亚胺基-3-丙烯基-2(Ⅱ)-喹唑啉8.4克(84%)。熔点223-224℃红外线光谱(溴化钾)3284，3203，3147，1691，1582cm-1.
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ4.61(d，2H，＝CH2)，5.08(q，2H，CH2)，5.85(m，1H，＝CH)，7.07(m，2H，Ar-H)，7.46(t，1H，Ar-H)，8.04(d，1H，Ar-H)，8.85(br s，1H，NH)，10.74(s，1H，NH).13C NMR(75 MHz，DMSO-d6)δ42.54，115.08，115.81，122.09，126.13，132.77，133.15，137.01，149.76.
元素分析C11H11N3O的计算值C，65.63;H，5.56;N，20.87.测量值C，65.67;H，5.51;N，20.86.
范例32-溴甲基-2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5(6H)-酮
方法A3，4-二氢-4-亚胺基-3-丙烯基-2(1H)-喹唑啉(10克，5毫摩尔)溶于四氢呋喃(70毫升)，再加入N-溴丁二酰亚胺(9.0克，50毫摩尔)。此混合物于室温下搅拌25分钟，然后将沉淀物过滤收集，并利用四氢呋喃再结晶，得到2-溴甲基-2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5(6H)-酮11.18克(98%)。熔点213-214℃。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ3.67(m，2H，CH2)，3.74(q，1H，CH)，3.94(t，1H，CH)，4.57(m，1H，＝CH)，7.07(q，2H，Ar-H)，7.51(t，1H，Ar-H)，7.78(d，1H，Ar-H)，10.65(s，1H，NH).13C NMR(75 MHz，DMSO-d6)d 47.80，64.16，110.27，115.13，122.23，125.80，133.59，139.97，147.47，153.98，206.07.
C11H10N3OBr元素分析的计算值C，47.16;H，3.59;N，15.00.测量值C，47.09;H，3.41;N，14.90.
方法B3，4-二氢-4-亚胺基-3-丙烯基-2(1H)-喹唑啉(0.5克，2.5毫摩尔)溶于二甲亚砜(2.5毫升)及水(1毫升)，再加入NBS(0.87克，5.0毫摩尔)，此混合物于室温下搅拌，然后倒入水(100毫升)中，即有沉淀物产生，将此沉淀物过滤收集，并用水冲洗得到2-溴甲基-2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5(6H)-酮450毫克(64%)。
方法C3，4-二氢-4-亚胺基-3-丙烯基-2(1H)-喹唑啉(0.5克，2.5毫摩尔)悬浮于水(30毫升)，再加入NBS(443毫克，2.5毫摩尔)，此混合物于室温下搅拌30分钟，然后将沉淀物过滤收集，用水(10毫升)冲洗，得到2-溴甲基-2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5(6H)-酮680毫克(97%)。
范例42-(4-苯基-1-六氢吡嗪基)甲基-2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5(6H)-酮
2-溴甲基-2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5(6H)-酮(0.5克，1.78毫摩尔)，N-苯基-六氢吡嗪(0.28克，3.56毫摩尔)，混合于乙腈(25毫升)，加热回流13小时，然后将此混合液趁热过滤，并用乙腈(10毫升)冲洗，得到2-(4-苯基-1-六氢吡嗪基)甲基-2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5(6H)-酮490毫克(76%)。分析的样品用乙腈和醇(1∶1)的溶液再结晶。熔点257-258℃。质量光谱361(M+)。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ2.43-2.73(m，7H，CH2)，3.11(t，3H，CH2)，3.65(q，1H，CH)，3.91(t，1H，CH)，4.41(m，1H，CH)，6.75(t，1H，Ar-H)，6.91(d，2H，Ar-H)，7.06(q，2H，Ar-H)，7.17(q，2H，Ar-H)，7.48(p，1H，Ar-H)，7.78(d，1H，Ar-H)，10.53(s，1H，NH).
C21H23N5O元素分析的计算值C，69.78;H，6.41;N，19.38.测量值C，69.79;H，6.45;N，19.37.
范例53-｛2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5(6H)-酮-2-基｝甲基-氮螺〔5，5〕十一烷
经由范例4类似的步骤获得，产率73%。熔点203-205℃。质量光谱m/z 166(M+)，1H NMR(300 MHz，
DMSO-d6)δ1.27(s，4H，CH2)，1.34(s，6H，CH2)，2.28(d，2H，CH2)，2.48(d，2H，CH2)，3.39(m，7H，CH2)，3.85(t，1H，CH)，4.34(m，1H，CH)，7.03(m，2H，Ar-H)，7.47(t，1H，Ar-H)，7.74(d，1H，Ar-H)，10.54(s，1H，NH).C21H28N4O元素分析的计算值C，71.56;H，8.01;N，15.90.测量值C，71.50;H，8.02;N，15.89.
范例62-〔4(3，4-次甲基二氧苯)-1-六氢吡嗪基〕甲基-2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5(6H)-酮
2-溴甲基-2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5(6H)-酮(0.5克，1.78毫摩尔)，1-(3，4-次甲基二氧苯)-六氢吡嗪(0.78克，3.56毫摩尔)，混合于乙腈(25毫升)，加热回流17小时，然后将溶剂利用真空浓缩，得到油状残余物，经矽胶管柱层析纯化〔矽胶25克，管柱直径2.5公分，溶剂系统氯仿/乙酸乙酯(9/1)〕得到2-〔4-(3，4-次甲基二氧苯)-六氢吡嗪基〕甲基-2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5(6H)-酮90毫克(22%)。2-〔4-(3，2-次甲基二氧苯)-六氢吡嗪基〕甲基-2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5(6H)-酮溴化氢盐熔点236-238℃。元素分析C23H23N5O3/H2O/HBr的计算值C，53.29;H，5.44;N，13.50。测量值C，53.45;H，5.46;N，13.54。
2-甲基-2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5(6H)-酮1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ2.32(s，3H，CH3)，7.27(t，1H，Ar-H)，7.35(d，1H，Ar-H)，7.57(s，1H，Ar-H)，8.10(d，1H，Ar-H).
C11H9N3O元素分析的计算值C，66.32;H，4.55;N，21.09.测量值C，66.37;H，4.56;N，21.09.
范例72-〔4-(2-甲氧基)苯基-1-六氢吡嗪基〕甲基-2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5(6H)-酮
经由范例4类似的步骤可获得到66%的产率。熔点226-227℃。
质量光谱m/z 391(M+)，1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ2.44-2.69(m，6H，CH2)，2.95(br s，4H，CH2)，3.67(q，1H，CH)，3.76(s，3H，O-CH3)，3.87(t，1H，CH)，4.40(m，1H，CH)，6.88(d，4H，Ar-H)，7.06(m，2H，Ar-H)，7.48(t，1H，Ar-H)，7.78(d，1H，Ar-H)，10.50(br s，1H，NH).
C22H25N5O2元素分析的计算值C，67.50;H，6.44;N，17.89.测量值C，67.54;H，6.44;N，17.90.
范例82-〔4-苯甲基-1-六氢吡嗪基〕甲基2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5(6H)-酮
经由类以范例4的步骤可得到64%的产率。熔点222-224℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ2.50-3.00(br s，10H，CH2)，3.74-3.80(br s，3H，CH2)，4.04(t，1H，CH)，4.53(m，1H，CH)，6.99-7.10(m，2H，Ar-H)，7.24-7.41(m，6H，Ar-H)，7.90(d，1H，Ar-H)，9.15(br s，1H，NH).
C22H25N5O元素分析的计算值C，70.38;H，6.71;
范例92-〔4-苯甲基-1-六氢吡啶基〕甲基-2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5(6H)-酮
经由类以范例4的步骤可得到62%的产率。熔点225-227℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ1.56-1.66(br s，5H，CH2)，2.21-2.33(br s，2H，CH2)，2.54(br s，2H，CH)，2.75(br s，1H，CH)，2.90(br s，1H，CH)，3.09(br s，1H，CH)，3.29(br s，1H，CH)，3.80(q，1H，CH)，4.06(t，1H，CH)，4.60(m，1H，CH)，6.99-7.29(m，7H，Ar-H)，7.39(t，1H，Ar-H)，7.89(d，1H，Ar-H)，9.49(br s，1H，NH).
C23H26N4O元素分析的计算值C，73.77;H，7.00;N，14.96.测量值C，73.64;H，7.02;N，15.02范例102-〔4-(2-吡啶基)-1-六氢吡嗪基〕甲基-2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5(6H)-酮
经由类似范例4的步骤可得到81%的产率。熔点242-243℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ2.65-2.83(br s，6H，CH2)，3.59(br s，4H，CH2)，3.91(q，1H，CH)，4.09(t，1H，CH)，4.57(m，1H，CH)，6.62(t，2H，Ar-H)，6.98(d，1H，Ar-H)，7.11(t，1H，Ar-H)，7.45(q，2H，Ar-H)，7.95(d，1H，Ar-H)，8.17(d，1H，Ar-H)，9.04(br s，1H，NH).C20H22N6O元素分析的计算值C，66.28;H，6.12;N，23.19.测量值C，66.23;H，6.10;N，23.1.
范例112-〔4-(4-氟苯甲基)-1-六氢吡嗪基〕甲基-2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5(6H)-酮
经由类以范例4的步骤可得到61%的产率。熔点248-249℃。元素分析C21H22N5OF的计算值C，66.48;H，5.84;N，18.46。测量值C，66.54;H，5.85;N，18.49。
范例122-〔1-苯甲基六氢吡啶-4-基〕胺甲基-2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5(6H)-酮
经由类以范例4的步骤可得到76%的产率。熔点206-208℃。元素分析C23H23N5O的计算值C，70.93;H，6.99;N，17.89。测量值C，70.71;H，6.87;N，17.97。
范例138-｛2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5(6H)-酮-2-基｝甲基-1-苯基-1，3，8-三氮螺〔4，5〕十烷
经由类以范例4的步骤可得到74%的产率。熔点250-251℃(乙腈);
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ1.52(q，2H，CH2)，2.44-2.64(m，4H，2CH2)，2.78-2.89(m，4H，2CH2)，3.71-3.77(m，1H，CH)，3.96(m，1H，CH)，4.37(m，1H，CH)，4.55(s，2H，CH2)，6.71-6.82(m，3H，Ar-H)，7.06(t，2H，Ar-H)，7.22(t，2H，Ar-H)，7.46(t，1H，Ar-H)，7.77(d，1H，Ar-H)，8.59(s，1H，NH)，10.54(s，1H，NH).
C24H26N6O2·1/4H2O(430.508)元素分析的计算值C，66.27;H，6.14;N，19.32.测量值C，66.32;H，6.14;N，19.21.
范例142-〔1-(4-氯二苯甲基)六氢吡嗪基〕甲基-2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5(6H)-酮
经由类以范例4的步骤可得到40%的产率。熔点245-246℃(乙腈);1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ2.29-2.57(m，10H，CH2)，3.29(m，1H，CH)，3.59(m，1H，CH)，3.84(t，1H，CH)，4.31(s，2H，CH2)，7.01-7.75(m，13H，Ar-H)，10.50(br s，1H，NH).
C28H29N5OCl(486.015)元素分析的计算值C，69.20;H，5.81;N，14.40.测量值C，68.85;H，5.84;N，14.26.
范例152-〔1-(4-氟苯甲酰基)六氢吡啶基〕甲基-2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5(6H)-酮
经由类似范例4的步骤可得到81%的产率。熔点220-221℃(丙酮);1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ1.51-1.73(m，4H，2CH2)，2.10-2.42(m，5H，2CH2+CH)，2.87(d，1H，CH)，3.06(d，1H，CH)，3.36(m，1H，CH)，3.62(m，1H，CH)，3.88(m，1H，CH)，4.37(m，1H，CH)，7.06(m，2H，Ar-H)，7.33(m，2H，Ar-H)，7.76(d，1H，Ar-H)，8.04(m，2H，Ar-H)，10.50(s，1H，NH).
范例162-〔-1-(4-甲氧苯基)六氢吡嗪基〕甲基-2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5(6H)-酮
经由类似范例4的步骤可得到54%的产率。熔点229-231℃(乙腈);1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ2.42-2.71(m，6H，3CH2)，3.09(m，4H，2CH2)，3.65(m，1H，CH)，3.69(s，3H，CH3)，3.90(m，1H，CH)，4.41(m，1H，CH)，6.33-6.51(m，3H，Ar-H)，7.03-7.11(m，3H，Ar-H)，7.48(t，1H，Ar-H)，7.78(d，1H，Ar-H)，10.50(s，1H，NH);质量光谱m/z 391(M+)，229，205.C22H25N5O2(391.475)元素分析的计算值C，67.50;H，6.44;N，17.89.测量值C，67.67;H，6.36;N，17.82.
范例172-〔1-(3-甲氧苯基)六氢吡嗪基〕甲基-2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5(6H)-酮
经由类似范例4的步骤可得到88%的产率。熔点＞300℃。元素分析C22H25N5O2(391.475)的计算值C，67.50;H，6.44;N，17.89。测量值C，67.47;H，6.31;N，17.72。
范例183，4-二氢-4-亚胺-3-丙烯基-喹唑啉-2(1H)-硫酮邻胺苄腈(10.0克，85毫摩尔)和异硫氰酸丙烯酯(15毫升，151毫摩尔)混合后，微温使其完全溶解，然后移置室温下搅拌5天，将沉淀物过滤收集，用乙腈(10毫升)冲洗，经乙醇再结晶后，得到3，4-二氢-4-亚胺-3-丙烯基-喹唑啉酮-2(1H)硫酮8.05克(44%)。熔点168-169℃。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ5.07-5.25(m，4H，＝CH2+CH2)，5.75-6.06(m，1H，＝CH)，7.13-7.63(m，3H，Ar-H)，8.05-8.13(d，1H，Ar-H)，9.40(s，1H，NH)，12.13(s，1H，NH).13C-NMR(75 MHz，DMSO-d6)δ48.43，115.56，116.63，123.92，125.96，132.20，133.04，135.59，174.38.质量光谱m/z，217(M+)，201，183，160.C11H11N3S(217.29)元素分析的计算值C，60.80;H，5.10;N，19.34.测量值C，60.95;H，5.13;N，19.34.
范例192-溴甲基-2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5(6H)-硫酮
3，4-二氢-4-亚胺基-3-丙烯基-喹唑啉-2(1H)-硫酮(5.5克，25.31毫摩尔)溶于乙腈(60毫升)，再加入NBS(6.0克，33.52毫摩尔)。于室温下搅拌50分钟，将沉淀物过滤收集，并利用乙腈和甲醇的混合液再结晶，得到2-溴甲基-2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5(6H)-硫酮3.01克(40%)。
熔点＞300℃。1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ3.90(m，2H，CH2)，4.54-4.73(m，3H，CH & CH2)，7.66-7.71(t，2H，Ar-H)，7.97-9.02(m，1H，Ar-H)，8.54(d，1H，Ar-H)，9.80(s，1H，NH)，10.50(s，1H，NH).13C-NMR(100 MHz，DMSO-d6)δ47.80，64.16，110.27，115.13，122.23，125.80，133.59，139.97，147.47，153.98，206.07.质量光谱m/z，296(M+)，295(M+-1)，216(M+-80)，202(M+-94).C11H10N3SBr·HBr(377.10)元素分析的计算值C，35.04;H，2.94;N，11.14.测量值C，35.14;H，3.01;N，10.94.
范例202-(4-苯基-1-六氢吡嗪基)甲基-2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5(6H)-硫酮
2-溴甲基-2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5(6H)-硫酮(3.0克，10.13毫摩尔)，N-苯基六氢吡嗪(2.5毫升，15.41毫摩尔)和碳酸氢钠(1.7克，20.24毫摩尔)混合于乙腈(70毫升)，加热回流24小时，趁热过滤，并用乙腈(10毫升)冲洗，得到2-(4-苯基-1-六氢吡嗪基)甲基-2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5(6H)-硫酮490毫克(76%)元素分析的样品利用乙腈和甲醇(1∶1)的溶液再结晶。熔点257-258℃。质量分析m/z 361(M+)。
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ2.43-2.73(m，7H，CH2)，3.11(t，3H，CH2)，3.65(q，1H，CH)，3.91(t，1H，CH)，4.41(m，1H，CH)，6.75(t，1H，Ar-H)，6.91(d，2H，Ar-H)，7.06(q，2H，Ar-H)，7.17(q，2H，Ar-H)，7.48(p，1H，Ar-H)，7.78(d，1H，Ar-H)，10.53(s，1H，NH).13C NMR(75 MHz，DMSO-d6)δ29.43，48.14，51.91，52.67，61.18，115.33，118.75，124.75，124.92，125.60，128.81，132.41，145.39，150.86，159.50，179.22.
范例212-硝基-4，5-二甲基苄腈3，4-二甲氧基苄腈(5.0克，30.61毫摩尔)加入冰浴中的硝酸(40毫升)，搅拌2小时，然后使温度渐渐回到室温。再加入碎冰(200毫升)得到淡黄色沉淀，过滤收集，得到2-硝基-4，5-二甲基苄腈6.25克(98%)1H NMR(100 MHz，DMSO-d6)δ3.69(s，3H，CH3)，3.90(s，3H，CH3)，7.53(s，1H，Ar-H)，7.75(s，1H，Ar-H)，质量光谱m/z 208(M+)，192(M+-16)，178(M+-30)，162(M+-46).
范例222-胺基-4，5-二甲基苄腈2-硝基-4，5-二甲氧基苄腈(6.0克，28.8毫摩尔)悬浮于水(200毫升)，先加热至90℃，再慢慢加入二亚硫磺酸钠直到溶液完全澄清，先将此热溶液过滤，然后冷却至室温即有沉淀析出，过滤收集，得到2-胺基-4，5-二甲基苄腈4.99克(97%)。分析样品利用乙腈再结晶。
1H NMR(100 MHz，DMSO-d6)δ3.64(s，3H，CH3)，3.73(s，3H，CH3)，4.32(br s，2H，NH2)，6.41(s，1H，Ar-H)，6.86(s，1H，Ar-H).13C NMR(25 MHz，DMSO-d6)d 55.55，56.87，83.67，92.08，113.96，140.33，148.12，154.33.质量光谱m/z 178(M+)，163(M+-15)，147(M+-31)，135(M+-43)，120(M+-58).
范例233，4-二氢-3-丙烯基-4-亚胺-6，7-二甲氧基喹唑啉-2(1H)-酮经由类似范例2的步骤可得到72%的产率。分析样品利用乙醇再结晶。
1H NMR(100 MHz，DMSO-d6)δ3.78(s，6H，2(CH3))，4.62(d，2H，J＝4.8Hz，CH2)，5.05(d，2H，J＝12.8Hz，CH2)，5.94-6.03(m，1H，CH)，6.62(s，1H，Ar-H)，7.54(s，1H，Ar-H).质量光谱m/z 260(M+-1)，246(M+-15)，230(M+-31)，216(M+-45)，206(M+-55).
范例242-溴甲基-8，9-二甲氧基-2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5(6H)-酮
经由类似范例3的步骤可得到92%的产率。
1H NMR(100 MHz，DMSO-d6)δ3.78(s，3H，CH3)，3.83(s，3H，CH3)，3.78-4.21(m，4H，2(CH2))，6.68(s，1H，Ar-H)，7.32(s，1H，Ar-H).质量光谱m/z 341(M+)，259(M+-82)，246(M+-95).
范例252-(4-苯基-1-六氢吡嗪基)甲基-8，9-二甲氧基-2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5(6H)-酮
经由类似范例4的步骤可得到90%的产率。分析的样品利用乙醇再结晶。熔点283-284℃。质量光谱m/z 421(M+)，303(M+-118)，289(M+-132)，275(M+-146)。
1H NMR(100 MHz，DMSO-d6+1N D2SO4)δ3.37(brs，8H，4(CH2))，3.81(s，3H，CH3)，3.88(s，3H，CH3)，3.62-4.20(m，3H，CH2+CH)，4.46(t，1H，CH)，4.95(br s，1H，CH)，6.79(s，1H，Ar-H)，6.82-7.23(m，5H，Ar-H)，7.56(s，1H，Ar-H).
13C-NMR(25MHz，DMSO-d6+1N D2SO4)δ46.35，49.70，52.15，52.50，56.78，57.19，58.82，96.33，98.55，107.05，116.66，121.11，130.22，141.02，146.02，146.66，148.53，158.37，158.55.C23H27N5O3(421.50)元素分析的计算值C，65.54;H，16.62;N，6.46.测量值C，65.33;H，16.54;N，6.51.
范例262-〔4-(2-氯苯基)-1-六氢吡嗪基〕甲基-2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5(6H)-酮将2-氯甲基-2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5(6H)-酮(1.0g，3.6mmol)混合于乙烯腈(20ml)并加入1-(2-氯苯基)六氢吡嗪氯化氢化合物(1.3g，5.4mmol)及碳酸氢钠(0.5g，5.4mmol)。此混合物于90℃下加热回流48小时。当混合物冷却至室温时以过滤方法收集到白色固体，将此固体于乙醇中再结晶而获得0.95g(67%产率)的标题化合物，熔点235-236℃.1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ2.41-2.84(m，6H，3CH2)，2.92-3.02(m，2H，CH2)，3.07-3.31(m，2H，CH2)，3.67-4.03(m，2H，CH2)，4.22-4.28(m，1H，CH)，7.34-8.13(m，8H，Ar-H)，10.89(s，1H，NH);13C-NMR(100 MHz，DMSO-d6)δ48.01，50.93，53.40，62.91，62.99，111.28，115.14，120.85，122.18，123.81，125.79，127.62，128.05，130.30，133.16，139.99，148.26，149.05，152.69;质量光谱m/z 394(M+).C21H22N5OCl元素分析的计算值(395.89)C，63.71;H，5.60;N，17.69.测量值C，63.35;H，5.51;N，17.64.
范例272-(4-苯基-1-六氢吡嗪基)甲基-6-甲基-2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5-酮
于溶有2-(4-苯基-1-六氢吡嗪基)甲基-2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5(6H)-酮(1.0g，2.8mmol)的DMF(30ml)的一溶液中加入50%氢氧化钠(0.27g，5.6mmol)。该溶液于室温下搅拌1小时，然后加入甲基碘(0.21ml，3.36mmol)，接著于室温下搅拌24小时后，再倒入于冰水(100ml)，并置于冷冻库中过夜，再取出以过滤法收集到白色沉淀物而获得标题化合物(0.4g，38%)。分析的样品用乙腈再结晶，熔点185-186℃。
1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ2.41-2.75(m，6H，3CH2)，3.11(m，4H，2CH2)，3.39(s，3H，CH3)，3.84-3.88(m，1H，CH)，3.99-4.04(m，1H，CH)，4.37-4.45(m，1H，CH)，6.76(t，J＝7.8Hz，1H，Ar-H)，7.18(m，2H，Ar-H)，7.46(t，J＝7.3Hz，1H，Ar-H)，7.97(d，J＝7.9Hz，1H，Ar-H);13C-NMR(100.40MHz，CDCl3)δ29.69，49.11，49.62，53.79，63.38，112.86，113.87，115.97，119.56，122.67，126.88，129.01，133.42，140.88，148.96，151.27，152.88;质量光谱m/z 375(M+).
C22H25N5O元素分析的计算值(375.48)C，70.38;H，6.71;N，18.65.测量值C，70.70;H，6.74;N，18.58.
范例282-〔4-(2-氯苯基-1-六氢吡嗪基〕甲基-6-甲基-2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5-酮
于溶有2-〔4-(2-氯苯基)-1-六氢吡嗪基〕甲基-2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5(6H)-酮(1.0g，2.5mmol)的DMF(20ml)的一溶液中加入50%氢氧化钠(0.24g，5.0mmol)。该溶液于室温下搅拌1小时，然后加入甲基碘(0.2ml，4.56mmol)，接著于室温下搅拌24小时后，再倒入于冰水(200ml)而产生白色沉淀物，以过滤去加予收集即得标题化合物(0.92g，90%)。分析的样品用乙腈再结晶，熔点157-158℃。
1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ2.43-2.73(m，6H，3CH2)，2.97(m，4H，2CH2)，3.34(s，3H，CH3)，3.70(m，1H，CH)，3.92(m，1H，CH)，4.40(m，1H，CH)，7.00-7.89(m，8H，Ar-H);13C-NMR(100.40MHz，DMSO-d6)δ29.39，47.97，49.17，50.89，53.34，62.70，62.87，111.24，112.36，114.61，115.08 120.79，122.13，122.38，123.75，125.74，125.93，127.58，128.01，130.26，133.12，133.43，139.96，140.67，148.22;149.01，151.73，152.65;质量光谱m/z 410(M++1)，409(M+)，395(M+-14)，282(M+-137)，257(M+-152)，209(M+-200，100%).C22H24N5OCl元素分析的计算值(409.92)C，64.46;H，5.90;N，17.09.测量值C，64.08;H，5.83;N，17.30.
权利要求
1.一种具在下列结构式之咪唑[1，2-c]喹唑啉化合物，包含其光学活性的消旋混合化合物和光学的纯R和S立体异构物，
其中X是O或S；R1是氢，低烷基，苯基或苯基(低烷基)；R2是氢，低烷基，苯基或苯基(低烷基)；或R1和R2一起代表4到10碳原子的亚烷基或
其中R5代表(a)2-(2-羟乙氧)乙基；(b)嘧啶基；(c)从C1-C4烷基所组成族群选择一个或两个取代基适当取代的2-，3-或4-吡啶基；和(d)从卤原子，甲氧基，三氟甲基，C1-C4烷基，硝基，乙酰基，和氰基所组成族群中选择一个或两个取代基适当取代的苯甲酰，苯甲基，苯基和二苯甲基；和(i)R6和R7一起代表4到6碳原子的亚烷基或
或(iii)当R6代表氢原子或羟基时，R7代表(a)嘧啶基；(b)从C1-C4烷基所组成族群中选择一个或两个取代基适当取代的2-，3-或4-吡啶基；和(c)从卤原子，甲氧基，三氟甲基，C1-C4烷基，硝基，乙酰基，和氰基所组成族群中选择一个或两个取代基适当取代的苯甲酰，苯甲基，苯基和二苯甲基；R3是卤素，氢，烷基，三氟甲基或低烷氧基；R4是卤素，氢，烷基，三氟甲基或低烷氧基；及R8是C1-C4烷基或苯基(C1-C4)烷基；或其制药容许盐。
2.一种制造权利要求1的化合物(Ⅰ)的方法，包含(a)将具有下列结构式之化合物
其中R3和R4与权利要求1的定义相同，和具有下列结构式化合物反应
其中X和权利要求1的定义相同;(b)将所获得具有下列结构式之化合物
其中R3和R4与前述的定义相同，和碱反应;(c)将所获得具有下列结构式之化合物
其中R3和R4与前述的定义相同，和N-溴琥珀酰亚胺或卤素反应;(d)将所获得具有下列结构式之化合物
其中R3和R4与前述的定义相同，Y代表卤素，和具有下列结构式之化合物反应
其中R1，R2，R5，R6和R7与权利要求1的定义相同，作为适当的侧链基而获得
其中R1，R2，R3，R4与前述定义相同，及(e)将所获得具有结构式(Ⅰ-1)的化合物与-烷化剂R8-Y反应而获得
其中R8为C1-C4烷基或苯基(C1-C4烷基)，Y为卤素，及R1，R2，R3，R4与前述定义相同。
3.一种适用于高血压治疗的药物组合物，包含一治疗有效量并作为活性成份的权利要求1所述结构式(Ⅰ)的咪唑〔1，2-c〕喹唑啉化合物或其制药允许盐类，及与该活性成份共同使用之医药允许载体或稀释剂。
4.一种适用于排尿困难治疗的药物组合物，包含一治疗有效量并作为活性成份的权利要求1所述结构式(Ⅰ)的咪唑〔1，2-c〕喹唑啉化合物或其制药允许盐类，及与该活性成份共同使用之医药允许载体或稀释剂。
5.根据权利要求1的化合物或其制药容许盐，其是选自下列化合物所组成的族群2-(4-苯基-1-六氢吡嗪基)甲基-8，9-二甲氧基-2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5(6H)-酮;2-〔4-(2-氯苯基)-1-六氢吡嗪基〕甲基-2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5(6H)-酮;2-(4-苯基-1-六氢吡嗪基)甲基-6-甲基-2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5-酮;及2-〔4-(2-氯苯基-1-六氢吡嗪基〕甲基-6-甲基-2，3-二氢咪唑〔1，2-c〕喹唑啉-5-酮。
6.根据权利要求1的化合物或其制药容许盐，其中的R8为C1-C4烷基。
7.根据权利要求1的化合物或其制药容许盐，其中的R3为卤素，烷基，三氟甲基或低烷氧基。
8.根据权利要求1的化合物或其制药容许盐，其中的R4为卤素，烷基，三氟甲基或低烷氧基。
9.根据权利要求6的化合物或其制药容许盐，其中的R3及R4同时为卤素，烷基，三氟甲基或低烷氧基。
10.根据权利要求11的化合物或其制药容许盐，其中的R3及R4同时为低烷氧基。
全文摘要
本发明提供一新系列的2-取代甲基-2，3-二氢咪唑[1，2-c]喹唑啉-5-酮(硫酮)的化合物，这些化合物被发现在高血压及排尿困难治疗中为一有用的活性成分。
文档编号C07D487/04GK1094047SQ9311942
公开日1994年10月26日 申请日期1993年10月25日 优先权日1992年10月26日
发明者陈基旺, 萧嘉阳, 颜茂雄, 卢冠宇 申请人:瑞安大药厂股份有限公司