专利名称：制备n-乙酰神经氨酸衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及制备N—一乙酰神经氨酸的衍生物的方法。更具体地说，本发明涉及制备5—乙酰氨基—4—氨基—2，3，4，5—四脱氧—D—甘油基—D—半乳糖—壬—2—烯吡喃糖酸(DANA的4—氨基类似物；也被称作5—(乙酰基氨基)—4—氨基—2，6—脱水—3，4，5—三脱氧—D—甘油基—D—半乳糖—壬—2—烯酸)。
Schreiner等人在Ann.Chem1991，129—134描述了通过线路
图1中所示的方法从唾液酸过乙酰化甲酯(过乙酰NANA甲酯)制备DANA4—氨基类似物。
PCT/AU91/00161(公布号WO91/16320)描述了5—乙酰氨基2，3，5—三脱氧—D—甘油—D—半乳糖—壬—2—烯吡喃糖酸(2，3—二脱氧—2，3—二脱氢—N—乙酰—神经氨酸；DANA)的一些衍生物的制备，包括用类似于Schrciner等人的方法(除了在脱乙酰作用之前还原过乙酰化的化合物以外)由DANA过乙酰化甲酯制备DANA的4—氨基类似物。该方法示于线路图2中。
我们共同未决的申请号PCT/EP92/02094，公布号WO93/12105，公开于1993年6月24日，描述了通过用气态氢催化氢化从相应的过乙酰基—4—叠氮基类似物制备4—氨基DANA的方法。
我们现已发现通过改进PCT/EP92/02904中所描述的过乙酰基4—叠氮基DANA向4—氨基DANA的转化，可以提高4—氨基DANA的产率和纯度。
本发明从而提供了一种制备式(I)化合物的方法， 其包括在含水甲酸中催化氢解式(II)化合物 (其中R为H或C1-4烷基基团，以及R1为H或羟基保护基，例如酰基基团如乙酰基)，然后，如需要，进行水解。
含水甲酸是指甲酸于水或者水与任何可混溶于水的相容性有机溶剂的混合物中的溶液。优选溶剂是水。通常，甲酸存在的量为1—4摩尔当量，例如约为2摩尔当量的式(II)化合物。
甲酸作为氢解的氢来源。本领域的技术人员会知道式(I)化合物的氢解导致氮气的释放，因此用甲酸而不是氢气作为氢来源具有优越性。
任何适宜的催化剂均可引起催化还原。在一个优选实施方案中催化剂是钯催化剂，但特别是中毒的钯催化剂。优选的中毒钯催化剂是用铅中毒的Pd催化剂，例如Lindlar催化剂。特别优选的催化剂含有位于适宜的载体，例如硫酸钡或优选地碳酸钙上的5％的钯，以及催化剂重量的3至7％的铅，例如4至6％的铅，更优选地5％的铅。
在另一个优选实施方案中催化剂是未中毒的催化剂，特别是钯催化剂，例如在木炭上的钯。
还原通常在0—50℃，优选在20—30℃进行。
在本发明的一个优选情况中式(II)化合物被脱保护，也就是说R和R1均为氢。可通过水解其中R为C1-4烷基基团以及R1为羟基保护基如乙酰基的相应式(II)化合物而获得其中R和R1均为氢的式(II)化合物。任何适宜的无机或有机碱均可引起水解。优选用有机碱如三乙胺，或者，特别是，1，8—二氮杂双环[5，4，0]十一—7—碳烯(DBU)。通常用水或水与任何可混溶于水的相容性有机溶剂的混合物作为溶剂。优选用水。反应通常在室温下进行。通常使用至少5摩尔当量的碱；另外，可以使用催化数量的碱利用酯基转移作用时可在溶剂混合物中掺加醇如甲醇。
为便于式(I)化合物的分离，优选使反应混合物的PH达到最佳。分离式(I)化合物的最佳PH在3至9范围内，优选5至8，更优选约6.5。可通过加入酸，如有机酸例如甲酸，或者碱，如有机碱例如1，8—二氮杂双环[5，4，0]十一—7—碳烯(DBU)，适宜地调至最佳PH。
可用本领域已知的任何常规方法分离式(I)化合物。但是，优选通过结晶获得式(I)化合物。通过这种方法可轻易获得基本不含杂质的4—氨基DANA。
可在温度从10—80℃，例如25—70℃如约60℃，用不相容溶剂，例如异丙醇，处理4—氨基DANA的水溶液促使结晶。
DANA的4—氨基类似物在体外和体内均是有效的流感病毒抑制剂。因此适用于病毒感染如流感的治疗(参见例如WO91/16320)。
DANA的4—氨基类似物还可用作中间体合成作为流感病毒抑制剂的其它DANA衍生物(参见例如WO91/16320)。
用下列非限制性实施例说明本发明。所有温度均为℃。实施例1将5—乙酰氨基—7，8，9—三—O—乙酰基—4—叠氮基—2，3，4，5—四脱氧—D—甘油基—D—半乳糖—壬—2—烯吡喃糖酸甲酯的一水合物(20g)悬浮于水(40ml)中，搅拌冷却至10°。经20分钟加入1，8—二氮杂双环[5，4，0]十一—7—碳烯(31.5ml)。然后在20℃搅拌混合物1.5小时，得到澄清溶液。
加入Lindlar催化剂(1g)，再加入甲酸(3.2ml)，在20°搅拌混合物16小时。加入助滤剂(1g)，然后过滤反应混合物除去催化剂，用水(3×0.67ml)洗涤用过的催化剂床。
合并滤液和洗涤液，加入甲酸至PH达到6.5。将所得溶液加热至60°，分批加入异丙醇(400ml)使产物结晶。
将所得结晶的浆液冷却至5°，过夜，然后过滤，用异丙醇(2×40ml)洗涤产物，然后在40°真空干燥16小时，生成DANA的4—氨基类似物(12.25g)的三水合物。
N.M.R.(D2O)5.62(1H，d，2)；4.40-4.25(2H，m)；
4.18(1H，m)；4.05-3.50(4H，m)；2.08(3H，s)I.R.(液体石蜡) 3526，3477，3368，3179(HO，NH)；1675(CO，酰胺)，1601cm-1(CO，CO2H)实施例2用三乙胺(1.17ml)和1，8—二氮杂双环[5，4，0]十一—7—碳烯(1.89ml)处理5—乙酰氨基—7，8，9—三—O—乙酰基—4—叠氮基—2，3，4，5—四脱氧—D—甘油基—D—半乳糖—壬—2—烯吡喃糖酸甲酯的—水合物(2g)于水(6ml)与甲醇(14ml)中的溶液。在20°搅拌所得溶液1.2小时后，加入10％钯在活性炭上的催化剂(0.2g)和甲酸(0.32ml)。在氮气下于20°搅拌混合物18小时，然后加入助滤剂(0.2g)。
过滤反应混合物除去催化剂，然后用水(2×4ml)洗涤用过的催化剂床。合并滤液和洗涤液并真空浓缩至16ml。将所得溶液加热至60°，分批加入异丙醇(80ml)使产物结晶。
将所得结晶的浆液冷却至室温，然后过滤，用异丙醇(2×4ml)洗涤产物，然后在40°真空干燥，生成DANA的4—氨基类似物(0.63g)，与实施例1的产物相同。
实施例3在约10°用1，8—二氮杂双环[5，4，0]十一—7—碳烯(158ml)处理5—乙酰氨基—7，8，9—三—O—乙酰基—4—叠氮基—2，3，4，5—四脱氧—D—甘油基—D—半乳糖—壬—2—烯吡喃糖酸甲酯的一水合物(100g)于水(150ml)中的溶液，在20°搅拌约1.5小时，得到一种溶液。加入含有5％钯于碳酸钙上以及5％铅的Lind-lar催化剂(5g)，再加入甲酸(15.9ml)，同时保持温度低于30°。将混合物在25—30°保持约16小时。经准备好的滤床过滤除去催化剂，然后用水(2×50ml)洗涤滤床。
加入甲酸(10ml)将所合并的滤液和洗涤液调至PH6.5。搅拌该溶液30分钟，然后再加入几滴甲酸再酸化至PH6.5。加热溶液至约60°并用异丙醇(800ml)释放，然后使其结晶。将混合物再加热至60°并用异丙醇(1200ml)进一步稀释。搅拌所得悬浮液约16小时，然后冷却至约5°。过滤分离固体，用异丙醇(2×200ml)洗涤并于40°真空干燥，生成DANA的4—氨基类似物(62.4g)，与实施例1的产物相同。
线路图1
线路图2
权利要求
1.制备式(I)化合物的方法， 其包括在含水甲酸中催化氢解式(II)化合物， 其中R为H或C1—4烷基，以及R1为H或羟基保护基。
2.根据权利要求1的方法，其中的催化剂为钯催化剂。
3.根据权利要求11或2的方法，其中的催化剂为中毒的钯催化剂。
4.根据权利要求1至3中任一项的方法，其中的催化剂为用铅中毒的钯催化剂。
5.根据权利要求1至4中任一项的方法，其中的催化剂为Lind-lar催化剂。
6.根据权利要求1至5中任一项的方法，其中的催化剂含有5％钯于载体上以及3至7％的铅。
7.根据权利要求6的方法，其中的载体为碳酸钙。
8.根据权利要求6或7的方法，其中的铅含量为5％。
9.根据权利要求1至8中任一项的方法，其中甲酸存在的量为1—4摩尔当量的式(II)化合物。
10.根据权利要求9的方法，其中甲酸存在的量约为2摩尔当量的式(II)化合物。
11.根据权利要求1至10中任一项的方法，其是在温度为0至50℃进行的。
12.根据权利要求1至11中任一项的方法，其中式(II)化合物中至少R与R1之一不为氢，并且其中的还原产物被随后水解。
13.根据权利要求12的方法，其中的水解是在含水介质中进行的。
14.根据权利要求12或13的方法，其中的水解是用选自三乙胺和1，8—二氮杂双环[5，4，0]十一—7—碳烯的碱进行的。
15.根据权利要求1至14中任一项的方法，其中在分离式(I)化合物之前将反应混合物的PH调至3至9的范围内。
16.根据权利要求15的方法，其中的PH被调至约6.5。
全文摘要
描述了制备5-乙酰氨基-4-氨基-2，3，4，5-四脱氧-D-甘油基-D-半乳糖-壬-2-烯吡喃糖酸的方法。
文档编号C07B61/00GK1125441SQ94192472
公开日1996年6月26日 申请日期1994年6月15日 优先权日1993年6月17日
发明者A·D·塞尔勒, C·威廉姆森 申请人:比奥塔科学管理有限公司