专利名称：四氮杂环烷的制备方法
发明的领域本发明涉及制备四氮杂环烷的新方法，特别是环胺烷(Cyclen)及环取代的环胺烷衍生物的制备方法。
发明的背景在磁共振造影领域中，曾提出环胺烷(Cylen)衍生的大环螯合剂中的各种镧系螯合物，GdHP-DO3A(Squibb生产的ProHance)和GdDOTA(Guerbet生产的Dotarem)两者都可在市场买到。这种大环螯合剂和产生造影的顺磁性金属离子形成十分稳定的螯合配合物，因此是金属离子的合适的载体，可以确保适当的生物学分布和排除。
在制备上述大环螯合物中，环胺烷本身(1，4，7，10-四氮杂环十二烷)是一个关键的，价格稍高的中间体。
能用各种合成方法制备环胺烷的四氮杂大环，例如Tweedle在EP-A-232751和EP-A-292689中所述的通过二胺二胺或三胺单胺的环缩合反应的方法。这种缩合通常得到N-取代的环胺烷衍生物，其中的环氮原子用甲苯磺酰基或甲磺酰基保护起来，在环胺烷被烷基化产生大环螯合剂之前，上述保护基应被除掉。脱甲苯磺酰基涉及用硫酸高温处理，这是商业上不感兴趣的方法，而且脱甲苯磺酰基需要连续用氯仿萃取数天，这又使其成为对环境不能接受的方法。甲磺酰化及脱甲磺酰化同样是困难的，因而在商业规模上是不利的。
目前我们发现，大环的四氮杂环烷，例如环胺烷能够便利地从无环四氮杂烷通过环化方法制备，该方法包括首先将原料中的四个氮连接到桥键形成剂上，得到三环中间体，然后将该中间体转变成四氮杂大环。
实际上，三环中间体的桥键部分(它可以是单原子或多原子的)作为一个模板，使得最初无环四胺中的端基氮原子处于合适的构型以选行闭环反应。在一个实施方案中，桥键部分本身提供了分子的亚单位，它在末端氮之间形成桥，从而形成四氮杂大环。
发明概要本发明一方面提供了制备大环四氮杂环烷的方法，所述方法包括(i)使四氮杂烷和桥基形成剂反应，将所述四氮杂烷中的四个胺的氮原子偶联到桥基部分，产生稠合的三环中间体，(ii)使所述中间体反应，在稠合三环中间体外环的仲胺氮原子之间引入亚烷基桥；任选使稠合三环中间体环稠合处的叔胺氮原子之间的烷二亚基桥部分去偶合，并且(iii)必要时，使所述桥基部分去偶合，得到大环四氮杂环烷。
本发明的方法特别适于生产环胺烷及取代的环胺烷，其后的讨论涉及制备1，4，7，10-四氮杂环十二烷。其它四氮杂环烷，特别是13-16元环的衍生物可以类似地制备，本发明的范围扩大包括这些类似的方法。本发明的详细描述本发明方法生产的大环四氮杂环十二烷，通常是式I结构的化合物
其中R是氢或任选取代的烷基，X是CH2，CHR或羰基。
在本发明方法中形成的三环中间体，优选有5，5，5或5，6，5三环结构(数字是指每个稠环中的环原子数目)，例如
其中Y是碳原子或金属离子，如果需要，这些中间体的骨架碳例如可以被R基团取代。
非氢的R基团的实例包括任选地被羟基，C1-6烷氧基，芳基(例如苯基)，羧基或膦酸基或其酯或酰胺取代的C1-6烷基。
形成三环中间体是本发明方法十分重要的方面，因为它将末端氮原子定位以便同桥基部分反应，得到四氮杂大环，或者通过从中链氮原子5，6，5中间体的C2桥脱偶合直接转变成四氮杂大环。
本发明的第一步特别优选包括和乙二醛反应生成5，6，5三环中间体，即
四胺原料化合物的骨架碳如果需要可以被非氢R基团取代，正如末端氮原子被取代一样。
从5，6，5三环中间体转变为四氮杂大环可以用各种方法完成(A)和双官能桥基形成剂反应引入C2桥，例如卤代乙酰卤，烯丙基卤环氧化物或下式化合物LvCHRCHRLv(其中Lv是可置换的离去基如，卤原子(例如氯或溴)或是磺酰氧基如OMs或OTs)，该反应之后进行C2桥基去偶合，例如通过和羟基胺或酸如HBr反应。这个反应步骤说明如下
(B)同乙二醛反应后，接着还原，例如在Pd上进行催化加氢，并且将C2桥去偶合。去偶合反应如上述(A)所述，这一系列反应说明如下
(C)四胺和乙二醛反应随后转化为四氮杂大环可以作为一釜法反应进行，例如用以下反应步骤
(D)通过金属化反应，例如用Cu2+或Ni2+，随后脱金属化反应，例如加氢或用氰化物处理使中心桥基部分去偶合。通过这种方式C2桥基部分能被转化成最终大环上的一亚单元。反应过程的说明如下
除了5，6，5三环中间体以外，本发明的方法也包括其它三环中间体。在一个具体实施方案中，单个碳原子的桥基可以被引入，生成5，5，5-中间体，即
(其中骨架碳可以任选地被非氢R基团取代)。
这可通过四氮杂烷原料和原碳酸烷基酯，例如C(OC2H5)4的反应特别有效地实现。见以下反应
然后四氮杂环烷能够通过偶联1和4氮原子并且使C1桥基去偶合制备。偶联1和4氮原子涉及与双官能试剂反应，如上述(A)所述，或者也环化上述氮原子之一所悬挂连接的官能取代基，例如烷氧羰基甲基。反应流程如下述，(E)5，5，5中间体和双官能桥基形成剂反应，随后使C1桥去偶合，例如流程如下
(F)环化悬挂在外环氮原子的官能团，例如
悬垂的受保护的羧甲基可以存在于最初的无环四氮杂烷试剂分子中，或者能通过三环中间体的烷基化反应被引入。可以使用如下反应流程
5，5，5中间体是特别有利的，因为它在大环合成中在5，5，8中间体
阶段使有可能在环氮原子上进行单取代反应，因此使5，5，8和水反应能得到单一甲酰基产品；而和烷基化试剂反应能够得到N-单烷基化的5，5，8化合物，后者用酸处理，例如用硫酸处理可以转化为N-单烷基化环胺烷，反应如下
(其中R1是任选地取代的烷基)。用这种方法引入的烷基可以是最终产品中所需要的基团，或者也可以例如是胺的保护基，此保护基例如其它环氮原子取代之后可以被除掉。假如除掉的话，未保护的氮如果需要的话然后可以被烷基化引入不同的烷基。这个方法对于制备最近被Nycomed Salutar和Schering提出的DO3A和DO3A衍生物如HPDO3A和DO3A二聚体是特别有利的，即对于制备其中三个氮原子带有一种取代基，第四个氮原子是未取代的或是用不同的取代基取代的环胺烷衍生物是特别有利的。
本发明最初步骤的第三个方案是通过对金属离子，例如镧系元素如Gd(III)或Dy(III)的四配位作用桥连四个氮原子，由此形成的5，5，5中间体能够和用于偶联末端氨基氮的试剂反应形成四氮杂大环。
当如上述流程(A)中的双官能试剂用于这方面时，另一个选择是使含金属的5，5，5中间体和甲醛及硫化氢反应，随后进行脱硫(例如用膦和兰尼镍)。
5，5，5金属中间体的转化可用以下反应流程说明(G)和双官能桥基形成剂反应，随后进行脱除金属反应，例如
(H)和甲醛及硫化氢反应，随后脱硫并且脱除金属，例如
在另一合成路线中，上述路线(A)中的C2中心桥连的环四胺能从二胺原料开始制备。
在此类似反应中，因为起始原料是二胺而不是四胺，桥联的中间体是6，6二环化合物，而不是5，6，5三环化合物，因此必须插入两个N-N桥，而不是如路线(A)那样插入一个桥。该路线(A′)如下
二胺中的碳原子可以带有非氢的R基团，路线(A)中提到的其它双官能桥基形成剂可以用于代替二溴乙烷。
该流程代表了本发明的另一方面，从这方面看，本发明提供了制备大环四氮杂环烷的另一方法，该方法包括(i)使二胺和桥基形成剂反应，将四个胺氮偶联到桥基部分，得到稠合的二环中间体，(ii)使上述中间体反应，在偶联的胺氮之间引进亚烷基桥，得到稠合四环中间体，(iii)使上述桥基去偶合，得到大环氮杂环烷。
按照本发明方法制备大环的四氮杂环烷，以及如果必要的话还原任何环羰基，其产品通常再进行N-烷基化以便得到所需的螯合剂。引入所需的烷基或取代烷基到大环骨架上的N-烷基化步骤可以用常规的烷基化方法完成，例如包括和烷基卤化物R2-Hal反应(其中Hal是卤原子如氯或溴，R2是例如被羟基或烷氧基任选取代的，或者也可以是被螯合部分如酰氨基或羧基或磷酸基(可以由酯基任选地保护)取代的烷基)。R2的烷基部分通常含1-6个碳原子，任何螯合部分优选连接到α-或β-碳上。假如以此种方式引入了被保护的螯合基，随后要脱保护，例如通过酯裂解反应，以使该基团适于金属化。
大环螯合剂的金属化反应可以用普通的方法完成，例如涉及MR造影剂的许多专利文献所述的方法(例如见EP-A-71564，EP-A-130934，EP-A-165728，EP-A-258616，WO-A-86/06605等)。
选择要配合的金属离子应根据该螯合配合物的最终的用途，原子序22-32，42-44，49和57-83的金属离子是特别优选的，尤其是Gd。
当螯合剂用作MR造影剂时，螯合的金属离子通常是过渡金属或镧系的顺磁性离子，优选原子序为21-29，42，44，或57-71的金属离子。Eu，Gd，Dy，Ho，Cr，Mn和Fe的配合物是特别优选的，Gd3+，Mn2+，Dy3+是更优选的离子。顺磁性金属离子通常是非放射性的，因为在作为造影剂用途时，放射性即不是需要的也是不希望有的。
当螯合络合物用于X-射线或超声造影剂时，金属优选为重金属如非放射性的原子序数大于37的金属，特别是原子序大于50的金属如Dy3+。
当金属螯合物用于闪烁照相术或放射线治疗时，螯合的金属当然必须是放射性的，任何通常可配合的放射性同位素如99Tc或111In可以被使用。对于放射线治疗，螯合的金属例如可以是153Sm，67Cu或90Y。
除另有说明以外，在上述试剂的定义中，烷基优选含1-6个碳原子，尤其是1，2，3或4个碳原子，任选地取代的烷基可以带有选自芳基(特别是苯基和取代苯基)，羟基，氧代，氨基和烷氧基或螯合剂或取代的螯合剂部分的取代基，如前面对R2所记载的。
本文指出的所有文献都用作本文的参考。
本发明进一步用以下非限定实施例阐明。实施例1乙二醛和三亚乙基四胺的缩合往烧瓶中加入10克(61毫摩尔)三亚乙基四胺单水合物和200毫升无水乙醇，往该溶液中加8.9克(61毫摩尔)40％乙二醛水溶液，室温搅拌过夜后蒸发溶剂，得到5，6，5三环产品1，为琥珀色油状物(75-80％纯度)。该产品可直接用于下步反应。实施例2二溴乙烷和1的缩合粗产品1溶解于10份(以体积计)二甲基甲酰胺中，往该溶液中加入1.5摩尔当量的二溴乙烷。于室温搅拌该溶液20小时，减压除去溶剂和过量的二溴乙烷，通过快速色谱法(硅胶/CH3CN∶NH3∶EtOH)分离产品2。2的产率按1计算为约70％。实施例31，4，7，10-四氮杂环十二烷3(环胺烷)将2加入到约20份体积的无水乙醇和10摩尔当量的羟胺中，悬浮液被加热至回流16小时，慢慢冷却后得到3，是灰白色沉淀，过滤收集并用冷乙醇洗涤，3的产率按2计算是80％。实施例4
三亚乙基四胺和原碳酸-乙酯(C(OEt)4)于无水乙醇中反应，形成的5，5，5三环中间体分成数批，用于以后实施例中。实施例5
5，5，5三环中间体4和1，2-二溴乙烷于DMF中于氮气氛围中反应，得到5，5，5，5-稠合的四环中间体5，用酸水处理后得到环胺烷3。实施例65，5，5三环中间体4用HCl处理，随后连续用ClCH2CHO和NaBHCN处理，得到环胺烷3。实施例7
5，5，5三环中间体4用HCl处理，随后用ClCH2COCl处理。形成的5，5，8-三环中间体6用氢化铝锂还原，得到环胺烷3。实施例8
一当量的三亚乙基四胺于水中和两当量的乙二醛反应，由此形成的C2桥连的5，6，5，6四环中间体7用NaBHCN还原，得到5，6，5，6四环中间体8，后者和羟胺反应除掉中间的C2桥。实施例9
5，5，5三环中间体4和1，2-三溴乙烷反应，随后用NaBHCN还原，得到5，5，8三环中间体9。实施例10在氮气氛围下5，5，8三环中间体9用苄氯进行N-苄基化，然后用硫酸处理得到单N-苄基环胺烷10。其余环氮原子被取代后，作为临时保护基的N-苄基被除去，得到DO3A或DO3A类似物。但是代替N-苄基化反应，同样可以进行其它N-烷基化，例如引入羟烷基。实施例11N-苄基环胺烷10和溴乙酸在氢氧化钠溶液中(pH10)反应，得到N-苄基DO3A 11，如果需要，溴乙酸叔丁基酯或溴乙酸苄基酯可用来代替溴乙酸。
权利要求
1.制备大环四氮杂环烷的方法，该方法包括(i)使四氮杂烷和桥基形成剂反应，偶联所述四氮杂烷的四个氨基氮原子到桥基部分，得到稠合三环中间体，(ii)使所述中间体反应，在稠合三环中间体外环的仲胺氮原子之间引入亚烷基桥，也任选地使在稠合三环中间体的环稠合处的叔胺氮原子之间的烷二亚基去偶合，及(iii)如果需要，使上述桥基部分去偶合得到大环四氮杂环烷。
2.权利要求1的方法，它是制备式I的大环四氮杂环十二烷的方法
其中每个R独立地是氢或任选地取代的烷基，每个X独立地是CH2，CHR或羰基。
3.权利要求1的方法，其中进行步骤(i)得到所述下式的三环中间体化合物
其中Y是碳原子或金属离子，R定义如权利要求2，骨架碳任选地被R基团取代。
4.权利要求1的方法，其中进行步骤(i)得到所述下式的三环中间体化合物
其中R的定义如权利要求2，骨架碳任选地被R基团取代。
5.权利要求4的方法，其中步骤(i)包括使三亚乙基四胺和乙二醛反应，由此得到所述的三环中间体。
6.权利要求4的方法，其中所述三环中间体通过和双官能桥基形成剂反应引入C2桥部分，并且随后使C2桥基去偶合，转化成所述的大环四氮杂环烷。
7.权利要求6的方法，其中所述双官能桥基形成剂是卤代乙酰卤，烷基卤环氧化物或下式化合物LvCHRCHRLv其中L是可置换的离去基，R的定义如权利要求2。
8.权利要求6的方法，其中通过同羟胺或酸反应使C2桥基去偶合。
9.权利要求4的方法，其中所述三环中间体通过和乙二醛反应引入C2桥部分，随后还原并使C2桥基去偶合转变成所述的大环四氮杂环烷。
10.权利要求9的方法，其中通过在一釜中使三亚乙基四胺和乙二醛反应，并经还原和去偶合反应制备大环四氮杂环烷。
11.权利要求4的方法，其中将三环中间体转变成大环四氮杂环烷是通过金属化反应部分地使三环中间体的中心桥基去偶合，随后脱金属得到大环四氮杂环烷。
12.权利要求3的方法，其中所述三环中间体通过三亚乙基四胺和原碳酸烷基酯反应制备。
13.权利要求3的方法，其中通过三环中间体和双官能桥基形成剂反应并且随后使C1桥基去偶合，将其中Y是碳原子的所述三环中间体转变成所述大环四氮杂环烷。
14.权利要求3的方法，包括环化三环中间体，在三环中间体中Y是碳原子，并且一个N-连接的R基团是被保护的羧基。
15.权利要求15的方法，其中所述三环中间体转变成下式的5，5，8中间体
其中骨架碳任选地被R基团取代，上述5，5，8三环中间体在使Y的C1桥基部分去偶合之前通过和烷基化剂反应被N-单烷基化。
16.权利要求15的方法，其中由所述去偶合反应得到的N-单烷基化大环四氮杂环烷通过和另外的烷基化剂反应被N-烷基化，得到下式化合物
式中R1和R2是任选地取代的烷基，R2不同于R1，式中大环的骨架碳原子任选地被基团R取代，任选随后通过除去R1基团和通过和第三个烷基化剂反应引入N-连接的R3基团，其中R3是任选地取代的烷基，并且R3和R2不同。
17.权利要求3的方法，其中Y是金属离子的三环中间体通过和双官能桥基形成剂反应，随后脱金属化被转变成大环四氮杂环烷。
18.权利要求3的方法，其中Y是金属离子的三环中间体通过和甲醛及硫化氢反应，随后脱硫和脱金属被转变成大环四氮杂环烷。
19.制备大环四氮杂环烷的方法，所述方法包括(i)使二胺和桥基形成剂反应，偶联四个氨基氮原子到桥基部分，得到稠合的二环中间体(ii)使上述中间体反应，在偶联的氨基氮原子之间引入亚烷基桥，得到稠合的四环中间体，(iii)使上述桥 基去偶合得到大环四氮杂环烷。
20.权利要求1的方法，其中将所述三环中间体转变成大环四氮杂烷后，所述大环四氮杂烷通过和烷基化试剂反应被N-烷基化。
21.权利要求20的方法，其中所述的烷基化剂是式R2-Hal的化合物，其中Hal是卤素原子，R2是任选地被羟基或烷氧基或被任选用酯基保护的螯合部分取代的烷基。
22.权利要求20的方法，其中N-烷基化的大环四氮杂环烷随后被金属化。
23.权利要求22的方法，其中金属化反应使用顺磁性过渡金属或镧系金属离子。
24.权利要求19的方法，其中转变所述四环中间体成为大环四氮杂烷后，所述大环四氮杂烷通过和烷基化试剂反应被N-烷基化。
25.权利要求24的方法，其中所述的烷基化剂是式R2-Hal的化合物，其中Hal是卤素原子，R2是任选地被羟基或烷氧基或被任选用酯基保护的螯合部分取代的烷基。
26.权利要求24的方法，其中N-烷基化的大环四氮杂环烷随后被金属化。
27.权利要求26的方法，其中金属化反应使用顺磁性过渡金属或镧系金属离子。
全文摘要
本发明提供制备四氮杂环烷的合成路线,它使大环产品容易进行杂多－N－烷基化反应,因之利于制备用于诊断造影的螯合剂及螯合物,该方法包括(i)使四氮杂烷和桥基形成剂反应,偶联所述四氮杂烷的氨基氮原子到桥基部分,得到稠合的三环中间体,(ii)使所述三环中间体反应,在稠合三环中间体外环的仲胺氮原子之间引入亚烷基桥,也可以使在稠合三环中间体的环稠合处的叔胺氮原子之间的亚烷基桥基去偶合,(iii)如果需要,使所述的桥基去偶合,得到大环四氮杂环烷。
文档编号C07D257/02GK1183776SQ9619374
公开日1998年6月3日 申请日期1996年3月1日 优先权日1995年3月10日
发明者R·W·桑德内斯, J·瓦斯勒斯基, K·乌黑姆, M·加克 申请人:尼科梅德成像有限公司