专利名称：偶氮甲碱化合物和α－卤代N－乙酰苯胺的制备方法
技术领域：
本发明涉及通过苯胺与甲醛供给源(如下文中说述)反应来制备偶氮甲碱化合物，还涉及由苯胺制备卤代N-乙酰苯胺的改进方法，该方法是使苯胺与甲醛供给源进行反应形成偶氮甲碱化合物，然后使偶氮甲碱化合物与酰卤进行反应，如果N，N-二取代卤代N-乙酰苯胺是最终的产物，则再与合适的试剂(例如醇)反应。
通常的卤代N-乙酰苯胺的制备方法在美国专利3,630,716；3,637,847；4,097,262和5,399,759中有描述。
特别是在后面的专利中描述了通过苯胺与甲醛供给源反应来制备偶氮甲碱化合物和最终的α-卤代N-乙酰苯胺(专利中的术语“甲醛-醇混合物”是在催化剂量碱的存在下，使多聚甲醛与约0.25-3摩尔当量具有1-4个碳原子的脂肪醇反应制得的)。该专利中所描述的方法为分步反应，最终导致α-卤代N-乙酰苯胺生成的的几步反应既可在分离的反应器中进行，也可在反应装置中进行，甚至可以进行“一锅”操作，即所有的步骤均在单一的反应器中进行。
美国专利5,399,759中所描述的方法提供了一些优于以前技术的方面，例如甲醛供给源与苯胺之间的快速反应，使采用多聚甲醛作为反应中的原料成为可能，从而克服了原先所遇到的多聚甲醛的升华和在设备中沉积的问题等，然而仍有改进的空间。
例如，改进可通过除去反应中的水来进行。正如该专利所描述的，通过共沸蒸馏从反应产物中除去水。优选在反应本身开始后的短时间内即开始并在反应过程的大部分时间里进行连续的蒸馏。为了使反应进行完全，彻底除去反应中的水是有必要的，但按照上述蒸馏方法，完全的去除即使发生，也需要很长时间。
另外，有必要最大限度地缩短偶氮甲碱化合物生成步骤的反应或停留时间，因为不必要的长时间的保留可能导致产品的降解。
本发明包括在通过苯胺与甲醛供给源反应来制备芳香偶氮甲碱化合物的方法中(其中的甲醛是由在催化剂量碱的存在下，使多聚甲醛与约0.25-3摩尔当量具有1-4个碳原子的脂肪醇进行反应制得的)，反应步骤包括(a)连续进行反应；并(b)从反应混合物中连续蒸除水份。
美国专利5,399,759中描述了反应的全部过程，包括偶氮甲碱化合物和最终的α-卤代N-乙酰苯胺的生成，该发明在此可作为参考。该专利所描述的制备偶氮甲碱化合物和最终的α-卤代N-乙酰苯胺的方法是分步进行的。在偶氮甲碱步骤中，下述提供的甲醛反应活性形式与苯胺反应生成偶氮甲碱。
通常苯胺具有下式
其中R代表氢或一或多个相对来讲与甲醛不进行反应的取代基。特别是烷基，烷氧基或卤素；n的值通常为0-5，优选0，1，2，或3。除草剂N-(某)酰苯胺或卤代N-乙酰苯胺通常是从在邻位上带有一或多个这样的取代基的苯胺来制备的。用来最终制备除草剂N-(某)酰苯胺或卤代N-乙酰苯胺的一些典型的起始苯胺包括2，6-二甲基苯胺，2，6-二乙基苯胺，2-甲基-6-乙基苯胺，2-甲基-6-叔丁基苯胺，2-叔丁基-6-卤代苯胺，2，4-二甲基苯胺，2-叔丁基-5，6-二甲基苯胺，2，6-二甲基-3，4，5-三氯苯胺，2-甲基苯胺，2-乙基苯胺，2-甲氧基苯胺及2-乙氧基苯胺。
反应产物主要为偶氮甲碱和水，并有各种副产物和杂质。
在催化剂量碱的存在下，使固体多聚甲醛与约0.25-3摩尔当量具有1-4个碳原子的脂肪醇进行反应，生成的产物作为甲醛供给源。此反应步骤既可在分开的装置中进行，或也可在制备偶氮甲碱化合物的主要反应器中<p>表4
当然，水是偶氮甲碱化合物的生成步骤中的一个产物，为了使反应进行完全，有必要除去它。按原来的方法，或是在反应过程中或是在反应看上去完成后，通过蒸馏除去水。然而，在分步进行的偶氮甲碱化合物的制备反应中，采用迄今为止所用的除水方法均证明不能完全令人满意。反应或保留时间过长，可能带来产品降解的风险。另外，已证明从反应混合物中除去残留量的水是非常困难的。
根据本发明，偶氮甲碱的制备反应是连续而非分步进行的，通过连续的蒸馏除去反应中的水，参见下列大量详细的描述。
下述内容是本发明一些实例的一般描述。
在第一个实例中，将含有苯胺和甲醛-醇复合物(任意地在溶剂存在下)的偶氮甲碱反应混合物混合，加热，加到一个或一系列几个向下流动的溢流式蒸发器中。系统的反应温度一般为75-105℃，压力为150-300mmHg。加入的混合物从蒸发器的顶部导入，以使之与蒸气建立逆流接触。从系列蒸发器的最后一个蒸发器的底部收集偶氮甲碱化合物，馏出液进行循环用以制备新鲜量的甲醛-醇复合物。
在第二个实例中，偶氮甲碱的制备步骤是在系列的两或多个连续的向下流动的蒸发器中进行的，反应温度一般为75-115℃，压力为300-760mmHg。在这个实例中，反应混合物是从蒸发器的底部加入，以使液体和蒸气在每个蒸发器中建立同向流动。然后，将来自系列蒸发器中最后一个蒸发器顶部的液体加到降膜式蒸发器或向下流动的溢流式蒸发器中，以除去残留水份并使反应趋于完全。
在第三个实例中，偶氮甲碱的制备或者在向下流动的溢流式蒸发器或者在连续的向上流动的蒸发器中进行。需从一或多个蒸发器的反应混合物中除去残留水份，每个蒸发器由两部分组成一上部(其为降膜部分)和下部(其为溢流部分)。这个实例中，大部分蒸气从每个蒸发器的降膜部分被除去。每个蒸发器底部的溢流部分为反应进行完全提供了额外的保留时间。由于大部分蒸气在顶部被除去，在底部溢流部分所释放的蒸气的量将足够小，以保持蒸发器处于流体动力学稳定状态。
在第四个实例中，偶氮甲碱的制备步骤是在一或多个连续搅拌的罐反应器中进行，然后使反应产物通过一或多个降膜式蒸发器，操作温度一般为95-139℃，压力为200-760mmHg，和/或一过多个向下流动的溢流式蒸发器，操作温度一般为75-105℃，压力为150-300mmHg。
在上述任意一个实例中，一个或多个蒸发器可以是填充柱。这种蒸发器的使用可能导致反应混合物的保留时间稍有加长，并使蒸气-液体的接触更为充分。当填充柱为向下流动的蒸发器时，填充增加了蒸发器的流体动力学稳定性，并改善了热和物质转移效率。尽管在大多数情况下，由于产品降解的缘故不希望有较长的保留时间，但可使保留时间延长至一定程度以获得较好的热和/或物质转移效率。
所用的从偶氮甲碱制备步骤中除去残留水份的蒸发器最好包含有液体和蒸气的反向接触。
另外，上述实例中的任意一个蒸发器也可以包含一种向蒸发器底部喷洒惰性气体(如氮气)或惰性可压缩蒸气(如二甲苯)的装置。如果采用二甲苯作为喷雾蒸气，其可以通过此方法下游二甲苯溶剂的回收和循环来获得。
在本发明的进一步的实例中，去除上述水份后，偶氮甲碱化合物可再经过两步转化为α-卤代N-乙酰苯胺，这一或两步反应可以与前面的反应连续进行。
在第二步中，使偶氮甲碱化合物与卤代乙酰化试剂(通常为氯代乙酰氯)在合适的溶剂中进行反应。此反应生成了2-或α-卤代(较好的是氯)N-卤代甲基(较好的是氯甲基)N-乙酰苯胺，其具有以下通式
其中X为卤素(通常为氯和溴)，且R1为卤代甲基(氯代甲基或溴代甲基)。此类型的卤代N-乙酰苯胺作为除草剂在美国专利3,630,716和3,637,847中有描述。
通过将偶氮甲碱化合物和卤代乙酰化试剂连续地加到一个单一或系列的不断搅拌的罐反应器中可连续实施此步反应，操作在常压下进行，温度范围从室温至约80℃。另外，也可将偶氮甲碱化合物和卤代乙酰化试剂连续地加到活塞式流动反应器或泵反应器中。
在最后的步骤中，使N-卤代甲基产物与合适的脂肪醇反应，生成上述具式I的N-烷氧基烷基-α-卤代N-乙酰苯胺。此步骤也可在一个或一系列连续的罐反应器中连续进行，操作在常压下进行，温度范围从室温至约80℃。使由此系列反应器中最后一个反应器得到的产物与碱(如氨，三乙胺或三正丁基胺)接触，然后转移至一个储罐中或进一步连续搅拌的罐反应器中，使之保留更长的时间以使反应趋于完全。
应注意到，在实施本发明时，并不需要使制备α-卤代N-乙酰苯胺的三个步骤连续进行。其仅仅是最好的实例。如果按照原来的技术，仅使第一步反应，即偶氮甲碱化合物的制备反应连续进行，而第二和第三步反应分步进行，也可令人满意。另外，使此过程中的第一和第二步反应连续进行，第三步反应分步进行，也很方便。
使第一和任意随后的步骤连续进行的优点包括可以采用较小的反应器，因而可以节省费用，此外还有其它已提及的优点。
下列实例将进一步说明本发明实例1本实例说明了采用向下流动的溢流式管式蒸发器制备芳香偶氮甲碱化合物中间体2-甲基-6-乙基-N-乙氧基甲基-2-氯代N-乙酰苯胺两步连续反应的方法。
使用内径为7/16英尺，长度为33英尺的304号不锈钢管柱，内置5mm玻璃小珠，其构成了反应器/蒸发器，它们带有顶置冷凝器和汽压升降器，以控制和保持管中的液面处于恒定水平。管中顶部的温度保持在75-90℃，底部温度为80-100℃。
甲醛-乙醇复合物的制备按下述方法进行，将20摩尔(920g)乙醇和0.6摩尔(61g)三乙胺混合，再加入20摩尔(659g)多聚甲醛小球(91％)，加热，生成的浆状物在89-90℃下回流，直至形成澄清的溶液。
加入偶氮甲碱化合物反应器中的物质有下列组分材料 摩尔重量2-甲基-6-乙基-苯胺 1.0138克二 甲 苯 8.0 848甲醛-乙醇复合物1.6 128(浓度为79.1g/mole CH2O)
在119个小时内(间断的)，以0.78-3.25g/分钟的速率将待加物连续地泵入反应器中，使之在反应器中的保留时间为12-47分钟。蒸发器中的反应在100-300mmHg的压力下进行，完全蒸除水份，并通过与蒸气的反向接触使偶氮甲碱化合物的反应趋于完全。
在各种温度和压力条件下收集偶氮甲碱化合物产物。通过衍生化步骤，将样品转化成2-甲基-6-乙基-N-乙氧基甲基-2-氯代N-乙酰苯胺产品。首先与氯代乙酰氯在环境下反应，生成N-氯代甲基-α-氯代N-乙酰苯胺。然后使氯代N-乙酰苯胺与12摩尔当量的无水乙醇反应15分钟；加入氨气，使之pH达8-9，以使其完全转化成2-甲基-6-乙基-N-乙氧基甲基-2-氯代-N-乙酰苯胺产品。粗品混合物用气相层析纯化。偶氮甲碱化合物产生了较高质量的产物，并且得到了相对高的2-甲基-6-乙基-N-乙氧基甲基-2-氯代N-乙酰苯胺转化率，分析结果显示为95-97％，见表1。
(MEA＝2-甲基-6-乙基苯胺)实例2向300加仑的反应器中加入300 lbs.95％多聚甲醛(9.5lb.moles)，437lbs.乙醇(9.5lb.moles)和19 lbs.(0.19lb.moles)三乙胺，用以制备甲醛-乙醇复合物。混合物在66℃下加热，然后加入882 lbs.98％的2，6-甲基乙基苯胺(6.4lb.moles)。混合物在88℃下回流加热2小时，然后在常压下蒸馏除去形成的水份。当反应温度达到95℃时停止蒸馏。
混合物冷却后，通过一个50加仑搅动的罐和预热器加到降膜式蒸发器中，该降膜式蒸发器由3″粗16′长的保温不锈钢管组成。蒸气(主要是水，乙醇和甲醛衍生物)在顶部冷凝并被收集器所收集。收集蒸发器底部的液体，它是偶氮甲碱化合物产品。
该蒸发器的操作时间为6.5小时，压力为22-23mmHg，底部温度为125-128℃之间。往蒸发器的进料速度在0.28-0.52gpm之间变化。
为评估的目的，将取自偶氮甲碱化合物产物的样品转化成2-甲基-6-乙基-N-乙氧基甲基-2-氯代-N-乙酰苯胺产品。即用偶氮甲碱与氯代乙酰氯反应，生成N-氯代甲基-2-氯代-N-乙酰苯胺，然后使氯代N-乙酰苯胺与乙醇反应，参见美国专利5,399,759(U.S.Patent 5,399,759)中所述的方法。乙氧基甲基N-乙酰苯胺产物的纯度为95-98％之间。
实例3本实例按照与实例2相同的条件进行，例外的是将加入至反应器中的混合物在常压和110℃下蒸馏，以除去反应中的大部分水份。
在此情况下，该蒸发器的操作时间为28小时，往蒸发器的加料速度在0.15-0.25gpm之间变化，压力范围是20-28mmHg，且底部温度在107-124℃之间。
同实例2，将降膜式蒸发器底部流出的偶氮甲碱化合物产品的样品转化为2-甲基-6-乙基-N-乙氧基甲基-2-氯代-N-乙酰苯胺产品，其纯度高达98.6％，并且非氯甲基化卤代-N-乙酰苯胺杂质的浓度低于0.5％。
实例4本实例描述了在连续搅拌罐式反应器(CSTR)方法中的第二步反应。一个50ml玻璃反应器装备有电磁搅拌器，顶置冷凝器，温度计和加热浴。以10.2g/分钟的速度，向该反应器中连续加入24％偶氮甲碱的二甲苯溶液，以2.4g/分钟的速度，向该反应器中连续加入氯代乙酰氯。将反应器在114℃下保温。N-氯甲基-2-氯-N-乙酰苯胺从反应器中的流出速度调节为保持停留时间为1.8分钟。为评估的目的，将留在反应器的N-氯甲基-2-氯-N-乙酰苯胺产品的样品在大量的乙醇中淬灭，以将其转化成2-甲基-6-乙基-N-乙氧基甲基-2-氯代-N-乙酰苯胺。经分析，该产品纯度为96.8(重量)％。非氯甲基化卤代-N-乙酰苯胺杂质的浓度低于0.7(重量)％。收率(相应于在制备偶氮甲碱化合物中所用的甲基乙基苯胺)为92.7％。
实例5本实例描述了在连续搅拌罐式反应器(CSTR)方法中的第三步反应。一个500mlCSTR反应器装备有加热器和温度控制器。以3.0g/分钟的速度，向该反应器中连续加入33％N-氯甲基-2-氯-N-乙酰苯胺的二甲苯溶液(制备见美国专利5,399,759实例IV中所述的方法)，调节反应混合物的体积，使其达到34分钟的恒定保留时间。将反应器的流出物连续地加入到中和器中，该中和器是一个装备有电磁搅拌器和pH控制系统的150mlCSTR玻璃反应器。加入中和器中的三丁胺在pH控制系统的调节下，保持中和器中的pH值在7.5-8.5。来自中和器中的2-甲基-6-乙基-N-乙氧基甲基-2-氯代-N-乙酰苯胺产品收集于接受器中，由此取样，洗涤并在旋转蒸发器中汽提。产品的纯度为97.2(重量)％，同时非氯甲基化卤代-N-乙酰苯胺杂质的浓度为2.8(重量)％。
权利要求
1.通过苯胺与甲醛供给源反应来制备芳香偶氮甲碱化合物的方法，其中的甲醛是在催化剂量碱的存在下，使多聚甲醛与约0.25-3摩尔当量具有1-4个碳原子的脂肪醇进行反应制得的，反应步骤包括(a)连续进行反应；及(b)从反应混合物中连续蒸除水份。
2.权利要求1中所述方法，其中的步骤(a)和(b)如下实施，使反应混合物通过一或多个蒸发器。
3.权利要求2中所述方法，其中的蒸发器为逆流接触蒸发器。
4.权利要求1中所述方法，其中的步骤(a)在连续搅拌的罐反应器中进行。
5.权利要求1中所述方法，其中的步骤(a)和/或(b)在两个或多个连续的上流蒸发器中进行。
6.权利要求1中所述方法，其中的步骤(a)和/或(b)在一个或多个降膜式蒸发器，向下流动的溢流式蒸发器，或具有上部降膜式部分和下部溢流式部分的联合蒸发器中进行。
7.权利要求1中所述方法，其中的步骤(a)和/或(b)在一个或多个蒸发器中进行，在这些蒸发器的底部喷有惰性气体或可压缩气体。
8.权利要求1中所述方法，其中偶氮甲碱化合物的制备在惰性溶剂的存在下进行。
9.权利要求1中所述方法，其中偶氮甲碱化合物的制备在无惰性溶剂的存在下进行。
10.权利要求1中所述方法，其进一步包括使(b)中的偶氮甲碱化合物与卤代乙酰化剂连续反应生成α-卤代-N-卤代甲基-N-乙酰苯胺。
11.权利要求10中所述方法，其进一步包括使(b)中的α-卤代-N-卤代甲基-N-乙酰苯胺与脂肪醇连续反应生成N-烷氧烷基-α-卤代N-乙酰苯胺。
全文摘要
在不断蒸除反应残余水的情况下,通过苯胺与卤代N－乙酰苯胺连续反应可制备芳香偶氮甲碱化合物。上述芳香偶氮甲碱化合物可以进一步与卤代乙酰化试剂及脂肪醇反应,该反应可以是连续的也可以分步进行。
文档编号C07C1/10GK1196718SQ9619710
公开日1998年10月21日 申请日期1996年9月19日 优先权日1995年9月22日
发明者K·加吾达尼, L·A·纳迪, P·H·西赫, G·洛德里奎兹 申请人:泽尼卡有限公司