杂芳基取代的丙烯酰胍衍生物及其医药组合物的制作方法

专利名称：：杂芳基取代的丙烯酰胍衍生物及其医药组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及医药，特别是具有Na+/H+交换体抑制作用的杂芳基取代的丙烯酰胍衍生物及其盐。
背景技术：
：细胞内发生的各种反应都受到pH的影响，H+浓度梯度成为ATP合成的原动力。所以，为了保持正常的细胞功能，必须正确控制细胞内的pH。Na+/H+交换体是担任细胞内pH控制的结构之一，近年，认为其与各种生理活性物质引起的细胞的活化有密切的联系。而且，人们更注意到Na+/H+交换体的活性亢进与某种疾病的发病、维持或恶化有密切的关系。例如，报道了局部缺血再灌注心肌损伤以及再灌注心律失常(ScholtzW.etalBr.J.Pharmacol.109，562(1993))，高血压(RosskofD.etalHypertens.21，607(1993))，心肥大(delaSierraA.etalCirculation88，1628(1993))，血管平滑肌增生(KranzhoferR.etalCirc.Res.73，246(1993))，糖尿病并发症(CanessaM.etalHypertens.11，823(1993))，内皮肽导致的支气管收缩(BattistiniB.etalBiochem.Biophys.Res.Commun.，175，583(1991))，谷氨酸诱发的神经细胞死亡(ManevH.etalNeuropharmacol.29，1103(1993))，骨吸收(HallT.J.etalBiochem.Biophys.Res.Commun.188，1097(1992))等各种病症与生理活性的关系。作为Na+/H+交换体抑制剂，历来为人们所知的是保钾利尿剂的一种即阿米洛利(N-脒基-3，5-二氨基-6-氯吡嗪酰胺)，有关N-脒基-3，5-二氨基-6-氯吡嗪酰胺具有抗心律失常的作用也有所报道(Mol.Pharmacol.25，131-136(1984))。但是，在作用的特异性这点上还有问题，即在显示其抗心律失常效果的同时还具有降压以及盐分排泄性作用，这些都是治疗心律失常时不希望有的副作用。而且，还报道了N-脒基-3，5-二氨基-6-氯吡嗪酰胺衍生物显示的抑制Na+/H+交换体的活性以及抗心律失常作用(例如，J.MembraneBiol.105，1-21(1988))。最近，报道了苯甲酰胍衍生物具有抑制Na+/H+交换体的活性以及抗心律失常作用(例如，日本专利公开公报平3-106858号)。另一方面，作为丙烯酰胍衍生物，在最近的文献(Am.J.Physiol.，260，C271(1991))中报道了如下式所示的二苯基取代的丙烯酰胍衍生物。该文献还揭示了该化合物与抗N-脒基-3，5-二氨基-6-氯吡嗪酰胺抗体的反应性较低和作为N-脒基-3，5-二氨基-6-氯吡嗪酰胺的抗原决定部位(表位)也不充分的事实，不要说对Na+/H+交换体的抑制作用，就连其在医药方面的用途也没有任何记载。发明的揭示本发明者们对具有Na+/H+交换体抑制作用的化合物进行了认真探讨，其结果发现，2位被杂芳基取代的丙烯酰胍衍生物具有良好的Na+/H+交换体抑制作用，发现其作为与Na+/H+交换体有关的疾病的预防、治疗或诊断剂十分有用，从而完成了本发明。即，本发明涉及如以下通式(I)表示的杂芳基取代的丙烯酰胍衍生物及其盐。(式中的符号表示以下含义。A环可带有取代基、也可与1或2个苯环稠合的5元或6元杂芳基，B环可带有取代基的芳基，R1氢原子、卤原子或可被卤原子取代的低级烷基。)在上述通式(I)中，作为本发明的化合物较好的是A环为可被从下述D群中选出的1个以上的取代基取代、也可与1个或2个苯环稠合的5元或6元杂芳基，B环为可被从下述E群中选出的1个以上的取代基取代的芳基的杂芳基取代的丙烯酰胍衍生物及其盐。D群以及E群可被卤原子取代的低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环烷基、低级烷氧基、低级烷氧基低级烷氧基、低级烷氧羰基低级烷氧基、羧基低级烷氧基、氨基低级烷氧基、一或二低级烷基氨基低级烷氧基、含氮饱和杂环取代的低级烷氧基、低级烷氧羰基、羧基、卤原子、硝基、氰基、氨基、一或二低级烷基氨基、低级烷酰基、低级烷酰基氨基、低级烷酰低级烷基氨基、低级烷酰氧基、羟基、巯基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氨基磺酰基、一或二低级烷基氨基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基、低级烷基磺酰基一低级烷基氨基、氨基甲酰基、一或二低级烷基氨基羰基、甲二氧基、乙二氧基、丙二氧基、可带有取代基的芳基、可带有取代基的芳烷基、可带有取代基的5元或6元杂芳基、可带有取代基的芳氧基以及可带有取代基的芳烷氧基。更好的化合物是D群为可被卤原子取代的低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、卤原子、硝基、氰基、氨基、一或二低级烷基氨基、低级烷酰基、低级烷酰基氨基、低级烷酰低级烷基氨基、低级烷酰氧基、羟基、巯基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氨基磺酰基、一或二低级烷基氨基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基、低级烷基磺酰一低级烷基氨基、氨基甲酰基以及一或二低级烷基氨基羰基，E群为可被卤原子取代的低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环烷基、低级烷氧基、低级烷氧基低级烷氧基、低级烷氧基羰基低级烷氧基、羧基低级烷氧基、氨基低级烷氧基、一或二低级烷基氨基低级烷氧基、含氮饱和杂环取代的低级烷氧基、低级烷氧基羰基、羧基、卤原子、硝基、氰基、氨基、一或二低级烷基氨基。低级烷酰基、低级烷酰基氨基、低级烷酰低级烷基氨基、低级烷酰氧基、羟基、巯基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氨基磺酰基、一或二低级烷基氨基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基、低级烷基磺酰一低级烷基氨基、氨基甲酰基、一或二低级烷基氨基羰基、甲二氧基、乙二氧基、丙二氧基、芳基、芳烷基、5元或6元杂芳基、芳氧基以及芳烷氧基的杂芳基取代的丙烯酰胍衍生物及其盐。R1为氢原子的杂芳基取代的丙烯酰胍衍生物及其盐；A环为可被选自低级烷基以及低级烷酰基氨基的1个以上的取代基取代，也可与1个或2个苯环稠合的5元或6元杂芳基；B环为可被选自可被卤原子取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基低级烷氧基、含氮饱和杂环取代的低级烷氧基、卤原子、硝基、氰基、氨基、羟基、低级烷基磺酰基、芳基、芳氧基以及芳烷氧基的1个以上的取代基取代的苯基，或未被取代的萘基的杂芳基取代的丙烯酰胍衍生物及其盐；特别好的是A环为可被取代，且选自吡啶基、噻嗯基、噻唑基、吡咯基、苯并咪唑基以及吡嗪基的5元或6元杂芳基的杂芳基取代的丙烯酰胍衍生物及其盐；或A环和B环为顺式构型的杂芳基取代的丙烯酰胍衍生物及其盐。本发明涉及由如前述通式(I)所示的杂芳基取代的丙烯酰胍衍生物及其盐和制药学上允许的载体组成的医药组合物，特别是与Na+/H+交换体抑制剂有关的组合物。特别是有关作为高血压、心律失常、心绞痛、心肥大、局部缺血再灌注引起的脏器损伤、脏器移植时的血流减少引起的损伤、心肌梗塞、心肌梗塞再发作、局部缺血时的脏器损伤、细胞增生性疾病、动脉硬化、糖尿病并发症、癌症、血管内膜肥厚、组织·脏器的肥大·肥厚、心纤维化、肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、肾小球硬化症、移植脏器的保护、水肿、脑水肿、慢性心脏疾病、心肌疾病、肺栓塞、急性以及慢性肾病、脑梗塞、慢性脑血流障碍、脑神经损伤、高血糖引起的损伤、伴随抗胰岛素性的损伤、休克、炎症性疾病、肺以及支气管疾病、骨质疏松症、酸碱平衡紊乱导致的Na+/H+交换体亢进引起的疾病的预防、治疗或诊断剂的医药组合物。以下，对本发明的化合物(I)进行详细说明。本说明书中对通式定义时，对“低级”一词没有特别的限定，表示碳原子数为1～6个的直链或支链的烃链。所以，作为“低级烷基”，具体是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、己基、异己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基等。较好的是碳原子数为1～3的烷基，特别好的是甲基、乙基。“5元或6元杂芳基”是指含有1～4个选自氮原子、硫原子以及氧原子的杂原子的5元或6元单环杂芳基，具体是指呋喃基、噻嗯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基等。A环的“可带有取代基，也可与1个或2个苯环稠合的5元或6元杂芳基”的“5元或6元杂芳基”为前述5元或6元杂芳基，而且，这些5元或6元杂芳基可与1个或2个苯环形成稠合环，这些稠合环是指吲哚基、吲唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻嗯基、异吲哚基、异喹啉基、苯并吡喃基、喹啉基、喹唑啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并三唑基、苯并噁二唑基、苯并哒嗪基、喹喔啉基、噌啉基、吖啶基、咔唑基等。这些稠合环和丙烯酰基的2位结合的位置是杂芳基环上的碳原子、氮原子或苯环上的碳原子中的任何一个。前述A环的“可与1个或2个苯环稠合的5元或6元杂芳基”较好的是呋喃基、噻嗯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻嗯基、喹啉基、苯并咪唑基。更好的是噻嗯基、吡咯基、噻唑基、吡啶基、吡嗪基、苯并咪唑基。这些“可与1个或2个苯环稠合的5元或6元杂芳基”可被任意的1个以上的取代基，较好的是1～4个取代基取代。这些取代基可以是作为杂芳基取代基的通常所用的取代基中的任何一种，较好的是前述D群所示的取代基。更好的是可被卤原子取代的低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、卤原子、硝基、氰基、氨基、一或二低级烷基氨基、低级烷酰基、低级烷酰基氨基、低级烷酰低级烷基氨基、低级烷酰氧基、羟基、巯基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氨基磺酰基、一或二低级烷基氨基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基、低级烷基磺酰一低级烷基氨基、氨基甲酰基以及一或二低级烷基氨基羰基，特别好的是低级烷基以及低级烷酰基氨基。“芳基”指的是芳香族烃环基，较好的是碳原子数为6～14个的芳基，具体是指苯基、萘基、茚基、蒽基、菲基等。更好的是苯基、萘基。B环中的“可带有取代基的芳基”的“芳基”为前述“芳基”，这些基团可被任意的1个以上的取代基，较好的是1～5个取代基取代。这些取代基可以是作为芳基取代基的通常所用的取代基中的任何一种，较好的是前述E群所示的取代基。更好的是可被卤原子取代的低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环烷基、低级烷氧基、低级烷氧基低级烷氧基、低级烷氧基羰基低级烷氧基、羧基低级烷氧基、氨基低级烷氧基、一或二低级烷基氨基低级烷氧基、含氮饱和杂环取代的低级烷氧基、低级烷氧基羰基、羧基、卤原子、硝基、氰基、氨基、一或二低级烷基氨基、低级烷酰基、低级烷酰基氨基、低级烷酰低级烷基氨基、低级烷酰氧基、羟基、巯基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氨基磺酰基、一或二低级烷基氨基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基、低级烷基磺酰一低级烷基氨基、氨基甲酰基、一或二低级烷基氨基羰基、甲二氧基、乙二氧基、丙二氧基、芳基、芳烷基、5元或6元杂芳基、芳氧基以及芳烷氧基，特别好的是可被卤原子取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基低级烷氧基、含氮饱和杂环取代的低级烷氧基、卤原子、硝基、氰基、氨基、羟基、低级烷基磺酰基、芳基、芳氧基以及芳烷氧基。“卤原子”是指氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。“可被卤原子取代的低级烷基”包括三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、氯氟甲基、氯氟溴甲基、溴甲基、碘甲基、1-氟-2-溴乙基、1，2-二氯乙基等。其中较好的是三氟甲基。“低级链烯基”是指碳原子数为2～6个的直链或支链的链烯基，具体是指乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基烯丙基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基烯丙基、1，1-二甲基乙烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、3-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、1-己烯基、1-甲基-1-戊烯基等。“低级炔基”是指碳原子数为2～6个的直链或支链炔基，包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、3-甲基-1-丁炔基、2-甲基-3-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基、1-甲基-3-丁炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等。“环烷基”较好的是碳原子数为3～8个的环烷基，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。“低级烷氧基”是指羟基的氢原子被前述低级烷基取代的基团，具体是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、2-甲基丁氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、己氧基等。其中较好的是甲氧基、乙氧基、丙氧基。“低级烷氧基低级烷氧基”、“低级烷氧基羰基低级烷氧基”、“羧基低级烷氧基”、“氨基低级烷氧基”、“一或二低级烷基氨基低级烷氧基”、或“含氮饱和杂环取代的低级烷氧基”是指前述低级烷氧基的氢原子分别被低级烷氧基、低级烷氧基羰基、羧基、氨基、一或二低级烷基氨基、或含氮饱和杂环基取代的低级烷氧基，具体地以“低级烷氧基低级烷氧基”为例包括甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、丙氧基甲氧基、异丙氧基甲氧基、丁氧基甲氧基、异丁氧基甲氧基、戊氧基甲氧基、己氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、丙氧基乙氧基等。“含氮饱和杂环基”为氮原子上有结合位置的5～8元含氮饱和杂环基，而且，还可以包含氧原子、硫原子或以式N-R2(式中R2为氢原子或低级烷基)表示的基团中的任何一种。具体是指吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡唑烷基、咪唑烷基、高哌嗪基等，前述哌嗪基、吡唑烷基、咪唑烷基、或高哌嗪基可在氮原子上被低级烷基取代。较好的是哌啶基。“低级烷氧基羰基”是被前述低级烷氧基取代的羰基，具体是指甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等。“一或二低级烷基氨基”是1个或2个氢原子被前述烷基取代的氨基。二低级烷基氨基中2个烷基可以相同，也可以不相同。一低级烷基氨基具体是指甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、异丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基等。二低级烷基氨基有二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、甲基乙基氨基、甲基丙基氨基、甲基异丙基氨基、甲基丁基氨基、甲基异丁基氨基、乙基丙基氨基、乙基异丙基氨基等。“低级烷酰基”是指甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、三甲基乙酰基、己酰基等。“低级烷酰基氨基”是指甲酰基氨基、乙酰基氨基、丙酰基氨基、丁酰基氨基、异丁酰基氨基、戊酰基氨基、异戊酰基氨基、三甲基乙酰基氨基、己酰基氨基等。“低级烷酰低级烷基氨基”是前述低级烷酰基氨基的另一个氨基氢原子被前述低级烷基取代的基团，具体是指N-乙酰-N-甲基氨基、N-乙酰-N-乙基氨基等。“低级烷酰氧基”是指甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、异戊酰氧基、三甲基乙酰氧基、己酰氧基等。“低级烷硫基”、“低级烷基亚磺酰基”或“低级烷基磺酰基”是指巯基、亚磺酰基、或磺酰基的氢原子分别被前述低级烷基取代的基团，具体地以低级烷硫基为例包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、异戊硫基、新戊硫基、叔戊硫基、1-甲基丁硫基、2-甲基丁硫基、1，2-二甲基丙硫基等。“一或二低级烷基氨基磺酰基”是指氨基磺酰基中的1个或2个氢原子被低级烷基取代的基团，以通式-SO2-NRR′表示(R表示低级烷基，R′表示氢原子或低级烷基)。二低级烷基氨基磺酰基中的2个烷基可以相同，也可以不相同。一低级烷基氨基磺酰基包括N-甲基氨基磺酰基、N-乙基氨基磺酰基、N-丙基氨基磺酰基、N-异丙基氨基磺酰基、N-丁基氨基磺酰基等。二低级烷基氨基磺酰基包括N，N-二甲基氨基磺酰基、N，N-二乙基氨基磺酰基、N，N-二丙基氨基磺酰基、N-甲基-N-乙基氨基磺酰基、N-甲基-N-丙基氨基磺酰基、N-甲基-N-异丙基氨基磺酰基、N-甲基-N-丁基氨基磺酰基、N-乙基-N-丙基氨基磺酰基、N-乙基-N-异丙基氨基磺酰基等。“低级烷基磺酰基氨基”是指氨基中的1个氢原子被低级烷基磺酰基取代的基团，以通式-NH-SO2-R表示(R表示低级烷基)。具体包括甲基磺酰基氨基、乙基磺酰基氨基、丙基磺酰基氨基、异丙基磺酰基氨基、丁基磺酰基氨基、异丁基磺酰基氨基、戊基磺酰基氨基等。“低级烷基磺酰一低级烷基氨基”是指氨基中的2个氢原子分别被低级烷基磺酰基以及低级烷基取代的基团，以通式-NR-SO2-R′表示(R以及R′表示相同或不相同的低级烷基)。具体包括N-甲基磺酰-N-甲基氨基、N-乙基磺酰-N-甲基氨基、N-丙基磺酰-N-甲基氨基、N-甲基磺酰-N-乙基氨基、N-乙基磺酰-N-乙基氨基、N-丙基磺酰-N-乙基氨基、N-甲基磺酰-N-丙基氨基、N-甲基磺酰-N-异丙基氨基等。“一或二低级烷基氨基羰基”是用通式-C(＝O)NRR′表示的基团(R表示低级烷基，R′表示氢原子或低级烷基)。二低级烷基氨基羰基中的2个烷基可以相同，也可以不相同。具体来讲一低级烷基氨基羰基包括N-甲基氨基羰基、N-乙基氨基羰基、N-丙基氨基羰基、N-异丙基氨基羰基、N-丁基氨基羰基、N-异丁基氨基羰基等，二低级烷基氨基羰基包括N，N-二甲基氨基羰基、N，N-二乙基氨基羰基、N-甲基-N-乙基氨基羰基等。“芳烷基”是指前述低级烷基的任意1个或2个以上的氢原子被前述芳基取代的基团，具体地以作为芳基的苯基为例包括苄基、苯乙基、1-苯基乙基、3-苯基丙基、1-苯基丙基、1-甲基-2-苯基丙基等。“芳氧基”或“芳烷氧基”是指羟基中的氢原子被前述芳基或芳烷基分别取代的基团，具体来讲，作为芳氧基包括苯氧基、萘氧基等，作为芳烷氧基包括苄氧基、苯乙氧基、1-苯基乙氧基等。作为D群或E群的“可带有取代基的芳基”、“可带有取代基的芳烷基”、“可带有取代基的5元或6元杂芳基”、“可带有取代基的芳氧基”或“可带有取代基的芳烷基”中的取代基，如果是通常被用于这些基团的取代基则对其没有特别的限定。具体包括可被卤原子等取代的低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤原子、羧基、烷氧基羰基、硝基、氰基、氨基、一或二低级烷基氨基、低级烷酰基、低级烷酰基氨基等。本发明的化合物在丙烯酰基双键的基础上，存在顺式-反式(或(E)体、(Z)体)的几何异构体。本发明中包括这些几何异构体的被分离物((E)体或(Z)体)或混合物。本发明的化合物中特别好的是A环和B环具有顺式构型的化合物。而且，本发明的化合物在胍基羰基存在的基础上存在互变异构体，本发明包括这些互变异构体的被分离物或混合物。除了上述情况之外，根据取代基的不同种类，有时也存在几何异构体和互变异构体，本发明包括这些异构体的被分离物或混合物。此外，如果有手性碳，则本发明的化合物在此手性碳的基础上，存在(R)体和(S)体的光学异构体。本发明包括这些光学异构体的混合物和被分离物。本发明的化合物有时形成了酸加成盐。作为盐，只要是制药学上允许的盐，就对其没有特别的限定，具体包括与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐等。特别好的是与甲磺酸的盐。此外，本发明还包括本发明化合物(I)及其盐的各种水合物和溶剂合物及多晶型物质。(制造方法)适当利用各种公知的合成方法，以基本骨架或取代基的种类为基础，利用其特征就能够制得本发明的化合物及其盐。以下，对具有代表性的制造方法进行说明。(式中A环、B环以及R1如前所述。X表示的是羟基或容易被亲核试剂取代的离去基团。)本发明的化合物(I)是通过通式(II)所示的3-芳基-2-杂芳基丙烯酸或其活性衍生物和胍反应而获得的。作为X的容易被亲核试剂取代的离去基团，具体包括卤原子、低级烷氧基、芳烷氧基等。作为具有离去基团的羧酸的活性衍生物，具体包括酰卤、酸酐、活性酯、低级烷基酯、酰胺等。酰卤具体包括酰氯、酰溴等。作为酸酐可用对称酸酐或混合酸酐，混合酸酐具体是指与氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯这样的氯甲酸烷基酯的混合酸酐，与氯甲酸苄酯这样的氯甲酸芳烷基酯的混合酸酐，与氯甲酸苯酯这样的氯甲酸芳基酯的混合酸酐，与异戊酸、三甲基乙酸这样的链烷酸的混合酸酐等。活性酯是指对硝基苯基酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯、五氟苯基酯、2，4，5-三氯苯基酯、五氯苯基酯、氰基甲基酯、N-羟基酞酰亚胺酯、N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二羧酰亚胺酯、N-羟基哌啶酯、8-羟基喹啉酯、2-羟基苯基酯、2-羟基-4，5-二氯苯基酯、2-羟基吡啶酯、2-吡啶基硫醇酯、1-苯并三唑基酯等。用普通的方法就能够从对应的羧酸获得羧酸的活性衍生物。反应如果是使胍与酰卤或酸酐进行的反应，则在碱或过剩的胍的存在下，可在溶剂中于冷却到室温条件进行。所用的碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等无机碱，或三乙胺、三丁胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-二甲基氨基吡啶等有机碱等。所用的溶剂包括苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类溶剂，四氢呋喃、1，4-二噁烷等醚类溶剂，二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等卤烃类溶剂，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等酰胺类溶剂，吡啶等碱性溶剂等。这些溶剂可单独使用，也可2种以上混合使用。所用溶剂应该根据原料化合物的种类等进行适当的选择。与酯的衍生物反应是在等摩尔到过量的胍存在下，在溶剂中，于冷却到室温或加热条件下进行的。根据不同的情况，可在蒸去溶剂后在130℃附近短时间加热。所用的溶剂包括四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷等醚类溶剂，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等酰胺类溶剂等。这些溶剂可单独使用，也可2种以上混合使用。在其他酯的场合，可使用甲醇、乙醇、异丙醇等醇类溶剂，四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷等醚类溶剂，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等酰胺类溶剂等。这些溶剂可单独使用，也可2种以上混合使用。X为羟基时，较好的是在缩合剂的存在下进行反应。所用的缩合剂包括二环己基碳化二亚胺(DCC)、二异丙基碳化二亚胺(DIPC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺(WSC)、苯并三唑-1-基-三(二甲基氨基)鏻·六氟磷化物盐(BOP)、二苯基膦酰迭氮(DPPA)、1，1′-羰基二-1H-咪唑(CDI)等。根据不同的情况，还可加入N-羟基琥珀酰亚胺(HONSu)、1-羟基苯并三唑(HOBt)、3-羟基-4-氧代-3，4-二氢-1，2，3-苯并三吖嗪(HOObt)等添加剂。所用的溶剂包括苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类溶剂，四氢呋喃、1，4-二噁烷等醚类溶剂，二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等卤烃类溶剂，二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等酰胺类溶剂，吡啶等碱性溶剂等。这些溶剂可单独使用，也可2种以上混合使用。3-芳基-2-杂芳基丙烯酸衍生物(II)具有羟基、氨基等有反应活性的官能团时，应该通过一般的方法用保护基团将这些官能团预先保护起来，本反应结束后除去保护基团，就能够获得本发明的化合物(I)。(原料化合物的制造方法)作为上述制造方法的原料化合物的3-芳基-2-杂芳基丙烯酸或其活性衍生物(II)可用各种公知的方法合成。例如，可用以下的制造方法制造。(式中，A环、B环、R1及X如前所述。Y表示可被卤原子取代的低级烷酰基、甲磺酰基、对甲苯磺酰基、三氟甲磺酰基，Z表示卤原子。)通式(III)所示的杂芳基乙酸衍生物在四氢呋喃等无活性的溶剂中，在冷却下，较好的是在-60～80℃下与二异丙基氨基锂(LDA)发生反应，然后，在无活性溶剂中与通式(IV)所示的羰基衍生物进行偶合反应。通过设定适当的条件，在此偶合反应中不分离中间体，有时可以直接获得分别以通式(IIa)以及(IIb)表示的3-芳基-2-杂芳基丙烯酸衍生物的单一化合物或(IIa)以及(IIb)的混合物。或者，在此偶合反应中，有时也可以获得通式(V)所示的3-芳基-2-杂芳基丙酸的衍生物，这种情况下，在有碱存在时，3-芳基-2-杂芳基丙酸衍生物(V)还与通式(VI)所示的酰卤或通式(VII)所示的酸酐进行反应，使羟基酯化，转变为通式(VIII)所示的化合物。在碱存在下，通式(VIII)所示的化合物在室温至加热条件下，脱去酸(YOH)，获得分别以通式(IIa)及通式(IIb)表示的3-芳基-2-杂芳基丙烯酸衍生物的单一化合物或它们的混合物。前述的酰卤是指乙酰氯、三氟乙酰氯、甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯或三氟甲磺酰氯等，酸酐是指乙酸酐、三氟乙酸酐等。而且，通式(VIII)所示的酯化合物不经分离，而是通过下一个步骤获得分别以通式(IIa)及(IIb)表示的单一化合物或它们的混合物。以通式(IIa)及(IIb)表示的3-芳基-2-杂芳基丙烯酸衍生物为酯的衍生物时，通过水解，能够获得以通式(IIc)及(IId)表示的3-芳基-2-杂芳基丙烯酸。(式中的A环、B环及R1的含义如前所述。)在乙酸酐中，使羰基衍生物(IV)和杂芳基乙酸衍生物(X)在三乙胺等碱的存在下，在室温～加热条件下进行反应，也能够制得原料化合物(IIc)及(IId)(参考文献Org.Synth.Coll.VolIV730-731(1963)，Org.Synth.Coll.VolIV777-779(1963))。通过上述的各种制造方法获得的反应生成物作为游离化合物、其盐、其水合物或各种溶剂合物被分离、精制。盐可通过通常用的成盐反应制得。分离、精制则是通过适当选用萃取、浓缩、蒸馏、结晶、过滤、重结晶、各种色谱法等通常使用的化学操作完成的。各种异构体能够利用异构体间的物理化学差异通过常用的方法进行分离。例如，光学异构体可通过一般的拆分法，如分别结晶或色谱法等进行分离。而且，光学异构体还能够通过适当的光学活性原料化合物合成。产业上利用的可能性本发明的化合物作为医药制剂的活性成分很有效。特别是因为其具有抑制细胞性钠-质子交互运输机构(Na+/H+交换体)活性的作用，所以，作为与Na+/H+交换体有关的各种生理活性及病理相关联的疾病的预防、治疗或诊断剂十分有效。具体来讲，作为由于Na+/H+交换体的亢进引起的疾病，例如，高血压(如特发性高血压、或肾衰竭、原发性醛甾酮过多症、肾上腺缺氧症、Liddle综合征、Gordon综合征、肾小管性酸中毒(RTA)IV型、低肾素低醛甾酮过多症、两侧肾血管性高血压等原发病并发的继发性高血压)、心律失常、心绞痛、心肥大、局部缺血再灌注引起的脏器损伤(例如，心脏局部缺血再灌注时引起的损伤、外科手术(如脏器移植和PTCA)等引起的损伤)、脏器移植时由于血流减少引起的损伤、心肌梗塞、心肌梗塞再发作预防(例如，心肌梗塞再发作的预防，心脏意外再次发生的预防)、局部缺血时的脏器保护及症状的改善(例如，心、脑、肾、胃肠、肺、肝、骨骼肌的缺血引起的损伤，特别是伴随脑梗塞的损伤，脑卒中后的后遗症引起的损伤，伴随脑水肿的损伤)、细胞增生性疾病、动脉硬化、糖尿病并发症(例如，视网膜病、肾病等)、癌症、血管内膜增生(例如，动脉硬化性疾病、动脉炎、PTCA术后的血管再次变窄、血管移植时的血管变窄)、组织·脏器的肥大·肥厚(例如，心脏、肾脏、前列腺、平滑肌组织等的肥大·肥厚)、心纤维化、肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、肾小球硬化症、移植脏器的保护、水肿、脑水肿、慢性心脏疾病(例如心力衰竭)、心肌疾病、肺栓塞、急性以及慢性肾病(例如肾衰竭)、脑梗塞、慢性脑血流障碍(例如脑卒中)、脑神经损伤(例如，痴呆症、艾滋病)、高血糖引起的损伤(例如，糖尿病性神经损伤、高脂血症等)、伴随抗胰岛素性的损伤、休克(例如，变应性、心脏性、血量减少性及细菌性休克)、炎症性疾病、肺及支气管疾病、骨质疏松症、酸碱平衡紊乱的预防、治疗剂是很有效的。而且，本发明的化合物还可作为与钠-质子交互运输机构(Na+/H+交换体)有关的高血压、糖尿病或动脉硬化症等疾病的诊断剂。本发明的化合物的作用通过以下的药理实验被确认。(1)兔血小板膨胀反应抑制实验[原理]当血小板酸过多时，H+向细胞外排出，所以就引起了Na+/H+交换体的活化。这时，如果细胞外液中存在Na+，则在Na+/H+交换体活化的同时，Na+会转移到细胞内。Na+流入细胞内时，由于渗透压梯度引起水分子进入细胞内，其结果就是导致了血小板的膨胀。用戊巴比妥(30mg/kg，耳廓静脉内注射)麻醉兔子，取背位将其固定，切开颈部皮肤，使颈动脉露出。用聚乙烯插管(静脉导管(5Fr)，Atom公司)在预先添加抗凝剂ACD-A液(acid-citratedextrose，Terumo公司)1/10体积的塑料离心沉降管中采血。从约2kg的兔子采集100ml左右的血。充分混合后，于室温条件下以1400rpm(350×g)离心10分钟。其上清液为PRP，从100ml血液中大约可得到约20～40ml的PRP。血小板膨润化反应可用附有个人电脑(Vectra286/12，横河·Hewlett-Packard公司)的分光光度计(U-3000，日立制作社)，通过吸光度的变化检出。即，安装加入了作为酸负荷的丙酸溶液(970μl)的塑料比色杯，在其中添加PRP(140μl)后立即测定吸光度。测定波长为680nm。吸光度变化用3～4分钟内达到坪的指数函数的减少来表示。将测试药物溶解于10mMDMSO中，然后，用丙酸溶液稀释到最适浓度，作为添加了测试药物的丙酸溶液使用。膨胀反应通过细胞外液中Na+浓度的减少，或具有抑制Na+/H+交换体作用的测试药物浓度的增加而被抑制。丙酸溶液的组成如下丙酸钠，140mM；N-(2-羟乙基)哌嗪-N′-2-乙基磺酸(HEPES)，20mM；葡萄糖，10mM；氯化钾，5mM；氯化镁，1mM；氯化钙，1mM；pH6.7。为了从质上评价测试药物抑制Na+/H+交换体活性的作用，要从所得的吸光度变化计算出在单位时间内的变化量，并用对数表示。从图的初期梯度求出膨胀反应的速度常数。该速度常数与血小板数没有关系。最后，将测试药物在不同浓度的速度常数作成狄克逊曲线(X轴药物浓度，Y轴速度常数的倒数)，算出药物固有的抑制常数(Ki值)。本发明的化合物至少显现出10-7级的Ki值，被确认具有良好的抑制Na+/H+交换体活性的作用。(2)在抑制因为持续注入乌巴因(与乳酸负荷并用)而诱发的心律失常的试验中，本发明的化合物显示出良好的抑制心律失常的作用。用普通的方法，利用通式(I)所示的化合物或其盐的1种或2种以上和通常制剂时用的药剂用载体、赋形剂、其他添加剂就能够制得由本发明的化合物(I)或其盐与制药学上允许的载体组成的医药组合物。给药可通过片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液体制剂等经口给药，也可通过静注、肌注等注射剂、栓剂、经皮等非经口给药的途径进行。作为本发明的经口给药的固体组合物可以用片剂、散剂、颗粒剂等。这些固体组合物中，1种或1种以上的活性物质与至少1种无活性稀释剂混合，无活性稀释剂包括乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、铝硅酸镁。组合物中除了无活性稀释剂之外，还可以通过常用的方法添加硬脂酸镁等润滑剂、纤维素乙醇酸钙等崩解剂、乳糖等稳定剂、谷氨酸或天冬氨酸等助溶剂。片剂或丸剂如有必要还可在外面包裹蔗糖、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯等糖衣、胃溶性或肠溶性膜。经口给药的液体组合物包括药剂上允许的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂、酏剂等，一般使用的无活性稀释剂包括精制水和乙醇。该组合物中除了无活性稀释剂之外，还可包含湿润剂、助悬剂等助剂，甜味剂，矫味剂，芳香剂，防腐剂。非经口给药的注射剂包括无菌水性或非水性溶液剂、混悬剂、乳剂。水性溶液剂、混悬剂包括注射用蒸馏水及生理盐水。非水性溶液剂、混悬剂包括丙二醇、聚乙二醇、橄榄油等植物油、乙醇等醇类、聚山梨酸酯80等。该组合物中还可包含防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂(例如，乳糖)、助溶剂(例如，谷氨酸、天冬氨酸)等辅剂。这些制剂通过除菌滤膜过滤，加入灭菌剂或通过照射来达到无菌化目的。这些制剂还可以制成无菌的固体组合物，在使用前将其溶解于无菌水或无菌注射用溶剂再使用。通常经口给药时，1天的给药量对应于体重约为0.001～10mg/kg，分为1次或2至4次给药。静脉给药时，1天的给药量对应于体重约为0.0001～1mg/kg，每日1次或分为数次给药。给药量可考虑病人的症状、年龄、性别等作适当的选择。实施发明的最佳状态以下，在实施例的基础上对本发明进行更详细的说明。本发明的化合物并不仅限于下述实施例中所记载的化合物。而且，将实施例中使用的原料化合物的制造方法以参考例的形式说明。参考例1在氩气氛下，于-50℃，在2.460g二异丙胺的40ml四氢呋喃溶液中滴加1.69M正丁基锂的正己烷溶液14.5ml，搅拌20分钟。于-70℃，向此溶液中滴加5.001g2-噻嗯基乙酸乙酯在四氢呋喃3ml中的溶液，搅拌70分钟后，再滴加3.272g间甲氧基苯甲醛的5ml四氢呋喃溶液，2小时后升温至室温，在室温下再搅拌17小时。在反应液中添加1N盐酸，使水层呈弱酸性，用乙酸乙酯萃取。再用元水硫酸镁干燥萃取液，然后减压蒸去溶剂，用硅胶柱色谱法(正己烷-乙酸乙酯)精制残渣，获得1.724g(E)-3-(3-甲氧基苯基)-2-(2-噻嗯基)丙烯酸乙酯。与参考例1同样操作，得到以下参考例2以及3的化合物。参考例2(E)-3-(3-甲氧基苯基)-2-(3-噻嗯基)丙烯酸乙酯。参考例3(E)-3-(2-氯苯基)-2-(3-吡啶基)丙烯酸乙酯。参考例4在1.649g(E)-3-(3-甲氧基苯基)-2-(2-噻嗯基)丙烯酸乙酯的20ml乙醇溶液中添加20ml1N氢氧化钠水溶液，于室温条件下搅拌15小时。将反应液浓缩至大约半量后，用1N盐酸将水层调至强酸性，用氯仿萃取。再用无水硫酸镁干燥萃取液，然后减压蒸去溶剂，用己烷和乙醚洗涤残渣，获得1.017g(E)-3-(3-甲氧基苯基)-2-(2-噻嗯基)丙烯酸。与参考例4同样操作，得到以下参考例5以及6的化合物。参考例5(E)-3-(3-甲氧基苯基)-2-(3-噻嗯基)丙烯酸。参考例6(E)-3-(2-氯苯基)-2-(3-吡啶基)丙烯酸。参考例7于100℃，搅拌2.87393-甲氧基苯甲醛、3.001g3-噻吩乙酸、2ml三乙胺以及4ml乙酸酐的混合物，时间为3.5小时，然后浓缩。用甲苯共沸后，用硅胶柱色谱法(氯仿-甲醇)精制，获得1.277g(E)-3-(3-甲氧基苯基)-2-(3-噻嗯基)丙烯酸。参考例8于100℃，搅拌2g3-吡啶基乙酸盐酸盐、1.94g2-氯苯甲醛、1.5ml三乙胺以及3ml乙酸酐的混合物，时间为2小时，然后将其浓缩。用甲苯共沸后，析出结晶，再用乙醇进行重结晶，获得1.876g(E)-3-(2-氯苯基)-2-(3-吡啶基)丙烯酸。与参考例1、4、7或8同样操作，获得以下参考例9～40的化合物。参考例9(E)-3-(3-甲氧基苯基)-2-(1-甲基吡咯-2-基)丙烯酸甲酯。参考例10(E)-3-(3-氯苯基)-2-(3-吡啶基)丙烯酸。参考例11(E)-3-(4-氯苯基)-2-(3-吡啶基)丙烯酸。参考例12(E)-3-(2-氟苯基)-2-(3-吡啶基)丙烯酸。参考例13(E)-3-(4-氟苯基)-2-(3-吡啶基)丙烯酸。参考例14(E)-2-(3-吡啶基)-3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酸。参考例15(E)-2-(3-吡啶基)-3-(3-三氟甲基苯基)丙烯酸。参考例16(E)-3-(2-甲基磺酰苯基)-2-(3-吡啶基)丙烯酸。参考例17(E)-3-(3-甲基磺酰苯基)-2-(3-吡啶基)丙烯酸。参考例18(E)-3-(2-氰基苯基)-2-(3-吡啶基)丙烯酸。参考例19(E)-3-(3-氰基苯基)-2-(3-吡啶基)丙烯酸。参考例20(E)-3-(2-硝基苯基)-2-(3-吡啶基)丙烯酸。参考例21(E)-3-(2-甲基苯基)-2-(3-吡啶基)丙烯酸。参考例22(E)-3-(3-乙酰氧基苯基)-2-(3-吡啶基)丙烯酸。参考例23(E)-3-(2-甲氧基苯基)-2-(3-吡啶基)丙烯酸。参考例24(E)-3-(3-甲氧基苯基)-2-(3-吡啶基)丙烯酸。参考例25(E)-3-(4-甲氧基苯基)-2-(3-吡啶基)丙烯酸。参考例26(E)-3-(3-苄氧基苯基)-2-(3-吡啶基)丙烯酸。参考例27(E)-3-(3-苯氧基苯基)-2-(3-吡啶基)丙烯酸。参考例28(E)-3-(联苯-2-基)-2-(3-吡啶基)丙烯酸。参考例29(E)-3-(联苯-3-基)-2-(3-吡啶基)丙烯酸。参考例30(E)-3-(2，3-二氯苯基)-2-(3-吡啶基)丙烯酸。参考例31(E)-3-(2，3-二甲氧基苯基)-2-(3-吡啶基)丙烯酸。参考例32(E)-3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3-吡啶基)丙烯酸。参考例33(E)-3-(1-萘基)-2-(3-吡啶基)丙烯酸。参考例34(E)-3-(2-萘基)-2-(3-吡啶基)丙烯酸。参考例35(E)-3-[3-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]-2-(3-吡啶基)丙烯酸甲酸盐。参考例36(E)-3-[3-(乙氧基羰基甲氧基)苯基]-2-(3-吡啶基)丙烯酸。参考例37(E)-3-(2-氯苯基)-2-(2-甲基吡啶-5-基)丙烯酸。参考例38(E)-3-(3-甲氧基苯基)-2-(1-甲基吡咯-2-基)丙烯酸。参考例39(E)-2-(2-乙酰基氨基-1，3-噻唑-4-基)-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酸。参考例40(E)-3-苯基-2-(3-吡啶基)丙烯酸。实施例1在854mg(E)-3-(3-甲氧基苯基)-2-(2-噻嗯基)丙烯酸的25ml二甲基甲酰胺溶液中添加1.594g1，1′-羰基二咪唑，于50℃搅拌25分钟。在冰冷却的条件下，在此溶液中滴加15ml二甲基甲酰胺中含有2209mg胍盐酸盐及920mg60％氢化钠的悬浮液，于室温搅拌7小时，然后向反应液中添加水，用乙酸乙酯萃取。再用无水硫酸镁干燥萃取液，接着减压蒸去溶剂，用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)精制残渣，获得323mgN-[(E)-3-(3-甲氧基苯基)-2-(2-噻嗯基)丙烯酰]胍。与实施例1同样操作，获得以下实施例2以及3的化合物。实施例2N-[(E)-3-(3-甲氧基苯基)-2-(3-噻嗯基)丙烯酰]胍。实施例3N-[(E)-3-(2-氯苯基)-2-(3-吡啶基)丙烯酰]胍。实施例4将0.73gN-[(E)-3-(3-甲氧基苯基)-2-(3-噻嗯基)丙烯酰]胍溶解于甲醇中，再添加0.23g甲磺酸，然后减压蒸去甲醇。残渣用乙酸乙酯结晶，获得0.83gN-[(E)-3-(3-甲氧基苯基)-2-(3-噻嗯基)丙烯酰]胍甲磺酸盐。实施例5300mgN-[(E)-3-(2-氯苯基)-2-(3-吡啶基)丙烯酰]胍的10ml甲醇溶液中添加0.998ml1M甲磺酸-甲醇溶液，于室温搅拌1分钟后，减压蒸去溶剂、残渣用乙酸乙酯结晶，获得383mg粗结晶。再用乙醇对250mg粗结晶进行重结晶，获得207mgN-[(E)-3-(2-氯苯基)-2-(3-吡啶基)丙烯酰基]胍甲磺酸盐。与实施例1、4或5同样操作，获得实施例6～46的化合物。实施例6N-[(E)-3-(3-氯苯基)-2-(3-吡啶基)丙烯酰]胍。实施例7N-[(E)-3-(4-氯苯基)-2-(3-吡啶基)丙烯酰]胍。实施例8N-[(E)-3-(4-氯苯基)-2-(3-吡啶基)丙烯酰]胍甲磺酸盐。实施例9N-[(E)-3-(2-氟苯基)-2-(3-吡啶基)丙烯酰]胍。实施例10N-[(E)-3-(2-氟苯基)-2-(3-吡啶基)丙烯酰]胍甲磺酸盐。实施例11N-[(E)-3-(4-氟苯基)-2-(3-吡啶基)丙烯酰]胍。实施例12N-[(E)-2-(3-吡啶基)-3-(2-三氟甲基苯基)丙烯酰]胍。实施例13N-[(E)-2-(3-吡啶基)-3-(3-三氟甲基苯基)丙烯酰]胍。实施例14N-[(E)-3-(2-甲基磺酰苯基)-2-(3-吡啶基)丙烯酰]胍。实施例15N-[(E)-3-(3-甲基磺酰苯基)-2-(3-吡啶基)丙烯酰]胍。实施例16N-[(E)-3-(2-氰基苯基)-2-(3-吡啶基)丙烯酰]胍。实施例17N-[(E)-3-(3-氰基苯基)-2-(3-吡啶基)丙烯酰]胍。实施例18N-[(E)-3-(2-硝基苯基)-2-(3-吡啶基)丙烯酰]胍。实施例19N-[(E)-3-(2-甲基苯基)-2-(3-吡啶基)丙烯酰]胍。实施例20N-[(E)-3-(2-甲基苯基)-2-(3-吡啶基)丙烯酰]胍甲磺酸盐。实施例21N-[(E)-3-(3-羟基苯基)-2-(3-吡啶基)丙烯酰]胍。实施例22N-[(E)-3-(3-羟基苯基)-2-(3-吡啶基)丙烯酰]胍甲磺酸盐。实施例23N-[(E)-3-(2-甲氧基苯基)-2-(3-吡啶基)丙烯酰]胍。实施例24N-[(E)-3-(2-甲氧基苯基)-2-(3-吡啶基)丙烯酰]胍甲磺酸盐。实施例25N-[(E)-3-(3-甲氧基苯基)-2-(3-吡啶基)丙烯酰]胍。实施例26N-[(E)-3-(3-甲氧基苯基)-2-(3-吡啶基)丙烯酰]胍甲磺酸盐。实施例27N-[(E)-3-(4-甲氧基苯基)-2-(3-吡啶基)丙烯酰]胍。实施例28N-[(E)-3-(4-甲氧基苯基)-2-(3-吡啶基)丙烯酰]胍甲磺酸盐。实施例29N-[(E)-3-(3-苄氧基苯基)-2-(3-吡啶基)丙烯酰]胍。实施例30N-[(E)-3-(3-苄氧基苯基)-2-(3-吡啶基)丙烯酰]胍甲磺酸盐。实施例31N-[(E)-3-(3-苯氧基苯基)-2-(3-吡啶基)丙烯酰]胍。实施例32N-[(E)-3-(联苯-2-基)-2-(3-吡啶基)丙烯酰]胍甲磺酸盐。实施例33N-[(E)-3-(联苯-3-基)-2-(3-吡啶基)丙烯酰]胍1.35甲磺酸盐。实施例34N-[(E)-3-(2，3-二氯苯基)-2-(3-吡啶基)丙烯酰]胍。实施例35N-[(E)-3-(2，3-二甲氧基苯基)-2-(3-吡啶基)丙烯酰]胍。实施例36N-[(E)-3-(3，5-二甲氧基苯基)-2-(3-吡啶基)丙烯酰]胍。实施例37N-[(E)-3-(1-萘基)-2-(3-吡啶基)丙烯酰]胍1.1甲磺酸盐。实施例38N-[(E)-3-(2-萘基)-2-(3-吡啶基)丙烯酰]胍甲磺酸盐。实施例39N-[(E)-3-[3-[3-(1-哌啶基)丙氧基]苯基]-2-(3-吡啶基)丙烯酰]胍。实施例40N-[(E)-3-[3-(乙氧基羰基甲氧基)苯基]-2-(3-吡啶基)丙烯酰]胍2盐酸盐。实施例41N-[(E)-3-(2-氯苯基)-2-(2-甲基吡啶-5-基)丙烯酰]胍。实施例42N-[(E)-3-(2-氯苯基)-2-(2-甲基吡啶-5-基)丙烯酰]胍甲磺酸盐。实施例43N-[(E)-3-(3-甲氧基苯基)-2-(1-甲基吡咯-2-基)丙烯酰]胍。实施例44N-[(E)-2-(2-乙酰基氨基-1，3-噻唑-4-基)-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酰]胍。实施例45N-[(E)-3-苯基-2-(3-吡啶基)丙烯酰]胍。实施例46N-[(E)-3-苯基-2-(3-吡啶基)丙烯酰]胍甲磺酸盐。实施例47于100℃，搅拌408mgN-[(E)-3-(2-硝基苯基)-2-(3-吡啶基)丙烯酰]胍、391mg锡以及14ml10％的盐酸水溶液的混合物，时间为27分钟，然后于室温下冷却。在此混合物中添加1N氢氧化钠溶液，使生成的白色沉淀溶解后，用比例为氯仿∶异丙醇＝3∶1的混合溶液萃取。再用无水硫酸镁干燥萃取液，减压蒸去溶剂，残渣用柱色谱法精制，获得251mgN-[(E)-3-(2-氨基苯基)-2-(3-吡啶基)丙烯酰]胍。前述参考例以及实施例的化合物的结构式和物理化学性质另外列表表示。表中的符号表示以下含义。Rf.参考例编号Ex.实施例编号Sal盐mp.熔点NMR核磁共振谱(没有特殊记载，为DMSO-d6，TMS内标)δm/z质谱值(m/z)Bn苄基Ms甲磺酰基Naph萘基Ph苯基Py吡啶基Th噻嗯基1-Me-Pyr1-甲基吡咯基Ac乙酰基AcNH乙酰胺基Thi1，3-噻唑基3-Pi-PrO3-(1-哌啶基)丙氧基EtO-CO-MeO乙氧基羰基甲氧基表1参考例化合物</tables></tables></tables></tables></tables>表2实施例化合物</tables></tables></tables></tables></tables></tables></tables>具有以下表3和表4所揭示的化学结构式的化合物可用几乎与前述实施例或制造方法中记载的方法同样的方法，或本领域的技术人员能够理解的略加变动的方法制得。表中符号的含义如前所述。表中的Co.表示化合物的编号。表3</tables>表4权利要求1.通式(I)所示的杂芳基取代的丙烯酰胍衍生物或其盐，式中的符号表示以下含义A环可带有取代基、也可与1或2个苯环稠合的5元或6元杂芳基，B环可带有取代基的芳基，R1氢原子、卤原子或可被卤原子取代的低级烷基。2.如权利要求1所述的杂芳基取代的丙烯酰胍衍生物或其盐，其中，A环为可被从下述D群中选出的1个以上的取代基取代、也可与1个或2个苯环稠合的5元或6元杂芳基，B环为被从下述E群中选出的1个以上的取代基取代的芳基；D群以及E群为可被卤原子取代的低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环烷基、低级烷氧基、低级烷氧基低级烷氧基、低级烷氧羰基低级烷氧基、羧基低级烷氧基、氨基低级烷氧基、一或二低级烷基氨基低级烷氧基、含氮饱和杂环取代的低级烷氧基、低级烷氧基羰基、羧基、卤原子、硝基、氰基、氨基、一或二低级烷基氨基、低级烷酰基、低级烷酰基氨基、低级烷酰低级烷基氨基、低级烷酰氧基、羟基、巯基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氨基磺酰基、一或二低级烷基氨基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基、低级烷基磺酰基一低级烷基氨基、氨基甲酰基、一或二低级烷基氨基羰基、甲二氧基、乙二氧基、丙二氧基、可带有取代基的芳基、可带有取代基的芳烷基、可带有取代基的5元或6元杂芳基、可带有取代基的芳氧基以及可带有取代基的芳烷氧基。3.如权利要求2所述的杂芳基取代的丙烯酰胍衍生物或其盐，其中，D群为可被卤原子取代的低级烷基、低级链烯基、低级炔基、低级烷氧基、卤原子、硝基、氰基、氨基、一或二低级烷基氨基、低级烷酰基、低级烷酰基氨基、低级烷酰低级烷基氨基、低级烷酰氧基、羟基、巯基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氨基磺酰基、一或二低级烷基氨基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基、低级烷基磺酰一低级烷基氨基、氨基甲酰基以及一或二低级烷基氨基羰基，E群为可被卤原子取代的低级烷基、低级链烯基、低级炔基、环烷基、低级烷氧基、低级烷氧基低级烷氧基、低级烷氧基羰基低级烷氧基、羧基低级烷氧基、氨基低级烷氧基、一或二低级烷基氨基低级烷氧基、含氮饱和杂环取代的低级烷氧基、低级烷氧基羰基、羧基、卤原子、硝基、氰基、氨基、一或二低级烷基氨基、低级烷酰基、低级烷酰基氨基、低级烷酰低级烷基氨基、低级烷酰氧基、羟基、巯基、低级烷硫基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、氨基磺酰基、一或二低级烷基氨基磺酰基、低级烷基磺酰基氨基、低级烷基磺酰一低级烷基氨基、氨基甲酰基、一或二低级烷基氨基羰基、甲二氧基、乙二氧基、丙二氧基、芳基、芳烷基、5元或6元杂芳基、芳氧基以及芳烷氧基。4.如权利要求3所述的杂芳基取代的丙烯酰胍衍生物或其盐，其中，R1为氢原子。5.如权利要求4所述的杂芳基取代的丙烯酰胍衍生物或其盐，其中，A环为可被选自低级烷基和低级烷酰基氨基的1个以上的取代基取代、也可与1个或2个苯环稠合的5元或6元杂芳基，B环为可被选自可被卤原子取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷氧基羰基低级烷氧基、含氮饱和杂环取代的低级烷氧基、卤原子、硝基、氰基、氨基、羟基、低级烷基磺酰基、芳基、芳氧基以及芳烷氧基的1个以上的取代基取代的苯基或未被取代的萘基。6.如权利要求2～5之一所述的杂芳基取代的丙烯酰胍衍生物或其盐，其中，A环为可被取代、且选自吡啶基、噻嗯基、噻唑基、吡咯基、苯并咪唑基以及吡嗪基的5元或6元杂芳基。7.如权利要求1～6之一所述的杂芳基取代的丙烯酰胍衍生物或其盐，其中，A环和B环具有顺式构型。8.一种医药组合物，其特征在于，由权利要求1所述的杂芳基取代的丙烯酰胍衍生物或其盐，以及制药学上允许的载体组成。9.如权利要求8所述的医药组合物，其特征还在于，为Na+/H+交换体抑制剂。10.如权利要求9所述的医药组合物，其特征还在于，为高血压、心律失常、心绞痛、心肥大、局部缺血再灌注引起的脏器损伤、脏器移植时的血流减少引起的损伤、心肌梗塞、心肌梗塞再发作、局部缺血时的脏器损伤、细胞增生性疾病、动脉硬化、糖尿病并发症、癌症、血管内膜肥厚、组织·脏器的肥大·肥厚、心纤维化、肺纤维化、肝纤维化、肾纤维化、肾小球硬化症、移植脏器的保护、水肿、脑水肿、慢性心脏疾病、心肌疾病、肺栓塞、急性和慢性肾病、脑梗塞、慢性脑血流障碍、脑神经损伤、高血糖引起的损伤、伴随抗胰岛素性的损伤、休克、炎症性疾病、肺以及支气管疾病、骨质疏松症、酸碱平衡紊乱导致的Na+/H+交换体亢进引起的疾病的预防、治疗或诊断剂。全文摘要本发明涉及医药,特别是作为Na文档编号C07D233/64GK1196721SQ96196999公开日1998年10月21日申请日期1996年9月19日优先权日1995年9月20日发明者菊池和美,丰岛启,冈崎利夫,高梨正博,柳泽勋申请人:山之内制药株式会社