甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物的用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于生物医药领域，具体地说，本发明涉及甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生 物的抗肿瘤用途。
【背景技术】
[0002] 肿瘤是目前人类所面临的最严重的公共健康问题，近年来肿瘤每年造成全球数 百万人死亡，开发高效低毒的抗肿瘤药物成为肿瘤治疗的关键所在。目前，抗肿瘤药物研发 的重点已经由细胞毒类药物的开发转移到靶向药物的开发。伊马替尼的成功上市，让人们 看到了治愈肿瘤的希望，由此小分子靶向药物的开发进入了蓬勃发展的时期，各个与肿瘤 相关的信号通路抑制剂相继上市，取得了巨大的成功。
[0003] 研究发现，PI3K/Akt信号通路异常活化存在于多种肿瘤中，其中Akt磷酸化而活 化是该条通路活化的关键步骤，Akt的T308位点和S473位点同时活化是Akt活化的必要 条件。PI3K/Akt信号通路抑制剂开发已经成为抗肿瘤药物研发的热点，目前已有数十个该 类型药物处于临床试验阶段，MK2206和Triciribine就该类型药物的典型，临床治疗结果 显示效果显著，有着很好的开发前景。鉴于PI3K/Akt信号通路的异常活化在肿瘤中的普遍 存在，成功开发此类药物必然能取得良好的社会效益和经济效益。
[0004] 苯并咪唑酮是咪唑环上2位碳原子的氧化衍生物，在染料工业中作为中间体具 有非常广泛的用途（Jolanta S.et al.Dyes and pigments. 2001,15-27)。除此之外，苯 并咪唑酮衍生物也具有明显的药理活性，作为临床用药普遍应用，如第二代抗组胺药物 奥沙米特就属于苯并咪唑酮衍生物（Iwamoto K·，et al.Arzneimittel-forschung-drug Research. 2001,51 :971-976.)。中国专利申请CN201110326737. 9中，申请人在在苯并咪 唑酮N3位引入甲基丙烯酰基后，所得甲基丙烯酰基苯并咪唑酮（甲基丙烯酰基苯并咪唑 (硫）酮）衍生物表现出了极高的抗细菌活性。同时在该专利申请中公开了此类化合物的 制备方法，并给了具体结构。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物在抗肿瘤治疗方面 的应用。
[0006] 本发明的第一方面，提供了一种甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物，其光学异构体， 或其药学上可接受的盐或前药的用途，用于制备（a)用于下调PI3K/Akt通路的活性的药物 组合物或试剂；(b)用于治疗或抑制肿瘤和/或抑制肿瘤细胞生长的药物组合物或试剂；和 /或（c)用于阻滞细胞周期的药物组合物或试剂。
[0007] 在另一优选例中，所述甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物具有式I结构；
[0008]
[0009] 其中，
[0010] R 代表：
[0011] 氧；C1~C8的烷基；或任选被氛基，1?素，苯环，C 1~C4烷氧基或C1~C4烧硫基取 代的C 1~C8烷基，C3~C8链烯基或C3~C 8炔基；或任选被氰基，卤素，C1~C4烷氧基或 C1~C4烷硫基取代的C3~C8链烯基或C 3~C8炔基；苯基或由选自下列的1~3个取代基 任选取代的苯基：卤素，C1~C 8烷基，C3~C8环烷基，羟基，C1~C4烷氧基，C 1~C4卤代烷 基，C1~C4卤代烷氧基，C 1~C4卤代烷硫基，C1~C4卤代烷基磺酰基，羧基，硝基，氰基，苯 基，苯氧基，苯甲酰基；
[0012] Y 代表：
[0013] 氢；或选自下列的1~4个取代基：卤素，硝基，C1~C8烷基，C 3~C8环烷基，C1~ C4卤代烷基；
[0014] 其中，当Y代表氢时，R不为异丙烯基；
[0015] 或者Y代表：
[0016]
[0017] 其中，Z1代表：羟基，C1~C8烷氧基，C3~C 8烯氧基或C3~C8炔氧基，氨基，或者 被1个或2个C1~C8烷基取代的胺基；
[0018] 或者Y代表：
[0019] -O(S)-Z2
[0020] 其中，Z2代表：氢，C1~C4烷基，C 3~C8链烯基或C3~C8炔基，C1~C 4卤代烷基， C1~C8脂肪酰基，C1~C8卤代脂肪酰基，氨基甲酰基，N-甲基胺基甲酰基，N-乙基胺基甲 酰基，N，N-二甲基胺基甲酰基，N，N-二乙基胺基甲酰基，苯基，苯甲酰基，苯乙酰基，苯磺酰 基或由选自下列的1~3个取代基任选取代的苯基，苯甲酰基或苯磺酰基：卤素，C 1~C8烷 基，C3~C8环烷基，羟基，C 1~C4烷氧基，C1~C4卤代烷基，C1~C 4卤代烷氧基，C1~C4卤 代烧硫基，C1~C 4卤代烷基横醜基，竣基，硝基，氛基；
[0021] 或者Y代表：
[0022]
[0023] 其中，Z3代表氢，C1~C8烷基，C3~C 8环烷基，C3~C8链烯基，C3~C8链炔基， C1~C4卤代烷基，C1~C8酰基，或带有1~3个选自氮、氧和硫的杂原子的的5元或6元 杂环基，苯基，苯甲酰基，苯乙酰基，苯磺酰基或由选自下列的1~3个取代基任选取代的苯 基，苯甲酰基或苯磺酰基：卤素，C 1~C8烷基，C3~C8环烷基，羟基，C1~C 4烷氧基，C1~C4 卤代烷基，C1~C4卤代烷氧基，C1~C4卤代烷硫基，C 1~C4卤代烷基磺酰基，羧基，硝基， 氛基；Z4代表氧，C1~C8烷基，C3~C 8环烷基，C3~C8链烯基，C3~C8链炔基，C 1~C4齒 代烷基，或Z3和Z4与它们所连接的氮原子一起形成5~7元杂环基，除了氮原子以外，该杂 环基可以含有一个或两个以上选自氮和氧的杂原子。
[0024] 在另一优选例中，所述R代表：氧，乙基，正丙基，异丙基，丙烯基，异丙烯基，2-氛 乙基，苯甲基，2 -氣乙基，2-氣乙基，2-漠乙基，2-甲氧乙基，2 -甲氧丙基，2-甲氧异丙基， 2-乙氧乙基，2-乙氧丙基，2-乙氧异丙基，苯基，或由选自下列的1~3个取代基任选取代 的苯基：氟，氯，溴，甲基，乙基，正丙基，异丙基，环丙烷基，羟基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异 丙氧基，2_氣乙基，2_氣丙基，2_氣乙氧基，2_氣丙氧基，竣基，硝基，氛基；
[0025] Y代表：氢，或选自下列的1~4个取代基：氟，氯，溴，硝基，甲基，乙基，正丙基，异 丙基，2_氣乙基，2_氣丙基，2_氣丁基，2_漠乙基，2_漠丙基，2_漠丁基；
[0026] 其中，当Y代表氢时，R不为异丙烯基；
[0027] 或者Y代表：
[0028]
[0029] 其中，Z1代表：羟基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，氨基，N-甲胺 基，N-乙胺基，N，N-二甲胺基，N，N-二乙胺基；
[0030] 或者Y代表：
[0031] -O(S)-Z2
[0032] 其中，Z2代表：氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，2-氯甲基，2-氯乙基，2-氯丙基，甲酰 基，乙酰基，苯基，苯甲酰基，苯磺酰基，或由选自下列的1~3个取代基任选取代的苯基，苯 甲酰基，苯乙酰基或苯磺酰基：氟，氯，溴，甲基，乙基，丙基，异丙基，2-氯乙基，2-氯丙基， 环丙烷，羟基，甲氧基，乙氧基，2-氯乙基，2-氯丙基，2-氯丁基，2-溴乙基，2-溴丙基，2-溴 丁基，氯甲氧基，2-氯乙氧基，2-氯丙氧基，溴甲氧基，2-溴乙氧基，2-溴丙氧基，羧基，硝 基，氰基；
[0033] 或者，Y代表：
[0034]
[0035] 其中，Z3代表氧，甲基，乙基，正丙基，异丙基，环丙烷基，丙烯基，异丙烯基，丙块 基，2-氯乙基，2-氯丙基，2-氯丁基，2-溴乙基，2-溴丙基，2-溴丁基，甲酰基，乙酰基，正丙 酰基，异丙酰基，苯基，苯甲酰基，苯乙酰基，苯磺酰基或由选自下列的1~3个取代基任选 取代的苯基，苯甲醜基或苯横醜基：卤素，C 1~C8烷基，C3~C8环烷基，羟基，C1~C 4烧氧 基，C1~C4卤代烷基，C1~C 4卤代烷氧基，C1~C4卤代烷硫基，C1~C4卤代烷基磺酰基， 羧基，硝基，氰基；z 4代表氢，甲基，乙基，正丙基，异丙基，丙烯基，异丙烯基，丙炔基，2-氯乙 基，2-氯丙基，2-氯丁基，2-溴乙基，2-溴丙基，2-溴丁基，或Z 3和Z4与它们所连接的氮原 子一起形成5~7元杂环基。
[0036] 在另一优选例中，所述R代表：氢，丙烯基，异丙烯基，苯甲基，2-氟乙基，2-氯乙 基，2-漠乙基，2-甲氧乙基，2-甲氧丙基，2-甲氧异丙基，2 -乙氧乙基，2-乙氧丙基，2-乙氧 异丙基；
[0037] Y 代表：
[0038]
[0039] 其中，Z1代表：羟基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，氨基，N-甲胺 基，N-乙胺基，N，N-二甲胺基，N，N-二乙胺基；
[0040] 或者Y代表：
[0041 ] _0(S)_Z2
[0042] 其中，Z2代表：氢，甲酰基，乙酰基，苯甲酰基，苯磺酰基，或由选自下列的1~3个 取代基任选取代的苯甲酰基，苯乙酰基或苯磺酰基：氟，氯，溴，羟基，甲氧基，乙氧基，硝基， 氰基；
[0043] 或者，Y代表：
[0044]
[0045] 其中，Z3代表氢，甲酰基，乙酰基，正丙酰基，异丙酰基，苯甲酰基，苯乙酰基，苯磺 酰基；Z 4代表氢，甲基，乙基,正丙基,异丙基,丙烯基,异丙烯基,丙炔基,2-氯乙基，2-氯丙 基，2-氯丁基，2-溴乙基，2-溴丙基，2-溴丁基，或Z 3和Z4与它们所连接的氮原子一起形成 5~7元杂环基。
[0046] 在另一优选例中，所述R代表：氢,丙烯基,异丙烯基,2-氟乙基,2-氯乙基,2-溴 乙基，2-甲氧乙基，2-甲氧丙基，2-甲氧异丙基；
[0047] Y 代表：
[0048]
[0049] 其中，Z1代表：羟基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基。
[0050] 在另一优选例中，所述的药物组合物或试剂用于降低Akt活化水平。
[0051] 在另一优选例中，所述的药物组合物或试剂还用于抑制Akt的磷酸化。
[0052] 在另一优选例中，所述磷酸化包括Akt S473位点的磷酸化。
[0053] 在另一优选例中，所述的甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物选自式NYl至NY18所示 结构的化合物：
[0054]
[0056] 或其组合。
[0057] 在另一优选例中，所述甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物选自式NYl和NY3所示结 构的化合物：
[0058]
[0059] 或其组合。
[0060] 在另一优选例中，所述的肿瘤或肿瘤细胞选自：肝癌、宫颈癌、神经胶质瘤、结肠 癌、肾癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、皮肤癌、鼻咽癌、食道癌、胃癌、卵巢癌和黑色素 瘤。
[0061] 在另一优选例中，所述肿瘤或肿瘤细胞为PTEN突变（PTEN表达