[0251] (7)化合物 ID-Ol 至 ID-195 中的 ID-014 ;
[0252] (8)化合物 Id-Ol 至 Id-195 中的 Id-01 ;
[0253] (9)化合物 IIA-Ol 至 IIA-45 中的 IIA-41 ;
[0254] (10)化合物 IIa-Ol 至 IIa-45 中的 IIa-13, IIa-39 ;
[0255] (11)化合物 IIB-Ol 至 IIB-45 中的 IIB-08, IIB-32 ;
[0256] (12)化合物 IIb-Ol 至 IIb-45 中的 IIb-46 ;
[0257] (13)化合物 IIC-Ol 至 IIC-45 中的 IIC-26 ;
[0258] (14)化合物 IIc-Ol 至 IIc-45 中的 IIc-16 ;
[0259] (15)化合物 IID-Ol 至 IID-45 中的 IID-32 ;
[0260] (16)化合物 IId-Ol 至 IId-45 中的 IId-17, IId-36 ;
[0261] (17)化合物 IIIA-Ol 至 IIIA-60 中的 IIIA-03, IIIA-37 ;
[0262] (18)化合物 IIIa-Ol 至 IIIa-60 中的 IIIa-Ol ;
[0263] (19)化合物 IIIB-Ol 至 IIIB-60 中的 IIIB-60 ;
[0264] (20)化合物 IIIb-Ol 至 IIIb-60 中的 IIIb-60 ;
[0265] (21)化合物 IIIC-Ol 至 IIIC-60 中的 IIIC-14 ;
[0266] (22)化合物 IIIc-Ol 至 IIIc-60 中的 IIIc-27, IIIc-59 ;
[0267] (23)化合物 IIID-Ol 至 IIID-60 中的 IIID-29 ;
[0268] (24)化合物 IIId-Ol 至 IIId-60 中的 IIId-27 ;
[0269] (25)化合物 IVA-Ol 至 IVA-51 中的 IVA-51 ;
[0270] (26)化合物 IVa-Ol 至 IVa-51 中的 IVa-43 ;
[0271] (27)化合物 IVB-Ol 至 IVB-51 中的 IVB-38, IVB-45 ;
[0272] (28)化合物 IVb-Ol 至 IVb-51 中的 IVb-28 ;
[0273] (29)化合物 IVC-Ol 至 IVC-51 中的 IVC-05, IVC-27 ;
[0274] (30)化合物 IVc-Ol 至 IVc-51 中的 IVc-37 ;
[0275] (31)化合物 IVD-Ol 至 IVD-51 中的 IVD-13, IVD-46 ;
[0276] (32)化合物 IVd-Ol 至 IVd-51 中的 IVd-47。
[0277] 结果表明，所有测试的化合物都对Akt的磷酸化具有显著的抑制作用，当其浓度 为10 μ M时，对Akt的磷酸化抑制率为3%-91 %，大多数（3/4以上）的抑制率为30% - 60%。
[0278] 讨论
[0279] 本发明所涉及的甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物能够下调P13K/Akt信号通路中 Akt磷酸化水平，作用效果与新型小分子靶向药物MK2206相当；而细胞水平的研究发现， 以NYl为代表的甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物对肿瘤细胞具有良好的增殖抑制效果，与 MK2206有所不同的是，NYl对PTEN缺失型的细胞作用效果更好。
[0280] 在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独 引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可 以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范 围。
【主权项】
1. 一种甲基丙帰醜基苯并咪哇丽衍生物，其光学异构体，或其药学上可接受的盐或前 药的用途，其特征在于，用于制备（a)用于下调PI3K/Akt通路的活性的药物组合物或试剂； 化）用于治疗或抑制肿瘤和/或抑制肿瘤细胞生长的药物组合物或试剂；和/或（C)用于 阻滞细胞周期的药物组合物或试剂。2. 如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述甲基丙帰醜基苯并咪哇丽衍生物具有 式I结构；其中， R代表： 氨；Cl~Cg的烷基；或任选被氛基，团素，苯环，Cl~C4烷氧基或。~C4焼硫基取代的Cl~Cs烷基，C3~Cs链帰基或C3~Cs快基；或任选被氯基，团素，Cl~C4烷氧基或Cl~ C4焼硫基取代的C3~Cg链帰基或C3~Cg快基；苯基或由选自下列的1~3个取代基任选 取代的苯基；团素，Cl~Cs烷基，C3~Cs环烷基，羟基，Cl~C4烷氧基，Cl~C4团代烷基， Cl~C4团代烷氧基，Cl~C4团代焼硫基，Cl~C4团代烷基賴醜基，駿基，硝基，氯基，苯基， 苯氧基，苯甲醜基； Y代表： 氨；或选自下列的1~4个取代基；团素，硝基，Cl~Cs烷基，C3~Cs环烷基，Cl~C4团代烷基； 其中，当Y代表氨时，R不为异丙帰基； 或者Y代表：其中，Zi代表；羟基，Cl~Cs烷氧基，C3~Cs帰氧基或C3~Cs快氧基，氨基，或者被1 个或2个Cl~Cs烷基取代的胺基； 或者Y代表： -0 做-Z2 其中，Z2代表；氨，Cl~C4烷基，C3~Cs链帰基或C3~Cs快基，Cl~C4团代烷基，Cl~Cs脂肪醜基，Cl~Cs团代脂肪醜基，氨基甲醜基，N-甲基胺基甲醜基，N-己基胺基甲醜基， N，N-二甲基胺基甲醜基，N，N-二己基胺基甲醜基，苯基，苯甲醜基，苯己醜基，苯賴醜基或 由选自下列的1~3个取代基任选取代的苯基，苯甲醜基或苯賴醜基；团素，Cl~C,烷基， C3~Cs环烷基，羟基，Cl~C4烷氧基，Cl~C4团代烷基，Cl~C4团代烷氧基，Cl~C4团代 焼硫基，Cl~C4团代烷基賴醜基，駿基，硝基，氛基； 或者Y代表：其中，Zs代表氨，Cl~Cs烷基，Cs~Cs环烷基，Cs~Cs链帰基，Cs~Cs链快基，Cl~C4 团代烷基，Cl~Cs醜基，或带有1~3个选自氮、氧和硫的杂原子的的5元或6元杂环基， 苯基，苯甲醜基，苯己醜基，苯賴醜基或由选自下列的1~3个取代基任选取代的苯基，苯甲 醜基或苯賴醜基；团素，Cl~Cs烷基，C3~Cs环烷基，羟基，Cl~C4烷氧基，Cl~C4团代焼 基，Cl~C4团代烷氧基，Cl~C4团代焼硫基，Cl~C4团代烷基賴醜基，駿基，硝基，氯基；Z4 代表氨，Cl~Cs烷基，C3~Cs环烷基，C3~Cs链帰基，C3~Cs链快基，Cl~C4团代烷基， 或Z3和Z4与它们所连接的氮原子一起形成5~7元杂环基，除了氮原子W外，该杂环基可 W含有一个或两个W上选自氮和氧的杂原子。3. 如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物或试剂用于降低Akt活化 水平；和/或，所述的药物组合物或试剂用于抑制Akt的磯酸化。4. 如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤或肿瘤细胞选自；肝癌、宫颈癌、 神经胶质瘤、结肠癌、肾癌、乳腺癌、肺癌、前列腺癌、膜腺癌、皮肤癌、鼻咽癌、食道癌、胃癌、 卵巢癌和黑色素瘤；优选地，所述肿瘤或肿瘤细胞为PTEN突变（PTEN表达水平下降）或缺 失的肿瘤或肿瘤细胞。5. -种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括；(a)式I所示的甲基丙帰醜 基苯并咪哇丽衍生物，其光学异构体，或其药学上可接受的盐或前药；和化）药学上可接受 的载体，式中，各基团的定义如上所述。6. -种体外非治疗性的下调PI3K/Akt通路的活性和/或调节细胞周期的方法，其特征 在于，所述方法包括步骤：在式I所示的甲基丙帰醜基苯并咪哇丽衍生物，其光学异构体， 或其药学上可接受的盐或前药存在下，培养所述细胞，从而在所述细胞中下调PI3K/Akt通 路的活性和/或调节细胞周期。7. -种体外非治疗性抑制细胞生长或诱导细胞调亡的方法，其特征在于，所述方法包 括步骤：在式I所示的甲基丙帰醜基苯并咪哇丽衍生物，其光学异构体，或其药学上可接受 的盐或前药存在下，培养所述细胞。8. -种式I所示的甲基丙帰醜基苯并咪哇丽衍生物或其药学上可接受的盐的用途，其 特征在于，用于制备组合物，所述组合物用于选自下组的一种或多种应用： (i) 抑制肿瘤细胞生长； (ii) 诱导肿瘤细胞调亡； (iii) 干扰肿瘤细胞增殖； (iv) 调控肿瘤细胞的细胞周期； (V)抑制肿瘤细胞的转移； (Vi)下调PI3K/Akt通路的活性； (vii) 降低Akt活化水平； (viii) 抑制Akt的磯酸化； (ix) 抑制AktS473位点的磯酸化；和 (X)治疗或预防肿瘤。9. 一种用于治疗或抑制肿瘤的药物组合物，所述的药物组合物含有（a)药学上可接受 的载体和化）式I化合物，其光学异构体，或其药学上可接受的盐或前药，式中，各基团的定义如上所述。10. -种药盒，其特征在于，所述药盒包含： 一容器，W及位于所述容器内的式I所示的甲基丙帰醜基苯并咪哇丽衍生物，其光学 异构体，或其药学上可接受的盐或前药，W及药学上可接受的载体； 一说明书，所述说明书记载了将所述甲基丙帰醜基苯并咪哇丽衍生物用于选自下组的 一种或多种应用： (i) 抑制肿瘤细胞生长； (ii) 诱导肿瘤细胞调亡； (iii) 干扰肿瘤细胞增殖； (iv) 调控肿瘤细胞的细胞周期； (V)抑制肿瘤细胞的转移； (Vi)下调PI3K/Akt通路的活性； (vii) 降低Akt活化水平； (viii) 抑制Akt的磯酸化； (ix) 抑制AktS473位点的磯酸化；和 (X)治疗或预防肿瘤。
【专利摘要】本发明公开了一种甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物，其光学异构体，或其药学上可接受的盐或前药的用途，用于制备(a)用于下调PI3K/Akt通路的活性的药物组合物或试剂；(b)用于治疗或抑制肿瘤；和/或，抑制肿瘤细胞生长的药物组合物或试剂；和/或(c)用于阻滞细胞周期的药物组合物或试剂。本发明所涉及的化合物能够下调P13K/Akt信号通路中Akt磷酸化水平，作用效果与新型小分子靶向药物MK2206相当；而细胞水平的研究发现，以NY1为代表的甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物对肿瘤细胞具有良好的增殖抑制效果，与MK2206有所不同的是，NY1对PTEN缺失型的细胞作用效果更好。
【IPC分类】A61K31/4184, A61K31/437, A61P35/00
【公开号】CN104922116
【申请号】CN201410109156
【发明人】李家鹏, 姬志勤, 周晓亚, 魏少鹏, 钱勇, 谢天培
【申请人】上海诗丹德生物技术有限公司
【公开日】2015年9月23日
【申请日】2014年3月23日
【公告号】WO2015144029A1