专利名称：酰化六(芳甲基)六氮杂异武兹烷的方法
技术领域：
本发涉及酰化六(芳甲基)六氮杂异武兹烷(wurtzitane)的方法。更具体地，本发明涉及通过在酰化剂存在下的还原性脱芳甲基化而酰化六(芳甲基)六氮杂异武兹烷(以后经常简称为“WB6”)的方法，该方法包括(a)WB6和(b)多相还原催化剂在(c)酰化剂和(d)还原剂存在下，在(e)对于WB6(a)的溶剂中接触，从而进行WB6(a)的还原性脱芳甲基化/酰化反应，其中在没有任何酰化剂(c)和还原剂(d)存在时，WB6(a)和多相催化剂(b)之间没有接触。通过本发明的方法，在通过酰化从WB6生产四酰基六氮杂异武兹烷衍生物(它可以作为用于改善普通爆炸性能的六硝基六氮杂异武兹烷的前体)时，在作为原料的WB6的酰化反应的初始步很可能发生的六氮杂异武兹烷骨架的分解可以有效地被抑制，因此，所需的四酰基六氮杂异武兹烷衍生物可以以高产率稳定地生产。因此，本发明的方法具有经济价值。而且，与常规方法相比，本发明方法在反应期间，还原催化剂的催化活性降低可被有效地抑制，这也是有利的。
现有技术作为生产四酰基二(芳甲基)六氮杂异武兹烷(以后经常简称为“WA4B2”)的常规方法，其中六(芳甲基)六氮杂异武兹烷(即WB6)在酰化剂存在下进行还原性脱芳甲基化，从而获得WA4B2的方法是已知的(参见“Tetrahedron”vol.51，No.16，4711-4722(1995)，国际专利申请WO96/23792和WO 97/20785和美国专利US 5693794)。
而且，其中WA4B2进行还原性脱芳甲基化，从而获得四酰基六氮杂异武兹烷(以后经常简称为“WA4H2”)的方法也是已知的(参见上述WO96/23792)。
在这些专利和非专利文献中，WA4B2的生产通过这样的方法进行其中用于反应的原料(即WB6)和其它物质(包括酰化剂，溶剂，催化剂等等)在相对低温(即5至25℃)下被装入反应器中获得混合物，然后将作为还原剂的氢气通入反应器中，同时使所得的混合物保持在上述相对低温，接着搅拌，从而进行反应(放热反应)，其中反应体系的温度由在反应中产生的热量而升高至所需的水平(即，40至70℃)。在此方法中，WB6在酰化剂存在下进行还原性脱芳甲基化，使WB6的酰基化平稳地进行，同时防止WB6的骨架分解。在此方法中，因为用于反应的原料和其它物质在相对低温下被装入反应器中，所以WB6骨架的热分解可被抑制。但是，即使通过此方法，WB6骨架的热分解也不能被令人满意地抑制。另外，此方法伴随着不利的副反应，如还原性副反应，其中作为WB6酰基化的结果，连接在六氮杂异异武兹烷骨架上的酰基被转化为烷基。因此，在此方法中，所需的产物不能以令人满意的高产率获得。
在上述现有技术中，反应在相对低温(即5至25℃)开始。但是，除此技术之外，也可以在原料和反应试剂混合物的温度被升高至预定水平(即，40至70℃)之后再开始反应。作为在原料/其它用于反应的物质混合物的温度被升高至预定水平之后再开始反应的例子，可以提到其中原料(即WB6)和其它反应物(包括酰化剂，溶剂，催化剂等等)混合物的温度在没有氢气作为还原剂被加入混合物中的情况下被升高至预定温度，然后，将氢气加入混合物中，从而进行反应。但是，此方法的缺点是其中明显地发生WB6的骨架分解，也就是说，伴随上述现有技术的问题不能得到解决。
另外，上述现有技术也存在其中用于反应中的多相含有催化剂(包括，例如，铂族稀有金属)的催化活性容易被降低的问题。一般说来，为了重复使用催化剂，需要将失活的催化剂再活化。但是，为了再活化失活的催化剂，需要进行再活化处理，这需要麻烦的操作和很高的成本。因此，从经济出发，催化剂的重复使用是不实际的。而且，上述催化剂活性降低的问题引起很难通过商业上有利的连续工艺实施反应的缺点。因此，在反应期间需要防止多相还原催化剂的活性降低。
如上所述，包括使WB6在酰化剂存在下进行还原性脱芳甲基化的常规方法存在这样的问题难于以高产率稳定地生产四酰基六氮杂异武兹烷衍生物，同时确实能防止六氮杂异武兹烷骨架分解。而且，常规方法也存在在反应期间催化活性容易降低的问题。因此，很难以商业上有利的连续方式进行反应。
发明提要在这种情况下，本发明人为了解决伴随现有技术的上述问题，进行了深入的研究。结果，出人意料地发现，在用于获得含有至少一种四酰基六氮杂异武兹烷衍生物的反应混合物的方法中，包括(a)六(芳甲基)六氮杂异武兹烷(WB6)和(b)多相还原催化剂在(c)酰化剂和(d)还原剂存在下，在(e)对于WB6(a)的溶剂中互相接触，从而进行WB6(a)的还原性脱芳甲基化/酰化反应，当在没有任何酰化剂(c)和还原剂(d)存在时，WB6(a)和多相催化剂(b)之间避免了接触，不仅可以防止六氮杂异武兹烷骨架的分解(在WB6酰化反应的初始步容易发生)，而且也可以防止在反应期间还原催化剂活性的降低，因而可以以高产率稳定地生产所需的四酰基六氮杂异武兹烷衍生物。本发明以上述新发现为基础。
因此，本发明的第一个目标是提供酰化六(芳甲基)六氮杂异武兹烷(WB6)的方法，该方法可以用于稳定地以高产率生产四酰基六氮杂异武兹烷衍生物，同时防止WB6的六氮杂异武兹烷骨架的分解(在WB6酰化反应的初始步容易发生)，而且也可以防止在反应期间还原催化剂活性的降低。
本发明的前述目标和其他目标，特征和优点由下面结合附图和权利要求的详细描述而显而易见。
附图简要说明在附图中附
图1是在参考实施例3中获得的粗六苄基六氮杂异武兹烷的扫描电镜(SEM)显微照相(X 200)，其中进行了洗涤处理；
附图2是通过使在参考实施例3中所得的粗六苄基六氮杂异武兹烷进行重结晶而在参考实施例4中得到的六苄基六氮杂异武兹烷晶体的SEM显微照相(X 200)；附图3是通过使在参考实施例3中所得的粗六苄基六氮杂异武兹烷进行重结晶而在参考实施例8中得到的六苄基六氮杂异武兹烷晶体的SEM显微照相(X 200)；附图4是在参考实施例9中获得的六苄基六氮杂异武兹烷晶体的SEM显微照相(X 200)，其中进行了洗涤处理。
发明详述根据本发明，提供了通过在酰化剂存在下的还原性脱芳甲基化而酰化六(芳甲基)六氮杂异武兹烷的方法，六(芳甲基)六氮杂异武兹烷由下式(1)表示WB6(1)其中各个B独立地表示C7-C21芳甲基，而W表示由式(2)表示的六价六氮杂异武兹烷残基
该方法包括(a)六(芳甲基)六氮杂异武兹烷和(b)多相还原催化剂在(c)酰化剂和(d)还原剂存在下，在(e)对于六(芳甲基)六氮杂异武兹烷(a)的溶剂中互相接触，从而进行六(芳甲基)六氮杂异武兹烷(a)的还原性脱芳甲基化/酰化反应，得到还原至少一种四酰基六氮杂异武兹烷衍生物的反应混合物，其中在没有任何酰化剂(c)和还原剂(d)存在的状态下，六(芳甲基)六氮杂异武兹烷(a)和多相催化剂(b)之间不互相接触。
为了便于理解本发明，将本发明的基本特征和各种优选方案列举如下。
1.通过在酰化剂存在下的还原性脱芳甲基化而酰化六(芳甲基)六氮杂异武兹烷的方法，六(芳甲基)六氮杂异武兹烷由下式(1)表示WB6(1)其中各个B独立地表示C7-C21芳甲基，而W表示由式(2)表示的六价六氮杂异武兹烷残基
该方法包括(a)六(芳甲基)六氮杂异武兹烷和(b)多相还原催化剂在(c)酰化剂和(d)还原剂存在下，在(e)对于六(芳甲基)六氮杂异武兹烷(a)的溶剂中互相接触，从而进行六(芳甲基)六氮杂异武兹烷(a)的还原性脱芳甲基化/酰化反应，得到还原至少一种四酰基六氮杂异武兹烷衍生物的反应混合物，其中在没有任何酰化剂(c)和还原剂(d)存在的状态下，六(芳甲基)六氮杂异武兹烷(a)和多相催化剂(b)之间不互相接触。
2.根据上述1的方法，其中六(芳甲基)六氮杂异武兹烷(a)的还原性脱芳甲基化/酰化反应在40至160℃进行。
3.根据上述1或2的方法，其中溶剂(e)是含酰胺基的溶剂。
4.根据上述1至3任意一项的方法，其中六(芳甲基)六氮杂异武兹烷(a)和溶剂(e)以(a)在(e)中的溶液形式提供，而多相还原催化剂(b)和还原剂(d)以(b)和(d)的混合物形式提供，其中(a)在(e)中的溶液在酰化剂(c)存在下与(b)和(d)的混合物接触。
5.根据上述1至3任意一项的方法，其中六(芳甲基)六氮杂异武兹烷(a)和溶剂(e)以(a)在(e)中的溶液形式提供，而多相还原催化剂(b)，酰化剂(c)和还原剂(d)以(b)，(c)和(d)的混合物形式提供，(b)，(c)和(d)的混合物通过将多相还原催化剂(b)和还原剂(d)混合，接着往其中加入酰化剂(c)而制备，并且其中(a)在(e)中的溶液与(b)，(c)和(d)的混合物接触。
6.根据上述1至5任意一项的方法，其中反应混合物含有至少一种由下式(3)表示的四酰基六氮杂异武兹烷衍生物WA4BnH(2-n)(3)其中n是0至2的整数，各个A独立地表示C1-C10酰基，H表示氢原子，而B和W如上定义。
本发明方法的特征在于WB6的还原性脱芳甲基化是在酰化剂存在下，通过WB6和多相还原催化剂在其中WB6和多相还原催化剂之间的接触只有在酰化剂和还原剂都存在时才发生的条件下互相接触。由于该特征，在WB6的酰化反应期间容易发生的WB6骨架分解可以非常有效地被抑制。
已经知道，当WB6在酰化剂存在下进行还原性脱芳甲基化时，形成结构不稳定并且容易发生六氮杂异武兹烷骨架分解的含仲氨基的六氮杂异武兹烷衍生物(如WB5H，WB4H2和WB3H3)。另一方面，也已经知道，当WB6在酰化剂存在下进行还原性脱芳甲基化时，上述不稳定的含仲氨基的六氮杂异武兹烷衍生物在其形成后立即被酰化，形成稳定，酰化的六氮杂异武兹烷衍生物，因而六氮杂异武兹烷骨架的分解可被抑制。(参见国际专利申请公开WO 96/23792)。但是，相当出人意料的是，通过WB6在酰化剂存在下进行还原性脱芳甲基化，并且在没有酰化剂和还原剂存在时，避免WB6和多相还原催化剂之间的接触，与常规方法的情况相比，WB6骨架的分解可以被有效地抑制。
另外，通过本发明的方法，与常规方法的情况相比，反应期间催化剂活性的降低可以被有效地抑制。由于这一作用，本发明的方法具有所用于反应中的多相还原催化剂可以不需进行用于再活化催化剂的麻烦处理而重复使用催化剂。在本发明中，如果需要，用于反应中的催化剂可以简单地通过洗涤催化剂除去溶剂和黏附在催化剂上的其他成分而重复使用。(一般地，失活的多相还原催化剂的再活化通过商业上不利的操作进行，不仅很麻烦，而且需要很高的成本。例如，在载体支载催化剂的情况下，当这类载体支载催化剂失活时，其再活化通过，例如，麻烦和高成本的方法进行，其中催化剂要进行氧化处理，然后，处理过的催化剂被溶于溶剂中，接着将催化剂固定化在载体上。)而且，由于上述催化剂活性降低的抑制作用，本发明的方法可以由商业上有利的连续方式实施。
下面，本发明将被更详细地描述。
关于式(1)表示的WB6的合成方法，没有特别限制。但是，优选的是用于本发明中的WB6通过使芳甲基胺和乙二醛在酸催化剂存在下脱氢-缩合环化而合成。关于WB6的纯度，优选的是WB6是具有95％或更高纯度的高纯度产物。这类高纯度产物的使用对于改进还原性脱芳甲基化/酰化的反应速率是有利的。
在本发明的方法中，式(1)表示的WB6(a)一般以WB6(a)与溶剂(e)的重量比0.0001至0.4，优选0.001至0.3，更优选0.01至0.15使用。
优选的是，当WB6被装入反应器中时，WB6为溶于溶剂(e)中的形式。但是，WB6不需要完全溶于溶剂中，WB6能够以浆状物的形式存在于溶剂中，其中只有部分WB6被溶于溶剂中。优选的是使用其中WB6完全溶于溶剂中的溶液。
关于用于本发明方法中的反应溶剂(e)，没有特别限制，只要该溶剂对反应没有负作用。特别地，含酰胺基的有机溶剂对于改善反应速率和四酰基六氮杂异武兹烷衍生物的产率是优选的。含酰胺基的有机溶剂例子包括N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，1，3-二甲基-2-咪唑烷酮，N-甲基-2-吡咯烷酮等等。在这些溶剂中，N，N-二甲基乙酰胺和N，N-二甲基甲酰胺是优选的。上述溶剂可以单独使用或结合使用。
在本发明方法中，作为还原剂(d)，氢气通常被应用。
还原剂(d)通常以还原剂与WB6的芳甲基的摩尔比为0.67至10000，优选地0.67至1000，更优选地2至50的量使用。当氢气被用作还原剂(d)时，反应压力通常在氢气分压为0.001至100kgf/cm2，优选0.01至30kgf/cm2，更优选0.01至10kgf/cm2，最优选2至5kgf/cm2的范围。当氢气被用作还原剂(d)时，即使当反应压力(氢气分压)为10kgf/cm2或更低时，反应也可以令人满意地进行。但是，当使用具有其中在反应器中的氢气扩散速率和氢气溶解到反应溶液中的速率变低的结构的反应装置时(例如，当使用高压釜时)，应使用高氢气压(最高约50kgf/cm2)，使氢气扩散速率和氢气溶解速率保持在高水平。除氢气之外，诸如氮气，氩气和氦气的惰性气体也可以存在于反应体系中。
关于用于本发明方法中的多相还原催化剂(b)，没有特别限制，只要可以促进WB6的还原性脱芳甲基化，并在溶剂(e)中保持多相状态。作为多相还原催化剂(b)，含有属于铂族的金属或含有其衍生物的催化剂通常被使用。多相还原催化剂优选的例子包括Pd化合物(如Pd(OAc)2，PdCl2，Pd(NO3)2，PdO，Pd(OH)2，Pd3Pb和Pd3Te)，Pd合金和金属Pd；和Ru化合物(如RuCl3)，Ru合金和金属Ru。其中，Pd合金和金属Pd更优选。在上述催化剂中，根据所用溶剂的类型，一些催化剂在反应期间变成多相。关于这类催化剂，优选的是在使用前，使催化剂成为不易溶于所用的溶剂中的形式，也就是说，将催化剂支载在载体上后，将催化剂进行还原处理。载体的例子包括活性炭，二氧化硅，氧化铝，二氧化硅-氧化铝，沸石，活性粘土，氧化锆，氧化钛。这些载体中，活性炭是特别有利的，因为它在反应体系中对从酰化剂衍生的羧酸具有很低的反应活性，对于其他化学物质也具有相当低的反应活性。另外，为了改善催化活性，优选的是在被用于还原性脱芳甲基化反应之前，将催化剂进行还原处理。作为用于进行还原处理的还原剂，氢气，肼或甲醛是优选的。当使用支载于载体上的催化剂时，载体表面应进行处理，通过甲硅烷基化，酰化等使存在于载体表面的酸性位点失活，通过活化处理(如在硝酸中搅拌)使存在于载体表面的酸性位点活化，或通过吸附碱性物质(例如氢氧化钠)使载体表面的酸性位点被中和。关于修饰载体表面酸性位点的各种处理，既可以在将催化剂支载在载体之前，也可以在其后进行。
优选的是多相还原催化剂(b)以通过将催化剂分散于液体，如分散介质中所得的浆状物形式使用。用于制备催化剂(b)的浆状物的分散介质没有特别限制，但优选地使用与溶剂(e)相同的溶剂。
关于用于本发明方法中的酰化剂(c)，没有特别限制，只要能够将仲氨基酰化形成N-酰基键。一般说来，酰化剂如羧酸酐，如乙酸酐，丙酸酐，甲酸酐，乳酸酐和乙酸和甲酸的混合酸酐被使用。这些羧酸酐可以单独使用或结合使用。另外，羧酸羧酸酐可以与N-羟基丁二酰亚胺和/或酰基咪唑的羧酸酯结合使用。N-羟基丁二酰亚胺的羧酸酯的例子包括N-乙酰氧基丁二酰亚胺，N-丙酰氧基丁二酰亚胺和N-(2-苯基乙酰氧基)丁二酰亚胺；酰基咪唑的例子包括乙酰基咪唑和丙酰基咪唑。这些酰化剂中，优选地单独使用羧酸酐，最优选的羧酸酐是乙酸酐。而且，当所用的酰化剂是液体(如乙酸酐，丙酸酐，乙酸/甲酸混合物的酸酐)时，这类酰化剂也可以被用作溶剂。
酰化剂(c)通常以酰化剂与WB6(a)的芳甲基摩尔比为0.67至50，优选地0.67至5，更优选地0.67至2的量被使用。
在本发明方法中WB6的还原性脱芳甲基化/酰化的反应温度通常在40至160℃，优选40至100℃，更优选40至80℃，还更优选50至80℃，最优选50至70℃进行。当此反应在相对低温，即40℃至低于80℃的温度进行时，WB6的转化率较低，但WB6骨架的热分解可以被抑制。因此，优选地在相对低温(40℃至低于80℃)进行还原性脱芳甲基化/酰基。当反应在相对高温，即80至160℃进行时，即使在WB6的脱芳甲基化/酰化期间的WB6骨架的化学分解由本发明的方法抑制，但WB6骨架的热分解被促进，因此，需要增加WB6的转化率。在这种情况下，其优点是WB6的溶解性在高温增加，因而可以使反应在较高的WB6浓度下进行；但是，从抑制WB6热分解的观点出发，优选的是避免使反应在80至160℃的高温进行。在本发明方法中还原性脱芳甲基化/酰化的反应压力一般在氢气分压为0.001至100kgf/cm2，优选0.01至30kgf/cm2，更优选0.01至10kgf/cm2，最优选2至5kgf/cm2的范围。在本发明方法中还原性脱芳甲基化/酰化的反应时间没有特别限制，只要能够得到所需的四酰基六氮杂异武兹烷衍生物。但是，一般地，反应时间为10小时或更少是令人满意的。
作为在还原性脱芳甲基化/酰化反应中增加WB6转化率的方法，可以提到，例如，其中还原剂和/或催化剂的量被增加的方法，和其中反应温度被升高的方法。在本发明的方法中，最优选的是反应速率通过增加或减少催化剂的量来调节。根据其催化活性，催化剂的量有很大变化，但一般为催化剂与所用的WB6的重量比为0.0001至1.0，优选地为0.01至0.8，更优选地为0.1至0.4。
如果需要，酸型促进剂可被用作反应促进剂。酸型促进剂的例子包括有机酸，如羧酸和苯酚，和含溴酸型促进剂。这些促进剂中，有机酸具有很低的引起WB6骨架分解的能力，但其对于还原性脱芳甲基化/酰化反应的促进效果也不好。另一方面，含溴酸型促进剂对于还原性脱芳甲基化/酰化反应具有较高的促进作用，和较低的引起WB6骨架分解的能力。因此，含溴酸型促进剂比有机酸优选。含溴酸型促进剂的例子包括HBr和在氢化反应条件下产生HBr的物质。更具体地，“在氢化反应条件下产生HBr的物质”是当被装入反应器中时以非质子形式存在，而在通过在还原气氛(氢气氛)中多相还原催化剂的氢化产生HBr的物质。在氢化反应条件下产生HBr的物质的例子包括溴代苯，溴化苄，乙酰基溴和溴(Br2)。因为含溴酸型促进剂具有引起WB6分解的能力，所以从抑制WB6骨架分解的观点出发，这也是本发明的目标，优选地不用含溴酸型促进剂。
为了抑制WB6的骨架分解，重要的是尽快将WB6(它对热和酸不稳定)转化为酰化的六氮杂异武兹烷化合物(它对热和酸是稳定的)。当在WB6骨架中的两个氮原子已经被酰化时，产生的酰化的六氮杂异武兹烷衍生物与WB6的稳定性相比，对热和酸具有非常高的稳定性。为了同时增加WB6的还原性脱芳甲基化反应速率和WB6的酰化速率，优选的是在相对高温进行反应。为了促进在本发明方法中所用的酰化剂的反应，优选地选择40℃或更高的反应温度。但是，因为在高于160℃的温度下WB6骨架分解变大，所以优选地选择40至160℃范围的反应温度。在本发明方法中，当WB6与多相还原催化剂接触时，优选地调节反应条件，使反应温度在40至160℃范围，或在WB6与多相还原催化剂接触后，立即使反应温度达到40至160℃范围。
当相对高的反应温度(40至160℃)被用于以高速率转化WB6时，优选地应用含酰胺基的溶剂作为反应溶剂。含酰胺基的有机溶剂是优选的，因为它是弱碱性的，并可以中和由酰化产生的副产物酸质子。也就是说，含酰胺基的有机溶剂可以使反应体系保持在中性点左右，即使在高温区也能抑制由酸质子引起的WB6骨架分解。而且，含酰胺基的有机溶剂的碱性能促进WB6的酰化。其原因如下。由WB6的还原性脱芳甲基化反应产生的仲胺是稳定的，仲胺容易引起六氮杂异武兹烷骨架的分解，除非该骨架立即通过仲胺的酰化而保护。因为含酰胺基的溶剂(弱碱性)促进仲胺的酰化，WB6骨架分解可以由含酰胺基的溶剂抑制。
在本发明方法中，当多相还原催化剂在开始反应之前已经是还原态时，WB6的还原性脱芳甲基化/酰化反应的反应速率变得更高。因此，最优选的是使用已经进行过还原预处理的多相还原催化剂。作为用于多相还原催化剂的还原方法，其中多相还原催化剂与还原剂接触的方法被应用。对于在还原方法中所用的还原剂，没有特别限制，只要它具有还原能力。还原剂的例子包括氢气，甲酸，肼，醇，醛等等。这些还原剂中，氢气是优选的。其原因在于氢气具有很高的还原能力，而且，在用氢气还原后，不需要洗涤催化剂，还原催化剂可以直接被用于本发明的方法中。
作为六(芳甲基)六氮杂异武兹烷(WB6)(a)和多相还原催化剂(b)在酰化剂(c)和还原剂(d)存在下，在溶剂(e)中互相接触，同时满足在本发明中定义的条件(也就是说，在没有任何酰化剂(c)和还原剂(d)存在时，WB6(a)和多相催化剂(b)之间没有接触)的方法的例子，下列方法(A)至(H)可被提到(A)其中六(芳甲基)六氮杂异武兹烷(a)和溶剂(e)以(a)在(e)中的溶液形式提供，而多相还原催化剂(b)和还原剂(d)以(b)和(d)的混合物形式提供，其中(a)在(e)中的溶液在酰化剂(c)存在下与(b)和(d)的混合物接触的方法；(B)其中六(芳甲基)六氮杂异武兹烷(a)和溶剂(e)以(a)在(e)中的溶液形式提供，而多相还原催化剂(b)，酰化剂(c)和还原剂(d)以(b)，(c)和(d)的混合物形式提供，(b)，(c)和(d)的混合物通过将多相还原催化剂(b)和还原剂(d)混合，接着往其中加入酰化剂(c)而制备，并且其中(a)在(e)中的溶液与(b)，(c)和(d)的混合物接触的方法；(C)其中六(芳甲基)六氮杂异武兹烷(a)，而多相还原催化剂(b)，酰化剂(c)，和还原剂(d)和溶剂(e)同时互相接触的方法；(D)其中酰化剂(c)，还原剂(d)和溶剂(e)以(c)，(d)和(e)的混合物形式提供，六(芳甲基)六氮杂异武兹烷(a)和多相还原催化剂(b)被分开导入(c)，(d)和(e)的混合物中，使(a)和(b)在(c)，(d)和(e)的混合物存在下互相接触的方法；(E)其中多相还原催化剂(b)，酰化剂(c)，还原剂(d)和溶剂(e)以(b)，(c)，(d)和(e)的混合物形式提供，六(芳甲基)六氮杂异武兹烷(a)与(b)，(c)，(d)和(e)的混合物接触的方法；(F)其中六(芳甲基)六氮杂异武兹烷(a)，酰化剂(c)，还原剂(d)和溶剂(e)以(a)，(c)，(d)和(e)的混合物形式提供，多相还原催化剂(b)与(a)，(c)，(d)和(e)的混合物接触的方法；(G)其中多相还原催化剂(b)，还原剂(d)和溶剂(e)以(b)，(d)和(e)的混合物形式提供，六(芳甲基)六氮杂异武兹烷(a)和酰化剂(c)以(a)和(c)的混合物形式提供，其中(b)，(d)和(e)的混合物与(a)和(c)的混合物接触的方法；和(H)其中六(芳甲基)六氮杂异武兹烷(a)，还原剂(d)和溶剂(e)以(a)，(d)和(e)的混合物形式提供，多相还原催化剂(b)和酰化剂(c)以(b)和(c)的混合物形式提供，其中(a)，(d)和(e)的混合物与(b)和(c)的混合物接触的方法。
这些方法中，(A)，(B)和(G)是优选的。
在上述方法(A)至(H)中，上述接触一般在反应器中进行。例如，在方法(A)中，(b)和(d)的混合物通过将还原剂(d)(以下述方式)引入含有多相还原催化剂(b)的反应器中，然后将通过使六(芳甲基)六氮杂异武兹烷(a)和酰化剂(c)溶于溶剂(e)中所得的溶液加入上述所得的(b)和(d)的混合物而得到。
对于上述方法(A)至(H)，优选的是(a)，(b)，(c)，(d)和(e)混合物的温度应该在40至160℃，压力为0.001至100kgf/cm2(氢气分压在(a)，(b)，(c)，(d)和(e)混合物的制备完成后满足，或在上述混合物的制备完成后尽快(例如约10分钟)满足)。
通过本发明方法得到的反应混合物包括至少一种四酰基六氮杂异武兹烷衍生物，多相还原催化剂(b)，还原剂(d)和溶剂(e)。反应混合物也可以含有少量酰化剂(c)。
在通过本发明方法所得的反应混合物中所含的至少一种四酰基六氮杂异武兹烷衍生物一般由下式(3)表示WA4BnH(2-n)(3)其中n是0至2的整数，各个A独立地表示C1-C10酰基，H表示氢原子，而各个B和W如上定义。
式(3)表示的四酰基六氮杂异武兹烷衍生物的例子包括四酰基二(芳甲基)六氮杂异武兹烷(WA4B2)，四酰基芳甲基六氮杂异武兹烷(WA4BH)和四酰基六氮杂异武兹烷(WA4H2)。WA4B2根据进一步进行还原性脱芳甲基化反应，经WA4BH转化为WA4H2。
这3个四酰基六氮杂异武兹烷衍生物中，WA4H2作为六硝基六氮杂异武兹烷的前体是特别有用的。对于硝化WA4H2的方法，可以参考例如，WO 96/23792。
而且，WA4B2可以根据常规方法(参见，例如，WO 97/20785)硝化而转化为六硝基六氮杂异武兹烷。
关于上述三种四酰基六氮杂异武兹烷衍生物的形成比例，所需的形成比例可以容易地通过适当调节反应速率和反应时间而实现。反应速率可以通过改变还原剂的量，反应温度和所用的催化剂的量和活性来调节。反应速率可以通过改变催化剂的活性和量而最有效地调节。
反应速率对WA4B2的还原性脱芳甲基化具有特别大的影响。当反应在其中反应速率低的条件下进行时，WA4B2的生产比例变高。当反应在其中反应速率高的条件下进行时，WA4H2的生产比例变高。而且，当反应时间延长时，WA4H2的生产比例增加。
例如，当反应在反应开始1小时后，在反应体系中WB6，WAB5，WA2B4和WA3B3的总重量变为以在反应体系中所有六氮杂异武兹烷衍生物的总重量为基础的10％或更少的条件下进行(这类条件可以通过用，作为多相还原催化剂(b)，以WB6为基础约20％重量的10％Pd-C来实现)，在反应开始1小时后所得的WA4B2，WA4BH和WA4H2的产率变为分别约60％，约15％和约10％。而且，当反应在上述条件下进行4小时时，WA4B2，WA4BH和WA4H2的产率变为分别约10％，约5％和约70％。
当需要单独得到作为至少一种式(3)表示的四酰基六氮杂异武兹烷衍生物的WA4H2时，反应以高反应速率进行很长时间。特别地，例如，当反应在反应开始1小时后，在反应体系中WB6，WAB5，WA2B4和WA3B3的总重量变为以在反应体系中所有六氮杂异武兹烷衍生物的总重量为基础的10％或更少的条件下进行(这类条件可以通过用，作为多相还原催化剂(b)，以WB6为基础约20％重量的10％Pd-C来实现)，WA4H2可以单独作为至少一种式(3)表示的四酰基六氮杂异武兹烷衍生物被得到。
另一方面，当需要单独得到作为至少一种式(3)表示的四酰基六氮杂异武兹烷衍生物的WA4B2时，反应以低反应速率进行，例如，通过用具有低催化活性的催化剂进行。特别地，例如，当反应在6小时或更多时，在反应体系中WB6，WAB5，WA2B4和WA3B3的总重量为以所有六氮杂异武兹烷衍生物的总重量为基础的10％或更少的条件下进行(这类条件可以通过用具有非常低催化活性的催化剂来实现)，所产生的WA4B2的还原性脱芳甲基化几乎不发生，因此WA4B2可以单独作为至少一种式(3)表示的四酰基六氮杂异武兹烷衍生物被得到。
产生的WA4H2可以如下从反应混合物中分离。完成反应后，将水(是WA4H2的良溶剂)加入产生的反应混合物中，使WA4H2溶于水中，然后，从反应混合物中分出多相还原催化剂(b)，得到液体混合物。然后，将所得的液体混合物进行蒸馏以除去水，沉积出高纯度的WA4H2晶体(以后，此工艺被称为“蒸馏性晶体沉积工艺”)。
因此，在本发明的方法中，优选的是从反应所得的反应混合物(含有WA4H2)中分离出多相还原催化剂(b)，得到不含催化剂，但含有溶剂(e)，WA4H2和水的液体混合物，然后，将所得的液体混合物进行蒸馏以除去水，沉积出四酰基六氮杂异武兹烷(WA4H2)晶体(蒸馏性晶体沉积)。
蒸馏性晶体沉积工艺的最大特征在于高纯度的WA4H2晶体可以简单地通过蒸馏从反应混合物中除去具有比溶剂(如含酰胺基的溶剂)沸点更低的成分(如水和芳基甲烷)，以高产率得到。
进行晶体沉积的WA4H2几乎不溶于普通有机溶剂，但可以很容易地溶于质子性高极性溶剂，如水和羧酸，与WA4H2之外的六氮杂异武兹烷衍生物和六氮杂异武兹烷的骨架分解产物不同，其中这些其他六氮杂异武兹烷衍生物和骨架分解产物在溶剂中以杂质的形式得到。应用WA4H2的这一性质，可以通过蒸馏从水和普通有机溶剂的混合溶剂中除去用作所需WA4H2的良溶剂的水，沉积所需的WA4H2，通过将上述杂质溶于普通有机溶剂(例如，含酰胺基的溶剂)，从混合溶剂中分离出沉积的晶体。这样，可以得到高纯度的WA4H2。
关于用于上述蒸馏性晶体沉积工艺中的液体混合物，WA4H2不需要完全溶于液体混合物中，WA4H2可以以部分不溶的形式(即以浆状物的形式)存在。但是，优选的是不含固体的液体混合物被用于上述蒸馏性晶体沉积工艺中。
关于用于上述蒸馏性晶体沉积工艺中，蒸馏WA4H2的良溶剂(水)(良溶剂相当于下面实施例中的“第一溶剂”)的蒸馏压力，大气压或减压都可以使用。关于蒸馏温度，没有特别限制，只要良溶剂可以在蒸馏的特定压力条件下被蒸馏出。为了在短的时间周期完成蒸馏，优选的是在减压下，在等于或高于在特定减压下所测量的良溶剂的沸点温度进行蒸馏。而且，更优选的是在减压下，在等于或高于在特定减压下所测量的良溶剂的沸点，等于或低于不良溶剂(相当于在下面实施例中所述的“第二溶剂”)的沸点温度进行蒸馏，其中各个良溶剂和不良溶剂的沸点在特定减压下测量。当蒸馏在这种压力和温度条件下进行时，可以在此纯化工艺中将良溶剂和不良溶剂分开，使得各个良溶剂和不良溶剂可以容易地重复使用。蒸馏在0.0000001至760mmHg的压力范围进行。压力越低，蒸馏所需的时间越短，进行蒸馏所需的温度越低，从而可以降低或抑制WA4H2的热分解发生和溶剂(e)的水解(例如，含酰胺基的溶剂)。因此，优选的是在200mmHg或更低的减压下进行蒸馏。
在本发明的方法中，当应用蒸馏性晶体沉积工艺时，在良溶剂被蒸馏除去时，一些不良溶剂也可以被蒸馏出来，约10％或更多存在于原始液体混合物中的不良溶剂未被除去。而且，从液体混合物中完全除去良溶剂是不必要的。事实上，根据良溶剂和不良溶剂的类型，很难以工业蒸馏规模从不良溶剂中完全除去良溶剂。因此，在蒸馏性晶体沉积工艺中，可以进行蒸馏，直至残留在产生的蒸馏残余物中的良溶剂的量变为以残留在不良溶剂中的良溶剂与不良溶剂的重量比为0.2或更少。为了以高产率得到所需的化合物，优选的是进行蒸馏，直至残留在产生的蒸馏残余物中的良溶剂的量变为以良溶剂与不良溶剂的重量比为0.02或更少。
在蒸馏性晶体沉积工艺后通过过滤分离WA4H2的方法在下面简要地解释。
在蒸馏性晶体沉积工艺中得到的含有WA4H2作为主要固体成分和溶剂(e)(例如，含酰胺基的溶剂)作为主要液体成分的浆状物通过能够过滤浆状物的物质或装置进行过滤。
过滤方法的代表性例子包括其中过滤用滤纸，滤膜或烧结金属进行的方法。在这些过滤方法中，根据WA4H2的沉积晶体的颗粒直径适当选择方法。具有不同孔径的过滤器可以在多级过滤系统中结合使用。
从反应混合物中分离产生的WA4B2可以例如如下进行。当含酰胺基的溶剂被用作溶剂(e)时，产生的WA4B2溶于反应溶剂(e)中。因此，产生的WA4B2可以通过这样的方法分离从反应混合物中滤出多相还原催化剂，得到滤液，然后，所得的滤液进行蒸馏以除去溶剂(e)，以固体形式得到WA4B2。另外，当WA4B2以自动沉积的高浓度存在于反应混合物中时，WA4B2可以通过这样的方法分离其中WA4B2的良溶剂被加入反应混合物中，溶解其中沉积的WA4B2，从反应混合物中滤出多相还原催化剂，接着通过蒸馏从产生的滤液中除去溶剂，以固体形式得到WA4B2。WA4B2的良溶剂的例子包括含酰胺基的溶剂，如N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，1，3-二甲基-2-咪唑啉和N-甲基-2-吡咯烷酮；羧酸，如甲酸，乙酸和丙酸；胺类如三乙胺和乙基二甲基胺；和含卤溶剂，如氯仿，二氯甲烷，四氯化碳和溴代苯。
在本发明的方法中，式(3)表示的四酰基六氮杂异武兹烷衍生物之一，并且作为六硝基六氮杂异武兹烷的前体特别有利的四酰基六氮杂异武兹烷(WA4H2)可以在上述反应条件下(温度和压力)进行上述还原性脱芳甲基化/酰化反应，直至在反应体系中形成的约100％的六氮杂异武兹烷衍生物被转化为WA4H2，得到至少一种式(3)表示的四酰基六氮杂异武兹烷衍生物。
但是，为了增加WA4H2的生产速率，优选的是当在反应体系中WB6，WAB5，WA2B4和WA3B3的总重量变为以在反应体系中所有六氮杂异武兹烷衍生物的总重量为基础的10％或更少，优选0％时，升高反应温度，使在反应体系中形成的四酰基六氮杂异武兹烷衍生物进行还原性脱芳甲基化。也就是说，在本发明中，通过如下方法可以实现WA4H2的高速生产在相对温和的温度(例如，40至低于80℃)进行式(1)的WB6的还原性脱芳甲基化反应，得到含有式(3)表示的四酰基六氮杂异武兹烷衍生物的反应混合物，然后，升高反应温度(例如，80至160℃)，进行四酰基六氮杂异武兹烷衍生物的还原性脱芳甲基化。以后为方便起见，在相对温和的温度下进行的上述还原性脱芳甲基化/酰化被称为“第一步反应”，而在较高温度下进行的还原性脱芳甲基化反应被称为“第二步反应”。在上述方法中，因为下述原因，优选的是在第二步反应之前或反应期间(优选地，在第二步反应开始之前)，将水一次或多次加入反应体系中。
也就是说，在本发明的方法中，优选的是通过第一步反应所得的反应混合物(含有至少一种四酰基六氮杂异武兹烷衍生物)被用于还原性脱芳甲基化反应体系，而该还原性脱芳甲基化反应体系被加热至保持在80至160℃，同时保持存在于还原性脱芳甲基化反应体系中的还原剂的量在化学计量水平或更高的量，优选地明显高于化学计量，用于还原至少一种四酰基六氮杂异武兹烷衍生物，其中在第二步反应开始之前或反应期间，将水一次或多次加入反应体系中，得到含有下式(4)表示的四酰基六氮杂异武兹烷WA4H2(4)其中各个A，H和W如上定义。
用于实施包含第一步反应和第二步反应的本发明方法的上述优选方式(以后，此优选方式被简称为“第一步/第二步反应方式”)的特定方法的例子包括如下方法(1)至(5)(1)其中在第一步反应后，用与第一步反应相同的反应器就地进行第二步反应的方法；(2)其中在第一步反应后，第一步反应所得的反应混合物被转移到与第一步反应中所用的不同的反应器中，第二步反应在此不同反应器中进行(在方法(2)中，在第一步反应中所得的反应混合物中所含的多相还原催化剂可以通过过滤等从反应混合物中分离和回收，并将新鲜的多相还原催化剂加入产生的混合物中)的方法；(3)其中第一步反应或第二步反应以连续的方式进行的方法；(4)其中第一步反应和第二步反应各自以连续的方式进行的方法，其中在第一步反应中所得的反应混合物在第二步反应之前被贮存，所贮存的反应混合物进行第二步反应；和(5)其中第一步反应和第二步反应各自以连续的方式进行的方法，其中从用于第一步反应的反应器中连续排放的反应混合物被连续转移到与用于第一步反应不同的反应器中。
如下面详细描述的，方法(1)的优点是，即使在第一步反应中形成的部分WA4H2产物沉积在多相还原催化剂上，但沉积在催化剂上的WA4H2产物是含在第二步反应所得的反应混合物中，从而防止了WA4H2的损失。在第二步反应中，水被加入反应体系中，因此，第一步反应的反应体系组成与第二步反应的反应体系不同。因此，在方法(1)中，为了用已经用于第二步反应的反应器进行第一步反应，需要在进行第一步反应之前洗涤反应器的内侧。另一方面，在方法(2)中，第一步反应和第二步反应用不同反应器进行。因此，方法(2)的优点是，通过用分别只用于第一步反应和只用于第二步反应的两个不同反应器，反应器的洗涤操作可以省略。在方法(3)至(5)的情况下(其中第一步反应和第二步反应之一或两者以连续的方式进行)，这些方法各自的优点是，即使第一步反应和/或第二步反应用具有较小容量的反应器进行，也可以达到满意的生产速率。但是，这些方法各自的缺点是所需产物的产率被降低。各自为间歇法(非连续法)的方法(1)和(2)不具有由连续法所带来的上述优点；但是，这些间歇法的优点是与连续法相比，所需产物能够以高产率获得。
下面阐述本发明方法的上述优选方式(第一步/第二步反应方式)，以方法(1)(其中，在第一步反应后，用与第一步反应相同的反应器就地进行第二步反应的方法)和其中至少有第一步反应和第二步反应之一以连续方式进行的方法。
第一步/第二步反应方式(即，其中在第一步反应后，用与第一步反应相同的反应器就地进行第二步反应的方法)的方法(1)的一个特征在于用于第一步反应中的多相还原催化剂也用作第二步反应的多相还原催化剂。与其中在第一步反应混合物中所含的催化剂被滤出，得到滤液，然后，往所得的滤液中加入新鲜的用于第二步反应的多相还原催化剂的方法相比，此方法是非常有利的。也就是说，在此方法中，当含酰胺基的溶剂被用作溶剂(e)时，由于WA4H2在含酰胺基的溶剂中溶解度低，根据所用的反应条件，在第一步反应体系中形成的部分WA4H2产物沉积在多相还原催化剂上。即使在这种情况下，通过其中用于第一步反应中的多相还原催化剂也用作第二步反应的多相还原催化剂的方法(1)，沉积在催化剂上的WA4H2产物含在第二步反应所得的反应混合物中，从而防止了WA4H2的损失。
而且，第一步/第二步反应方式的方法(1)的另一个特征在于，在第一步反应的终点和第二步反应的开始之间的时间周期期间，和/或在第二步反应期间，反应体系中还原剂的量保持在足以还原通过第一步反应所得的反应混合物中所含的四酰基六氮杂异武兹烷衍生物的水平(例如，还原剂可以以在所用的反应条件下(温度和压力)，还原剂在反应体系中80％或高于饱和浓度的量存在)。第一步/第二步反应方式可以有利地用于实现所需的WA4H2的高生产率。但是，在其中在第一步反应的终点和第二步反应的开始之间的时间周期期间，和/或在第二步反应期间，反应体系中还原剂的量不足以还原通过第一步反应所得的反应混合物中所含的四酰基六氮杂异武兹烷衍生物的情况下，存在降低催化剂的催化活性的危险。因此，为了确保实现所需的WA4H2的高生产率，反应体系中还原剂的量保持在足以还原通过第一步反应所得的反应混合物中所含的四酰基六氮杂异武兹烷衍生物水平是重要的。如下面详细描述的，在第二步反应中，为了使产生的WA4H2容易从反应体系中分离，将水加入反应体系中(反应混合物)。但是，往反应体系中加入水会降低溶解在反应体系中的还原剂(如氢气)的量。因此，当有加入水使溶解在反应体系中的还原剂的量降低至低于第二步反应(四酰基六氮杂异武兹烷衍生物的还原性脱芳甲基化反应)的化学计量水平的危险时，需要往反应体系中增加补充还原剂(例如，将还原剂氢气压力增加至高于第一步反应的压力)，使溶于反应体系中的还原剂的量保持在令人满意的水平。
第一步/第二步反应方式的方法(1)的另一个特征在于，在第一步反应后，在第二步反应之前或反应期间(优选地在第二步反应开始之前)的时间一次或多次将水加入反应体系中。往反应体系中加水的原因如下。WA4H2几乎不溶于含酰胺基溶剂和其他普通有机溶剂；但是，它溶于水。在本发明中，利用WA4H2的上述特性，水被用于溶解其中的WA4H2，从而将WA4H2和催化剂分开。关于往反应体系中加入水的时间，没有特别限制，只要在第一步反应之后和从含有WA4H2的反应混合物中分离多相还原催化剂之前进行，如下所述。但是，为了防止WA4H2强烈吸附在多相还原催化剂上，优选的是在第二步反应开始之前或同时将水加入反应体系中。
加入反应体系中的水量一般在水与用于第一步反应中的溶剂(例如，含酰胺基的溶剂)的重量比为0.01至100，优选地在0.1至10，更优选地在0.2至5的范围。
用于第二步反应的还原剂的例子包括氢气和肼。其中氢气是优选的。
当氢气在第二步反应中被用作还原剂时，压力(反应压力)一般在氢气分压为0.01至200kgf/cm2，优选0.1至100kgf/cm2，更优选1至50kgf/cm2，更优选8至12kgf/cm2的范围。在本发明中，氢气可以与惰性气体，如氮气，氩气或氦气结合使用。当在第二步反应中使用不是氢气的还原剂(如肼)时，还原剂(不是氢气)的量一般在还原剂与存在于反应体系中的WA4B2和WA4BH的芳甲基的摩尔比为1至10000，优选地在1至2000的范围。
在第二步反应中的反应温度一般在40至200℃，优选地在60至160℃，更优选的在80至160℃，最优选地在80至130℃的范围内。
第二步反应完成后，可以如下得到高纯度WA4H2。首先，将多相还原催化剂(b)与第二步反应混合物分开，得到液体混合物。然后，将所得的液体混合物进行上述蒸馏性晶体沉积，从而沉积高纯度WA4H2。
因此，在本发明方法中，优选的是将多相还原催化剂(b)与第一步/第二步反应方式的第二步反应所得的反应混合物(含有WA4H2)分开，得到不含催化剂的液体混合物(含有溶剂(e)，WA4H2和水)，然后，将所得的液体混合物进行蒸馏以除去水，从而沉积WA4H2的晶体(蒸馏性晶体沉积)。
蒸馏性晶体沉积后，所沉积的WA4H2晶体可以通过与上述相同的方式过滤分离。
在本发明的方法中，最优选的是重复使用在第二步反应中所用的反应溶剂(e)和水。
过滤分离多相还原催化剂(b)并通过蒸馏从反应混合物中除去水后，反应溶剂(e)可以通过将产生的液体混合物进行蒸馏而分离和回收。下面，以其中含酰胺基的溶剂(优选地被用于本发明)被用作溶剂(e)的情况作为例子，阐述反应溶剂(e)的分离和回收。
通过过滤分离多相还原催化剂(b)并通过蒸馏除去水后所得的液体混合物不仅含有含酰胺基的溶剂，也含有从酰化剂衍生的副产物羧酸。因为副产物羧酸引起WB6的骨架分解，所以当要重复使用反应溶剂(e)时，优选的是尽可能除去副产物羧酸。在重复使用的溶剂中副产物羧酸的量优选地为羧酸与溶剂的重量比在0.000001至0.1，更优选地为0.000001至0.05，最优选地为0.000001至0.02范围内。
一些含酰胺基的溶剂与副产物羧酸形成最大沸点的共沸组合物。在这类溶剂的情况下，从溶剂中除去羧酸是非常困难的。但是，通过其中将另一种能够与羧酸在低沸点形成共沸混合物的溶剂加入该溶剂中，并将形成的共沸混合物蒸馏的方法，可以将羧酸从这类溶剂中除去。有各种能够与羧酸在低沸点形成共沸混合物的溶剂，任何这类溶剂都可以被用于本发明中。但是，优选的是使用芳基甲烷，如甲苯或二甲苯，这是能够形成低沸点共沸混合物的溶剂的代表性例子。而且，特别优选的是循环并使用在第一步反应和/或第二步反应中，还原性脱芳甲基化作为副产物产生的芳基甲烷。关于进行共沸蒸馏的时间和进行共沸蒸馏的方法，没有特别限制。例如，优选的是通过其中副产物羧酸和芳基甲烷通过共沸蒸馏从下列混合物中除去的方法进行共沸蒸馏(x)通过还原性脱芳甲基化/酰化(第一步反应)所得的反应混合物；或(y)在第二步反应后通过蒸馏除去水时的反应混合物；和(z)沉积的WA4H2晶体已经与反应混合物分离后保留的反应混合物部分。
而且，当使用与羧酸形成最大沸点组合物的含酰胺基溶剂时，副产物羧酸的除去也可以通过其中羧酸与碱性物质反应，使副产物羧酸固定化在碱性物质上，然后，从溶剂中除去固定化的羧酸的方法进行。
固定化羧酸的方法的代表性例子包括(α)其中通过碱性物质和羧酸之间的中和反应形成羧酸盐的方法；和(β)其中羧酸通过吸附在吸附剂，如能够将羧酸阴离子吸附在其上的胺型阴离子交换树脂上而固定化的方法。
关于方法(α)，对于用于通过中和反应形成羧酸盐的碱性物质没有特别限制；但是，优选地使用碱性金属化合物。关于用于方法(α)中的碱性金属化合物，优选地使用含有碱金属或碱土金属，如钠，钾，锂，镁或钙的碱性金属化合物。碱性金属化合物优选的例子包括碱金属或碱土金属的氢氧化物，如氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，氢氧化镁和氢氧化钙；碱金属或碱土金属的氧化物，如氧化镁和氧化钙。这些碱性金属化合物中，碱性镁化合物(如氢氧化镁和氧化镁)是特别优选的，因为这些化合物形成羧酸的镁盐，它对含酰胺基的溶剂具有很高的亲和力。关于在羧酸盐形成后回收含酰胺基的溶剂的方法，蒸馏是优选的。当含有羧酸盐的溶剂进行蒸馏时，因为作为还保留的残余物主要成分的羧酸盐与含酰胺基的溶剂具有很高的亲和力(羧酸镁盐对含酰胺基的溶剂尤其具有很高的亲和力)，残余物可以作为低粘性浆状物形式排放。羧酸盐的这种特性是非常有利的，因为固体物质对内壁的粘附会改变热源和被蒸馏的溶剂之间的热转换系数，因此不会发生蒸馏条件的不稳定。
下面将阐述通过用碱性物质的中和反应而固定化羧酸的反应条件。
关于碱性物质的量，碱性物质可以以存在于溶剂中的约80％的羧酸被中和的量，或高于上述的量使用。另外，碱性物质的加入可以通过其中碱性物质被滴加到溶剂中，同时测量产生的混合物的pH值，当混合物的pH值变为6.5或更高时，停止加入的方法而进行。在此情况下，特别优选的是在pH值为7或更高时(即碱性pH)停止中和反应，增加羧酸的中和率。
关于中和温度，中和可以在20至160℃进行。
通过方法(α)和(β)从液体混合物中除去副产物羧酸后，产生的混合物进行蒸馏，得到可以被重复使用的含酰胺基的溶剂。所得的含酰胺基的溶剂不仅含有副产物羧酸，而且也含有在脱芳甲基化期间作为副产物形成的芳基甲烷和用于第二步反应中的水。关于蒸馏回收的含酰胺基的溶剂，优选的是溶剂的水含量为其与含酰胺基的溶剂的重量比在0.0001至0.1，更优选0.0001至0.05，最优选0.0001至0.03范围。芳基甲烷在0.0000001至0.1，更优选0.0000001至0.05，最优选0.0000001至0.001的范围内。
用于第二步反应中的水被从在蒸馏性晶体沉积中的反应混合物中除去。从在蒸馏性晶体沉积中的反应混合物中除去的水具有低纯度，但这种低纯度水就这样可以被循环到第二步反应体系中，而不对反应产生任何副作用。但是，优选的是通过其中低纯度水(包含蒸馏水和副产物芳基甲烷)被分为两相，然后将水(水相)分离的方法处理低纯度水。
第一步/第二步反应方式的方法(2)是其中在第一步反应后，通过第一步反应所得的反应混合物被转移到与第一步反应所用的反应器不同的反应器中，第二步反应在此不同反应器中进行(在方法(2)中，在第一步反应中所得的反应混合物中所含的多相还原催化剂可以通过过滤等从反应混合物中分离和回收，并将新鲜的多相还原催化剂加入产生的混合物中)的方法。
在方法(2)中，优选的是防止还原剂(如氢气)从第一步反应后的第一步反应混合物中逃逸的现象发生，式(3)的四酰基六氮杂异武兹烷衍生物在没有还原剂存在时与多相还原催化剂接触。为了达到此目的，优选的是将还原剂连续加入反应混合物中，直至第二步反应开始。当在第一步反应混合物中所含的多相还原催化剂从反应混合物中分离并回收，并且将新鲜多相还原催化剂加入反应混合物中时，很难将还原剂连续加入反应混合物中。在这类情况下，优选的是，在往反应混合物中开始加入还原剂后，将新鲜催化剂加入反应混合物中以开始反应。
被加入在第一步反应中所得的反应混合物中的新鲜催化剂的量根据所用催化剂的催化活性而变化；但是，新鲜催化剂的量一般在其与溶剂的重量比为0.0001至0.5，优选地为0.001至0.3，更优选地为0.01至0.2的范围内。
第二步反应后，蒸馏性晶体沉积可以用与方法(1)有关的上述相同方式进行，得到WA4H2的高纯度晶体。
而且，可以通过在基本上与方法(1)有关的上述相同方式的蒸馏性晶体沉积后过滤得到WA4H2。
另外，最优选的是以基本上与方法(1)有关的上述相同的方式将用于第二步反应的反应溶剂(e)和水循环。
第一步/第二步反应方式(即其中第一步反应或第二步反应以连续方式进行的方法)的方法(3)是其中WB6的还原性脱芳甲基化/酰化反应用完全混合型反应器以连续方式进行。
首先，阐述其中第一步反应以连续方式进行的情况。
当第一步反应以连续方式进行时，优选的是反应混合物在反应器中停留的时间在10小时内。
而且，优选的是用完全混合型反应器的连续反应以高速进行，使存在于反应体系中的WB6，WAB5，WA2B4和WA3B3的总重量变为以在反应体系中所有六氮杂异武兹烷衍生物的总重量为基础的10％或更少。
反应速率可以通过改变还原剂的量，反应温度，所用催化剂的活性和量而控制。通过改变所用催化剂的量来控制反应速率是特别有效的。所需的催化剂量受催化剂活性的影响。但是，一般地，上述高反应速率可以通过用其与溶剂重量比为0.01至0.4，优选0.02至0.2量的催化剂实现。
反应速率也受到催化剂(b)与WB6(a)重量比的极大影响。例如，在其中催化剂(b)被首先装入反应器中，然后通过将WB6连续装入反应器而进行反应，可以通过以WB6(a)的装料速度(K1(g/min))与存在于反应器中的催化剂量(Q1(g))的比例为0.00001至0.5，优选地为0.00005至0.1，更优选地为0.0001至0.01的量装入WB6而实现上述高反应速率。
当第一步反应以连续方式进行时，优选的是存在于反应体系中的副产物羧酸(从酰化剂衍生的)的量为其与存在于反应体系中的溶剂的重量比是0.1或更少。为了使存在于反应体系中的副产物羧酸的量降低至其与存在于反应体系中的溶剂的重量比少于0.1，WB6以使在反应体系中的WB6的浓度变为以WB6与存在于反应体系中的溶剂的重量比0.0001至0.2，优选地0.001至0.15，更优选地0.01至0.1的量使用。
在方法(3)中，当反应在将多相还原催化剂(b)限制在反应器之内进行时，优选的是WA4BnH(2-n)(n是1或2)被溶于溶剂(e)。WA4BnH(2-n)(n是1或2)在反应溶剂中的溶解度受所用反应溶剂的类型和反应温度的影响；但是，为了得到其中WA4BnH(2-n)(n是1或2)被溶于反应溶剂(e)中的反应混合物，反应优选地在使在反应混合物中WA4BnH(2-n)(n是1或2)与反应溶剂(e)的重量比变为0.001至0.2，更优选地为0.01至0.1，最优选地为0.02至0.07的条件下进行。
当化合物以过饱和状态存在于含酰胺基溶剂中时，WA4BnH(2-n)(n是1或2)是相对稳定的。因此，即使在含酰胺基的溶剂中形成大量的WA4BnH(2-n)(n是1或2)，也不容易发生化合物的沉积，化合物在相当长的时间周期仍然溶解在溶剂中。因此，通过用短的停留时间时，可以连续排放其中WA4BnH(2-n)(n是1或2)以过饱和状态存在的反应混合物，没有化合物沉积在固定于反应器内的催化剂上。
而且，在第一步反应中，通过WA4BnH(2-n)(n是1或2)的进一步还原性脱芳甲基化，也形成少量WA4H2。与WA4BnH(2-n)(n是1或2)的情况类似，WA4H2在含酰胺基溶剂中以过饱和状态也是相对稳定的。因此，通过用短的停留时间时，可以连续排放其中WA4H2以过饱和状态存在的反应混合物，没有化合物沉积在固定于反应器内的催化剂上。
另外，在进行连续反应时，多相还原催化剂(b)可以流过反应器，而不是将催化剂限制在反应器内。特别是，例如，连续反应可以通过其中溶液(通过将WB6(a)溶于含酰胺基有机溶剂(e)而得到的)，酰化剂(c)，多相还原催化剂(b)(可以是通过将催化剂(b)分散于含酰胺基溶剂(e)中而得到的浆状物形式)，和还原剂(d)在本发明定义的条件下装入反应器中而进行，从反应器中以浆状物形式排放含有多相还原催化剂的反应混合物。在此方法中，即使在含酰胺基溶剂(e)中具有很低溶解度的WA4H2在第一步反应大量形成，也可以使在第一步反应中所得的反应混合物(含有催化剂和WA4H2)进行第二步反应，其中将作为WA4H2良溶剂的水加入反应混合物中，接着从反应混合物中分离催化剂。
关于在方法(3)中以连续发生进行第一步反应的反应器，优选地使用常用于进行连续反应的多步反应器。对于步数没有特别限制，只要步数为2或更大。但是，步数越大，就越有利。
而且，在本发明中，第一步反应可以通过重复如下工序而间歇地进行在反应器中预定时间周期的第一步反应；从反应器中排放预定量的第一步反应所得的反应混合物；将相当于上述预定量的原料液体引入反应器。当反应以这种发生进行时，一次排放的反应混合物的量为l/1000至反应器中所有的反应混合物。
当WB6被间歇地装入反应器中时，在反应器中催化剂的量(Q’1(g))，一次装入反应器中的WB6的量(P1(g))，将WB6装入反应器的间隔时间(t1(min))被选定，使得(P1/t1)/Q’1值一般在0.00001至0.5，优选地为0.00005至0.1，更优选地为0.0001至0.01的范围内。
在方法(3)中，第一步反应可以用与方法(1)的第一步反应所述基本上相同的方式，以连续方式进行，只是具体的条件如上所述。
其次，阐述其中第二步反应以连续方式进行的情况。
当第二步反应以连续方式进行时，优选的是WA4BnH(2-n)被溶于溶剂(e)中。WA4BnH(2-n)在反应溶剂中的溶解度受所用反应溶剂类型和反应温度的影响；但是，为了得到其中WA4BnH(2-n)(n是1或2)溶于反应溶剂(e)的反应混合物，反应优选地在使反应混合物中WA4BnH(2-n)与反应溶剂(e)的重量比变为0.001至0.1，优选地0.005至0.07，更优选0.007至0.05的条件下进行。
WA4BnH(2-n)在反应溶剂中以过饱和状态是相对稳定的。因此，即使在含酰胺基的溶剂中形成大量的WA4BnH(2-n)(n是1或2)，也不容易发生化合物的沉积，化合物在相当长的时间周期仍然溶解在溶剂中。因此，通过用短的停留时间时，可以连续排放其中WA4BnH(2-n)(n是1或2)以过饱和状态存在的反应混合物。
关于还原剂和可以用于以类型方式进行第二步反应的还原催化剂，可以使用与第一步反应中所用的相同还原剂和还原催化剂。
在第二步反应中，用于第一步反应的催化剂可以就这样使用；但是，如果需要，第二步反应可以在将新鲜催化剂加入第二步反应体系中的情况下进行。所需的存在于反应体系中的催化剂量随催化剂的催化活性而变化但是，新鲜催化剂以使得反应体系中的催化剂与溶剂的重量比变为0.0001至0.5，优选地0.001至0.3，更优选地0.01至0.2的量被加入反应体系中。
关于方法(3)中以连续发生进行第二步反应的反应器，优选地使用常用于进行连续反应的多步反应器。对于步数没有特别限制，只要步数为2或更大。但是，步数越大，就越有利。
而且，在本发明中，第二步反应可以通过重复如下工序而间歇地进行在反应器中预定时间周期的第二步反应；从反应器中排放预定量的第二步反应所得的反应混合物；将相当于上述预定量的原料液体引入反应器。当反应以这种发生进行时，一次排放的反应混合物的量为1/1000至反应器中所有的反应混合物。
第二步反应后，蒸馏性晶体沉积可以用基本上与方法(1)所述的方式进行，得到WA4H2的高纯度晶体。
而且，WA4H2可以通过基本上与方法(1)所述的方式进行蒸馏性晶体沉积后过滤得到。
另外，最优选的是将用于第二步反应的反应溶剂(e)和水以与方法(1)所述的方式循环。
第一步/第二步反应方式(即其中第一步反应或第二步反应各自以连续方式进行的方法，其中第一步反应所得的反应混合物在第二步反应进行之前被贮存，所贮存的反应混合物进行第二步反应)的方法(4)是其中第一步反应或第二步反应各自以连续方式进行以与上述方法(3)相似的连续方式进行，其中第一步反应所得的反应混合物在第二步反应进行之前被贮存，所贮存的反应混合物进行第二步反应的方法。此方法的优点是所需的WA4H2可以有效地生产。
第二步反应后，蒸馏性晶体沉积可以用基本上与方法(1)所述的方式进行，得到WA4H2的高纯度晶体。
而且，WA4H2可以通过基本上与方法(1)所述的方式进行蒸馏性晶体沉积后过滤得到。
另外，最优选的是将用于第二步反应的反应溶剂(e)和水以与方法(1)所述的方式循环。
第一步/第二步反应方式(即其中第一步反应或第二步反应各自以连续方式进行的方法，其中从用于第一步反应的反应器中连续排放的反应混合物被连续转移到与第一步反应所用的不同反应器中)的方法(5)是其中第一步反应或第二步反应各自以连续方式进行以与上述方法(3)相似的连续方式进行，其中从用于第一步反应的反应器中连续排放的反应混合物被连续转移到与第一步反应所用的不同反应器中的方法。此方法的优点是即使与方法(4)相比，所需的WA4H2可以非常有效地生产。
第二步反应后，蒸馏性晶体沉积可以用基本上与方法(1)所述的方式进行，得到WA4H2的高纯度晶体。
而且，WA4H2可以通过基本上与方法(1)所述的方式进行蒸馏性晶体沉积后过滤得到。
另外，最优选的是将用于第二步反应的反应溶剂(e)和水以与方法(1)所述的方式循环。
在本发明的方法中，优选的是使用具有95％或更高纯度的WB6。使用这类高纯度WB6的优点不仅在于六(芳甲基)六氮杂异武兹烷(即WB6)的还原性脱芳甲基化/酰化的速率可以增加，而且在于可以以高产率得到所需的四酰基六氮杂异武兹烷。
可以通过乙二醛和芳甲基胺的脱氢缩合来合成WB6。反应在催化剂存在下于溶剂中进行，所形成的WB6以晶体形式沉积在产生的反应混合物内。WB6的纯度受还原性脱芳甲基化/酰化速率的很大影响。因此，稳定地生产高纯度的WB6的方法是以商业规模生产四酰基六氮杂异武兹烷衍生物的非常重要的技术。下面阐述用于得到高纯度的WB6的方法，尤其是合成和结晶WB6的方法。
高纯度WB6的晶体可以通过用芳甲基胺和乙二醛(即原料)以芳甲基胺与乙二醛的摩尔比变为3或更高的量生产。芳甲基胺与乙二醛的摩尔比优选地在3至100，更优选地在4至10的范围内。
用于合成WB6的反应条件如下阐述。
关于用于合成WB6的溶剂，可以使用具有高极性的溶剂。高极性溶剂的例子包括腈类，酰胺类，胺类，醇类和水。这些溶剂可以单独使用或结合使用。优选的是使用至少一种选自由醇类，腈类和水组成的溶剂。特别优选的是使用至少一种选自由腈类，如乙腈，丙腈和丁腈；酰胺类，如N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二甲基甲酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮；胺类，如苄基胺；醇类如甲醇，乙醇，丙醇和丁醇；和水组成的溶剂。更优选的是乙腈和水的混合溶剂。而且，使用对WB6具有低溶解能力的溶剂的优点在于合成的WB6的晶体沉积产率变高。
用于合成WB6的催化剂的例子包括Bronsted酸，铵盐，烷基胺盐，聚合物酸性固体和其盐。Bronsted酸的例子包括羧酸，如甲酸，乙酸，丙酸和苯甲酸；无机酸，如硫酸和硝酸。其中，优选的是甲酸，乙酸和丙酸。盐的例子包括铵盐，如甲酸铵，乙酸铵和丙酸铵；烷基胺盐，如盐酸苄胺，硫酸苄胺，盐酸乙胺，盐酸丙胺，盐酸三乙胺，丙酸苄胺，乙酸苄胺，甲酸苄胺，乙酸苯胺，甲酸苯胺，乙酸乙胺，乙酸丙胺和乙酸三乙胺；和芳基胺盐。
作为聚合物酸性固体和其盐，可以使用酸-型或中性盐-型阳离子交换树脂和中性盐-型阴离子交换树脂。优选地使用酸-型弱酸性离子交换树脂，中性盐-型弱酸性离子交换树脂，和中性盐-型弱碱性离子交换树脂。
以催化剂与乙二醛的摩尔比衡量，催化剂的浓度在0.001至10，优选地在0.1至5的范围内。当离子交换树脂被用作催化剂时，催化剂的浓度以催化剂与乙二醛的摩尔比衡量，在0.1至1000，优选地在0.1至20的范围内。
对于合成WB6的温度没有特别限制，只要温度在溶剂的冰点至溶剂的沸点，但优选地温度为-10至60℃。
关于用于合成WB6的乙二醛，可以使用乙二醛水溶液或100％乙二醛。在乙二醛水溶液的情况下，使用具有相对于水溶液总重量10％或更高浓度的乙二醛水溶液。乙二醛溶液的乙二醛浓度在10至90％，更优选地20至60％范围内。而且，当乙二醛以水溶液形式使用时，排除水部分的乙二醛纯度一般在80％或更高，优选地90％或更高，和优选地95％或更高。
以乙二醛与溶液的重量比衡量，在用于合成WB6的反应溶液中，乙二醛的浓度在0.001至0.5，优选地在0.005至0.4，更优选地0.005至0.2的范围内。
WB6的合成包括如下步骤(I)至(III)(I)将乙二醛加入通过将芳甲基胺，催化剂和溶剂混合所得的溶液中，其中芳甲基胺与乙二醛的摩尔比适当地选择在3或更高，产生WB6，它自动结晶，得到WB6晶体；(II)从反应混合物中分离沉积的WB6晶体；和(III)用含有机溶剂的溶剂洗涤WB6晶体。
在上述工艺中加入乙二醛可以在5分钟至10小时的时间周期进行。
关于在上述步骤(II)中分离WB6晶体的方法，可以应用从液相分离固相的一般方法。这类方法的例子包括用滤膜抽滤和压滤的方法，和离心的方法。
关于在上述工艺(III)中洗涤WB6晶体的溶剂，没有特别限制，只要WB6在该溶剂中的溶解度为10g/l或更少，而且该溶剂不与WB6反应。特别是可以使用与用于合成和结晶WB6相同的溶剂。但是，在这种情况下，WB6在这类溶剂中的溶解度通过在约-20℃的温度进行洗涤，可以降低至低于10g/l或更少。其中在室温下WB6在这类溶剂中的溶解度为10g/l或更少的溶剂的例子包括腈类，如乙腈，丙腈和丁腈；醇类，如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，戊醇，己醇，庚醇和辛醇。而且，更优选的是使用上述腈类和/或醇和水的混合溶剂作为洗涤WB6晶体的溶剂，因为这类混合溶剂具有杰出的洗涤效果，和WB6在这类混合溶剂中具有低溶解度。当这类混合溶剂被用作洗涤WB6晶体的溶剂时，水在该混合溶剂中的含量一般以混合溶剂总重量为基础是30％或更少，优选地为5至20％。最优选地是使用乙腈和水的混合溶剂作为洗涤WB6晶体的溶剂，其中水在该混合溶剂中的含量一般以混合溶剂总重量为基础是5至20％。
使用过量芳甲基胺(即芳甲基胺与乙二醛的摩尔比是3或更高)的上述方法使得具有高达95％或更高纯度的WB6的生产成为可能。
当不用上述方法生产WB6时，最终WB6的纯度相当低。换句话说，当使用基本上与上述方法相同的方法，只是芳甲基胺与乙二醛的摩尔比小于3时，最终WB6的纯度相当低。但是，在低纯度WB6中所含的杂质可以通过用有机溶剂的适当纯化方法除去，得到具有高纯度的WB6。
用于纯化WB6的一种常规方法在Journal of OrganicChemistry，Vol.55，1459-1466(1990)中描述。根据该文献的方法，粗WB6(六苄基六氮杂异武兹烷)被悬浮于冷乙腈中，然后过滤收集WB6，接着洗涤。而且，洗涤过的WB6用乙腈重结晶。但是，在上述文献中没有找到关于WB6相对于溶剂的浓度和结晶温度的说明。也就是说，在上述文献中，没有具体说明除去在低纯度WB6中所含杂质的条件。
本发明人根据上述文献的方法进行了几次WB6的重结晶。也就是说，16.68g粗WB6用1升乙腈进行重结晶，得到WB6晶体，此重结晶重复几次。测定使得晶体的纯度，证明由上述文献的方法所得的WB6的纯度在85至100％之间变化。
而且，各批通过上述文献方法所得的WB6晶体独立地在酰化剂(用钯催化剂)存在下进行脱芳甲基化反应，得到含酰基的六氮杂异武兹烷衍生物。结果发现，脱芳甲基化反应所需的反应时间随WB6晶体的批次而变化，当脱芳甲基化反应所需的时间长时，由于WB6的六氮杂异武兹烷骨架分解，含酰基的六氮杂异武兹烷衍生物的产率特别低。
在这种情况下，本发明人为了开发和改进其中高纯度WB6可以确保从粗WB6制备的重结晶WB6的方法，进行了深入的研究。结果，已经发现，上述目标可以通过如下方法(以后，称为“高纯度重结晶法”)实现。高纯度重结晶法是重结晶WB6的方法，包括将粗WB6溶于有机溶剂，得到溶液；并沉积高度纯化过的WB6，其中这样选择有机溶剂的类型和量，使得在粗WB6中所含的副产物在用于沉积高度纯化过的WB6的温度下完全溶于有机溶剂中，副产物可以通过高效液相色谱检测。
WB6晶体的沉积可以通过常规重结晶法进行。作为重结晶法的例子，可以提到以根据用于重结晶的溶剂和温度的差别，以WB6的溶解度差别为基础的方法，该方法包括使粗WB6与适当的溶剂混合；将产生的混合物加热至等于或低于溶剂的沸点温度，使粗WB6完全溶于溶剂；和将产生的溶液冷却至适当温度，沉积高纯度的WB6。
重结晶法的另一例子是以WB6在良溶剂中的溶解度和在不良溶剂中的溶解度的差别为基础的方法，该方法包括将粗WB6在适当的温度溶于WB6的良溶剂；和往产生的WB6在良溶剂中的溶液中分批加入WB6的不良溶剂，沉积高纯度的WB6。
当加热重结晶体系用于溶解WB6时，为了避免由于WB6的热分解引起的所需化合物的产率降低，加热至130℃或更低是优选的。
从含有WB6的重结晶体系中沉积高纯度WB6晶体一般在1小时至几天完成，其中含有WB6的重结晶体系可以被搅拌或静置。当晶体的沉积是通过使重结晶体系静置而进行时，以相对较大的针状晶体形式得到高纯度WB6。另一方面，当晶体的沉积是通过搅拌重结晶体系而进行时，以相对较细晶体形式得到高纯度WB6。高纯度WB6晶体产率和纯度的再现性可以通过在晶体沉积期间使含有WB6的重结晶体系的温度保持在适当的温度而改善。
在上述高纯度重结晶法中，使用包括至少一种类型的有机溶剂，其中溶剂具有0.1至20的溶解度比P，其中溶解度比P由下式(5)表示P＝H/I (5)其中H表示WB6在有机溶剂中的溶解度(g/l)，I表示杂质(通过高效液相色谱分析检测)在有机溶剂中的溶解度(g/l)。
下面简要说明可以通过液相色谱检测的WB6的溶解度和杂质的溶解度。
WB6的溶解度以溶于溶剂中的WB6量的液相色谱分析结果计算。另一方面，上述杂质的溶解度以溶于溶剂中的杂质量的液相色谱分析结果计算，假定通过液相色谱检测的杂质量是从粗WB6量减去WB6量的所有余量。
用于高纯度重结晶法的有机溶剂的例子包括芳香烃，如甲苯和苯；醚类，如四氢呋喃，乙醚，二异丙基醚和二丁基醚；腈类，如乙腈，丙腈和丁腈；酰胺类，如N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，1，3-二甲基-2-咪唑啉，N-甲基-2-吡咯烷酮和N，N-二乙基哌啶甲酰胺；醇类如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇，戊醇，己醇，庚醇和辛醇；酯类，如甲酸乙酯，乙酸乙酯，乙酸甲酯，乙酸丙酯，乙酸丁酯，丙酸甲酯，丙酸乙酯，丙酸丙酯和丙酸丁酯；卤代烃，如二氯甲烷，氯仿和1，2-二氯乙烷。这些溶剂可以单独使用或结合使用。
在高纯度重结晶法中，优选地使用由上述式(5)表示的溶解度比P值较小的有机溶剂。该溶剂优选的例子包括醇类，腈类，酯类和酰胺类。这些溶剂可以单独使用或结合使用。更优选的是乙醇和乙酸乙酯结合，乙醇和N，N-二甲基乙酰胺结合，和乙腈与N，N-二甲基乙酰胺结合。最优选的是乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂。
优选的是用于高纯度重结晶法中的有机溶剂的温度在5至60℃的范围内，在该温度它对杂质的溶解度是粗WB6杂质的溶解度为0.9g/l或更高。当使用这类有机溶剂时，可以降低溶剂的用量。而且，为了增加高纯度重结晶法的产率，优选地使用对杂质的溶解度高，而对WB6的溶解度低的溶剂。特别是，优选的是溶剂的温度在5至60℃的范围内，在该温度下溶解度比P值小于3.8。因此，更优选的是溶剂的温度在5至60℃的范围内，在该温度它对杂质的溶解度是0.9g/l或更高(对于粗WB6杂质)，而WB6的溶解度小于3.42g/l。
在高纯度重结晶法中，所用的溶剂量没有特别限制，只要溶剂的量在重结晶温度下足以溶解所有的杂质。例如，在对于含有10wt％杂质的100g粗WB6的高纯度重结晶情况下，当所用的溶剂在室温下对杂质的溶解度为1g/l时，所用的溶剂量为10升或更高。用于高纯度重结晶法中的溶剂量一般为溶剂与粗WB6的重量比为10至10000，优选地为20至200。
下面阐述WB6，WA4B2和WA4H2的结构。
在式(1)和(3)中由B表示的芳甲基指通常具有7至21个碳原子的芳基(Ar)-取代的甲基。作为芳甲基B的代表性例子，可以提到具有下式(6)表示结构的基团-CH2Ar(6)其中Ar表示具有6至20个碳原子的芳香基团。如上所述，在上面式(6)中Ar的碳原子数一般在6至20，优选地在6至10，最优选6的范围内。Ar’的例子包括苯基；烷基苯基，如甲苯基(o-，m-和p-异构体)，和乙基苯基(o-，m-和p-异构体)，和二甲苯基；烷氧基苯基，如甲氧基苯基(o-，m-和p-异构体)，乙氧基苯基(o-，m-和p-异构体)，和丁氧基苯基(o-，m-和p-异构体)；和未取代和取代的萘基。其中优选的是苯基和烷氧基苯基。在WB6中，六个芳甲基可以相同或不同。
关于在式(3)和(4)中的酰基(A)，优选的是酰基具有1至10个碳原子。酰基的例子包括甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，己酰基和2-苯基乙酰基。这些酰基中，具有1至3个碳原子的酰基，如甲酰基，乙酰基，丙酰基是优选的。更优选的是乙酰基。
关于由式WA4B2表示的六氮杂异武兹烷衍生物，可以采取酰基和芳甲基位置不同的多种立体异构构型。通过用本发明方法生产的式WA4B2表示的六氮杂异武兹烷衍生物可以是任何立体异构体。它可以是具有由下式(7-1)至(7-6)表示的立体结构的异构体或其光学异构体。
其中A是上述酰基，B是上述芳甲基。这些化合物中，最优选的是式(7-1)表示的化合物。
而且，WA4B2可以采取酰基和氢原子位置不同的多种立体异构构型。通过用本发明方法生产的WA4B2可以是任何立体异构体。特别地，这些立体异构体是其中芳甲基被氢原子置换的式(7-1)至(7-6)表示的六氮杂异武兹烷衍生物。其中，最优选的是上面式(7-1)表示的六氮杂异武兹烷衍生物。
在本发明方法中的还原性芳甲基化/酰化反应在下面描述。
此反应包括如下步骤1)使WB6在酰化剂存在下进行还原性脱芳甲基化，将其中所含的N-芳甲基转化为N-H基团；和2)随后使产物进行酰化，将N-H转化为N-酰基。另外，因为N-烷基可以通过N-酰基的还原(作为副反应)形成，该还原可以根据反应条件发生，含N-烷基的六氮杂异武兹烷衍生物以副产物的形式形成。反应途径从反应产物进行设定，所设定的反应途径示于下式(8)
其中A独立地表示具有1至10个碳原子的酰基，B表示具有7至21个碳原子的芳甲基，R独立地表示具有1至10个碳原子的烷基，H表示氢原子，W表示式(2)的六价六氮杂异武兹烷。
因此，在式(8)中所示的任何化合物都可含于通过本发明方法适当的反应混合物中。
本发明方法是商业上有利的，其中四酰基六氮杂异武兹烷衍生物可以以高产率稳定地得到。而且，在本发明方法中，在反应期间还原催化剂的催化活性降低可以被有效地抑制到非常低的水平。
实施本发明的最佳方式下面参照下列参考实施例，实施例和对比实施例，更详细地描述本发明，但不限制本发明的范围。(1)用于下列参考实施例，实施例和对比实施例中的缩写表示下列化合物和分析装置。WB6六苄基六氮杂异武兹烷WA4B2四乙酰基二苄基六氮杂异武兹烷WA4BH 四乙酰基苄基六氮杂异武兹烷WA4H2四乙酰基六氮杂异武兹烷WA3B3三乙酰基三苄基六氮杂异武兹烷WA2B4二乙酰基四苄基六氮杂异武兹烷DMAc N，N-二甲基乙酰胺(作为有机溶剂)Ac2O 乙酸酐(作为酰化剂)Pd-C 钯-碳(作为多相还原催化剂)HPLC 高效液相色谱GC 气相色谱(2)除非特别说明，用于下列实施例和对比实施例中的WB6的纯度为100％。(3)在实施例和对比实施例中，各种六氮杂异武兹烷衍生物的定量分析根据下列方法进行。(i)WA4H2的定量分析通过HPLC在下列条件下用下述装置进行。<HPLC分析的条件>HPLC装置CLASS-LC-10系统(由Shimadzu Corporration，Japan生产和销售)泵LC10AD检测器SPD-10A控制器CLASS-LC10柱子TSK-GEL AMIDE-80(由TOSOH，Japan生产和销售)
规格4.6mm×25cm柱温40℃流动相四氢呋喃/H2O(90/10)(v/v)流速1ml/min检测UV(220nm)每次注射的样品量5μl<样品的制备>
除非另外说明，HPLC样品如下制备。
往0.5ml通过在有或没有酰化剂存在下脱芳甲基化所得的反应混合物(含有多相还原催化剂)，或使反应混合物过滤所得的滤液(不含催化剂)中加入30.8ml水，然后用超声波清洁器进行超声5分钟，然后过滤，得到滤液所得的滤液用作HPLC分析的样品。(ii)WA2B4，WA3B3，WA4B2和WA4BH的定量分析在下列条件下用下述装置通过GC进行。<GC分析条件>GC装置GC-14B型气相色谱(由Shimadzu Corporration，Japan生产和销售)柱子金属毛细管柱，Ultra ALLOY(HT)(由Frontier Lab，Japan生产和销售)内径0.25mm长度15m在毛细管柱内壁涂膜的厚度0.15μm检测火焰离子化检测器(FID)温度柱200至340℃(温度提升速率15℃/min)→340℃(10min)入口340℃
检测器340℃载气N2(流速100ml/min；柱内压100kPa)每次注射的样品量5μl<样品的制备>
往0.5ml通过在有或没有酰化剂存在下脱芳甲基化所得的反应混合物(含有多相还原催化剂)，或使反应混合物过滤所得的滤液(不含催化剂)中加入23.5ml氯仿，然后用超声波清洁器进行超声5分钟，然后过滤，得到滤液。往所得的4ml滤液中加入0.5ml二十三碳烷(作为内标)的氯仿溶液(通过将0.4g二十三碳烷溶于100ml氯仿而得到)，得到溶液。所得的溶液用作GC分析的样品。(iii)WB6的定量分析通过HPLC在下列条件下用下述装置进行。<HPLC分析的条件>HPLC装置CLASS-LC-10系统(由Shimadzu Corporration，Japan生产和销售)泵LC10AD检测器SPD-10A控制器CLASS-LC10柱子TSK-GEL AMIDE-80(由TOSOH，Japan生产和销售)×2规格4.6mm×25cm柱温40℃流动相四氢呋喃/H2O(90/10)(v/v)流速1ml/min检测UV(254nm)每次注射的样品量5μl<样品的制备>
除非另外说明，HPLC样品如下制备。
将含WB6的样品溶于四氢呋喃，得到WB6浓度约0.01％wt的溶液。所得的溶液用于HPLC分析。(4)在下述条件下进行扫描电子显微(SEM)检查。装置X-650型扫描X-射线显微分析装置(由Hitachi，Ltd.，Japan生产和销售)加速电压20kV<SEM检查样品的制备>
将WB6产物放在碳糊上进行金真空沉积，通过喷镀装置(IB-3型离子镀膜器；由Eiko Engineering，Co.，Ltd.，Japan生产和销售)使产生的金沉积膜厚度变为约300埃，得到用于SEM检查的样品。实施例1(其中多相还原催化剂和还原剂被装入反应器，并预热至预定的反应温度，然后往其中装入通过将WB6和酰化剂溶于溶剂所得的溶液的方法。)将0.84g 10％Pd-C(作为多相还原催化剂)装入100ml高压釜，然后，将高压釜用氮气清洗，使高压釜的内压变为1.1kgf/cm2。然后，高压釜中的内容在60℃以50rpm的搅拌速度搅拌2小时。通过注射器快速装入将2.1g WB6(六苄基六氮杂异武兹烷)和1.82g乙酸酐(作为酰化剂)溶于30ml DMAc(二甲基乙酰胺)(作为溶剂)所得的溶液。然后立即将搅拌速度提升至700rpm，同时将反应温度保持在60℃，压力保持在1.1kgf/cm2，将反应进行1小时，得到反应混合物。后面，此反应和所得的反应混合物分别被称为“第一步反应”和“第一步反应混合物”。
所得的第一步反应混合物的GC分析显示，以WB6为基础，WA4B2(四乙酰基二苄基六氮杂异武兹烷)和WA4BH(四乙酰基苄基六氮杂异武兹烷)的产率分别为39％和21％(即总共为60％)，而所得的第一步反应混合物的HPLC分析显示，以WB6为基础，WA4H2(四乙酰基六氮杂异武兹烷)的产率为22％。
第一步反应后，就地将30ml水装入含有第一步反应混合物的高压釜中，同时将氢气引入高压釜中。高压釜内的氢气压力被升高到9kgf/cm2，反应温度被升高至90℃，将反应进行1小时，得到反应混合物。后面，此反应和所得的反应混合物分别被称为“第二步反应”和“第二步反应混合物”。
所得的第二步反应混合物的HPLC分析显示，以WB6为基础，WA4H2的产率为82％。实施例2(其中多相还原催化剂和还原剂被装入反应器，并预热至预定的反应温度，然后往其中装入酰化剂和通过将WB6溶于溶剂所得的溶液的方法。)将8.4g 10％Pd-C装入1升高压釜，然后，将高压釜用氮气清洗，使高压釜的内压变为1.1kgf/cm2。然后，高压釜中的内容在60℃加热1小时。通过注射器往高压釜内装入18.2g乙酸酐和将21g WB6溶于300mlDMAc(预热至55℃)所得的溶液。然后立即在搅拌速度为1500rpm开始搅拌高压釜的内容物，同时将反应温度保持在60℃，压力保持在1.1kgf/cm2，将第一步反应进行1小时，得到第一步反应混合物。
所得的第一步反应混合物的GC分析显示，以WB6为基础，WA4B2和WA4BH的产率分别为35％和26％(即总共为61％)，而所得的第一步反应混合物的HPLC分析显示，以WB6为基础，WA4H2的产率为29％。
第一步反应后，就地将300ml水装入含有第一步反应混合物的高压釜中，同时将氢气引入高压釜中。高压釜内的氢气压力被升高到10kgf/cm2，反应温度被升高至90℃，将第二步反应进行1小时，得到第二步反应混合物。
所得的第二步反应混合物的HPLC分析显示，以WB6为基础，WA4H2的产率为90％。实施例3(其中在第一步反应混合物中所含的多相还原催化剂被滤出，得到滤液，用新鲜催化剂和所得的滤液进行第二步反应的方法。)以基本上与实施例1相同的方式进行第一步反应。然后，立即将所得的第一步反应混合物从高压釜排出，将在第一步反应混合物中所含的催化剂滤出，得到滤液。用所得的滤液，如下进行第二步反应。
将0.84g 10％Pd-C装入100ml高压釜，然后，将高压釜用氮气清洗，使高压釜的内压变为1.5kgf/cm2。然后，高压釜中的内容在90℃加热1小时。往该高压釜内装入上述滤液和30ml水。然后将高压釜内的氢气压力升高至10kgf/cm2，在700rpm的搅拌速度下开始搅拌高压釜的内容物，同时在约8分钟内将高压釜内容物的温度升高至90℃，在90℃将第二步反应进行1小时。
所得的第二步反应混合物的HPLC分析显示，以WB6为基础，WA4H2的产率为80％。实施例4(其中在第一步反应混合物中所含的多相还原催化剂被滤出，得到滤液，用新鲜催化剂和所得的滤液进行第二步反应的方法。)以基本上与实施例2相同的方式进行第一步反应。然后，立即将所得的第一步反应混合物从高压釜排出，将在第一步反应混合物中所含的催化剂滤出，得到滤液。用所得的滤液，如下进行第二步反应。
将8.4g 10％Pd-C装入1升高压釜，然后，将高压釜用氮气清洗，使高压釜的内压变为1.5kgf/cm2。然后，高压釜中的内容在90℃加热1小时。往该高压釜内装入上述滤液和300ml水。然后将高压釜内的氢气压力升高至10kgf/cm2，在1500rpm的搅拌速度下开始搅拌高压釜的内容物，同时在约8分钟内将高压釜内容物的温度升高至90℃，在90℃将第二步反应进行1小时。
所得的第二步反应混合物的HPLC分析显示，以WB6为基础，WA4H2的产率为90％。对比实施例1此对比实施例显示，当没有酰化剂和还原剂存在时，WB6和多相还原催化剂之间没有接触，所需产物的产率明显降低。
将2.1g WB6，3.15g 10％Pd-C，1.84g乙酸酐和30ml DMAc装入100ml高压釜，然后，将高压釜用氮气清洗。将氢气引入高压釜，使高压釜的内压变为1.1kgf/cm2。通过在约12分钟内使高压釜中的内容物的温度升高至60℃，同时在700rpm的搅拌速度下搅拌高压釜的内容物。在反应期间，将氢气连续引入高压釜，使高压釜的内压保持在1.1kgf/cm2，将第一步反应进行3小时，得到第一步反应混合物。所得的第一步反应混合物的GC分析显示，以WB6为基础，WA3B3完全转化，WA4B2，WA4BH和WA4H2的产率分别为50％，6％和4％(WA4B2和WA4BH之和的收率相对于WB6为56％)。
第一步反应进行3小时终止后，将所得的第一步反应混合物从高压釜排出，将在反应混合物中所含的催化剂滤出，得到滤液。用所得的滤液，如下进行第二步反应。往100ml高压釜中装入所得的滤液，3.15g10％Pd-C和30ml水。将高压釜用氮气清洗。然后，将氢气引入高压釜，使高压釜的内压变为3.3kgf/cm2。通过将高压釜内容物的温度在约20分钟升高至130℃，并将高压釜的内容物在700rpm的搅拌速度搅拌。在130℃将第二步反应进行1小时，同时将氢气连续引入高压釜，使高压釜的内压保持在3.3kgf/cm2。所得的第二步反应混合物的HPLC分析显示，以WB6为基础，WA4H2的产率为90％。对比实施例2此对比实施例显示，当没有酰化剂和还原剂存在时，WB6和多相还原催化剂之间没有接触，所需产物的产率明显降低。
将2.1g WB6，3.15g 10％Pd-C，1.84g乙酸酐和30ml DMAc装入100ml高压釜，然后，将高压釜在室温下用氮气清洗。然后，将氢气引入高压釜，使高压釜的内压变为1.1kgf/cm2。在50rpm的搅拌速度下开始搅拌高压釜内容物，在约12分钟内使高压釜中的内容物的温度升高至60℃。然后，立即将搅拌速度提升至700rpm，开始反应。在反应期间，将氢气连续引入高压釜，使高压釜的内压保持在1.1kgf/cm2，将反应进行3小时，得到反应混合物。所得的第一步反应混合物的GC和HPLC分析显示，以WB6为基础，WA3B3的产率为25％，以WB6为基础，WA4B2的产率为28％。实施例5(其中酰化剂和还原剂被装入反应器，然后往其中装入WB6的溶液和催化剂浆状物的方法。)将0.84g 10％Pd-C在其中氢气压力为60℃，搅拌速度为700rpm的条件下，在10ml DMAc中还原处理2小时。
将1.82g乙酸酐装入100ml高压釜，并在50rpm的搅拌速度下搅拌30分钟，同时氢气压力保持在1.1kgf/cm2，温度保持在60℃。通过注射手段往高压釜中依次装入WB6的DMAc溶液(通过将2.1g WB6溶于20mlDMAc而获得)和上面所得的催化剂浆状物。然后立即将搅拌速度提升至700rpm，同时将反应温度保持在60℃，压力保持在1.1kgf/cm2，将反应进行1小时，得到反应混合物。所得的反应混合物的GC分析显示，以WB6为基础，WA4B2和WA4BH的产率分别为55％和8％(即总共为63％)，而所得的反应混合物的HPLC分析显示，以WB6为基础，WA4H2的产率为18％。实施例6(其中用于第一步反应的催化剂被用于第二步反应，用相同催化剂而不用新鲜催化剂，重复进行第一步反应和第二步反应工序的方法。)将9.8g 10％Pd-C(作为多相还原催化剂)分散于200ml DMAc(N，N-二甲基乙酰胺)(作为溶剂)，得到催化剂浆状物，将所得的浆状物装入2-升高压釜。该高压釜用氮气清洗。然后将氢气(作为还原剂)引入高压釜，使高压釜的内压变为2kgf/cm2。高压釜的内容物在300rpm的搅拌速度下搅拌1小时，同时将内压保持在2kgf/cm2，温度保持在60℃，进行在催化剂浆状物中所含的催化剂的还原处理。
在60℃将49g WB6(六苄基六氮杂异武兹烷)溶于500ml DMAc得到溶液。往所得的溶液中加入42.4g乙酸酐(作为酰化剂)，所得的液体混合物被快速装入含有催化剂浆状物的高压釜内。(当液体混合物被装入高压釜时，温度暂时降低，但在约4分钟内回升至60℃。)然后，立即将搅拌速度升高至1000rpm，同时将温度保持在60℃，压力保持在2kgf/cm2，将第一步反应进行1小时，得到第一步反应混合物。第一步反应混合物的GC分析显示，以WB6为基础，WA4B2(四乙酰基二苄基六氮杂异武兹烷)和WA4BH(四乙酰基苄基六氮杂异武兹烷)的产率分别为64％和11％(即WA4B2及WA4BH的收率总和为75％)，而所得的第一步反应混合物的HPLC分析显示，以WB6为基础，WA4H2(四乙酰基六氮杂异武兹烷)的产率为10％。
第一步反应后，将在含有第一步反应混合物的2升高压釜内的氢气压力升高到9kgf/cm2，反应温度在30分钟被升高至60℃至90℃，开始第二步反应。在温度开始升高的同时将水引入高压釜，用泵在1小时内将700ml水引入高压釜。水加完后，将第二步反应继续40分钟，得到第二步反应混合物。所得的第二步反应混合物的HPLC分析显示，以WB6为基础，WA4H2的产率为84％。
从第二步反应混合物中如下回收催化剂。除非另外说明，所有的工艺都在氢气氛中进行。将第二步反应混合物转移到压滤装置中，通过压滤将在第二步反应混合物中所含的催化剂滤出，得到滤液。在压滤装置中残留的催化剂用500ml水洗涤，通过压滤从催化剂中除去水。然后，在氢气氛中将催化剂用500ml DMAc洗涤，并通过压滤除去DMAc。
以上述方式将第一步反应操作，第二步反应操作和催化剂回收操作的工序重复10次。在操作工序中所得的各个第二步反应混合物独立地通过HPLC分析，测定以WB6为基础的WA4H2的产率。结果显示，操作工序的第1至第10的WA4H2产率分别为84％(1st)，82％(2nd)，85％(3rd)，80％(4th)，79(5th)，81％(6th)，84％(7th)，83％(8th)，84％(9th)和80％(10th)。
从上面可以明显地看出，即使不用新鲜催化剂交换而重复使用相同的催化剂，WA4H2的产率也没有变化。实施例7(其中用相同催化剂重复进行反应的方法)以基本上与实施例1的第一步反应相同的方式进行反应，得到反应混合物。以基本上与实施例6中催化剂回收操作相同的方式回收在所得的反应混合物中所含的催化剂，只是水和DMAc的量各自为50ml。
以上述方式将上述反应操作和催化剂回收操作的工序重复5次。在操作工序中所得的各个第二步反应混合物独立地通过HPLC分析，测定以WB6为基础的WA4H2的产率。结果示于表1中。表1
从上面可以明显地看出，即使在反应中重复使用相同的催化剂，四乙酰基六氮杂异武兹烷的产率也没有变化。实施例8(其中反应用相同催化剂连续进行的方法(其中反应所得的反应混合物的一部分在反应器中进行过滤，产生的含有反应产物的滤液从反应器中间歇地排放，同时往反应器中间歇地装入原料溶液)。)作为反应器，使用200ml配有烧结金属过滤器(孔径2μm)和用于排放通过烧结金属过滤器过滤从反应混合物所得液体的管道的高压釜。通过使用这种类型的高压釜，可以过滤反应混合物(通过在此高压釜中由多相还原催化剂催化的反应获得)，并排放产生的滤液(即催化剂可以在高压釜内滤出，不需要在高压釜外除去催化剂，使反应可以用相同催化剂连续进行。)用上述200ml高压釜进行连续反应，其中反应所得的一部分反应混合物在反应器中过滤，产生的含有反应产物的滤液从反应器中间歇地排放，同时将原料溶液间歇地装入反应器。
在60℃将14.7g WB6溶于210ml DMAc，然后将产生的溶液冷却至室温，加入12.74g乙酸酐，得到原料溶液。
以与实施例1第一步反应基本上相同的方式进行反应，只是WB6，乙酸酐，溶剂和催化剂的量分别为实施例1中所用量的4倍，氢气压力为4kgf/cm2，搅拌速度为1500rpm。反应开始1小时后，将一部分产生的反应混合物通过烧结的金属过滤器从高压釜排放，得到40g滤液，同时将氢气压力保持在4kgf/cm2，搅拌速度保持在1500rpm。然后，将40g原料溶液装入高压釜。进行将原料溶液装入高压釜的操作，同时保持氢气压力，搅拌速度，和反应混合物的温度使反应可以继续。
往高压釜中装入原料溶液40分钟后，重复反应工序，部分反应混合物的过滤，从高压釜排放滤液和将原料溶液装入高压釜，同时继续反应。以与上述相同的方式将操作工序重复11次，同时在高压釜中继续反应。在操作工序中所得的各个滤液单独通过GC分析，测定以WB6为基础，WA4B2和WA4BH之和的产率，也通过HPLC分析测定以WB6为基础，WA4H2的产率。结果示于表2中。表2<
>从上面可以明显地看出，即使在反应中重复使用相同的催化剂，四乙酰基六氮杂异武兹烷的产率也没有变化。实施例9(其中反应用相同催化剂连续进行的方法(其中反应所得的反应混合物的一部分在反应器中进行过滤，产生的含有反应产物的滤液从反应器中连续地排放，同时往反应器中连续地装入原料溶液)。)用与实施例8相同的200ml高压釜进行连续反应，其中反应所得的反应混合物的一部分在反应器中进行过滤，产生的含有反应产物的滤液从反应器中连续地排放，同时往反应器中连续地装入原料溶液。
以与实施例1第一步反应基本上相同的方式进行反应，只是WB6，乙酸酐，溶剂和催化剂的量分别为实施例1中所用量的4倍，氢气压力为4kgf/cm2，搅拌速度为1500rpm。反应开始1小时后，将一部分产生的反应混合物通过烧结的金属过滤器从高压釜连续排放，使滤液从管道以0.33g/min的速度连续排放滤液，同时将氢气压力保持在4kgf/cm2，搅拌速度保持在1500rpm，并保持反应混合物的温度，同时以0.33g/min的速度将原料溶液装入高压釜。将此连续反应进行20小时，每2小时将从高压釜排放的部分滤液进行GC分析，测定以WB6为基础，WA4B2和WA4BH之和的产率，也通过HPLC分析测定以WB6为基础，WA4H2的产率。结果示于表中。表3
从上面可以明显地看出，即使以连续方式进行反应，四乙酰基六氮杂异武兹烷的产率也没有变化。实施例10(其中第二步反应用相同催化剂重复进行的方法)将在实施例8中所得的所有滤液(其中催化剂被滤出的反应混合物)合并，在室温下放置，得到含沉积的WA4B2，WA4BH，WA4H2等的浆状物。用所得的浆状物如下进行第二步反应。
将0.84g 10％Pd-C装入100ml高压釜，将氢气引入高压釜，使高压釜的内压变为1.1kgf/cm2。将高压釜的内容物以50rpm的搅拌速度搅拌1小时，同时保持压力为1.1kgf/cm2，温度为90℃。将30g上述浆状物和10.5g水的混合物通过注射快速装入高压釜。然后，立即将压力和搅拌速度分别升高至10kgf/cm2和700rpm，在90℃的温度和10kgf/cm2的压力下将第二步反应进行1小时，得到第二步反应混合物。然后，立即将第二步反应混合物进行过滤，得到滤液和催化剂。
以上述方式将第二步反应操作和过滤操作的工序重复5次。在操作工序中所得的各个滤液单独通过GC分析，测定以WB6为基础，WA4B2和WA4BH之和的产率，也通过HPLC分析测定以WB6为基础，WA4H2的产率。结果示于表4中。表4
从上面可以明显地看出，即使在反应中重复使用相同的催化剂，四乙酰基六氮杂异武兹烷的产率也没有变化。实施例11(其中第二步反应用相同催化剂重复进行的方法)将在实施例9中所得的滤液(反应混合物)在室温下放置，得到含沉积的WA4B2，WA4BH，WA4H2等的浆状物。将400g所得的浆状物和140g水混合在一起得到原料溶液。原料溶液的GC分析显示在原料溶液中所含的WA4B2和WA4BH之和的量是13.9g，而原料的HPLC分析显示，在原料溶液混合物中所含的WA4H2的量为1.7g。
将6.72g 10％Pd-C装入在实施例8中所用的200ml高压釜，然后将氢气引入高压釜，使高压釜的内压变为1.1kgf/cm2。将高压釜的内容物以50rpm的搅拌速度搅拌1小时，同时保持压力为1.1kgf/cm2，温度为90℃。将120g原料溶液通过注射快速装入高压釜。然后，立即将搅拌速度和压力分别升高至1400rpm和10kgf/cm2，将第二步反应进行30分钟。反应开始30分钟后，将一部分产生的反应混合物通过烧结的金属过滤器从高压釜连续排放，使滤液从管道以0.3ml/min的速度连续排放滤液，同时将氢气压力保持在1.1kgf/cm2，搅拌速度保持在1400rpm，并保持反应混合物的温度为90℃，同时以0.3ml/min的速度将原料溶液装入高压釜。将此连续反应进行20小时，每2小时将从高压釜排放的部分滤液进行GC分析，测定以WB6为基础，WA4B2和WA4BH之和的转化率，也通过HPLC分析测定以WB6为基础，WA4H2的产率。结果示于表5中。表5
从上面可以明显地看出，即使以连续方式进行反应，四乙酰基六氮杂异武兹烷的产率也没有变化。对比实施例3此对比实施例显示，当第一步反应混合物进行第二步反应时，没有将氢气引入反应器，第二步反应的反应速率明显降低。
以基本上与实施例6相同的方式进行第一步反应，得到第一步反应混合物。通过GC分析显示，所得的第一步反应混合物的WA4B2和WA4BH的产率以WB6为基础分别为65％和7％，(即总共72％)，所得的第一步反应混合物的HPLC分析显示以WB6为基础，WA4H2的产率为10％。
第一步反应后，将氮气引入高压釜，使高压釜的内压变为9kgf/cm2。反应温度在30分钟被升高至60℃至90℃。在温度开始升高的同时将水引入高压釜，用泵在1小时内将700ml水引入高压釜。然后将氢气引入高压釜，使高压釜的内压变为9kgf/cm2，将第二步反应进行2小时，得到第二步反应混合物。
所得的第二步反应混合物的GC分析显示，WA4B2和WA4BH的产率以WB6为基础分别为42％和3％，(即总共45％)，所得的第一步反应混合物的HPLC分析显示以WB6为基础，WA4H2的产率为30％。
从上面可以明显地看出，当将氢气引入高压釜被中断，同时在第一步反应的结尾和第二步反应的开始之间改变反应条件时，第二步反应的反应速率明显降低。对比实施例4此对比实施例显示，当K(装入WB6的流速)/Q(催化剂的量)的值为0.5或更高时，所需产物的产率明显地降低。
以基本上与实施例9相同的方式进行反应，只是装入原料溶液的速度和排放滤液(其中催化剂被滤出的反应混合物)的速度各自为30ml/min。将反应连续进行2小时。在反应开始30，60和120分钟后，从高压釜排放的部分滤液用于GC和HPLC分析。从高压釜排放的滤液的分析显示，在反应开始30分钟后所得的所有滤液的WA4B2和WA4BH的产率以WB6为基础都是10％或更少。实施例12(其中反应在羧酸存在下进行的方法，其中在用于反应的溶剂中羧酸的含量约为10％wt。)此实施例显示，即使当反应体系以用于反应的溶剂重量为基础，约10％wt的浓度含有羧酸(由用于反应中的酰化剂衍生)，本发明的方法也不受影响。
以基本上与实施例1的第一步反应相同的方式进行反应，只是在将溶液装入高压釜之前，将3.0g乙酸加入通过将WB6和乙酸酐溶于DMAc所得的溶液中。所得的反应混合物的GC分析显示，WA4B2和WA4BH的产率以WB6为基础分别为53％和9％，(即总共62％)，所得的反应混合物的HPLC分析显示，以WB6为基础，WA4H2的产率为17％。对比实施例5此对比实施例显示，当反应溶剂以溶剂重量为基础，含有高于10％wt浓度的乙酸时，所需产物的产率明显变低。
以基本上与实施例12相同的方式进行反应，只是使用6.0g(而不是3.0g)乙酸。所得反应混合物的GC分析显示，WA4B2和WA4BH之和的产率以WB6为基础分别为40％或更少，所得的第一步反应混合物的HPLC分析显示，以WB6为基础，WA4H2的产率为5％或更少。实施例13(其中以高浓度使用WB6的方法。)此实施例显示，即使当反应体系以溶剂为基础含有高达14％wt浓度的WB6(作为原料)，本发明的方法也可以进行。
以基本上与实施例1第一步反应相同的方式进行反应，只是使用4.2g(而不是2.1g)WB6，在将WB6和乙酸酐的DMAc溶液装入高压釜之前，高压釜的内部温度为55℃(而不是60℃)，并使用2.1g 10％Pd-C(而不是0.84g)，得到反应混合物。所得的反应混合物的GC分析显示，WA4B2和WA4BH的产率以WB6为基础分别为39％和19％，(即总共58％)，所得的第一步反应混合物的HPLC分析显示，以WB6为基础，WA4H2的产率为20％。参考实施例1(在各种溶剂中，各种类型含酰基的六氮杂异武兹烷衍生物的溶解度)检验在各种溶剂中，各种类型含酰基的六氮杂异武兹烷衍生物的溶解度。结果示于表6中。表6室温下，在各种溶剂中，各种类型含酰基的六氮杂异武兹烷衍生物的溶解度
在表6中所用的缩写表示如下具体化合物。WA4H2四乙酰基六氮杂异武兹烷WA4B2四乙酰基二苄基六氮杂异武兹烷WA6六乙酰基六氮杂异武兹烷WA4R2四乙酰基二乙基六氮杂异武兹烷DMAc N，N-二甲基乙酰胺DMF N，N-二甲基甲酰胺DMI i，3-二甲基-2-咪唑烷酮NMP N-甲基-2-吡咯烷酮参考实施例2(WA4H2的蒸馏性晶体沉积。)将1g WA4H2溶于第一和第二溶剂的混合溶剂中。然后，将第一溶剂从溶液中蒸出，使WA4H2的晶体沉积。所用的第一溶剂和第二溶剂的量(g)和蒸馏性晶体沉积的结果示于表7中。在参考实施例2中，用于晶体沉积的蒸馏进行到使第一溶剂以第一和第二溶剂的总重量为基础，变为1％或更少。表7WA4H2(四乙酰基六氮杂异武兹烷)晶体沉积的结果<
>在表6中所用的缩写表示如下具体化合物。DMAcN，N-二甲基乙酰胺DMF N，N-二甲基甲酰胺DMI 1，3-二甲基-2-咪唑烷酮NMP N-甲基-2-吡咯烷酮实施例14(其中第二步反应混合物(以间歇方式通过使第一步反应混合物就地进行反应而产生)进行蒸馏性晶体沉积的方法。)在实施例2中所得的第二步反应以下述方式进行蒸馏性晶体沉积。
将300ml在实施例2中所得的第二步反应混合物过滤除去反应混合物中所含的催化剂。所得的滤液被装入500ml茄形烧瓶，并用配有恒温浴，真空泵和真空控制器的旋转蒸发器进行蒸馏(50℃，10mmHg)，除去150ml其沸点低于DMAc的低沸点馏分(如水和甲苯)。蒸馏后，将茄形烧瓶与旋转蒸发器分离，将茄形烧瓶中产生的蒸馏残余物冷却至室温，并在室温放置12小时，沉积固体。
通过抽滤收集沉积的固体，然后用约10ml DMAc洗涤，得到湿的固体物质。该湿固体物质通过真空干燥器(70℃，1mmHg或更低)进行干燥，得到4.4g WA4H2白色固体(晶体沉积产率98％，纯度98％(由HPLC测定))。实施例15(其中第二步反应混合物(通过连续进行第一步反应，以连续方式产生的)进行蒸馏性晶体沉积的方法。)在实施例11中所得的滤液(其中催化剂被滤出的反应混合物)以下述方式进行蒸馏性晶体沉积。
将滤液(其中催化剂被滤出的反应混合物)进行HPLC分析。结果发现在滤液中WA4H2的含量为1.90g/100ml。将100ml滤液装入300ml茄形烧瓶，并以与实施例14基本上相同的方式用旋转蒸发器进行蒸馏，除去约28ml其沸点低于DMAc的低沸点馏分(如甲苯和水)。蒸馏后，将茄形烧瓶与旋转蒸发器分离，将茄形烧瓶中产生的蒸馏残余物冷却至室温，并在室温放置12小时，沉积固体。
通过抽滤收集沉积的固体，然后用约5ml DMAc洗涤，得到湿的固体物质。该湿固体物质通过真空干燥器(70℃，1mmHg或更低)进行干燥，得到1.84g WA4H2白色固体(晶体沉积产率97％，纯度99％(由HPLC测定))。实施例16(其中结晶溶剂被重复使用的方法(氢氧化钠中和法)。)在实施例14中，在进行WA4H2的蒸馏性晶体沉积后，当沉积的WA4H2通过抽滤收集时，也得到含有DMAc的滤液。滤液的GC分析显示，相对于100ml滤液，滤液中乙酸的含量为2.30g。
往100ml上述滤液中加入20ml 2N氢氧化钠水溶液，同时搅拌30分钟，使滤液中所含的乙酸被中和。然后，将产生的混合物进行蒸馏，得到95ml主要由DMAc组成的馏出物。在所得的馏出物中乙酸的含量少于0.5％wt。
在上述滤液和馏出物中乙酸含量的定量分析在下列条件下用下述装置通过GC进行。<GC分析条件>GC装置GC-10型气相色谱(由Shimadzu Corporration，Japan生产和销售)柱子毛细管柱，DB-1(由J & W Scientific Co.，Ltd.，U.S.A生产和销售)内径0.25mm长度30m在毛细管柱内壁涂膜的厚度0.25μm检测火焰离子化检测器(FID)温度60℃(3min)柱升高至300℃(温度提升速率10℃/min)→300℃(5min)入口300℃检测器300℃载气N2(流速100ml/min；柱内压100kPa)每次注射的样品量5μl
(所得的滤液或馏出物直接注入)实施例17(其中结晶溶剂被重复使用的方法(碱性Mg-中和法)。)在实施例14中，在进行WA4H2的蒸馏性晶体沉积后，当沉积的WA4H2通过抽滤收集时，也得到含有DMAc的滤液。滤液的GC分析显示，相对于100ml滤液，滤液中乙酸的含量为2.30g。
往100ml上述滤液中加入氢氧化镁使滤液的pH值变为8.00，得到含Mg(OAc)2的浆状物(将滤液的pH值调节为为8.00需要约2.4g氢氧化镁。)所得的浆状物用蒸馏釜在温度为100℃，压力为50Torr的条件下进行蒸馏，得到95ml主要由DMAc组成的馏出物。在所得的馏出物中乙酸的含量为0.5％wt或更少。乙酸的定量分析在与实施例16中所述相同的条件下通过GC进行。在蒸馏DMAc后，当蒸馏釜的内侧被观察时，在蒸馏釜中只发现有浅褐色液体，没有观察到粘附在蒸馏釜内壁上的物质。参考实施例3(通过常规方法生产粗WB6。)往2升配有搅拌器，温度计，冷凝管和滴液漏斗的可分离烧瓶中装入1.1升乙腈，100ml蒸馏水，117.9g(1.1mol)苄胺和4.6ml(0.11mol)甲酸，通过恒温浴将烧瓶中的混合物冷却至10℃。然后通过滴液漏斗在1小时内往混合物中逐渐加入72.5g 40％乙二醛水溶液(含有0.5mol乙二醛)，同时搅拌，并使混合物的温度保持在10℃。加入乙二醛溶液后，产生的混合物在搅拌下被加热至25℃，然后，进一步搅拌18小时进行反应。结果，从黄色反应混合物中沉积出白色固体。将含有白色固体的反应混合物进行抽滤，收集固体，然后，用275ml乙腈和25ml蒸馏水的混合溶剂(冷却至0℃)洗涤固体。洗涤过的固体在减压下室温干燥过夜，得到92.34g粗WB6(六苄基六氮杂异武兹烷)。粗WB6的HPLC分析显示，粗WB6的纯度为90.2％。
上述粗WB6(固体形式)通过扫描电子显微镜(SEM)进行检查，得到SEM显微照相(×200)，所得的SEM示于附图1中。参考实施例4(通过常规结晶法纯化粗WB6)使用少量结晶溶剂的纯化粗WB6的常规结晶法描述如下。
将在参考实施例3中所得的16.58g粗WB6(纯度90.2％)和1升乙腈装入2升烧杯中。烧杯中的混合物通过在搅拌下恒温浴加热至90℃，使WB6完全溶于乙腈。将WB6溶于乙腈后，所产生的WB6溶液的温度被降低至20℃，将溶液搅拌4小时，并使溶液温度保持在20℃，使WB6结晶。通过抽滤收集结晶的WB6，并且干燥，得到14.52g WB6白色晶体。
所得的WB6晶体的HPLC分析显示，WB6晶体的纯度为92.7％。
上述所得的WB6晶体通过SEM进行检查，得到SEM显微照相(×200)，所得的SEM示于附图2中。从附图2可以清楚地看出，由常规纯化法所得的WB6晶体的纯度很低。参考实施例5(WB6在各种有机溶剂中的溶解度)用在参考实施例3中所得的粗WB6如下检查WB6在各种有机溶剂中的溶解度(H)，和杂质(在粗WB6中所含的)在各种有机溶剂中的溶解度(I)。
将10ml有机溶剂和在参考实施例3中所得的粗WB6装入烧杯中，产生的混合物在预定的温度搅拌1小时，得到一种浆状物。(粗WB6的用量为，即使将混合物在预定温度搅拌1小时后，仍然有部分WB6分散在有机溶剂中。)将所得的浆状物过滤得到滤液。将部分滤液进行HPLC分析。通过将取出的滤液用四氢呋喃和水(90/10，v/v)的混合溶剂稀释，使产生的溶液的WB6含量变为0.01％wt，从而制备用于HPLC的样品。该样品通过HPLC分析，得到色谱图。该色谱图显示有一个对应于WB6的峰和另一个对应于杂质的峰。WB6的停留时间为2.4分钟，杂质的停留时间为2.2分钟。从所得的色谱图测定滤液的WB6含量。所测定的滤液含量被作为在预定温度下，WB6在有机溶剂中的溶解度。
杂质的溶解度如下测定。往上述滤液中加入预定量的在参考实施例3中所得的粗WB6(含有杂质)。然后，将产生的混合物以上述方式过滤，产生的滤液以上述方式进行HPLC分析。将粗WB6加入滤液中，过滤，HPLC分析的过程被重复进行，直至即使将粗WB6加入滤液中时，对应于杂质的峰相对于WB6的峰在色谱图中的强度不再增加。从显示对应于杂质峰的色谱图测定滤液中杂质的含量，其中对应于杂质的峰相对于WB6的峰的强度比最大，所测定的滤液中杂质的含量被作为在预定温度下，杂质在有机溶剂中的溶解度(I)。
用通过HPLC分析测定的WB6的溶解度(H)和杂质的溶解度(I)由下式计算溶解度比(P)P＝H/I其中H表示WB6在有机溶剂中的溶解度(g/l)；I表示杂质(通过高效液相色谱分析检测)在有机溶剂中的溶解度(g/l)。
结果示于表8中。表8
1) 六苄基六氮杂异武兹烷2) N，N-二甲基乙酰胺3) 乙酸乙酯/乙醇(50/50)(v/v)的混合溶剂参考实施例6(通过改进的重结晶法纯化粗WB6。)用大量的结晶溶剂纯化WB6的改进的重结晶法。
将在参考实施例3中所得的3.9g粗WB6(纯度90.2％)和1升乙腈装入2升烧杯中。烧杯中的混合物通过在搅拌下恒温浴加热至90℃，使WB6完全溶于乙腈。将WB6溶于乙腈后，所产生的WB6溶液的温度被降低至20℃，将溶液搅拌4小时，并使溶液温度保持在20℃，使WB6结晶。通过抽滤收集结晶的WB6，并且干燥，得到2.5g WB6白色晶体。
所得的WB6晶体的HPLC分析显示，WB6晶体的纯度为100％。参考实施例7(通过改进的重结晶法纯化粗WB6。)将在参考实施例3中所得的50g粗WB6(纯度90.2％)和1升乙酸乙酯装入2升烧杯中。烧杯中的混合物通过在搅拌下恒温浴加热至60℃，使WB6完全溶于乙酸乙酯。将WB6溶于乙酸乙酯后，所产生的WB6溶液的温度被降低至15℃，将溶液搅拌4小时，并使溶液温度保持在15℃，使WB6结晶。通过抽滤收集结晶的WB6，并且干燥，得到22.6g WB6白色晶体。
所得的WB6晶体的HPLC分析显示，WB6晶体的纯度为100％。参考实施例8(通过改进的重结晶法纯化粗WB6。)将在参考实施例3中所得的25g粗WB6(纯度90.2％)和500ml乙酸乙酯和500ml乙醇的混合溶剂装入2升烧杯中。烧杯中的混合物通过在搅拌下恒温浴加热至60℃，使WB6完全溶于混合溶剂。将WB6溶于混合溶剂后，所产生的WB6溶液的温度被降低至15℃，将溶液搅拌4小时，并使溶液温度保持在15℃，使WB6结晶。通过抽滤收集结晶的WB6，并且干燥，得到18.0g WB6白色晶体。
所得的WB6晶体的HPLC分析显示，WB6晶体的纯度为100％。
上述所得的WB6晶体通过SEM进行检查，得到SEM显微照相(×200)，所得的SEM示于附图3中。从附图3可以清楚地看出，各个WB6晶体具有清楚的针状，而WB6晶体的纯度非常高。参考实施例9(通过改进的方法生产高度纯化的WB6。)
往1升配有搅拌器，温度计，冷凝管和滴液漏斗的可分离烧瓶中装入514ml乙腈，78ml蒸馏水，117.9g(1.1mol)苄胺和3.2ml(0.055mol)乙酸，通过恒温浴将烧瓶中的混合物冷却至20℃。然后通过滴液漏斗在30分钟内往混合物中逐渐加入36.28g 40％乙二醛水溶液(含有0.25mol乙二醛)，同时搅拌，并使混合物的温度保持在20℃。加入乙二醛溶液后，产生的混合物在搅拌下被加热至室温，然后，进一步搅拌18小时进行反应。结果，从黄色反应混合物中沉积出白色固体。将含有白色固体的反应混合物进行抽滤，收集固体，然后，如下洗涤固体。将收集的湿固体分散于170ml乙腈和30ml蒸馏水的混合溶剂中，接着搅拌30分钟，得到一浆状物。将所得的浆状物进行抽滤，收集白色针状晶体。所得的晶体在减压下室温干燥过夜，得到40.68g白色针状WB6。所得的WB6晶体的HPLC分析显示，WB6晶体的纯度为100％。
上述白色针状WB6通过扫描电子显微镜(SEM)进行检查，得到SEM显微照相(×200)，所得的SEM示于附图4中。从附图4可以清楚地看出，WB6晶体的纯度非常高。参考实施例10(通过改进的方法生产高度纯化的WB6。)以基本上与参考实施例9相同的方式生产WB6，只是使用235.8g(2.2mol)苄胺(而不是117.9g(1.1mol))，可分离烧瓶中的内容物的温度为0℃(不是20℃)，得到32.5g白色针状WB6。所得的WB6晶体的HPLC分析显示，WB6晶体的纯度为100％。参考实施例11(通过改进的方法生产高度纯化的WB6。)以基本上与参考实施例9相同的方式生产WB6，只是使用85.7g(0.8mol)苄胺(而不是117.9g(1.1mol))，可分离烧瓶中的内容物的温度为30℃(不是20℃)，得到38.2g白色针状WB6。所得的WB6晶体的HPLC分析显示，WB6晶体的纯度为98.2％。参考实施例12(通过改进的方法生产高度纯化的WB6。)以基本上与参考实施例10相同的方式生产WB6，只是使用4.8ml(0.075mol)乙酸(而不是3.2ml(0.055mol))，然后在35℃(而不是20℃)通过滴液漏斗在6小时(而不是30分钟)内往混合物中逐渐加入40％乙二醛水溶液，得到38.7g白色针状WB6。所得的WB6晶体的HPLC分析显示，WB6晶体的纯度为100％。参考实施例13(通过改进的方法生产高度纯化的WB6。)往2升配有搅拌器，温度计，冷凝管和滴液漏斗的可分离烧瓶中装入1100ml乙腈，100ml蒸馏水，235.8g(2.2mol)苄胺和12.8ml(0.22mol)乙酸，通过恒温浴将烧瓶中的混合物冷却至0℃。然后通过滴液漏斗在2小时内往混合物中逐渐加入72.6g 40％乙二醛水溶液(含有0.5mol乙二醛)，同时搅拌，并使混合物的温度保持在0℃。加入乙二醛溶液后，产生的混合物在搅拌下被加热至25℃，然后，进一步搅拌18小时进行反应。结果，从黄色反应混合物中沉积出白色固体。将含有白色固体的反应混合物进行抽滤，收集固体，然后，如下洗涤固体。将收集的湿固体分散于260ml乙腈和40ml蒸馏水的混合溶剂中，接着搅拌30分钟，得到一浆状物。将所得的浆状物进行抽滤，收集白色针状晶体。所得的晶体在减压下室温干燥过夜，得到71.6g白色针状WB6。所得的WB6晶体的HPLC分析显示，WB6晶体的纯度为99.3％。实施例18(其中通过改进的重结晶法所得的WB6(纯度95％或更高)被用作原料的方法。)此实施例18显示，当通过改进的重结晶法所得的具有纯度为95％或更高的WB6被使用时，可以以非常高的产率获得所需的产物。
将0.41g 10％Pd-C(作为多相还原催化剂)装入100ml高压釜，该高压釜用氮气清洗。然后将氢气(作为还原剂)引入高压釜，使高压釜的内压变为2kgf/cm2。高压釜的内容物在60℃搅拌1小时。将通过使2.1gWB6(六苄基六氮杂异武兹烷)(纯度100％，在参考实施例8中获得)溶于30ml DMAc(作为溶剂)，接着往产生的溶液中加入1.84g乙酸酐(作为酰化剂)得到的液体混合物(保持在60℃)装入高压釜。然后，立即在700rpm的搅拌速度下开始搅拌高压釜的内容物，同时将温度保持在60℃，压力保持在2kgf/cm2，将反应进行1小时，得到反应混合物。
所得反应混合物的GC分析显示，以WB6为基础，WA4B2(四乙酰基二苄基六氮杂异武兹烷)和WA4BH(四乙酰基苄基六氮杂异武兹烷)的产率分别为35％和22％(即总共为57％)，而所得的反应混合物的HPLC分析显示，以WB6为基础，WA4H2(四乙酰基六氮杂异武兹烷)的产率为24％。实施例19(其中通过改进的方法所得的WB6(纯度95％或更高)被用作原料的方法。)此实施例显示，当由本发明方法所得的具有纯度为95％或更高的WB6被使用时，可以以非常高的产率获得所需的产物。
以基本上与实施例18相同的方法进行反应，只是使用在参考实施例9中所得的WB6(纯度100％)，得到反应混合物。
所得反应混合物的GC分析显示，以WB6为基础，WA4B2(四乙酰基二苄基六氮杂异武兹烷)和WA4BH(四乙酰基苄基六氮杂异武兹烷)的产率分别为37％和22％(即总共为59％)，而所得的反应混合物的HPLC分析显示，以WB6为基础，WA4H2(四乙酰基六氮杂异武兹烷)的产率为24％。对比实施例7此对比实施例显示，当使用由常规方法生产和纯化的纯度低于95％的WB6时，所需产物的产率明显降低。
以基本上与实施例18相同的方法进行反应，只是使用在参考实施例4中所得的WB6(纯度92.7％)，反应进行4小时(而不是1小时)，得到反应混合物。
所得反应混合物的GC和HPLC分析显示，以WB6为基础，WA4B2，WA4BH之和的产率为10％或更少。实施例20(其中以高选择性生产WA4B2的方法。)此实施例显示，通过控制反应条件，(尤其是通过使用少量含水催化剂)可以以高产率生产WA4B2。
将14.50g含水10％Pd-C(水含量51.67％，催化剂含量7.0g)和200ml DMAc装入2升高压釜，然后，将高压釜用氮气清洗。然后将氢气引入高压釜，使高压釜的内压变为2kgf/cm2，使高压釜中的内容物在60℃以100rpm的搅拌速度搅拌1小时。将搅拌速度和高压釜内压分别降低至300rpm和1.1kgf/cm2，并保持温度为60℃。通过注射器将60g乙酸酐快速装入高压釜，然后通过注射器将在800ml DMAC中溶解70g WB6(六苄基六氮杂异武兹烷)所得的溶液(温度60℃)装入高压釜。然后立即将搅拌速度和内压分别提升至1000rpm和2kgf/cm2，同时将反应温度保持在60℃，将反应进行6小时，得到反应混合物。
所得的反应混合物的GC分析显示，以WB6为基础，WA4B2的产率为83％实施例21(其中以高选择性生产WA4H2的方法。)将0.42g 10％Pd-C装入100ml高压釜，将高压釜用氮气清洗。然后将氢气引入高压釜，使高压釜的内压变为1.1kgf/cm2，使高压釜中的内容物在60℃以300rpm的搅拌速度搅拌1小时。将由2.1g WB6和1.82g乙酸酐溶于30ml DMAC中所得的溶液快速装入高压釜。然后立即将搅拌速度和内压分别提升至2000rpm和2kgf/cm2，同时将反应温度保持在60℃，将反应进行5.5小时，得到反应混合物。
所得的反应混合物的GC和HPLC分析显示，以WB6为基础，WA4H2的产率为75％，既没有检测到WA4B2，也没有检测到WA4BH。
在此实施例中，如下制备用于HPLC分析的样品。将反应混合物(包括催化剂)在1mmHg或更低的减压下，于50℃进行蒸发，除去在反应混合物中所含的液体物质，得到一残余物。将60ml水在固体和空气(即氧气)之间没有接触的条件下加入残余物中，得到一混合物。将所得的混合物用超声波清洁器进行超声10分钟，进行过滤除去催化剂，得到滤液。所得的滤液被用作HPLC分析的样品。
工业实用性通过本发明的方法，在从WB6通过酰化生产四酰基六氮杂异武兹烷衍生物(可以作为用于改善普通爆炸性能的六硝基六氮杂异武兹烷的前体)时，在作为原料的WB6的酰化反应的初始步很可能发生的六氮杂异武兹烷骨架的分解可以非常有效地被抑制，因此，所需的四酰基六氮杂异武兹烷衍生物可以以高产率稳定地生产。因此，本发明的方法具有经济价值。而且，与常规方法相比，本发明方法在反应期间，还原催化剂的催化活性降低可被有效地抑制。
权利要求
1.通过在酰化剂存在下的还原性脱芳甲基化而酰化六(芳甲基)六氮杂异武兹烷的方法，所说的六(芳甲基)六氮杂异武兹烷由下式(1)表示WB6(1)其中各个B独立地表示C7-C21芳甲基，而W表示由式(2)表示的六价六氮杂异武兹烷残基
该方法包括(a)六(芳甲基)六氮杂异武兹烷和(b)多相还原催化剂在(c)酰化剂和(d)还原剂存在下，在(e)对于六(芳甲基)六氮杂异武兹烷(a)的溶剂中互相接触，从而进行六(芳甲基)六氮杂异武兹烷(a)的还原性脱芳甲基化/酰化反应，得到含有至少一种四酰基六氮杂异武兹烷衍生物的反应混合物，其中在没有任何酰化剂(c)和还原剂(d)存在的状态下，六(芳甲基)六氮杂异武兹烷(a)和多相催化剂(b)之间不互相接触。
2.根据权利要求1的方法，其中所说的六(芳甲基)六氮杂异武兹烷(a)的所述还原性脱芳甲基化/酰化反应在40至160℃进行。
3.根据权利要求1或2的方法，其中所说的溶剂(e)是含酰胺基的溶剂。
4.根据权利要求1至3任意一项的方法，其中所说的六(芳甲基)六氮杂异武兹烷(a)和所说的溶剂(e)以(a)在(e)中的溶液形式提供，而所说的多相还原催化剂(b)和所说的还原剂(d)以(b)和(d)的混合物形式提供，其中所说的(a)在(e)中的溶液在所说的酰化剂(c)存在下与所说的(b)和(d)的混合物接触。
5.根据权利要求1至3任意一项的方法，其中所说的六(芳甲基)六氮杂异武兹烷(a)和所说的溶剂(e)以(a)在(e)中的溶液形式提供，而所说的多相还原催化剂(b)，所说的酰化剂(c)和所说的还原剂(d)以(b)，(c)和(d)的混合物形式提供，所说的(b)，(c)和(d)的混合物通过将所说的多相还原催化剂(b)和所说的还原剂(d)混合，接着往其中加入所说的酰化剂(c)而制备，并且其中所说的(a)在(e)中的溶液与所说的(b)，(c)和(d)的混合物接触。
6.根据权利要求1至5任意一项的方法，其中所说的反应混合物含有至少一种由下式(3)表示的四酰基六氮杂异武兹烷衍生物WA4BnH(2-n)(3)其中n是0至2的整数，各个A独立地表示C1-C10酰基，H表示氢原子，而B和W如上定义。
全文摘要
通过在酰化剂存在下的还原性脱芳甲基化而酰化六(芳甲基)六氮杂异武兹烷(WB
文档编号C07D487/22GK1269802SQ98808981
公开日2000年10月11日 申请日期1998年10月14日 优先权日1997年10月14日
发明者儿玉保, 石原尚子, 三之浦春行, 三宅信寿, 山松节男 申请人:旭化成工业株式会社