专利名称：在11β位被取代的新19－降甾族化合物、其制备方法和中间体、作为药物的应用和含有它 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及在11β位被取代的新19-降甾族化合物、其制备方法和中间体、其作为药物的应用和含有它们的药物组合物。
骨质疏松的病理学特征是，骨组织以自发方式或具有最小创伤的方式定量和定性减少，足以导致椎骨和外围骨骼骨折。虽然该疾病具有很多起因，但是妇女绝经是导致骨损失和骨质稀少的主要因素。
骨质稀少自身表现为，松质骨的结构疏松和改性，后果是增加了骨骼的脆性以及骨折的危险性。绝经后，由于卵巢功能被抑制，骨损失大大加重了，并且65岁以后，每年下降3-5％。
在治疗目的上，绝经后激素缺乏可通过激素替代治疗来补偿，其中雌激素在保持骨储备方面起重要作用。但是长期的雌激素治疗有时会对生殖器官产生不良作用(子宫内膜增生、乳房肿瘤)，这是雌激素治疗的主要缺陷，并且限制了该治疗的应用。
因此需要找到具有分离性雌激素活性、即在骨水平上的雌激素活性、同时具有很少或没有任何子宫内膜增生活性以及使乳房肿瘤增生的活性的除雌二醇以外的其它化合物。
因此，本发明提供了作为其目的的通式(Ⅰ)化合物、及其碱加成盐或酸加成盐 其中R1代表氢原子、(CH2)m-Ar、(CO)-Ar、(CH2)m-Alk或(CO)-Alk，R2代表饱和或不饱和、直链或支链、具有1-6个碳原子的烃基，D代表可任选地被取代并且可任选地不饱和的5元或6元环基团，X代表卤素或氢原子，n等于3、4或5，R3和R4可相同或不同，并代表氢原子、(CH2)m-Ar、(CH2)m-Het或(CH2)m-Alk，或者R3和R4与它们所连的氮原子形成具有3-15个键、芳香或非芳香、饱和或不饱和的单环或多环杂环，其中所述杂环可任选地包含1-3个选自未取代或取代的氧、硫和氮的其它杂原子，Ar代表含有6-18个碳原子的碳环芳基，Het代表包含1-9个碳原子和1-5个选自氧、氮或硫原子的杂原子的饱和或不饱和的芳香或非芳香杂环基，Alk代表具有1-12个碳原子、非芳香、直链、支链或环状、饱和或不饱和烃基，Ar、Het或Alk可被取代或未取代，m代表0、1、2或3。
卤素表示碘、溴、氯或氟。
(CH2)m表示m等于0时的单键，以及CH2、(CH2)2和(CH2)3。
代表含有6-18个碳原子的碳环芳基的术语Ar是指芳香环烃基，例如苯基、萘基、菲基，或包含苯环的稠合二环或三环烃基，例如2，3-二氢茚基、茚基、二氢萘基、四氢萘基或芴基。结合是发生在苯环上。Ar优选指苯基。
代表包含1-9个碳原子和1-5个选自氧、氮或硫原子的杂原子的芳香或非芳香、饱和或不饱和杂环基的术语(Het)主要是指-单环杂环基，例如噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、噁唑基、呋咱基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、噻唑啉基、三唑基、四唑基，-稠合杂环基，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、萘并[2，3-b]噻吩基、噻蒽基、异苯并呋喃基、色烯基、夹氧蒽基、酚氧硫杂环己二烯基、吲嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、咪唑并吡啶基、咪唑并嘧啶基，或由如上述单环杂环构成的稠合多环系，例如呋喃并[2，3-b]吡咯或噻吩并[2，3-b]呋喃，-或饱和杂环例如吡咯烷、哌啶和吗啉。
代表饱和或不饱和、直链、支链或环状、非芳香烃基的术语(Alk)，当是无环烃基时，是指烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、2-甲基戊基、2，3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2，2-二甲基己基、3，3-二甲基己基、3-甲基-3-乙基戊基、壬基、2，4-二甲基庚基或正癸基，链烯基，例如乙烯基、丙烯基、异丙烯基、烯丙基、2-甲基烯丙基、丁烯基或异丁烯基，或炔基，例如乙炔基、丙炔基、炔丙基、丁炔基或异丁炔基；而当是环状基团时，是指环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。优选甲基和乙基。
CO-Alk优选表示COCH3和COEt，CO-Ar优选表示苯甲酰基，当m不是0时，(CH2)m-Ar优选为苄基。
当R3和R4与它们所连的氮原子一起形成杂环时，它们尤其是可任选地含有选自氧和氮的另一杂原子的单环或二环杂环，例如下述不饱和杂环吡咯基、咪唑基、吲哚基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻唑基、噁唑基、呋喃唑基(furazolinyl)、吡唑啉基、噻唑啉基，或尤其是下述饱和杂环 当上述不同的Alk、Ar、Het以及5元或6元环基团被取代时，它们尤其可被下述基团取代卤素，即氟、氯、溴或碘，烷氧基例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基，烷硫基例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基，氨基，烷基氨基例如甲基氨基或乙基氨基，二烷基氨基例如二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基(所述二烷基氨基分别可任选地呈氧化形式)，氨基烷基例如氨基甲基或氨基乙基，二烷基氨基烷基例如二甲基氨基甲基或二甲基氨基乙基，二烷基氨基烷氧基例如二甲基氨基乙氧基，可任选地酰化的羟基，酰基例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基，游离羧基，酯化羧基如烷氧基羰基例如甲氧基羰基或乙氧基羰基，氰基，三氟甲基，芳基例如苯基，芳烷基例如苄基，烷基，链烯基或炔基，其中这些基团本身可任选地被上述卤素、烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基取代。
当然，术语“被取代”是指可存在一个或多个相同或不同的取代基。例如，当烷基是被一个或多个卤素原子取代的甲基时，则其可尤其是CH2Cl、CH2F、CHF2和CF3。
对于杂环基(Het)，取代基可以在NH或碳原子水平上。
当然，R1、R2、R3和R4彼此之间是独立的。
本发明还包括式(Ⅰ)化合物的盐，例如无机酸或有机酸与本发明的胺形成的盐。因此，可与本发明化合物形成盐的酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸、乙酸、甲酸、丙酸、苯甲酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、草酸、乙醛酸、天冬氨酸、链烷磺酸例如甲磺酸或乙磺酸、磺酸、芳基磺酸和芳基羧酸例如苯羧酸或对甲苯羧酸。当式(Ⅰ)化合物具有酸性官能团时，本发明还包括式(Ⅰ)化合物的可任选地被取代的碱金属盐、碱土金属盐或铵盐。
本发明尤其涉及其中(D)代表下式所示5元环基团的上述通式(Ⅰ)化合物、以及其酸加成盐或碱加成盐 其中R2的定义同上，R5代表OH、O-(CH2)m-Alk、O-(CO)-Alk、O-(CH2)m-Ar、O-(CO)-Ar、O-(CH2)m-Het、O-(CO)-Het，并且R6代表氢原子、具有1-6个碳原子的取代或未取代的烷基、链烯基或炔基，m、Alk、Ar和Het的定义同上，或者R5和R6与携带它们的碳原子一起形成其中一个下述环 其中Z代表-(CH2)1-或-CH=CH-(CH2)1’，1是1-4的整数，1’是整数1或2，或者R5和R6一起形成酮基。
本发明更特别涉及相当于通式(Ⅰ’)的上述式(Ⅰ)化合物、以及其酸加成盐和碱加成盐 其中X代表氯、溴或氢原子，n’等于3，R’3和R’4相同或不同，并分别代表具有1-6个碳原子的烷基，或者R’3和R’4与它们所连氮原子一起形成具有3-15个键的、可任选地包含选自氧、硫和氮的其它杂原子的、饱和单环或多环杂环基，R’5和R’6的定义同R5和R6。
本发明更特别涉及相当于通式(Ⅰ’)的上述式(Ⅰ)化合物、以及其酸加成盐和碱加成盐，其中R’5代表OH，并且R’6代表氢原子、具有1-6个碳原子的取代或未取代的烷基、链烯基或炔基，或者R’5和R’6与携带它们的碳原子一起形成其中一个下述环 或者R’5和R’6一起形成酮基。
本发明更特别涉及相当于上述通式(Ⅰ’)的式(Ⅰ)化合物、以及其酸加成盐或碱加成盐，其中X’代表氯或氢原子，n’等于3，R’3和R’4相同或不同，并分别代表具有1-6个碳原子的烷基，或者R’3和R’4与它们所连氮原子一起形成下述饱和杂环 R’5代表OH，并且R’6代表氢原子、具有1-6个碳原子的取代或未取代烷基、链烯基或炔基，或者R’5和R’6与携带它们的碳原子一起形成其中一个下述环 或者R’5和R’6一起形成酮基。
本发明更特别涉及其中X=H的上述通式(Ⅰ)化合物，或其中X=Cl或Br、尤其是Cl的上述通式(Ⅰ)化合物。
本发明非常特别提供了下述化合物及其酸加成盐3-羟基-11β-[4-[3-(1-哌啶基)丙基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮，3-羟基-11β-[4-[3-(1-吡咯烷基)丙基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮，3-羟基-11β-[4-[3-(二甲基氨基)丙基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮，4-氯-3-羟基-11β-[4-[3-(1-哌啶基)丙基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮，4-氯-3-羟基-11β-[4-[3-(1-吡咯烷基)丙基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮，4-氯-3-羟基-11β-[4-[3-(二乙基氨基)丙基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮，11β-[4-[3-(1-吡咯烷基)丙基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[4-[3-(二甲基氨基)丙基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[4-[3-(1-哌啶基)丙基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-氯-11β-[4-[3-(1-吡咯烷基)丙基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-氯-11β-[4-[3-(1-哌啶基)丙基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-氯-11 β-[4-[3-(二乙基氨基)丙基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，17α-甲基-11β-[4-[3-(1-哌啶基)丙基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-氯-17α-甲基-11β-[4-[3-(1-哌啶基)丙基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[4-[3-(1-哌啶基)丙基]苯基]-17α-三氟甲基)雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，(17R)11β-[4-[3-(二甲基氨基)丙基]苯基]-螺-(雌-1，3，5(10)-三烯-17，2’(5’H)-呋喃)-3-醇，(17R)4’，5’-二氢-11β-[4-[3-(二甲基氨基)丙基]苯基]-螺-(雌-1，3，5(10)-三烯-17，2’(3’H)-呋喃)-3-醇。
本发明还提供了制备上述式(Ⅰ)化合物的方法，包括使式(Ⅱ)化合物 其中D和R2的定义同上，K代表3-ceto官能团的保护基，连续进行下述反应a)与式(Ⅲ)化合物反应，然后任选地将一个或多个被保护的反应性官能团脱保护，以获得式(Ⅲa)化合物 其中M代表金属衍生物，P代表醇保护基，且n是整数3、4或5， 其中P’的定义同P并可为氢，b)任选地将式(Ⅲa)化合物与卤化试剂反应，以获得式(Ⅲb)化合物 其中Hal代表卤素原子，c)任选地将OH官能团保护和/或活化后，将芳构化试剂与式(Ⅲa)和(Ⅲb)化合物中的环(A)作用，然后与碱反应以获得式(Ⅳ)化合物 其中P”的定义同P’，并且还能代表活化基团，X的定义同上，d)将式(Ⅳ)化合物与式(Ⅴ)胺反应 其中R3和R4的定义同上，该化合物可任选地呈盐形式，为了获得某些式(Ⅰ)化合物，如果需要或必需的话，以适当方式将式(Ⅲa)、(Ⅲb)、(Ⅳ)和(Ⅰ)化合物进行一个或多个下述反应-将OH保护/脱保护，-将OH烷基化/酰化，-当D代表上述5元环基团、并且R5和R6一起形成酮基时，与还原剂反应，-当D代表上述5元环基团、并且R5和R6一起形成酮基时，将有机金属化合物或CF3SiMe3与式(Ⅳ)或(Ⅰ)化合物反应，-当D代表上述5元环基团、并且R5和R6一起形成酮基时，将内酯化试剂与式(Ⅳ)或(Ⅰ)化合物反应，-当D代表上述5元环基团、并且R5和R6与携带它们的碳原子一起形成O-(CH2)1’-CH=CH-时，与双键还原剂反应，-当D代表上述5元环基团、并且R6是具有2-6个碳原子的链烯基或炔基时，与还原剂反应，-成盐。
式(Ⅲ)化合物与式(Ⅱ)化合物的反应优选在铜盐例如氯化铜Ⅰ存在下进行。
卤化剂例如N-溴琥珀酰亚胺或N-氯琥珀酰亚胺与式(Ⅲa)化合物的反应尤其在偶极非质子传递溶剂例如二甲基甲酰胺存在下进行。
进行皂化反应(碱性作用)前的芳构化反应是依据标准方法例如在欧洲专利0097572中描述的方法进行的。优选使用乙酸酐和乙酰溴作为芳构化试剂，然后把碱例如苏打在甲醇中用作皂化剂。
将醇活化是表示，尤其引入能促进式(Ⅴ)胺与式(Ⅳ)化合物亲核取代的甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲基磺酸酯。由其中P’代表氢的式(Ⅲa)或(Ⅲb)化合物形成甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲基磺酸酯的反应在碱例如三乙胺存在下进行。
将醇用卤素原子取代具有同样效果。
保护和脱保护反应采用的是本领域技术人员已知的标准方法。下述文献中记载了非常全面的讨论有机合成中的保护基，T.W Greene，John Wiley & sons(1981)。
保护基P可代表具有1-4个碳原子的烷基、苄基、四氢吡喃基、RCRDRESi，其中RC、RD和RE可相同或不同，并独立地代表具有1-4个碳原子的烷基或苯基。其特别表示Si(Me)2CMe3或-Si(Ph)2CMe3或SiMe3。
例如，其中P’是叔丁基二苯基甲硅烷基的式(Ⅲa)或(Ⅲb)化合物的脱保护反应可通过用氟化四丁基铵在四氢呋喃中的溶液作用来进行。
当P’是四氢吡喃基时，脱保护反应可在酸水溶液存在下、在醇类溶剂中进行，优选在甲醇中通过盐酸的作用来进行。
式R3-NH-R4化合物与式(Ⅳ)化合物的反应是在标准亲核取代条件下、尤其在非质子传递溶剂例如四氢呋喃存在下进行的，因此OP”优选代表O-SO2CH3、OSO2-Ph-pMe、OSO2CPh3。OP同样可代表卤素(优选溴或碘)。
3位或17位OH的烷基化或酰化反应是通过本领域技术人员已知的标准方法进行的。
相应醇(R5=OH且R6=H)中17-ceto的还原是用标准方法进行的，特别是在甲醇或乙醇中通过碱金属硼氢化物例如硼氢化钠的作用、或者通过氢化铝锂的作用来进行的。
将有机金属化合物与17-ceto反应使得能制得具有下述定义的式(Ⅰ)产物其中D代表上述5元环基团，R5是羟基，且R6代表可任选取代的烷基、链烯基、炔基。
衍生自烷基、链烯基或炔基的有机金属化合物选自式AlkMgHal所示有机镁化合物和式AlkLi所示有机锂化合物，其中Alk代表具有最多8个碳原子的烷基、链烯基或炔基，Hal代表卤素原子。在实施该过程的优选方法中，Hal代表氯、溴或碘原子，优选为溴。
该反应优选在氯化铈存在下进行。在实施该过程的优选方法中，Hal代表氯、溴或碘原子，优选为溴。
为了获得其中R5是羟基、且R6是CF3的式(Ⅰ)化合物，该反应是这样进行的将CF3SiMe3与17-ceto作用，然后与脱保护试剂例如氟化四丁基铵作用。
从17-ceto开始的内酯化作用是依据STURTZ方法(参见GSTURTZ和J-J.YAOUANC，《合成》(synthesis)，(1980)，289)，尤其在双二甲基酰氨基磷酸烯丙基酯和烷基锂化物如正丁基锂存在下、在四氢呋喃中进行的。
当R6是链烯基或炔基时，或者当R5和R6与携带它们的碳原子一起形成O-(CH2)1’-CH=CH-时，全部或部分还原反应可这样进行对于全部还原，在催化剂例如披钯碳或铑催化剂如威廉逊(Wilkinson’s)试剂存在下进行氢化，对于部分还原(炔基变成链烯基)，在中毒催化剂例如被吡啶或三乙胺中毒的钯-硫酸钡存在下进行氢化。
酯化和成盐反应是通过本领域技术人员已知的标准方法进行的。
本发明还特别提供了制备上述式(Ⅰ’)化合物的方法，包括使式(Ⅱ’)化合物 其中K、R’5和R’6的定义同上，或者R’5是CN且R’6是被保护的羟基，连续进行下述反应a)将式(Ⅱ’)化合物与式(Ⅲ’)化合物反应，然后将一个或多个被保护的反应性官能团脱保护，以获得式(Ⅲ’a)化合物 其中M和P的定义同上， b)任选地将式(Ⅲ’a)化合物与卤化试剂反应，以获得式(Ⅲ’b)化合物 其中Hal’代表氯或溴原子，c)将OH官能团活化，然后将芳构化试剂与式(Ⅲa)或(Ⅲb)化合物中的环(A)作用，之后与碱反应以获得式(Ⅳ’)化合物 其中X’和P”的定义同上，d)将式(Ⅳ’)化合物与式(Ⅴ’)胺反应 其中R’3和R’4的定义同上，为了获得某些式(Ⅰ’)化合物，如果需要或必需的话，将式(Ⅲ’a)、(Ⅲ’b)、(Ⅳ’)和(Ⅰ’)化合物进行一个或多个下述反应-将OH保护/脱保护，-将OH烷基化/酰化，-当R’5和R’6一起形成酮基时，与还原剂反应，-将有机金属化合物或CF3SiMe3与其中R’5和R’6一起形成酮基的式(Ⅳ’)或(Ⅰ’)化合物反应，-将内酯化试剂与其中R’5和R’6一起形成酮基的式(Ⅳ’)或(Ⅰ’)化合物反应，-当R’5和R’6与携带它们的碳原子一起形成O-(CH2)1’-CH=CH-时，与双键还原剂反应，-当R’6是具有2-6个碳原子的链烯基或炔基时，与还原剂反应，-成盐。
式(Ⅰ)化合物和其可药用酸加成盐尤其具有雌激素、抗雌激素以及抗增生活性。
因此，式(Ⅰ)化合物可用于治疗与雌酮减少有关的疾病，例如闭经、痛经、反复流产、绝经前失调，可用于治疗某些雌激素依赖性病变，例如前列腺瘤或癌、乳腺癌及其转移瘤，或治疗良性乳房瘤，用于抗子宫萎缩(anti-uterotrophic)，以及作为绝经或绝经期的激素替代治疗。
更具体来说，与绝经有关的症状及后果表示热潮红、出汗、阴道萎缩和阴道干燥、泌尿适应征、长期骨质减少和骨折危险性增加、以及雌激素提供的心血管保护损失。
式(Ⅰ)化合物及其与可药用酸或碱成的盐可特别用于预防或治疗骨质疏松。
式(Ⅰ)化合物及其与可药用酸或碱成的盐可同样用于在男性中预防或治疗骨质疏松。
式(Ⅰ)化合物及其与可药用酸或碱成的盐可用于预防或治疗继发性骨质疏松(例如由可的松或固定术导致的继发性骨质疏松)。
式(Ⅰ)化合物及其与可药用酸或碱成的盐尤其具有分离性雌激素活性。
分离性雌激素活性是指在骨水平上的雌激素活性，同时在子宫水平上表现出最小活性，因此不会导致子宫内膜增生(在子宫水平上的活性低于雌二醇)。
此外，本发明化合物呈现出下述优点-本发明化合物在乳房中表现出抗雌激素和/或抗增生活性。不象雌二醇，本发明化合物不刺激人乳房细胞生长，甚至可抑制它们的生长。因此，本发明化合物可特别用于在有患乳腺癌危险(有家族史)并由此不能进行雌二醇替代治疗的妇女中治疗绝经。
本发明化合物同样可用于治疗乳腺癌。
-本发明化合物能将血清胆固醇水平降至至少由雌二醇诱导的同等水平。因此本发明化合物能增强心血管保护作用。
-最后本发明化合物在子宫水平不表现出任何雌激素活性，无需与类孕酮化合物联合给药。
因此，本发明提供了用作药物的式(Ⅰ)化合物及其与可药用酸或碱成的盐。
本发明更特别提供了用作用于预防或治疗骨质疏松的药物的式(Ⅰ)化合物及其与可药用酸或碱成的盐。
本发明还提供了含有至少一种上述药物作为活性组分的药物组合物。
本发明式(Ⅰ)化合物可通过口服、非胃肠道或局部给药途径使用，例如通过经皮途径给药。可将本发明化合物配制成简单的片剂或糖包衣丸剂、胶囊剂、粒剂、栓剂、子宫托、注射剂、膏剂、霜剂、凝胶剂、微球、植入剂、阴道环、贴剂，其中所有这些剂型都是依据常规方法制得的。
可将本发明活性组分掺入到药物组合物常用赋形剂例如滑石、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可脂、水介质或非水介质、动物油或植物油、石蜡衍生物、二醇类、各种稀释剂、分散剂或乳化剂、防腐剂中。
适用剂量将随治疗的病症和给药途径而定；例如，对于成年人、口服给药，给药剂量可以为1-1000mg/天。
通式(Ⅱ)或(Ⅱ’)化合物是已知化合物，并描述在欧洲专利0057115中。
式(Ⅲ)化合物是已知的，或者可由专业人员用相应的芳族卤化物容易地制得。同样，式(Ⅴ)胺是已知的，或者可由专业人员容易地制得。
本发明还提供了用作中间体产物的式(Ⅲa)、(Ⅲb)、(Ⅲ’a)、(Ⅲ’b)、(Ⅳ)或(Ⅳ’)化合物。
下述实施例举例说明了本发明，但不是对本发明的限制。
在实施例中使用的溶剂为AcOEt(乙酸乙酯)、TEA(三乙胺)、CH2Cl2(二氯甲烷)、CHCl3(氯仿)、MeOH(甲醇)、NH4OH(氢氧化铵)、iPrOH(异丙醇)。制备111β-[4-(3-羟基丙基)苯基]雌-4，9-二烯-3，17-二酮步骤A烷基化3-(4-溴苯基)-2-丙炔醇在惰性气氛下，将12.2ml炔丙醇、1g碘化铜和1.1gPdCl2(PPh3)2加到55.2g4-溴碘化苯(纯度为97％)在230ml DMF、56ml TEA内的溶液中，同时将温度维持在47℃。在室温搅拌3小时15分钟后，将该混合物倒入水中，萃取，洗涤，干燥，并减压蒸发，获得了48.3g粗产物，通过硅胶色谱法纯化，用CH2Cl2/AcOEt 95/5洗脱，获得了36.37g纯所需产物(F=80℃)。Rf(CH2Cl2/AcOEt 95/5)0.32IR(CHCl3)OH 3609cm-1C=C 2240cm-1芳基 1585和1486cm-1步骤B还原3-(4-溴苯基)丙醇在惰性气氛下，将200ml甲苯、7.9g威廉逊试剂加到36.4g3-(4-溴苯基)-2-丙炔醇(步骤A)在200ml含5％甲苯的乙醇内的溶液中，在1900mbar压力下氢化5小时。减压蒸发，获得了45.9g粗产物，通过硅胶色谱法纯化，用CH2Cl2/AcOEt 95/5洗脱，获得了30.1g纯所需产物。Rf(CH2Cl2/AcOEt 95/5)0.28IR(CHCl3)OH 3626cm-1芳基1592和1489cm-1步骤C保护醇(1，1-二甲基乙基)二甲基[[3-(4-溴苯基)丙基]氧基]硅烷在惰性气氛下，将11.4 g咪唑和23g二甲基叔丁基甲硅烷基氯加到30.1g3-(4-溴苯基)丙醇(步骤B)在300ml CH2Cl2内的溶液中。在室温搅拌45分钟后，用水洗涤，干燥，并减压蒸发，获得了47.46g粗产物，将其通过重蒸馏纯化(加入1.5g同一试样后)，获得了44.8g纯所需产物。Rf(CH2Cl2/AcOEt 95/5)0.8IR(CHCl3)OSi 1527cm-1和836cm-1芳基1590cm-1(f)和1489cm-1步骤D在该甾族化合物11位引入芳基11β-[4-(3-羟基丙基)苯基]雌-4，9-二烯-3，17-二酮制备有机镁化合物在惰性气氛、室温下，将1，2-二溴乙烷注入在5ml THF中的2.67g镁(镁削片)中，然后在回流状态下用50分钟加入32.9g(1，1-二甲基乙基)二甲基[[3-(4-溴苯基)丙基]氧基]甲硅烷(步骤C)在100ml THF中的溶液，并继续回流5小时(通过碘量法测定的浓度为0.86M)。打开环氧化物在0-5℃、惰性气氛下，将17.18g 5α，10α-环氧-3.3-[1，2-亚乙基二氧基]-17α-[(三甲基甲硅烷基)氧基]雌-9(11)-烯-17α-甲腈(依据J.C Gasc和L.Nedelec在《四面体通讯》(TetrahedronLetters)(1971)，2005中描述的方法制得的)在100ml THF中的溶液加到由120ml从前一步骤获得的有机镁化合物和600mg氯化铜组成的混合物中，在该温度下搅拌45分钟，然后倒入氯化铵溶液，萃取，洗涤并减压蒸发，获得了了43.5g粗产物。酸水解在室温、惰性气氛下，将60ml 6M盐酸加到43.5g前一步骤所得产物在300ml甲醇内的溶液中，在室温搅拌1小时。把甲醇蒸馏掉以后，加入乙酸乙酯，洗涤，干燥并真空蒸发，获得了30g粗产物(F=254℃)。将氰醇裂解在室温、惰性气氛下，将8ml洗涤苏打加到30g前一步骤所得产物在200ml甲醇内的溶液中，在室温搅拌1小时。把甲醇蒸馏掉以后，加入乙酸乙酯，洗涤，干燥并真空蒸发，获得了27.9g粗产物，先通过色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH 95/5洗脱，获得了13g所需产物(F=192℃，Rf(CH2Cl2/MeOH 95/5)0.28)，然后将产物溶于70 ml CH2Cl2和70ml异丙基醚混合物中，然后浓缩以结晶。获得了11.92g纯所需产物。(Rf(CH2Cl2/AcOEt 95/5) 0.28)F=192℃RMN(CDCl3300MHz)0.55 (s)18位 CH3～1.33 OH～3.66(m) CH2-OH4.41(d) H115.80(s) H4实施例13-羟基-11β-[4-[3-(1-哌啶基)丙基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮步骤A形成甲磺酸酯11β-[4-[3-[(甲磺酰基)氧基]丙基]苯基]雌-4，9-二烯-3，17-二酮在室温、惰性气氛下，将1.53ml TEA和0.72ml甲磺酰氯在2ml二氯甲烷中的溶液加到3.41g制备1所得11β-[4-(3-羟基丙基)苯基]雌-4，9-二烯-3，17-二酮在30 ml二氯甲烷内的溶液中，同时将温度维持在0-5℃，并在该温度下搅拌。把该混合物洗涤和干燥后，将其减压蒸发，获得了4.15g所需粗产物。F=196℃Rf(CH2Cl2/丙酮 8/2)0.51RMN(CDCl3)300MHz0.54(s) 18位CH33.00(s) OSO2CH34.21(t)J=5.5 CH2-OSO2CH34.41(dl) J=7 H115.80(s) H47.11 芳环H步骤BA环芳构化3-羟基-11β-[4-[3-[(甲磺酰基)氧基]丙基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮a)芳构化在室温、惰性气氛下，把4.15g前一步骤所得二烯酮在40ml二氯甲烷中的溶液在冰浴中冷却的同时，向其中加入4ml乙酸酐和2ml乙酰溴，并搅拌1小时。b)皂化把上述混合物减压蒸发，在惰性气氛下，加入20ml THF，再加入20ml甲醇，然后加28ml 2N苏打溶液，同时在冰浴中冷却。搅拌40分钟，用2N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，然后减压蒸发，获得了4.54 g粗产物，通过色谱法纯化，用CH2Cl2/AcOEt9/1洗脱。获得了3.18g所需产物和590mg副产物(3-ceto-5(10)，9(11)-二烯)。Rf(CH2Cl2/AcOEt 9/1)0.23RMN(CDCl3)300MHz0.43(s)18位CH32.92(s)OSO2CH34.02(m)H114.12(m)CH2-OSO2-4.61(s)OH in36.41(dd) H26.61 H46.81(d)H16.89和7.01芳环H步骤C引入胺3-羟基-11β-[4-[3-(1-哌啶基)丙基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮在室温、惰性气氛下，将2.96ml哌啶加到1.45g步骤B所得甲磺酸酯在15ml THF内的溶液中，回流3小时，冷却至室温，加入乙酸乙酯，依次用碳酸氢钠和盐水洗涤，然后减压蒸发，获得了1.48g粗产物，通过色谱法纯化，用CH2Cl2/AcOEt/NH4OH 90/10/0.5洗脱，获得了1.2g所需产物。Rf(CH2Cl2/AcOEt/NH4OH 90/10/0.5)0.35RMN(CDCl3)300MHz0.44(s)18位CH31.59 中N-CH2-CH22.41 中N-CH2-CH24.02(tl) H116.31(dd) H26.52(d)H46.77(d)H1～6.81和～6.98 芳环H实施例23-羟基-11β-[4-[3-(1-吡咯烷基)丙基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮如实施例1步骤C所述，将456mg实施例1步骤B所得甲磺酸酯和0.79ml吡咯烷进行反应。获得了441mg粗产物，通过色谱法纯化，用AcOEt/TEA 7/3洗脱，然后用异丙基醚结晶，获得了347mg所需产物。F=180℃Rf(CH2Cl2/AcOEt/NH4OH 9/1/0.5)0.33RMN(CDCl3)300MHz0.44(s)18位CH31.75 环中N-CH2-CH22.50 环中N-CH2-CH24.03(tl) H116.25(dd) H26.51(d)H46.75(d)H1～6.84和～6.99 芳环H实施例33-羟基-11β-[4-[3-(二甲基氨基)丙基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮按照实施例1的方法，但是用二甲基胺作为胺来进行制备。实施例44-氯-3-羟基-11β-[4-[3-(1-哌啶基)丙基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮步骤A氯化4-氯-11β-[4-(3-羟基丙基)苯基]雌-4，9-二烯-3-酮在60℃、惰性气氛下，将4.93g N-氯琥珀酰亚胺加到11.9g制备1所得11β-[4-(3-羟基丙基)苯基]雌-4，9-二烯-3，17-二酮在100ml DMF内的溶液中，并在该温度下搅拌10分钟。将该混合物倒入水中，萃取，洗涤，干燥，并减压蒸发，获得了16.2g粗产物，通过色谱法纯化，用CH2Cl2/丙酮85/15洗脱，获得了9.34g纯所需产物。Rf(CH2Cl2/丙酮85/15RMN CDCl3)300MHZ0.56(s) 18位CH33.24(dt)平伏H3.65(t) CH2-OH4.42(d) H11～7.09 芳环H步骤B形成甲磺酸酯4-氯-11β-[4-[3-[(甲磺酰基)氧基]丙基]苯基]雌-4，9-二烯-3-酮在室温、惰性气氛下，将3.86ml TEA和1.82ml甲磺酰氯在5ml二氯甲烷中的溶液加到9.34g步骤A所得醇在90ml二氯甲烷内的溶液中，将温度维持在0-5℃并在该温度下搅拌30分钟。洗涤和干燥后，减压蒸发，获得了11g所需粗产物。Rf(CH2Cl2/丙酮85/15)0.3RMN(CDCl3)250MHz0.56(s)18位CH33.00(s)OSO2CH33.26(dt) 平伏H4.22(t)CH2-OSO2CH34.42(dl) H11～7.10 芳环H步骤CA环芳构化4-氯-3-羟基-11β-[4-[3-[(甲磺酰基)氧基]丙基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮a)芳构化在室温、惰性气氛下，把10.37g前一步骤所得二烯酮在100ml二氯甲烷中的溶液在冰浴中冷却，然后向其中加入10ml乙酸酐和2ml乙酰溴，并在室温搅拌6小时。b)皂化把上述混合物减压蒸发，加入50ml THF、50ml甲醇，然后加入70ml 2N苏打溶液，同时在冰浴中冷却。搅拌45分钟，用70ml2N盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，然后减压蒸发，获得11.5g粗产物，通过色谱法纯化，用环己烷/AcOEt 9/1洗脱。获得了6g所需产物(Rf=0.27)和768mg副产物(在3位不含羟基的4-氯-1，3，5(10)，9(11)四烯酮衍生物(Rf=0.39))。Rf(CH2Cl2/AcOEt 9/1)0.27RMN(CDCl3)250MHz0.43(s)18位CH32.93(s)OSO2CH34.02(m)H114.14 CH2-OSO25.46(s)3位OH6.64 H26.81 H16.92 芳环H步骤D引入胺4-氯-3-羟基-11β-[4-[3-(1-哌啶基)丙基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮在室温、惰性气氛下，将2.96ml哌啶加到1.5g前一步骤所得甲磺酸酯在15ml THF内的溶液中，回流3小时，冷却至室温，加入乙酸乙酯，依次用碳酸氢钠和盐水洗涤，然后减压蒸发，获得了1.66g粗产物，通过色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/0.5洗脱，获得了1.2g所需产物。Rf(CH2Cl2/AcOEt/NH4OH 90/10/0.5)0.27RMN(CDCl3)300MHz0.43(s)18位CH31.62 中N-CH2-CH22.46 中N-CH2-CH24.01(tl) H116.61(d)H26.79(d)H1～6.89 芳环H实施例54-氯-3-羟基-11β-[4-[3-(1-吡咯烷基)丙基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮按照实施例4步骤D所述进行反应，但是使用517mg甲磺酸酯(实施例4步骤C)和0.84ml吡咯烷进行反应。
获得了510mg粗产物，通过色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH/NH4OH90/10/1洗脱，获得了380mg所需产物。Rf(CH2Cl2/AcOEt/NH4OH 90/10/1)0.3RMN(CDCl3)300MHz0.42(s)18位CH31.75 环中N-CH2-CH22.46 环中N-CH2-CH24.02(sl) H116.56(d)H26.79(d)H16.89(AA’BB’)芳环H实施例64-氯-3-羟基-11β-[4-[3-(二乙基氨基)丙基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮按照实施例4步骤D所述进行反应，但是使用517mg甲磺酸酯(实施例4步骤C)和1ml二乙胺进行反应。
获得了500mg粗产物，通过色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH/NH4OH90/10/1洗脱，获得了385mg所需产物。Rf(CH2Cl2/AcOEt/NH4OH 90/10/1)0.31RMN(CDCl3)300MHz0.42(s)18位CH30.95 N-CH2-CH32.49 N-CH2-CH34.02(t)H116.59(d)H26.80(d)H16.90(AA’BB’)芳环H实施例711β-[4-[3-(1-吡咯烷基)丙基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇在0-5℃，将54mg硼氢化钠(纯度为97％)加到310mg实施例2所得产物在3ml甲醇内的溶液中，在该温度下搅拌1小时，加入盐水，萃取，洗涤，干燥，减压蒸发，获得了320mg粗产物，通过色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/1洗脱，获得了217mg纯所需产物。Rf(CH2Cl2/MeOH/NH4OH)0.23RMN(CDCl3)300MHz0.33(s)18位CH31.76 中N-CH2-CH22.52 中N-CH2-CH23.69(dd) H173.96(tl) H116.27(dd) H26.47(d)H46.76(d)H1～6.83和～6.98 芳环H实施例811β-[4-[3-(二甲基氨基)丙基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇按照实施例7所述进行反应(用硼氢化钠进行的还原反应)，但是使用实施例3所得产物。RfAcOEt/iPrOH/NH4OH 70/30/10.17RMN(CDCl3+1 drop of C5D5N)300MHz0.32(s) 18位CH32.18(s) N-CH33.67H173.95H116.46(dd)H26.64(d) H46.81(d) H1～6.88～7.00 芳环H实施例911β-[4-[3-(1-哌啶基)丙基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇按照实施例7所述进行反应(用硼氢化钠进行的还原反应)，但是使用实施例1所得产物。Rf EtoAc/TEA 90/100.30RMN(CDCl3)300MHz0.33(s)18位CH32.1 to 2.5 N-CH2，Ph-CH23.70(dd) H173.96(tl) H116.32(dd) H26.47(d)H46.78(d)H1～6.82～6.98 芳环H实施例104-氯-11β-[4-[3-(1-吡咯烷基)丙基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇按照实施例7所述进行反应，但是用257mg实施例5所得产物和42mg硼氢化钠(纯度为97％)进行反应。获得了221mg粗产物，通过重结晶纯化，获得了154mg纯所需产物。Rf(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/1)0.15RMN(CDCl3)300MHz0.33(s) 18位CH31.73(m) N-CH2-CH2～2.37；～2.50 链N-CH2和PH-CH22.43(m) N-CH2-CH23.71(dd) H173.93(tl) H116.58(d) H26.76(d) H16.91 芳环H实施例114-氯-11β-[4-[3-(1-哌啶基)丙基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇按照实施例7所述进行反应，但是用305mg实施例4所得产物和48mg硼氢化钠(纯度为97％)进行反应。获得了275mg粗产物，通过用丙酮重结晶进行纯化，获得了170mg纯所需产物。F=128℃Rf(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/1)0.25RMN(CDCl3)300MHz0.30(s)18位CH31.55(m)环N-CH2-CH22.23；2.41 链N-CH2和PH-CH22.36(m)环N-CH2-CH23.68(dd) H173.95(t)H116.58(d)H26.79(d)H16.88 芳环H实施例124-氯-11β-[4-[3-(二乙基氨基)丙基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇按照实施例7所述进行反应，但是用262mg实施例5所得产物和42mg硼氢化钠(纯度为97％)进行反应。获得了231mg粗产物，通过色谱法纯化，获得了223mg纯所需产物。Rf(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/1)0.18RMN(CDCl3)300MHz0.30(s)18位CH30.95(t)N-CH2-CH32.49(q)N-CH2-CH33.69(t)H173.95(t)H116.57(d)H26.78(d)H16.91 芳环H实施例1317α-甲基-11β-[4-[3-(1-哌啶基)丙基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇将1.2g精细研磨的氯化铈七水合物(CeCl3·7H2O)减压加热2小时，在惰性气氛下冷却至室温，加入12ml THF，在室温搅拌2小时，然后在-68℃加入1.9ml甲基锂乙醚化溶液。在-72℃搅拌30分钟后，加入300mg实施例1产物在3ml THF中的溶液。将温度升至室温，然后把溶液过滤，洗涤，干燥，并减压蒸发，获得了325mg粗产物，通过色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/0.5洗脱。Rf(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/0.5)0.25RMN(CDCl3)300MHz0.45(s)18位CH31.29 17位CH34.00(tl) H116.35(dd) H26.49(d)H46.79(d)H1～6.81和～6.98 芳环H实施例144-氯-17α-甲基-11β-[4-[3-(1-哌啶基)丙基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇按照实施例13所述进行反应，但是使用300mg实施例4所得产物和12ml甲基锂乙醚化溶液。获得了312mg粗产物，通过色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/1洗脱，获得了275mg纯所需产物。Rf(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/1)0.25RMN(CDCl3)300MHz0.45(s) 18位CH31.29(s) 17位CH31.56(m) N-CH2-CH2(环)2.34(m) N-CH2-CH2(环)2.26(m)and2.46(t) CH2-N和CH2-Ph(链)3.99(tl) H116.59(d，J=8，5Hz) H26.8(d)H1～6.87芳环H实施例1511β-[4-[3-(1-哌啶基)丙基]苯基]-17α-(三氟甲基)雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇1)制备17β-三甲基甲硅烷氧基、17α-三氟甲基化合物将83 mg氟化四甲基铵四水合物在120℃干燥2小时，在惰性气氛下冷却至室温，加入236mg实施例1产物、3ml THF和0.3ml三甲基(三氟甲基)甲硅烷(CF3SiMe3)，同时将温度维持在0-5℃。把温度升至10℃，在0-5℃搅拌2小时30分钟，然后将该混合物倒入盐水中，萃取，洗涤，干燥，并减压蒸发，获得了340mg粗产物。2)该醇的脱保护在室温、惰性气氛下，将2ml氟化四丁基铵在THF中的1M溶液加到340mg上面所得粗产物在4ml THF内的溶液中，在室温搅拌2小时，倒入水中，萃取，洗涤，干燥，并减压蒸发，获得了530mg粗产物，通过色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/1洗脱，然后用AcOEt/TEA 95/5洗脱，获得了96mg纯所需产物。Rf(AcOEt/TEA 95/5)0.25RMN(CDCl3)300MHz0.50(s) 18位CH34.03(t1)H116.36(dd)H26.52(dd)H46.78(d) H1～6.85和～6.96芳环H实施例16(17R)11β-[4-[3-(二甲基氨基)丙基]苯基]-螺-(雌-1，3，5(10)-三烯-17，2’(5’H)-呋喃)-3-醇按照实施例1所述进行反应，但是使用二甲基胺和11β-[4-[3-羟基丙基]苯基]-螺-(雌-4，9-二烯-1 7，2’(5’H)-呋喃)-3-酮。实施例17(17R)4’，5’-二氢-11β-[4-[3-(二甲基氨基)丙基]苯基]-螺-(雌-1，3，5(10)-三烯-17，2’(3’H)-呋喃)-3-醇该还原反应是通过用10％技钯碳将实施例16产物氢化来进行的。Rf(AcOEt/TEA 8/2)0.25RMN(CDCl3)300MHz0.46(s) 18位CH32.20(s) N-CH33.76(m) H’33.98(m) H116.32(dd) H26.47(d) H46.78(d) H1～6.83～6.97 芳环H药理试验1-对乳房细胞增殖的作用在培养物中比较本发明化合物与雌二醇对人乳房细胞MCF-7的增殖活性。
为了突出雌二醇和/或测试化合物的激动作用，将用于维护细胞的培养基(富含生长因子和甾族化合物)用缺乏甾族化合物的更贫瘠培养基(补充有5％血清且除去甾族化合物以及不含有酚红的DMEM)替换。在试验开始前，将细胞在该条件下培养2天。
在测试化合物存在下培养7天后，通过定量分析DNA来评价细胞增殖。在每一试验中，将雌二醇在10-10M的作用(在雌二醇存在下的细胞生长减去在溶剂存在下的细胞生长)确定为100％激动活性。通过与此内标比较来评价测试化合物的活性。当测试化合物诱导的细胞生长与仅存在溶剂时所观察到的细胞生长相同时，则将该化合物归为“无活性”，当测试化合物诱导的细胞生长低于仅存在溶剂时所观察到的细胞生长时，则将该化合物归入“抑制剂”。
*混合在非常低浓度下具有轻微激动活性，在较高浓度下具有抑制活性。结论测试化合物不是MCF-7细胞生长的激动剂，有些化合物甚至是这些细胞生长的抑制剂。2-对人雌激素受体(REH)的亲合力依据N.R.WEBB等人(《细胞和分子生物学方法杂志》(Journal ofMethods in cell and Molecular Biology)，(1990)vol 2 n°4，173-188)、和描述表达人激素受体例如人糖皮质激素受体的文献(G.SRINIVASAN等人，《分子内分泌学》(Molecular Endocrinology)，(1990)vol 4 n°2，209-216)描述的常规方法，通过在昆虫杆状病毒细胞系统中过表达，获得了含有人雌激素受体的SF9细胞的胞质提取物。
使用BaculoGold Transfection Kit(PharMingen，reference21000K)，在包含野生型人雌激素受体编码区、并且在400位有甘氨酸的表达载体中(TORA等人在EMBO Journal(1989)vol 8 n°7，1981-1986中描述的载体)，产生含有DNAc片断的重组杆状病毒。
依据上述已知方法，使用由此获得的重组病毒在昆虫SF9细胞(ATCC CRL 1711)中表达孕激素受体。
在175cm2“Falcon”烧瓶中，在补充有10％胎牛血清(FCS)和50微克/ml庆大霉素的TNM-FH“SIGMA”培养基中，培养2×107个SF9细胞。转染且在27℃培养40-42小时后，通过重复2次以上的冰冻-解冻循环将细胞裂解在1ml裂解缓冲液(Tris 20 mM-HCl pH8，EDTA 0.5mM，DTT 2mM，甘油20％，KCl 400mM)中。将含有重组人雌激素受体的上清液以0.5ml的量保存在液氮中。
在生长浓度的冷的雌二醇(0-1000×10-9M)或冷的测试化合物(0-25000×10-9M)存在下，将上清液与恒定浓度(T)的氘代雌二醇在0℃培养24小时。然后通过右旋糖酐碳吸附技术测定每一培养物中连接的氘代雌二醇的浓度(B)。3-计算相对于连接的亲和力(ARL)绘制下述2条曲线将连接的氘代激素的百分比100×B/BO相对于冷的参照激素浓度的对数、或相对于冷的测试化合物浓度的对数作图。
确定下述等式的可靠性I50=100(B0/B0+Bmin/B0)／2=100(1+Bmin/B0)=50(1+Bmin/B0)B0=不存在任何冷的测试化合物时，连接的氘代激素的浓度，B=存在X浓度的冷测试化合物时，连接的氘代激素的浓度，Bmin=在相对于人受体大量过量冷的参照激素(1000×10-9M)存在下，对于以浓度(T)培养的氘代激素，连接的氘代激素的浓度。
直角交叉点I50和曲线使得能估价将氘代激素与受体的结合抑制50％时冷的参照激素(CH)和冷的测试化合物(CX)的浓度。
通过下等式确定测试化合物相对于连接的亲和力(ARL)
ARL=100(CH)/(CX)所得结果如下
结论测试化合物对人雌激素受体表现出良好的亲和性。
权利要求
1．通式(Ⅰ)化合物、及其碱加成盐或酸加成盐 其中R1代表氢原子、(CH2)m-Ar、(CO)-Ar、(CH2)m-Alk或(CO)-Alk，R2代表饱和或不饱和、直链或支链、具有1-6个碳原子的烃基，D代表可任选地被取代并且可任选地不饱和的5元或6元环基团，X代表卤素或氢原子，n等于3、4或5，R3和R4可相同或不同，并代表氢原子、(CH2)m-Ar、(CH2)m-Het或(CH2)m-Alk，或者R3和R4与它们所连的氮原子形成具有3-15个键、芳香或非芳香、饱和或不饱和的、未取代或取代的单环或多环杂环，其中所述杂环可任选地包含1-3个选自氧、硫和氮的另外杂原子，Ar代表含有6-18个碳原子的碳环芳基，Het代表包含1-9个碳原子和1-5个选自氧、氮或硫原子的杂原子的饱和或不饱和芳香或非芳香杂环基，Alk代表具有1-12个碳原子的、非芳香、直链、支链或环状、饱和或不饱和烃基，Ar、Het或Alk可被取代或未取代，m代表0、1、2或3。
2．权利要求1的通式(Ⅰ)化合物、以及其酸加成盐或碱加成盐，其中(D)代表下式所示5元环基团 其中R2的定义同权利要求1中所述，R5代表OH、O-(CH2)m-Alk、O-(CO)-Alk、O-(CH2)m-Ar、O-(CO)-Ar、O-(CH2)m-Het、O-(CO)-Het，并且R6代表氢原子、具有1-6个碳原子的取代或未取代的烷基、链烯基或炔基，m、Alk、Ar和Het的定义同权利要求1中所述，或者R5和R6与携带它们的碳原子一起形成其中一个下述环 其中Z代表-(CH2)1-或-CH=CH-(CH2)1’，1是1-4的整数，1’是整数1或2，或者R5和R6一起形成酮基。
3．权利要求1或2的通式(Ⅰ)化合物、及其酸加成盐和碱加成盐，其中所述化合物相应于通式(Ⅰ’)化合物 其中X代表氯、溴或氢原子，n’等于3，R’3和R’4相同或不同，并分别代表具有1-6个碳原子的烷基，或者R’3和R’4与它们所连氮原子一起形成具有3-15个键的、可任选地包含选自氧、硫和氮的其它杂原子的、饱和单环或多环杂环基，R’5和R’6的定义同权利要求2中的R5和R6。
4．权利要求3的通式(Ⅰ’)化合物、及其酸加成盐和碱加成盐，其中R’5代表OH，并且R’6代表氢原子、具有1-6个碳原子的取代或未取代的烷基、链烯基或炔基，或者R’5和R’6与携带它们的碳原子一起形成其中一个下述环 或者R’5和R’6一起形成酮基。
5．权利要求3或4的通式(Ⅰ’)化合物、及其酸加成盐和碱加成盐，其中X’代表氯或氢原子，R’3和R’4相同或不同，并分别代表具有1-6个碳原子的烷基，或者R’3和R’4与它们所连氮原子一起形成下述饱和杂环 R’5代表OH，并且R’6代表氢原子、具有1-6个碳原子的取代或未取代烷基、链烯基或炔基，或者R’5和R’6与携带它们的碳原子一起形成其中一个下述环 或者R’5和R’6一起形成酮基。
6．权利要求1-5任一项的通式(Ⅰ)化合物，其中X是氢原子。
7．权利要求1-5任一项的通式(Ⅰ)化合物，其中X是氯原子。
8．权利要求1-7任一项的通式(Ⅰ)或(Ⅰ’)化合物，其中所述化合物选自3-羟基-11β-[4-[3-(1-哌啶基)丙基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮，3-羟基-11β-[4-[3-(1-吡咯烷基)丙基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮，3-羟基-11β-[4-[3-(二甲基氨基)丙基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮，4-氯-3-羟基-11β-[4-[3-(1-哌啶基)丙基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮，4-氯-3-羟基-11β-[4-[3-(1-吡咯烷基)丙基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮，4-氯-3-羟基-11β-[4-[3-(二乙基氨基)丙基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮，11β-[4-[3-(1-吡咯烷基)丙基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[4-[3-(二甲基氨基)丙基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[4-[3-(1-哌啶基)丙基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-氯-11 β-[4-[3-(1-吡咯烷基)丙基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-氯-11β-[4-[3-(1-哌啶基)丙基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-氯-11β-[4-[3-(二乙基氨基)丙基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，17α-甲基-11β-[4-[3-(1-哌啶基)丙基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，4-氯-17α-甲基-11β-[4-[3-(1-哌啶基)丙基]苯基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，11β-[4-[3-(1-哌啶基)丙基]苯基]-17α-(三氟甲基)雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，(17R)11β-[4-[3-(二甲基氨基)丙基]苯基]-螺-(雌-1，3，5(10)-三烯-17，2’(5’H)-呋喃)-3-醇，(17R)4’，5’-二氢-11β-[4-[3-(二甲基氨基)丙基]苯基]-螺-(雌-1，3，5(10)-三烯-17，2’(3’H)-呋喃)-3-醇。
9．制备如权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物的方法，包括使式(Ⅱ)化合物 其中D和R2的定义同权利要求1中所述，K代表3-ceto官能团的保护基，连续进行下述反应a)将式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物反应，然后如果需要的话将一个或多个被保护的反应性官能团脱保护，以获得式(Ⅲa)化合物 其中M代表金属衍生物，P代表醇保扩基，且n是整数3、4或5， 其中P’的定义同P且可为氢，b)如果需要的话，将式(Ⅲa)化合物与卤化试剂反应，以获得式(Ⅲb)化合物 其中Hal代表卤素原子，c)如果需要的话将OH官能团保护和/或活化后，将芳构化试剂与式(Ⅲa)和(Ⅲb)化合物中的环(A)作用，然后与碱反应以获得式(Ⅳ)化合物 其中P”的定义同P’，并且还可代表活化基团，X的定义同权利要求1中所述，d)将式(Ⅳ)化合物与式(Ⅴ)胺反应 其中R3和R4的定义同权利要求1中所述，该化合物可任选地呈盐形式，为了获得某些式(Ⅰ)化合物，如果需要或必需的话，以适当次序将式(Ⅲa)、(Ⅲb)、(Ⅳ)和(Ⅰ)化合物进行一个或多个下述反应-将OH保护/脱保护，-将OH烷基化/酰化，-当D代表如权利要求2所述的5元环基团、并且R5和R6一起形成酮基时，与还原剂反应，-当D代表如权利要求2所述的5元环基团、并且R5和R6一起形成酮基时，将有机金属化合物或CF3SiMe3与式(Ⅳ)或(Ⅰ)化合物反应，-当D代表如权利要求2所述的5元环基团、并且R5和R6一起形成酮基时，将内酯化试剂与式(Ⅳ)或(Ⅰ)化合物反应，-当D代表如权利要求2所述的5元环基团、并且R5和R6与携带它们的碳原子一起形成O-(CH2)1，-CH=CH-时，与双键还原剂反应，-当D代表如权利要求2所述的5元环基团、并且R6是具有2-6个碳原子的链烯基或炔基时，与双键还原剂反应，-成盐。
10．根据权利要求9的方法，其中制备的是如权利要求3所述的通式(Ⅰ’)化合物，包括使式(Ⅱ’)化合物 其中K、R’5和R’6的定义同权利要求3所述，或者R’5是CN且R’6是被保护的羟基，连续进行下述反应a)将式(Ⅱ’)化合物与式(Ⅲ’)化合物反应，然后将一个或多个被保护的反应性官能团脱保护，以获得式(Ⅲ’a)化合物 其中M和P的定义同上， b)如果需要的话，将式(Ⅲ’a)化合物与卤化试剂反应，以获得式(Ⅲ’b)化合物 其中Hal’代表氯或溴原子，c)将OH官能团活化，然后将芳构化试剂与式(Ⅲa)和(Ⅲb)化合物中的环(A)作用，之后与碱反应以获得式(Ⅳ’)化合物 其中X’和P”的定义同权利要求9所述，d)将式(Ⅳ’)化合物与式(Ⅴ’)胺反应 其中R’3和R’4的定义同上，为了获得某些式(Ⅰ’)化合物，如果需要或必需的话，将式(Ⅲ’a)、(Ⅲ’b)、(Ⅳ’)和(Ⅰ’)化合物进行一个或多个下述反应-将OH保护/脱保护，-将OH烷基化/酰化，-当R’5和R’6一起形成酮基时，与还原剂反应，-将有机金属化合物或CF3SiMe3与其中R’5和R’6一起形成酮基的式(Ⅳ’)或(Ⅰ’)化合物反应，-将内酯化试剂与其中R’5和R’6一起形成酮基的式(Ⅳ’)或(Ⅰ’)化合物反应，-当R’5和R’6与携带它们的碳原子一起形成O-(CH2)1，-CH=CH-时，与双键还原剂反应，-当R’6是具有2-6个碳原子的链烯基或炔基时，与双键还原剂反应，-成盐。
11．用作药物的如权利要求1所述的式(Ⅰ)化合物及其可药用酸加成盐或碱加成盐。
12．用作药物的如权利要求2-7任一项所述的式(Ⅰ)或(Ⅰ’)化合物及其可药用酸加成盐或碱加成盐。
13．用作药物的如权利要求8所述的化合物及其可药用酸加成盐或碱加成盐。
14．含有一种或多种如权利要求11、12或13任一项所述的药物的药物组合物。
15．如在权利要求9或10中描述的通式(Ⅲa)、(Ⅲb)、(Ⅲ’a)、(Ⅲ’b)、(Ⅳ)或(Ⅳ’)的中间体化合物。
全文摘要
本发明涉及式(Ⅰ)化合物,其中:X是卤素原子;D代表可任选地被取代并且可任选地不饱和的5元或6元环基团;R
文档编号C07J43/00GK1286694SQ98813160
公开日2001年3月7日 申请日期1998年11月16日 优先权日1997年11月17日
发明者F·尼奎 申请人:赫斯特·马里恩·鲁索公司