专利名称：嘌呤衍生物以及含有其作为有效成分的药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新型嘌呤衍生物，更详细的说涉及具有磷酸二酯酶Ⅳ抑制作用的嘌呤衍生物。另外，本发明还涉及这些新型嘌呤衍生物的制备用中间体。
背景技术：
环AMP(cAMP)是对于气管平滑肌舒张以及炎症细胞调节很重要的第二信使，通过磷酸二酯酶(以下，在本说明书中简称为“PDE”)分解生成惰性的5’-AMP。因此，认为通过抑制PDE引起cAMP的分解，使cAMP的浓度增加，可以实现支气管扩张作用和抗炎作用。基于这种理由，对于具有抑制cAMP分解作用的PDE抑制剂作为哮喘治疗药的关心日益增长。另外，近年来分离得到了5种PDE同功酶，并逐步清楚了其特异性组织分布(Adv.Second Messenger PhosphoprotienRes.,22，1(1988)；Trends Pharm.,Sci.,11，150(1990))。
在这些同功酶的抑制剂中，特别是PDE Ⅳ的特异性抑制剂对于哮喘治疗可能是有用的(Thorax,46，512(1991))。作为对PDE Ⅳ具有特异性抑制作用的化合物，已知例如特开昭50-157360号公报记载的化合物(咯利普兰)。 作为PDE Ⅳ抑制剂，已知有各种化合物(例如特开平4-253945号公报、特表平6-504782号公报、特表平7-504442号公报、特表平8-501318号公报、特表平9-500376号公报记载的化合物)，到目前还未适用于临床，期望开发一种具有PDE Ⅳ抑制作用的新型化合物。
发明描述本发明的课题在于提供一种在哮喘治疗中可能有用的对PDE Ⅳ具有特异性抑制作用的新型化合物。另外，本发明的另一课题在于提供一种含有具有上述特征的化合物作为有效成分的药物。本发明的另一课题在于提供一种用于有效制备上述化合物的制备用中间体。
本发明人为了解决上述课题进行了悉心的研究，结果发现下式所示特定的嘌呤衍生物对于PDE Ⅳ具有优良的抑制作用。另外，发现这些化合物作为药物的有效成分是有用的，例如作为抗哮喘药的有效成分是非常有用的。本发明就是基于这些发现完成的。
也就是说，本发明提供下述通式(Ⅰ)表示的嘌呤衍生物、其盐、或其N-氧化物、或它们的水合物或它们的溶剂合物。 〔式中，R1表示C1～C4的烷基或二氟甲基；R2表示四氢呋喃基、C1～C7的烷基、C1～C7的卤代烷基、C2～C7的烯基、二环[2，2，1]庚-2-基或C3～C8的环烷基；X表示氢原子、卤素原子或硝基；A表示下式所示基团， 〔式中，R3表示氢原子、卤素原子、羟基、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、氨基、C1～C4的烷基氨基或C2～C8的二烷基氨基；R4及R5分别独立的表示氢原子、卤素原子、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、氨基、C1～C4的烷基氨基、吡咯烷基、吗啉基、C2～C8的二烷基氨基或-Y-(CH2)n-B表示的基团{Y表示-O-、-S-、-NHCO-、或-N(R6)-(R6表示氢原子或C1～C4的烷基)，n表示0～4的整数，B表示分别可以带有取代基的苯基、萘基或杂环残基}〕，但，X表示氢原子时，R4或R5中任意一个表示-Y-(CH2)n-B所示基团{Y表示-O-、-S-、-NHCO-、或-N(R6)-(R6表示氢原子或C1～C4的烷基)，(ⅰ)Y表示-O-、-S-或-NHCO-时，n表示0～4的整数，B表示分别可以带有取代基的苯基、萘基或杂环残基，(ⅱ)Y表示-N(R6)-时，n表示1～4的整数，B表示杂环残基}〕。
按照本发明的优选方式，可以提供A为下式所示基团的上述嘌呤衍生物、其盐、或其N-氧化物、或它们的水合物或它们的溶剂合物； 〔R3表示氢原子、卤素原子、羟基、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、氨基、C1～C4的烷基氨基、或C2～C8的二烷基氨基；R4和R5中一方为氢原子、卤素原子、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、氨基、C1～C4的烷基氨基、吡咯烷基、吗啉基、或C2～C8的二烷基氨基，另一方为-Y-(CH2)n-B所示基团(Y为-O-、-S-、-NHCO-、或-N(R6)-(R6表示氢原子或C1～C4的烷基)，n为0～4的整数，B为分别可以带有取代基的苯基、萘基或杂环残基)〕；R1为C1～C4的烷基，R2为四氢呋喃基、C1～C6的烷基、C1～C3的卤代烷基、或C3～C8的环烷基，A为下式所示基团的上述嘌呤衍生物、其盐、或其N-氧化物、或它们的水合物或它们的溶剂合物； 〔R3表示氢原子、卤素原子、羟基、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；R4为氢原子、卤素原子、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的烷基氨基、或C2～C8的二烷基氨基，R5为-Y-(CH2)n-B所示基团(Y为-O-、-S-或-NHCO-，n为1～4的整数，B为可以带有取代基的杂环残基)〕R1为C1～C3的烷基，R2为C3～C8的环烷基，A为下式所示基团的上述嘌呤衍生物、其盐、或其N-氧化物、或它们的水合物或它们的溶剂合物； 〔R3表示氢原子、C1～C3的烷基或C1～C3的烷氧基；R4为C1～C3的烷基、C1～C3的烷氧基、C1～C3的烷基氨基；R5为-Y-(CH2)n-B所示基团(Y为-O-，n为1～4的整数，B为可以带有取代基的杂环残基)〕。
从另一观点来看，本发明还提供含有选自上述嘌呤衍生物、其盐及其N-氧化物、以及它们的水合物和它们的溶剂合物的物质作为有效成分的药物。该药物优选作为含有上述有效成分和制剂用添加剂的药物组合物提供，例如可以用作哮喘的预防和/或治疗用抗哮喘药。
从另一观点来看，还提供上述选自嘌呤衍生物、其盐及其N-氧化物、以及它们的水合物和它们的溶剂合物的物质在制备上述药物中的应用；哮喘的治疗和/或预防方法，包括将选自上述嘌呤衍生物、其盐及其N-氧化物、以及它们的水合物和它们的溶剂合物的物质以有效量投给包括人在内的哺乳类动物；以及磷酸二酯酶Ⅳ抑制剂，它含有选自上述嘌呤衍生物、其盐及其N-氧化物、以及它们的水合物和它们的溶剂合物的物质。
另外，从另一观点来看，本发明还提供下述通式(A)所示化合物以及下述通式(B)所示化合物。这些化合物作为用于制备上述式(Ⅰ)所示化合物的制备用中间体是有用的。 〔式中，R1表示C1～C4的烷基或二氟甲基；R2表示四氢呋喃基、C1～C7的烷基、C1～C7的卤代烷基、C2～C7的烯基、二环[2，2，1]庚-2-基或C3～C8的环烷基；R4表示氢原子、卤素原子、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、氨基、C1～C4的烷基氨基、吡咯烷基、吗啉基、C2～C8的二烷基氨基或-Y-(CH2)n-B表示的基团{Y表示-O-、-S-、-NHCO-、或-NR6-(R6表示氢原子或C1～C4的烷基)，n表示0～4的整数，B表示分别可以带有取代基的苯基、萘基或杂环残基}，X2表示卤素原子〕 〔式中，R1表示C1～C4的烷基或二氟甲基；R2表示四氢呋喃基、C1～C7的烷基、C1～C7的卤代烷基、C2～C7的烯基、二环[2，2，1]庚-2-基或C3～C8的环烷基；R4表示氢原子、卤素原子、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、氨基、C1～C4的烷基氨基、吡咯烷基、吗啉基、C2～C8的二烷基氨基或-Y-(CH2)n-B表示的基团{Y表示-O-、-S-、-NHCO-、或-N(R6)-(R6表示氢原子或C1～C4的烷基)，n表示0～4的整数，B表示分别可以带有取代基的苯基、萘基或杂环残基}，X2表示卤素原子〕。
根据通式(A)或(B)表示的这些制备用中间体的优选方式，可以提供R1为C1～C4的烷基、R2为四氢呋喃基、C1～C6的烷基、C1～C3的卤代烷基、C3～C8的环烷基；R4为氢原子、卤素原子、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的烷基氨基、或C2～C8的二烷基氨基的化合物。发明的最佳实施方式R1表示C1～C4的直链或支链状烷基(甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等)或二氟甲基，优选表示C1～C4的烷基，更优选表示C1～C3的烷基，最优选表示甲基或乙基，特别优选表示甲基。
R2表示四氢呋喃基、C1～C7的直链或支链状烷基(甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、1，2，2-三甲基丙基、庚基、5-甲基己基、2，2-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、4，4-二甲基戊基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，4-二甲基戊基、1，2，3-三甲基丁基、1，1，2-三甲基丁基、1，1，3-三甲基丁基等)、C1～C7的卤代烷基(氯代甲基、溴代甲基、二氯甲基、1-氯乙基、2-氯乙基、3-氯丙基、3-氯丁基、5-氯戊基、6-氯己基、二氟甲基、三氟甲基等)、C2～C7的烯基(乙烯基、烯丙基、2-丙烯基、异丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基等)、二环[2，2，1]庚-2-基或C3～C8的环烷基(环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等)，优选四氢呋喃基、C1～C6的烷基、C1～C3的卤代烷基、或C3～C8的环烷基，更优选C3～C8的环烷基，最优选C4～C6的环烷基，特别优选环戊基。
X表示氢原子、卤素原子(在本说明书中提到卤素时，可以是氟、氯、溴、碘中任意一种)或硝基，优选氢原子。A优选下式所示基团。 上式中，R3表示氢原子、卤素原子、羟基、C1～C4的直链或支链状烷基(甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等)、C1～C4的直链或支链状烷氧基(甲氧基、异丙氧基、丁氧基等)、氨基、C1～C4的直链或支链状烷基氨基(甲基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基等)、或C2～C8的直链或支链状二烷基氨基(二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基等)；优选氢原子、卤素原子、羟基、C1～C4的直链或支链状烷基或C1～C4的直链或支链状烷氧基，更优选氢原子、C1～C3的烷基、C1～C3的烷氧基。
上式中，R4、R5分别独立，表示氢原子、卤素原子、C1～C4的直链或支链状烷基(甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等)、C1～C4的直链或支链状烷氧基(甲氧基、异丙氧基、丁氧基等)、氨基、C1～C4的直链或支链状烷基氨基(甲基氨基、正丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基等)、吡咯烷基、吗啉基、C2～C8的直链或支链状二烷基氨基(二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二丁基氨基等)或-Y-(CH2)n-B表示的基团{Y表示-O-、-S-、-NHCO-、或-N(R6)-(R6表示氢原子或C1～C4的直链或支链状烷基(甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等))，优选表示-O-。n表示0～4的整数，优选表示1～3的整数。
B表示苯基、萘基或杂环残基。这些基团在其环上可以分别带有选自卤素原子、C1～C4的直链或支链状烷基(甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基等)、C1～C4的卤代烷基(氯代甲基、溴代甲基、二氯甲基、1-氯乙基、2-氯乙基、3-氯丙基、4-氯丁基、二氟甲基、三氟甲基等)、C1～C4的直链或支链状烷氧基(甲氧基、异丙氧基、丁氧基等)、C1～C4的直链或支链状卤代烷氧基(三氟甲氧基、二氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、3-氯丙氧基等)、氰基、硝基、氨基、羟基、羧基、C1～C4的酰基(甲酰基、乙酰基、丙酰基等)、C2～C4的烷氧基羰基(甲氧基羰基、乙氧基羰基等)、C1～C4的直链或支链状烷基氨基(甲基氨基、异丙基氨基、丁基氨基等)、以及C2～C6的直链或支链状二烷基氨基(二甲基氨基、二乙基氨基等)的1种以上取代基，优选可以带有选自卤素原子、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的卤代烷氧基、羧基、以及C2～C4的烷氧基羰基的1种以上取代基。
杂环残基可以使用噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡咯烷基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、哌啶基、哌啶子基、吗啉基、吗啉代基、哌嗪基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基、萘啶基、喹唑啉基等具有1～4个选自氧原子、硫原子、氮原子的杂原子，构成环的原子为5～10个的物质，优选噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、哌啶基、哌啶子基、吗啉基、吗啉代基、哌嗪基、苯并咪唑基，更优选吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、哌啶基、哌啶子基、吗啉基、吗啉代基、哌嗪基等具有1或2个氮原子作为杂原子的6元杂环残基。B优选表示可以带有取代基的杂环残基，特别优选没有被取代的杂环残基。
R4、R5中，优选R4表示氢原子、卤素原子、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的烷基氨基或C2～C8的二烷基氨基，更优选C1～C3的烷基、C1～C3的烷氧基、C1～C3的烷基氨基，R5表示-Y-(CH2)n-B(Y、n和B如上述定义)。
但，X表示氢原子时，R4或R5中任意一个表示-Y-(CH2)n-B。这时，Y表示-O-、-S-、-NHCO-、或-N(R6)-(R6表示氢原子或C1～C4的烷基)，(ⅰ)Y表示-O-、-S-或-NHCO-时，n表示0～4的整数，B表示分别可以带有取代基的苯基、萘基或杂环残基，(ⅱ)Y表示-N(R6)-时，n表示1～4的整数，B表示杂环残基)上述通式(Ⅰ)表示的化合物在R4或R5表示-Y-(CH2)n-B，B为具有1个以上氮原子作为杂原子的杂环残基时，有时会作为N-氧化物存在，N-氧化物也包括在本发明的范围内。
本发明化合物的具体例子如下述表1所示。表中Me表示甲基，Et表示乙基，n-Pr表示正丙基。
作为本发明化合物特另优选的例子，例如下述化合物，但本发明的化合物并不限定于此。
2-氯-9-〔(3-环戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6，8-二甲基嘌呤；9-〔(3-环戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6，8-二甲基-2-甲氧基嘌呤；9-〔(3-环戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6，8-二甲基-2-(哒嗪基甲氧基)嘌呤；9-〔(3-环戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6，8-二甲基-2-〔4-吡啶基甲氧基〕嘌呤；4-〔〔9-〔(3-环戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6，8-二甲基嘌呤〕-2-基-氧甲基〕吡啶N-氧化物；9-〔(3-环戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6，8-二甲基-2-〔2-(4-吡啶基)乙氧基〕嘌呤；4-〔〔9-〔(3-环戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6，8-二甲基嘌呤〕-2-基-2-氧乙基〕吡啶N-氧化物；9-〔(3-环戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6-甲基氨基-2-(3-哒嗪基甲氧基)嘌呤；9-〔(3-环戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6，8-二甲基-2-〔2-(4-吡啶基)乙基氨基〕嘌呤；9-〔(3-环戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6，8-二甲基-2-〔(4-吡啶基)甲基氨基〕嘌呤；9-〔(3-环戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6，8-二甲基-2-〔3-(4-吡啶基)丙氧基〕嘌呤；以及4-〔〔9-〔(3-环戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6，8-二甲基嘌呤〕-2-基-3-氧丙基〕吡啶N-氧化物。
上述通式(Ⅰ)所示化合物的盐类优选生理上允许的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐，以及草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐等有机酸盐。式(Ⅰ)的化合物、N-氧化物衍生物或其盐有时以水合物或溶剂合物的形式存在，这些水合物和溶剂合物也包括在本发明的范围内。形成溶剂合物的溶剂例如甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、乙酸乙酯或二氯甲烷等。
另外，本发明中R2表示四氢呋喃基或二环[2，2，1]庚-2-基时，存在光学异构对映体。另外，根据取代基的种类有时具有1个或2个以上手性碳，基于手性碳有时存在光学异构对映体或非对映异构体等立体异构体。纯粹的立体异构体、其混合物、消旋体等均包括在本发明的范围内。
根据本发明可以提供上述通式(A)和(B)所示化合物，这些化合物作为式(Ⅰ)所示上述嘌呤衍生物的制备用中间体是有用的。通式(A)和(B)表示的化合物中，R1、R2以及R4与上述通式(Ⅰ)的化合物中说明的R1、R2以及R4的意义相同。R1优选为C1～C4的烷基，更优选C1～C3的烷基，最优选甲基、乙基，特别优选甲基。R2优选四氢呋喃基、C1～C6的烷基、C1～C3的的卤代烷基或C3～C8的环烷基，更优选C3～C8的环烷基，最优选C4～C6的环烷基，特别优选环戊基。R4优选氢原子、卤素原子、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的烷基氨基或C2～C8的二烷基氨基，更优选C1～C3的烷基、C1～C3的烷氧基或C1～C3的烷基氨基。X2表示卤素原子，优选氯原子。
作为通式(A)所示化合物特别优选的例子，例如以下化合物。
4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲基氨基)-2-氟-5-硝基-6-甲基嘧啶；2-氯-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲基氨基)-5-硝基-6-甲基嘧啶；2-溴-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲基氨基)-5-硝基-6-甲基嘧啶；以及4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲基氨基)-2-碘-5-硝基-6-甲基嘧啶。
作为通式(B)所示化合物特别优选的例子，例如以下化合物。
5-氨基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲基氨基)-2-氟-6-甲基嘧啶5-氨基-2-氯-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲基氨基)-6-甲基嘧啶；5-氨基-2-溴-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲基氨基)-6-甲基嘧啶；以及
5-氨基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲基氨基)-2-碘-6-甲基嘧啶。
本发明化合物的制备方法没有特别的限定，例如可以按照以下的方法制备。
A表示下式所示基团时，下述通式(Ⅲ)的化合物可以按照以下的制备方法1或2的方法制备。 &#60制备方法1&#62 (反应线路中，R1、R2、R3、R4、R5和X与上述定义相同，X1表示卤素原子。)上述反应是在没有溶剂或在N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃等适当的溶剂中，在三乙胺、吡啶、N，N-二乙基苯胺等有机碱；或碳酸钠、氢化钠等无机碱的存在下或非存在下，在0～150℃的范围内进行。
另外，作为上述反应原料的上述通式(Ⅱ)的化合物可以按照以下路线制备。 (反应路线中，R1、R2、R3、R4、R5、X及X1与上述定义相同。)&#60制备方法2&#62 (反应路线中，R1、R2、R3、R4、R5和X与上述定义相同，X2表示卤素原子。)按照上述反应通过将化合物(Ⅶ)与化合物R5-H缩合，可以制得化合物(Ⅲ)。在N，N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃等适当的溶剂或这些溶剂组合而成的混合溶剂中加入化合物R5-H后，加入1当量～5当量的三乙胺、吡啶或N，N-二乙基苯胺等有机碱，或碳酸钠、氢化钠等无机碱，使化合物(Ⅶ)反应，可以得到目的化合物(Ⅲ)。该反应通常在氮气或氩气流下，在-20～150℃的范围内进行。另外，作为上述反应原料的上述通式(Ⅶ)的化合物可以按照以下的3个方法制备。制备方法① (反应路线中，R1、R2、R3、R4、R5、X及X2与上述定义相同。)制备方法② (反应路线中，R1、R2、R3、R4、R5、X、X1及X2与上述定义相同。)制备方法③X2为卤素原子时，通式(Ⅶ)的化合物也可以按照以下反应式制备。 (反应路线中，R1、R2、R3、R4、R5和X与上述定义相同，X2表示卤素原子。)上述反应中，首先使化合物(Ⅺ)与化合物(Ⅻ)缩合制备化合物(ⅩⅢ)。在N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷或水等适当溶剂或这些溶剂组合而成的混合溶剂中加入化合物(Ⅺ)和化合物(Ⅻ)后，加入1当量～5当量的三乙胺、吡啶或N，N-二乙基苯胺等有机碱，或碳酸钠、氢化钠等无机碱使之反应，得到目的化合物(ⅩⅢ)。该反应通常在氮气或氩气流下，在-20～150℃的范围内进行。
其次，将化合物(ⅩⅢ)还原可以得到化合物(ⅩⅣ)。该还原反应可以通过将化合物(ⅩⅢ)溶解于甲醇、乙醇或四氢呋喃等溶剂或者这些溶剂组合而成的混合溶剂中后，加入10重量％～100重量％的阮内镍、钯碳、氢氧化钯碳或铂等催化剂，在氢气流下或加压条件下，在室温～60℃下使之反应进行。化合物(Ⅶ)可以通过使化合物(ⅩⅣ)在没有溶剂或1当量～5当量的醋酸、三氟醋酸或甲苯磺酸等有机酸或盐酸等无机酸的存在下，与1当量～5当量原甲酸三乙酯或原乙酸三乙酯等反应剂反应制得。该反应通常在室温～250℃的范围内进行。另外，作为通式(Ⅰ)化合物的制备中间体有用的通式(A)或通式(B)的化合物分别相当于上述反应路线中通式(ⅩⅢ)或(ⅩⅣ)中X为氢原子的化合物。&#60制备方法3&#62A为下式所示基团时， 下述通式(ⅩⅤ)的化合物可以使用上述通式(Ⅵ)或(Ⅸ)的化合物，按照与制备方法1或2相同的方法制备。 (式中，R1、R2、R3、R4、R5和X与上述定义相同。)另外，N-氧化物可以采用一般使用的方法将原料氧化制得。
本发明的化合物用作药物的有效成分时，可以投给化合物本身，或使用可药用的制剂用添加剂制成药物组合物后给药。药物组合物的组成由作为有效成分的上述化合物的溶解度、化学性质、给药途径、给药计划决定。例如制成颗粒剂、散剂、片剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、糖浆、乳剂、悬浊剂或液体制剂等剂型，可以口服给药，也可以作为注射剂静脉给药、肌肉给药或皮下给药。另外，也可以制成注射液粉末，用时调制后使用。
在制备适于口服、肠溶、非口服或局部给药的药物组合物时，可以添加有机或无机的制剂用添加剂。它们可以是固体或液体，包括制剂用载体或稀释剂等。制备固体的药物组合物时使用的赋形剂可以使用例如乳糖、蔗糖、淀粉、滑石粉、纤维素、环糊精等。制备用于口服给药的液体药物组合物，例如乳剂、糖浆、悬浊剂或液体制剂时，可以使用一般使用的惰性稀释剂，例如水或植物油等。上述药物组合物中除惰性稀释剂以外还可以加入润湿剂、悬浊辅助剂、甜味剂、芳香剂、着色剂或防腐剂等作为辅助剂。也可以在调制液体制剂后将其封入明胶等在体内可以崩解的物质的胶囊中。制备非口服给药的药物组合物例如注射剂等时，所使用的溶剂或悬浊剂例如水、丙二醇、聚乙二醇、苯甲醇、油酸乙酯、卵磷脂等。这些药物组合物的制备方法没有特别的限定，本领域可以使用的制剂的制备方法均可采用。
本发明的药物例如可以作为用于治疗和/或预防哮喘的抗哮喘药使用。本发明药物的给药量在口服给药的场合，一般为成人1日0.01～1000mg(有效成分重量)，优选0.01～100mg。但更优选根据患者的年龄、病状或症状、或有无同时投给的药物等各种条件，适当增减上述给药量。另外，上述1日给药量可以1日1次给药，或按适当的间隔1日分2次或3次给药，也可以间隔数日给药。作为注射剂或输液剂使用的场合，优选成人1日连续给药或间断给药0.001～100mg(有效成分重量)。
实施例以下，结合实施例和实验例更具体的说明本发明，但本发明的范围并不限定于下述实施例和实验例。
实施例12-氯-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲基氨基)-5-硝基-6-甲基嘧啶的合成将2，4-二氯-5-硝基-6-甲基嘧啶2.0g溶解于四氢呋喃14ml中，用盐冰浴冷却(-10℃)，同时在搅拌下加入将3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲基胺2.25g溶解于四氢呋喃7ml得到的溶液。然后，滴加三乙胺1.4ml，在盐冰浴(-10℃)条件下搅拌30分钟。在反应混合物中注入饱和食盐水后，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥有机层后，减压浓缩，将得到的残渣用乙醚·己烷50∶50的混合溶剂悬洗，得到标题化合物3.11g。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.59-1.64(m，2H)，1.80-1.96(m，6H)，2.73(s，3H)，3.84(s，3H)，4.70(d，2H，J=5.4Hz)，4.74-4.79(m，1H)，6.83-6.91(m，3H)，8.36(bs，1H)实施例25-氨基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲基氨基)-2-氯-6-甲基嘧啶的合成将2-氯-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲基)-5-硝基-6-甲基嘧啶2.0g溶解于四氢呋喃14ml，向其中加入甲醇14ml后，在氮气环境中加入阮内镍1.8g后，在氢气环境中在室温下搅拌4.5小时。反应结束后，用甲醇洗涤反应悬浊液，同时在氮气环境中用硅藻土过滤。将得到的有机层减压浓缩，将得到的残渣用乙醚重结晶，得到标题化合物1.65g。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.57-1.66(m，2H)，1.78-1.97(m，6H)，2.31(s，3H)，2.90(bs，2H)，3.83(s，3H)，4.54(d，2H，J=5.4Hz)，4.71-4.77(m，1H)，5.
30(bs，1H)，6.79-6.93(m，3H)实施例32-氯-9-〔(3-环戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6，8-二甲基嘌呤的合成(表-2的化合物No.131)在5-氨基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯甲基)-2-氯-6-甲基嘧啶20.0g中加入原乙酸三乙酯8.9g、乙酸3.3g，将其在100℃下加热，将反应过程中产生的乙醇排到系统之外，加热搅拌3小时。反应结束后，将反应液冷却到室温后，向其中加入二氯甲烷稀释。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤该混合液，然后用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥有机层，减压浓缩。用硅胶柱色谱法(氯仿∶乙酸乙酯=80∶20)精制残渣，得到标题化合物18.9g。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.59-1.63(m，2H)，1.76-1.90(m，6H)，2.58(s，3H)，2.80(s，3H)，3.81(s，3H)，4.64-4.68(m，1H)，5.28(s，2H)，6.70(dd，1H，J=8.2，2.0Hz)，6.78(d，1H，J=8.2Hz)，6.88(d，1H，J=2.0Hz)实施例49-〔(3-环戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6，8-二甲基-2-〔3-(4-吡啶基)丙氧基〕嘌呤的合成(表-2的化合物No.100)将4-吡啶丙醇29.91g溶解于四氢呋喃560ml中，加入60％氢化钠8.72g，在室温下搅拌15分钟。少量多次加入2-氯-9-〔(3-环戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6，8-二甲基嘌呤59.10g后，加热回流2小时。冷却，减压浓缩后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压下浓缩。用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇=90∶10)精制残渣，得到标题化合物68.19g。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.54-1.81(m，8H)，2.15-2.22(m，2H)，2.86(t，2H，J=6.9Hz)，3.80(s，3H)，4.43(t，2H，J=6.9Hz)，4.62-4.64(m，1H)，5.23(s，2H)，6.67-6.79(m，3H)，7.16(d，2H，J=6.7Hz)，8.
48(d，2H，J=6.7Hz)实施例54-〔〔9-〔(3-环戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6，8-二甲基嘌呤〕-2-基-3-氧丙基〕吡啶N-氧化物的合成(表-2的化合物No.120)将9-〔(3-环戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6，8-二甲基-2-〔3-(4-吡啶)丙氧基〕嘌呤3g溶解于二氯甲烷30ml后，在冰水浴0℃下加入将MMPP(单过氧邻苯二甲酸镁6水合物)3.85g溶解于蒸馏水30ml得到的溶液，在室温下搅拌3小时。采用TLC确认原料消失后，在冰水浴0℃下注入到5％硫酸钠水溶液中，在室温下搅拌1小时，使过剩的MMPP分解。用二氯甲烷萃取该反应液后，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，再用饱和食盐水洗涤。用无水硫酸钠干燥得到的有机层后，将其减压浓缩。用硅胶柱色谱法(氯仿∶甲醇=90∶10)精制得到的残渣，将得到的化合物用THF-庚烷重结晶，得到标题化合物2.22g。
1H-NMR(CDCl3)δppm1.56-1.81(m，8H)，2.10-2.19(m，2H)，2.51(s，3H)，2.75(s，3H)，2.85-2.
90(m，2H)，3.81(s，3H)，4.40-4.44(m，2H)，4.63-4.64(m，1H)，5.24(s，2H)，6.65-6.79(m，3H)，7.14(d，2H，J=6.7Hz)，8.13(d，2H，J=6.7Hz)。实施例62-氯-9-〔(3-环戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6-甲氨基嘌呤的合成(表-2的化合物No.136)将9-〔(3-环戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-2，6-二氯嘌呤8.07溶解于四氢呋喃80ml，用冰水浴冷却，同时在搅拌下滴加甲胺(40％甲醇溶液)8.0g，在室温下搅拌1小时。减压浓缩后，向残渣中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压下浓缩，得到标题化合物7.81g。实施例79-〔(3-环戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6-甲氨基-2-(3-哒嗪基甲氧基)嘌呤的合成(表-2的化合物No.79)将3-哒嗪基甲醇4.41g溶解于N，N-二甲基甲酰胺100ml中，加入60％氢化钠1.60g，在室温下搅拌30分钟。少量多次加入2-氯-9-〔(3-环戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6-甲氨基嘌呤7.76g后，在85℃加热搅拌2小时。冷却，减压浓缩后，加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥后，减压浓缩。用硅胶柱色谱法精制残渣，得到标题化合物3.23g。实施例8按照实施例1～8的方法，得到下述表-2和表-3记载的化合物(表中熔点用℃表示)。
对于下述化合物(用表-2、表-3的化合物序号表示)，列出以下NMR光谱。No.11H-NMR(CDCl3)δppm1.51-1.69(m，2H)，1.71-1.98(m，6H)，3.84(s，3H)，4.65-4.75(m，1H)，5.37(s，2H)，6.79-6.94(m，3H)，7.42(dd，1H)，7.64-7.72(m，1H)，8.02(s，1H)，8.53-8.58(m，1H)，8.54(s，1H)，8.65(d，1H)No.21H-NMR(CDCl3)δppm1.50-1.69(m，2H)，1.70-1.95(m，6H)，3.82(s，3H)，4.65-4.73(m，1H)，5.32(s，2H)，5.70(s，2H)，6.78-6.88(m，3H)，7.30(dd，1H)，7.88(s，1H)，7.87-7.94(m，1H)，85.5-8.60(m，1H)，85.8(s，1H)，8.80(d，1H)No.71H-NMR(CDCl3)δppm3.83(s，3H)，3.87(s，3H)，5.35(s，2H)，5.70(s，2H)，6.80-6.90(m，3H)，7.30(dd，1H)，7.89(s，1H)，7.87-7.94(m，1H)，8.55-8.60(m，1H)，8.59(s，1H)，8.80(d，1H)No.81H-NMR(CDCl3)δppm1.32(d，6H)，3.83(s，3H)，4.47(m，1H)，5.32(s，2H)，5.70(s，2H)，6.80-6.90(m，3H)，7.30(dd，1H)，7.89(s，1H)，7.87-7.94(m，1H)，8.55-8.60(m，1H)，8.58(s，1H)，8.80(d，1H)No.101H-NMR(CDCl3)δppm1.5-1.7(m，2H)，1.70-1.95(m，6H)，3.50(br，3H)，3.82(s，3H)，4.65-4.75(m，1H)，5.28(s，2H)，5.40(br，2H)，6.75-6.95(m，3H)，7.20-7.30(m，1H)，7.60-7.70(m，1H)，7.70(s，1H)，8.43(s，1H)，8.51(m，1H)，8.59(s，1H)No.141H-NMR(CDCl3)δppm1.59(m，2H)，1.81-1.93(m，6H)，3.02(t，2H)，3.83(s，3H)，3.97(m，2H)，4.68-4.71(m，1H)，5.27(s，2H)，5.84(m，1H)，6.80-6.90(m，3H)，7.20(d，2H)，7.68(s，1H)，8.45(s，1H)，8.52(d，2H)No.151H-NMR(CDCl3)δppm1.50-1.70(m，2H)，1.70-1.95(m，6H)，3.83(s，3H)，4.65-4.73(m，H)，5.34(s，2H)，5.84(s，2H)，6.80-6.95(m，3H)，7.91(s，1H)，8.50-8.60(m，3H)，8.85(s，1H)No.201H-NMR(CDCl3)δppm1.58-1.60(m，2H)，1.80-1.87(m，6H)，3.83(s，3H)，4.65-4.75(m，1H)，5.22(s，2H)，6.83-6.84(m，3H)，7.39(dd，1H)，7.60(ddd，1H)，7.94(s，1H)，8.52(dd，1H)，8.62(d，1H)，8.89(s，1H)No.281H-NMR(DMSO-d6)δppm1.51-1.77(m，8H)，3.70(s，3H)，4.44(s，2H)，4.68(m，1H)，6.50(d，1H)，6.86-6. 93(m，4H)，7.84(s，1H)，8.33(s，2H)No.361H-NMR(CDCl3)δppm1.53-1.61(m，2H)，1.70-1.81(m，6H)，2.52(s，3H)，3.81(s，3H)，4.61-4.65(m，1H)，5.27(s，2H)，5.52(s，2H)，6.66-6.84(m，3H)，7.27-7.32(m，1H)，7.84-7.88(m，1H)，8.53-8.60(m，1H)，8.74-8.77(m，2H)No.371H-NMR(CDCl3)δppm1.53-1.59(m，2H)，1.75-1.90(m，6H)，2.46(s，3H)，3.81(s，3H)，4.59-4.63(m，1H)，4.68(d，2H，J=6.0Hz)，5.15(m，2H)，6.15-6.25(m，1H)，6.62-6.78(m，3H)，7.19(dd，1H，J=4.6，7.8Hz)，7.70(ddd，1H，J=1.9，1.9，7.8Hz)，8.45(dd，1H，J=1.9，4.6Hz)，8.53(s，1H)，8.63(d，1H，J=1.9Hz)No.441H-NMR(CDCl3)δppm1.56-1.59(m，2H)，1.80-1.84(m，6H)，2.30-2.35(m，2H)，3.04(t，2H)，3.82(s，3H)，4.52(t，2H)，4.68-4.70(m，1H)，5.26(s，2H)，6.81-6.88(m，3H)，7.10-7.13(m，1H)，7.20(d，1H)，7.58(m，1H)，7.86(s，1H)，8.54(dd，1H)，8.86(s，1H)No.451H-NMR(CDCl3)δppm1.54-1.56(m，2H)，1.80-1.81(m，6H)，3.15(t，2H)，3.17(s，3H)，3.81(s，3H)，4.08(t，2H)，4.68(m，1H)，5.17(s，2H)，6.79-6.89(m，3H)，7.10-7.16(m，2H)，7.55(m，1H)，7.67(s，1H)，8.55(d，1H)，8.73(s，1H)No.461H-NMR(CDCl3)δppm1.48-1.65(m，2H)，6.93(dd，1H)，8.99(s，1H)，1.68-1.98(m，6H)，7.00(d，1H)，3.83(s，3H)，4.70-4.80(m，1H)，5.34(s，2H)，6.84(d，1H)，7.48-7.64(m，3H)，7.94(s，1H)，7.94-8.01(m，2H)，8.79(brs，1H)No.521H-NMR (CDCl3)δppm1.55-1.58(m，2H)，1.76-1.83(m，6H)，3.36(t，2H)，3.82(s，3H)，4.68-4.70(m，1H)，4.85(t，2H)，5.25(s，2H)6.80-6.87(m，3H)，7.12-7.16(m，1H)，7.31(d，1H)，7.62(ddd，-1H)，7.84(s，1H)，8.56(d，1H)，8.86(s，1H)No.531H-NMR(CDCl3)δppm1.56(m，2H)，1.81(m，6H)，2.95(t，2H)，3.18(s，3H)，3.81(s，3H)，3.94(t，2H)，4.68(m，1H)，5.18(s，2H)，6.80-6.87(m，3H)，7.16(d，2H)，7.67(s，1H)，8.49(d，2H)，8.74(s，1H)No.601H-NMR(CDCl3)δppm1.47-1.67(m，2H)，1.71-2.01(m，6H)，3.80(s，3H)，4.09(s，3H)，4.17(s，3H)，4.63-4.75(m，1H)，5.03(s，2H)，5.47(s，2H)，6.70(d，1H)，6.75(dd，1H)，6.93(d，1H)，7.38(d，2H)，8.59(d，2H)No.621H-NMR(CDCl3)δppm2.00-2.15(m，2H)，2.46(s，3H)，2.96(t，2H)，3.70-4.03(m，6H)，3.82(s，3H)，4.78-4.85(m，1H)，5.19(s，2H)，5.20(brs，1H)，6.70-6.85(m，3H)，7.17(d，2H)，8.51(d，2H)，8.57(s，1H)No.741H-NMR(CDCl3)δppm1.56-1.58(m，2H)，1.76-1.84(m，6H)，2.17-2.22(m，2H)，2.85(t，2H)，3.82(s，3H)，4.16(s，3H)，4.45(t，2H)，4.67-4.68(m，1H)，5.20(s，2H)，6.81-6.82(m，3H)，7.16(d，2H)，7.68(s，1H)，8.50(d，2H)No.751H-NMR(CDCl3)δppm1.56(m，2H)，1.81(m，6H)，2.96(t，2H)，3.74(q，2H)，3.81(s，3H)，4.07(s，3H)，4.66-4.68(m，1H)，5.07(t，1H)，5.15(s，2H)，6.81(m，3H)，7.16(d，2H)，7.54(s，1H)，8.52(d，2H)No.761H-NMR(CDCl3)δppm1.59(m，2H)，1.80-1.83(m，6H)，2.79(s，3H)，3.83(s，3H)，4.70(m，1H)，5.22(s，2H)，5.88(s，2H)，6.82(m，3H)，7.48(dd，1H)，7.79(d，2H)，7.83(s，1H)，9.15(d，1H)No.991H-NMR(CDCl3)δppm1.50-1.85(m，8H)，2.46-2.52(m，3H)，2.63-2.75(m，3H)，2.88-2.97(m，2H)，3.54-3.58(m，2H)，3.81(s，3H)，4.54-4.58(m，1H)，4.63(brs，1H)，5.16-5.24(m，2H)，6.67-6.79(m，3H)，7.14-7.18(m，2H)，8.49-8.52(m，2H)No.1011H-NMR(CDCl3)δppm1.50-1.60(m，2H)，1.75-1.90(m，6H)，2.54(s，3H)，2.76(s，3H)，3.81(s，3H)，4.60-4.70(m，1H)，5.23(s，2H)，5.86(s，2H)，6.64-6.78(m，3H)，7.48(dd，1H，J=4.9，8.5Hz)，7.79(dd，1H，J=1.5，8.5Hz)，9.14(dd，1H，J=1.5，4.9Hz)No.1031H-NMR(CDCl3)δppm1.50-1.64(m，2H)，5.81(s，2H)，1.70-1.94(m，6H)，6.70-6.90(m，3H)，3.40(brs，6H)，3.82(s，3H)，4.64-4.72(m，1H)，5.15(s，2H)，7.44(dd，1H)，7.53(s，1H)，7.72(dd，1H)，9.11(dd，1H)No.1091H-NMR(CDCl3)δppm1.50-1.60(m，2H)，1.70-1.90(m，6H)，2.52(s，3H)，2.76(s，3H)，3.81(s，3H)，4.60-4.70(m，1H)，5.22(s，2H)，5.66(s，2H)，6.68-6.88(m，8H)，8.52-8.55(m，2H)，8.86(s，1H)No.1151H-NMR(CDCl3)δppm1.50-1.60(m，2H)，1.60-1.90(m，6H)，2.59(s，3H)，2.82(s，3H)，3.81(s，3H)，4.60-4.65(m，2H)，4.69(s，1H)，5.31(s，2H)，6.72-6.82(m，3H)，7.94(d，1H，J=1.2Hz)，8.65(d，1H，J=1.2Hz)No.1201H-NMR(CDCl3)δppm1.56-1.81(m，8H)，2.10-2.19(m，2H)，2.51(s，3H)，2.75(s，3H)，2.85-2.90(m，2H)，3.81(s，3H)，4.40-4.44(m，2H)，4.63-4.64(m，1H)，5.24(s，2H)，6.65-6.79(m，3H)，7.14(d，2H，J=6.7Hz)，8.13(d，2H，J=6.7Hz)。No.1321H-NMR(CDCl3)δppm1.50-1.90(m，8H)，2.52(s，3H)，2.74(s，3H)，3.81(s，3H)，4.05(s，3H)，4.62-4.64(m，1H)，5.25(s，3H)，6.70-6.79(m，3H)No.1481H-NMR(CDCl3)δppm3.80 (s，3H)，3.90(s，3H)，5.46(s，2H)，6.72(s，1H)，7.10(s，1H)，8.29(s，1H)，8.85(s，1H)，9.15(s，1H)实施例9片剂的制备将充分粉碎的9-〔(3-环戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6，8-二甲基-2-〔3-(4-吡啶基)丙氧基〕嘌呤(表-2的化合物No.100)1000g、乳糖5900g、微晶纤维素2000g、低取代度羟丙基纤维素1000g、硬脂酸镁100g充分混合，采用直接压片法制备1片100mg含有上述化合物10mg的素片。给该素片包上糖衣或膜包衣，制得糖衣片和膜包衣片。实施例10胶囊剂的制备将充分粉碎的9-〔(3-环戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6-甲氨基-2-〔(3-哒嗪基)甲氧基〕嘌呤(表-2的化合物No.79)1000g、玉米淀粉3000g、乳糖6900g、微晶纤维素1000g、硬脂酸镁100g混合，制备1粒胶囊120mg中含有上述化合物10mg的胶囊剂。实施例11吸入剂的制备将充分粉碎的9-〔(3-环戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6-乙氨基-2-〔(3-哒嗪基)甲氧基〕嘌呤(表-2的化合物No.96)5g、中链饱和脂肪酸甘油三酯10g、脱水山梨醇单油酸酯0.2g充分混合，在5ml的气雾剂用铝容器中分别称取上述混合物15.2g，再在每个容器中低温填充氟里昂12/114(1∶1混合物)84.8mg后，安装上喷射1次10.0μl的定量控制阀，制得1个容器5ml中含有上述化合物5mg的定量喷雾吸入剂。实验例讨论本发明化合物的PDE Ⅳ抑制作用。用作对照的洛利普兰是特开昭50-157360号公报记载的化合物，其结构如本说明书中现有技术一栏所示。该化合物对于PDE Ⅳ具有特异性抑制作用已记载在Adv.Second Messenger Phosphoprotein Res.,22，1(1998)等。实验例1对Ⅳ型磷酸二酯酶(PDE Ⅳ)酶活性的作用将酶从人单球样细胞株U937细胞质部分按照Nicholson等〔Br.J.Pharmacol.,97，889(1989)〕的方法用Q-琼脂糖柱进行粗精制，按照日高等〔Biochem.Med.,10，301(1974)〕的方法以0.4μM3H-cAMP作为基质在0.1mg/ml BSA、1ml EDTA、5mM MgCl2、50mM Tris缓冲液(pH8.0)中在30℃下使之反应15分钟，将生成的3H-5’-AMP用阳离子交换柱分离，通过测定放射能量测定酶活性。加入试验化合物，在30℃下培养15分钟后加入基质，以未添加试验化合物时的反应作为100％，求出各浓度下的抑制率，采用绘图解析计算出抑制率为50％时的浓度(IC50)。其结果如表4所示。
表4化合物No.PDE Ⅳ抑制作用IC50(M)2 8.9×10-9321.2×10-9362.6×10-9371.0×10-9391.4×10-9414.7×10-10554.5×10-9561.3×10-9574.6×10-9661.4×10-9727.5×10-10778.3×10-10781.3×10-979 4.7×10-981 3.5×10-1082 8.2×10-1083 6.9×10-1084 1.9×10-985 1.3×10-1088 2.0×10-1093 4.4×10-1095 1.7×10-996 3.8×10-998 1.0×10-91005.5×10-101016.1×10-91021.5×10-81041.1×10-91122.2×10-101132.4×10-81196.4×10-101202.0×10-91221.5×10-81316.7×10-91344.1×10-81367.4×10-81376.4×10-81395.4×10-8洛利普兰 3.0×10-7工业实用性通式(Ⅰ)所示本发明的化合物具有优良的PDE Ⅳ抑制作用，作为用于治疗和/或预防哮喘等药物的有效成分是有用的。另外，通式(A)或(B)表示的化合物作为上述式(Ⅰ)所示化合物的制备用中间体是有用的。
权利要求
1.下述通式(Ⅰ)表示的嘌呤衍生物、其盐、或其N-氧化物、或它们的水合物或它们的溶剂合物， 〔式中，R1表示C1～C4的烷基或二氟甲基；R2表示四氢呋喃基、C1～C7的烷基、C1～C7的卤代烷基、C2～C7的烯基、二环[2，2，1]庚-2-基或C3～C8的环烷基；X表示氢原子、卤素原子或硝基；A表示下式所示基团， 〔式中，R3表示氢原子、卤素原子、羟基、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、氨基、C1～C4的烷基氨基或C2～C8的二烷基氨基；R4及R5分别独立的表示氢原子、卤素原子、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、氨基、C1～C4的烷基氨基、吡咯烷基、吗啉基、C2～C8的二烷基氨基或-Y-(CH2)n-B表示的基团{Y表示-O-、-S-、-NHCO-、或-N(R6)-(R6表示氢原子或C1～C4的烷基)，n表示0～4的整数，B表示分别可以带有取代基的苯基、萘基或杂环残基}〕，但，X表示氢原子时，R4或R5中任意～个表示-Y-(CH2)n-B所示基团{Y表示-O-、-S-、-NHCO-、或-N(R6)-(R6表示氢原子或C1～C4的烷基)，(ⅰ)Y表示-O-、-S-或-NHCO-时，n表示0～4的整数，B表示分别可以带有取代基的苯基、萘基或杂环残基，(ⅱ)Y表示-N(R6)-时，n表示1～4的整数，B表示杂环残基}〕。
2.如权利要求1所述的嘌呤衍生物、其盐、或其N-氧化物、或它们的水合物或它们的溶剂合物，A为下式所示基团， 〔R3表示氢原子、卤素原子、羟基、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、氨基、C1～C4的烷基氨基、或C2～C8的二烷基氨基；R4和R5中一方为氢原子、卤素原子、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、氨基、C1～C4的烷基氨基、吡咯烷基、吗啉基、或C2～C8的二烷基氨基，另一方为-Y-(CH2)n-B所示基团(Y为-O-、-S-、-NHCO-、或-N(R6)-(R6表示氢原子或C1～C4的烷基)，n为0～4的整数，B为分别可以带有取代基的苯基、萘基或杂环残基)〕。
3.如权利要求1所述的嘌呤衍生物、其盐、或其N-氧化物、或它们的水合物或它们的溶剂合物，R1为C1～C4的烷基，R2为四氢呋喃基、C1～C6的烷基、C1～C3的卤代烷基、或C3～C8的环烷基，A为下式所示基团， 〔R3表示氢原子、卤素原子、羟基、C1～C4的烷基或C1～C4的烷氧基；R4为氢原子、卤素原子、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的烷基氨基、或C2～C8的二烷基氨基，R5为-Y-(CH2)n-B所示基团(Y为-O-、-S-或-NHCO-，n为1～4的整数，B为可以带有取代基的杂环残基)〕。
4.如权利要求1所述的嘌呤衍生物、其盐、或其N-氧化物、或它们的水合物或它们的溶剂合物，R1为C1～C3的烷基，R2为C3～C8的环烷基，A为下式所示基团， 〔R3表示氢原子、C1～C3的烷基或C1～C3的烷氧基；R4为C1～C3的烷基、C1～C3的烷氧基、C1～C3的烷基氨基；R5为-Y-(CH2)n-B所示基团(Y为-O-，n为1～4的整数，B为可以带有取代基的杂环残基)〕。
5.2-氯-9-〔(3-环戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6，8-二甲基嘌呤或其盐、或它们的水合物或它们的溶剂合物。
6.9-〔(3-环戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6，8-二甲基-2-甲氧基嘌呤或其盐、或它们的水合物或它们的溶剂合物。
7.9-〔(3-环戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6，8-二甲基-2-(3-哒嗪基甲氧基)嘌呤或其盐、或它们的水合物或它们的溶剂合物。
8.9-〔(3-环戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6，8-二甲基-2-〔4-吡啶基甲氧基〕嘌呤或其盐、或它们的水合物或它们的溶剂合物。
9.4-〔〔9-〔(3-环戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6，8-二甲基嘌呤〕-2-基-氧甲基〕吡啶N-氧化物或其盐、或它们的水合物或它们的溶剂合物。
10.9-〔(3-环戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6，8-二甲基-2-〔2-(4-吡啶基)乙氧基〕嘌呤或其盐、或它们的水合物或它们的溶剂合物。
11.4-〔〔9-〔(3-环戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6，8-二甲基嘌呤〕-2-基-2-氧乙基〕吡啶N-氧化物或其盐、或它们的水合物或它们的溶剂合物。
12.9-〔(3-环戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6-甲基氨基-2-(3-哒嗪基甲氧基)嘌呤或其盐、或它们的水合物或它们的溶剂合物。
13.9-〔(3-环戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6，8-二甲基-2-〔2-(4-吡啶基)乙基氨基〕嘌呤或其盐、或它们的水合物或它们的溶剂合物。
14.9-〔(3-环戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6，8-二甲基-2-〔(4-吡啶基)甲基氨基〕嘌呤或其盐、或它们的水合物或它们的溶剂合物。
15.9-〔(3-环戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6，8-二甲基-2-〔3-(4-吡啶基)丙氧基〕嘌呤或其盐、或它们的水合物或它们的溶剂合物。
16.4-〔〔9-〔(3-环戊氧基-4-甲氧基)苯甲基〕-6，8-二甲基嘌呤〕-2-基-3-氧丙基〕吡啶N-氧化物或其盐、或它们的水合物或它们的溶剂合物。
17.含有选自权利要求1至16任意一项所述的嘌呤衍生物、其盐及其N-氧化物、以及它们的水合物和它们的溶剂合物的物质作为有效成分的药物。
18.如权利要求17所述的药物，为抗哮喘药。
19.下述通式(A)表示的化合物， 〔式中，R1表示C1～C4的烷基或二氟甲基；R2表示四氢呋喃基、C1～C7的烷基、C1～C7的卤代烷基、C2～C7的烯基、二环[2，2，1]庚-2-基或C3～C8的环烷基；R4表示氢原子、卤素原子、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、氨基、C1～C4的烷基氨基、吡咯烷基、吗啉基、C2～C8的二烷基氨基或-Y-(CH2)n-B表示的基团{Y表示-O-、-S-、-NHCO-、或-NR6-(R6表示氢原子或C1～C4的烷基)，n表示0～4的整数，B表示分别可以带有取代基的苯基、萘基或杂环残基}，X2表示卤素原子〕。
20.如权利要求19所述的化合物，其中R1为C1～C4的烷基、R2为四氢呋喃基、C1～C6的烷基、C1～C3的卤代烷基、C3～C8的环烷基；R4为氢原子、卤素原子、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的烷基氨基、或C2～C8的二烷基氨基。
21.下述通式(B)表示的化合物， 〔式中，R1表示C1～C5的烷基或二氟甲基；R2表示四氢呋喃基、C1～C7的烷基、C1～C7的卤代烷基、C2～C7的烯基、二环[2，2，1]庚-2-基或C3～C8的环烷基；R4表示氢原子、卤素原子、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、氨基、C1～C4的烷基氨基、吡咯烷基、吗啉基、C2～C8的二烷基氨基或-Y-(CH2)n-B表示的基团{Y表示-O-、-S-、-NHCO-、或-N(R6)-(R6表示氢原子或C1～C4的烷基)，n表示0～4的整数，B表示分别可以带有取代基的苯基、萘基或杂环残基}，X2表示卤素原子〕。
22.如上述权利要求21所述的化合物，其中R1为C1～C4的烷基、R2为四氢呋喃基、C1～C6的烷基、C1～C3的卤代烷基、C3～C8的环烷基；R4为氢原子、卤素原子、C1～C4的烷基、C1～C4的烷氧基、C1～C4的烷基氨基、或C2～C8的二烷基氨基。
全文摘要
本发明提供作为抗哮喘药等药物的有效成分有用的下式所示嘌呤衍生物或其盐。[式中,R
文档编号C07D473/30GK1285833SQ9881308
公开日2001年2月28日 申请日期1998年11月12日 优先权日1997年11月12日
发明者田中敏彦, 岩下英一郎, 多罗尾明子, 雨森晃, 小野裕也 申请人:三菱化学株式会社