专利名称：嘌呤衍生物在制备药物中的用途的制作方法
嘌呤衍生物在制备药物中的用途本发明涉及嘌呤衍生物在制备用于治疗病理学状态的药物中的用途，在所述病理 学状态中牵涉细胞分裂和细胞凋亡之间的平衡失调，更特别地其中过度的细胞凋亡是所述 病理学状态的原因。本发明还涉及这些嘌呤衍生物中的一些。特别地，所述其中牵涉细胞分裂和细胞凋亡之间的平衡失调的病理学状态为慢性 淋巴细胞白血病，和肾脏疾病例如多发性囊肿病。慢性淋巴细胞白血病(leuc6mielymph0'idechronique，LLC)是性质不同的一组以 CD5+单克隆B细胞在血液、骨髓和造血器官中的积累为特征的疾病。该疾病为其中单克隆B细胞不经历或很少经历天然的细胞凋亡(细胞死亡)并且 包括低份额的参与细胞周期的B细胞的疾病。在这个意义上，这种疾病是有一些不同于下 述疾病的疾病其中观察到单克隆细胞不停地过量增殖，其中单克隆细胞高度参与细胞周 期，和其中对于细胞凋亡(细胞死亡)的抗性构成次要致病性的现象的疾病。一般地，将LLC分类为不同的类别，包括B淋巴细胞慢性淋巴细胞白血病和T型淋 巴细胞慢性淋巴细胞白血病。一般地，LLC是指B淋巴细胞慢性淋巴细胞白血病(LLCB)。B谱系的慢性淋巴细胞白血病(称为LLC-B)为造成下列状况的B淋巴细胞的疾 病具有淋巴细胞形态并且表达该疾病的特征性膜抗原例如CD5和CD23分子的B淋巴细 胞，在血液中积累，从而导致淋巴细胞增多症；在骨髓中积累，从而导致骨髓功能不全；和 在淋巴结中积累，从而导致多腺病。LLC-B被表征为具有可变的发展性的单一生物学实体。Binet预后分类允许将该疾病的发展特性曲线确定为三个阶段A、B和C。在处于该疾病的阶段A中的受试者之中，41%向着阶段B和C发展。在生物学参 数中，淋巴细胞加倍时间短于6个月、可溶性CD23的水平升高或者血清胸苷激酶活性提高 被认为表明了不良的预后。在不良预后的经完全鉴定的遗传参数中，包括该疾病的非突变 的形式(在14q32上的种系位置处的免疫球蛋白重链基因)，llq、17p染色体缺失异常，或 者额外的12q+类型的染色体异常。携带LLC-B并表现出这些生物学特征的患者具有短的 进展时间因而，50 %的非突变的患者在24个月内出现发展；50 %的呈现出17p-、Ilq-或 12q+的患者在15个月时出现发展。如果阶段A的患者表现出这些严重性的生物学标准，那 么阶段B和C的患者应当会从积极的治疗态度中得到好处。尽管目前的治疗致使该疾病缓解，但所有的患者都会复发，并且目前存在的共识 认为LLC仍旧是无法治愈的疾病。现在存在的真正问题在于，在该疾病的阶段A中，确定呈现出发展至严重状态的 生物学可能性的患者。LLC-B的最佳的第一线治疗仍有待确定。在LLC-B中，嘌呤的类似物，特别是氟达拉滨，仍是显然研究最多的。单独的氟达 拉滨诱导出比采用综合化学疗法(包括烷化剂和皮质激素疗法(corticothSrapie))更好 的总体应答水平。氟达拉滨诱导出比CH0P、CAP (苯丁酸氮芥)类型的综合化学疗法更多的完全的血液学缓解(7至40%)。虽然用氟达拉滨观察到最好的应答，但是在总体存活方面所观察到的益处仍是处 于边缘的。目前的治疗尝试是将氟达拉滨与常规的化学疗法相联合，例如氟达拉滨+环磷 酰胺，尤其是在该疾病的难治的形式中。在用氟达拉滨难治的患者中，存活预期仅为12个 月。然而，这些联用会使得治疗毒性提高，尤其是血液学毒性。在50%的用氟达拉滨和环磷酰胺的联合进行治疗的患者中，观察到感染。在25% 的经治疗的患者中，在治疗过程中观察到有文献作依据的脓毒症或肺病；在其余的25% 中，观察到没有文献作依据的发热和/或住院。通过治疗性抗体的到来而达到了治疗革命。在LLC-B中，出现了两种治疗性抗体 利妥昔单抗和阿仑珠单抗。在LLC-B中，在LLC的B淋巴细胞上的靶(抗原CD20)的低表 达阻碍了利妥昔单抗的活性。在LLC-B中以与嘌呤类似物和/或环磷酰胺相协同的方式使 用利妥昔单抗(在用氟达拉滨难治的患者(其中仅有5%的完全应答)中，用氟达拉滨-环 磷酰胺_利妥昔单抗的联合观测到59%的总体应答)。针对在LLC的白细胞和白血病B淋巴细胞上表达的抗原(其中该抗原的膜密度 的异质性很大)的阿仑珠单抗的活性，受到其强的免疾抑制活性以及在治疗期间或之后巨 细胞感染和机会感染的再激活的高发生率阻碍该抗体呈现出强的T免疫抑制活性。对于 阿仑珠单抗的血液学应答为33%，该抗体能够破坏在血液和骨髓中的克隆B淋巴细胞，但 是在淋巴结中不太有效。这几点限制了该抗体在该适应症中的应用。用与钇-90相偶联的 抗-⑶20 (Zeval in)来进行的放射免疫疗法在LLC-B中引起低的缓解百分比，并且是造成显 著的骨髓抑制的原因。专利US 6812232就其抑制细胞增殖的活性而描述了与本发明的那些接近的嘌呤 类似物。然而，在LLC中，过度的细胞增殖已经停止。而专利申请W02005/002584提出，在慢性淋巴细胞白血病，更特别是B谱系的慢性 淋巴细胞白血病的治疗中使用Roscovitine，优选地以其(R)绝对构型。Roscovitine为具有下式的嘌呤 然而，现已发现，在治疗其中牵涉细胞分裂和细胞凋亡之间的平衡失调的病理学 状态中，Roscovitine的衍生物比Roscovitine具有高得多的活性；而且在某些情况下， Roscovitine的衍生物还具有比Roscovitine更好的溶解度。因此，本发明提出至少一种下述式I的化合物
式I其中· X 为 C 或 N，· Y 为 CH3 或 0H，并且· Z 为 H 或 CH3,或者其药学上可接受的盐、水合物、酯或异构体在制备药物中的用途，所述药物用 于治疗其中牵涉细胞分裂和细胞凋亡之间的平衡失调的病理学状态。在本发明的第一个变化形式中，所述病理学状态为慢性淋巴细胞白血病。更特别地，所述病理学状态为B谱系的慢性淋巴细胞白血病。在本发明的第二个变化形式中，所述病理学状态为肾脏疾病，更特别是多发性囊 肿病。在制备用于治疗其中牵涉细胞分裂和细胞凋亡之间的平衡失调的病理学状态的 药物中所使用的优选的盐为式I的化合物的草酸盐。优选地，所使用的所述至少一种化合物具有下述式1-1，其相应于其中X为N的式 式1-1。这是因为，这些化合物在慢性淋巴细胞白血病和肾多发性囊肿病的细胞模型中的 活性是其中X为C的其相应物的4至5倍，并且在水性介质中的溶解度是其中X为C的其相应物的5至10倍，正如在下文中将会看到的。但是，更优选地，所使用的所述至少一种化合物具有下述式1-11，其相应于其中X 为N，并且Y为OH的式I 式1-11。具有结构I-II的化合物呈现出与I-I衍生物相当的活性，但是其在水性介质中的 溶解度进一步增加。更特别地并且在第一个优选的实施方案中，在制备用于治疗这些病理学状态的药 物中所使用的所述至少一种化合物是其中X为N，Y为CH3,并且Z为H的式I的化合物。该 化合物具有(R)绝对构型并且具有下述式Ia 式la。在本发明的第二个十分特别优选的实施方案中，所述至少一种化合物具有(S)绝 对构型。该化合物具有下述式Ib 式 lb。这是特别令人惊讶的，因为在先有技术中，一般是(R)绝对构型的化合物允许获 得最好的结果。在本发明的第三个十分特别优选的实施方案中，式Ia或Ib的所述至少一种化合 物以其草酸盐的形式存在。但是，在本发明的第四个优选的实施方案中，在制备用于治疗其中牵涉细胞分裂 和细胞凋亡之间的平衡失调的病理学状态的药物中所使用的所述至少一种化合物是其中X 为C，Y为CH3,并且Z为H的式I的化合物。该化合物具有下述式Ic 式 Ic。该化合物可以以其⑶或(R)绝对构型，以及以它们的混合物形式进行使用。但是，在本发明的第五个优选的实施方案中，所使用的所述至少一种化合物是其 中X为N，Y为0H，并且Z为H的式I的化合物。该化合物具有下述式Id 式 Id。可以如下面实施例1中所描述的来获得化合物Id。实施例1 化合物Id的制备依照下述流程，从二氯嘌呤开始，以3个步骤来获得该化合物 试剂和条件a :4-(2-吡啶基)苄胺，n-BuOH，110°C ;b :2_ 溴丙烷，K2CO3, DMSO ；c 丝氨醇，160°C 加热，8小时。步骤1 :2-氯-6-[4-(2_吡啶基)苯基甲基氨基]嘌呤(IIIa)向2，6- 二氯嘌呤(2. 3g，IOmmol)在20mL n-BuOH中所形成的溶液之中添加 (2. Og, 1. 05mmol)的4_(2_吡啶基苄胺)和3mL的NEt30在110°C下加热3小时后，将该混 合物冷却至20°C，并过滤出固体和用5mL冷的丁醇进行洗涤，随后在真空中进行干燥。产 率 85%。熔点 > 250°C。1H NMR (d6-DMS0) δ 4. 80 (s，2H，CH2) ；7· 20 (m，1H，H 比聢基)；7. 45 (d, 2H，H 苯基)；7· 72 (m，2H，H _基)；7. 95 (m，3H，H 苯基和 H-8)，8. 54 (d，1H，J = 4. 8Hz，H _基)。步骤2 :2_氯-9-异丙基-6-[4-(2-吡啶基)苯基甲基氨基]-嘌呤(IVa)
15
于18-20°C，向2-氯-6-[4-(2-吡啶基)苯基甲基氨基]-嘌呤(8mmol)在 IOmLDMSO中所形成的溶液之中添加K2CO3 (3. 5g,24mmol)和1. 9mL (20mmol) 2-溴丙烷。在 18-20°C下搅拌5小时后，再次添加2-溴丙烷(0. 5mL)，并在20°C下继续搅拌5小时。在 添加50mL冷水(5°C )后，该混合物用EtOAc (3 X IOmL)进行萃取，并且将有机相用盐水 (3X IOmL)进行洗涤，通过Na2SO4进行干燥。通过蒸发溶剂来使衍生物IVa结晶。将其用 2mL 2-丙醇进行研磨，并过滤。产率86 %。1H NMR(CDCl3) δ 1. 58(d，6H) ；4. 79 (七重，1H) ；4. 85 (宽 s，2H)； 6. 59 (宽 s, 1H) ；7. 20-7. 23 (m, 1H) ；7. 49(d，2H) ；7. 73-7. 71 (m，2H) ；7. 79 (s, 1H) ；7. 98 (d, 2H) ;8.71(d，lH)。步骤3 :2-(l，3-二羟基丙-2-基氨基)-6-[4-(2_吡啶基)苯基甲基氨基]_9_异 丙基嘌呤。Id在N2下，于160°C，将化合物IVa(IOmmol)和丝氨醇(2-氨基丙烷-1，3_ 二 醇)(2mL)的混合物加热8小时。在冷却至20°C后，添加20mL水，并且将该混合物用 EtOAc (4X IOmL)进行萃取。有机溶液用2 X 20mL水进行洗涤，干燥，并蒸发。通过用Et2O 进行研磨来使衍生物Id结晶。熔点114-117 "C。产率 74 %。1H NMR(CdCl3) δ 1. 52(d,6H) ；3.78(m，4H)； 3. 96 (mlH) ；4. 55(七重，1H) ；4. 76(s，2H) ；5. 40(s，lH) ；6. 20(s，lH) ；7. 12(m，lH) ；7.38 (d， 2H) ；7.48 (s，1H) ；7. 62(m，2H) ；7. 90(d，2H) ；8. 60(d，lH)。在本发明的第六个优选的实施方案中，所使用的所述至少一种化合物是其中X为 N，Y为CH3,并且Z为CH3的式I的化合物。该化合物具有下述式Ie 式 Ie。在本发明的第七个优选的实施方案中，所使用的所述至少一种化合物是式Ie的 化合物的草酸盐。该化合物具有下述式If 式If。应当注意，嘌呤的氮之一可以参与盐的形成，这相应于一个分子的嘌呤与该二酸 相结合。在本发明的第八个优选的实施方案中，所使用的所述至少一种化合物是下述式Ig 的化合物 式Ig。该化合物是(1札21 )-(1，3-二羟基-丁-2-基氨基)-6-[4-(2-吡啶基)苯基甲 基氨基]-9-异丙基嘌呤。Ig它是以与产物Id相同的方式而获得的，但是在最后的步骤中用L-苏氨醇或(1R， 2R) -2-氨基丁烷-1，3- 二醇代替氨基丙二醇。它具有下述的通过NMR测量的特征NMR 1. 2(d,3H) ； 1.4(d，6H) ；3.70(m，4H) ；4. 10 (m, 1H) ；4. 52(七重，1H) ；4.72 (宽 s，2H) ；5.50 (s，1H) ；6. 2(宽 s，lH) ；7. 15(m，lH) ；7.4(d，2H) ；7. 42 (s, 1H) ； 7. 55 (m, 2H)； 7. 85(d，2H) ；8. 60 (d, 1H)。在本发明的第九个优选的实施方案中，所使用的所述至少一种化合物是下述式Ih 的化合物 式 Ih。应当注意，嘌呤的氮之一可以参与盐的形成，这相应于一个分子的嘌呤与该二酸 相结合。可以使用酒石酸的三种异构体。该化合物是2_(1，3- 二羟基丙-2-基氨基)-6-[4-(2-吡啶基)苯基甲基 基]-9-异丙基嘌呤的酒石酸盐(Ih)。它通过下述方式获得。向溶解在异丙醇(ImL)中的2mmol Id的溶液(加热至70_80°C )之中，添加溶解 在异丙醇(ImL)中的2. Immol酒石酸。在冷却后，通过过滤来分离出Id的酒石酸盐。有利地，还可以使用式Ia、Id和Ig的化合物的盐(例如富马酸盐、盐酸盐)、水合 物、酯，以及式Ic和Ig的化合物的异构体。特别地，式I的化合物的酯也是本发明的一部分。式I的化合物的优选的酯是酰基酯，例如乙酰基酯，烟酰基酯，和L系列或D系列 的氨基酸的酯。其他优选的酯是从氨基酸例如缬氨酸或亮氨酸开始而形成的。特别优选的酯具有下述式II-I至II-4 式II-I
式 II-2
式 II-4C这是因为，这些酯是式I的产物的前体(前药)。本发明的目标还在于它们在制备药物中的用途，所述药物用于治疗其中牵涉细胞 分裂和细胞凋亡之间的平衡失调的病理学状态。通过阅读下面的经参考附图而作出的解释性描述，将会更好地理解本发明，并且 本发明的其他特征和优点将会更清楚地显现。在所述附图中-所附的
图1显示了式Ia的化合物以及式Ia的化合物的草酸盐在慢性淋巴细胞 白血病的细胞中对于细胞死亡的诱导，相比于由Roscovitine所导致的细胞死亡的诱导；-图2显示了式Ie和If的化合物在慢性淋巴细胞白血病的细胞中对于细胞死亡 的诱导。在激酶测定法中，以各种不同的浓度测试了 Roscovitine以及式Ia的化合物、其 草酸盐的效应。
ml ο
这些测试如下进行 缓冲液
缓冲液 A IOmM MgCl2, ImM EGTA, ImM DTT,25mM Tris-HCl ρΗ 7. 5，50 μ g 肝素 缓冲液C 60mM磷酸甘油，15mM磷酸对硝基苯酯，25mM MOPS (pH7. 2)，5mMEGTA, 15mM MgCl2, ImM DTT，ImM 钒酸钠，ImM 磷酸苯酯。激酶的制备和测定于30°C，在ATP的终浓度为15 μ M的条件下，在缓冲液A或C中测定激酶的活性。 用二甲亚砜的合适稀释液来进行对照。如在Leclerc S.等人，J Biol Chem 2001 ；276 251~60 中所描述的，制备 CDKl/ 细胞周期蛋白Β(海星的M期卵母细胞，天然的)和CDK5/P25 (人的，重组的)，并进行测定。 在 30μ 1 的终体积中，在15“] [￥-3节从1 (3，000(^/111111016 ； 10mCi/ml)存在下，用 Img 组蛋 白Hl/ml进行测定。在30°C下温育30分钟后，将上清液的25 μ 1等分试样置于2. 5X3cm 大小的Whatman P8磷酸纤维素纸上，然后在20秒之后在IOml磷酸/升的溶液中将过滤器 洗涤5次。然后，在Iml ACS(Amersham)存在下对过滤器进行计数如CDKl 一样，对CDK2/细胞周期蛋白A和CDK2/细胞周期蛋白E(人的，重组的， 在昆虫细胞中表达的)进行测定。
如CDKl/细胞周期蛋白B 一样,对⑶K9/细胞周期蛋白T (人的，重组的，在昆虫细 胞中表达的)进行测定，其中使用PRB片段(AA773-928) (3. 5 μ g/测定)作为底物。如CDKl/细胞周期蛋白B —样，对GSK-3 α/β (猪脑，天然的，经亲和 纯化的)进行测定，但是在缓冲液A中进行并且使用特异的GSK-3底物(GS-1 YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQSpEDEEE) (Bach S.等人，J. Biol. Chem.，2005 ；280，31208-19)。如CDKl/细胞周期蛋白B —样，对CKl δ /e (猪脑，天然的，经亲和纯化的)进行 测定，但是在缓冲液A中进行并且使用特异的底物RRKHAAIGSpAYSITA (ReinhardtJ.等人， Protein Expr&Purif, 2007 ；54 101-9)。如⑶Kl/细胞周期蛋白B 一样，对DYRKlA(人的，重组的，在大肠杆菌细胞中表达 的)进行测定。从剂量-应答曲线计算出平均抑制浓度IC5tl值，并且以μ M列于下表1中表1 从表1中可以看出，对于所有蛋白激酶，(S)构型的式Ib的化合物呈现出对于不 同激酶的抑制活性，该活性接近于Roscovitine的活性，并且略低于式Ia的化合物(即(R) 绝对构型的其同系物)的活性。 但是，当在B谱系的慢性淋巴细胞白血病的细胞(其取自具有这种类型的慢性淋巴细胞白血病的患者)上对式Ia的化合物及其草酸盐以及式Ie和If的化合物进行测试 时，令人惊讶地发现，这些化合物对于LLC的细胞具有诱导细胞凋亡的活性，该活性非常 高，为Roscovitine的活性的50至100倍，正如在图1和2中所看到的。此外，将化合物la、lb、Ic、Id、Ie和If以及化合物Ia的草酸盐对于诱导来自患者 的B2淋巴细胞的细胞死亡的效应与(R)R0sc0Vitine对于该相同诱导的效应进行了比较。B2淋巴细胞是在B2谱系的慢性淋巴细胞白血病中所牵涉的淋巴细胞。通过3- (4，5- 二甲基噻唑-2-基)-5- (3-羧基甲氧基苯基)_2_ (4_磺基苯 基)-2H-四唑鐺(MTS)的还原来测定细胞生存力。通过测量在细胞裂解期间所释放的乳酸脱氢酶(LDH)的活性水平来测定 细胞死亡。这两种方法详细描述于“Ribas J. , Boix J. , Cell differentiation, caspaseinhibit ion, and macromoIecuIar synthesis blockage, but not BCL_2or BCL-XLproteins protect SH—SY5Y cells from apoptosis triggered by two CDKinhibitory drugs. Exp. Cell Res.，2004 ;295，9-24”。所获得的结果显示在下表2中表2 在表2中，所显示的值是以μΜ表示的平均抑制浓度IC5tl值。还在MDCK系上测试了本发明的化合物Ib和Id对于肾多发性囊肿病的效应，相比 于(R) Roscovitineo化合物Ib和Id的活性是Roscovitine的50至60倍。已经说到过，本发明的其中X为N的化合物在水中的溶解度是其中X为C的化合 物的5至10倍。因而，其中X为C的式Ic的化合物在水中的溶解度是0. 5 μ g/mL,而其中X为N的 相应化合物(即式Ib的化合物)在水中的溶解度是3. 3 μ g/mL。
21
式lb至Ih的化合物本身也是本发明的目标。式I的化合物的酯也是本发明的一部分。式I的化合物的优选的酯是酰基酯，例如乙酰基酯，烟酰基酯，和L系列或D系列 的氨基酸的酯。优选的酯是从氨基酸例如缬氨酸或亮氨酸开始而形成的。特别优选的酯具有下述式II-1至II-4 式II-1 式 II-3
式 II-4C这是因为，这些酯是式I的产物的前体(前药)。因此，本发明的化合物对于在制备用于治疗慢性淋巴细胞白血病的药物中使用来 说是特别有效的。它们还特别适合于在治疗患有慢性淋巴细胞白血病的患者的方法中进行 施用。它们对于在制备用于治疗肾脏疾病(特别是多发性囊肿病)的药物中使用来说也 是特别有效的。同样地，它们特别适合于在治疗患有肾脏疾病(特别是多发性囊肿病)的 患者的方法中进行施用。
本领域技术人员将会容易地理解本发明的化合物可以以它们之间的混合(两种 或更多种)形式，和还可以与其他在慢性淋巴细胞白血病或肾脏疾病例如多发性囊肿病的 治疗中具有治疗活性的化合物相联合地，和/或与任何在药学上可接受的赋形剂相联合地 用于制备药物；并且这些联合和混合也是本发明的一部分。
权利要求
至少一种下述式I的化合物式I其中●X为C或N，●Y为CH3或OH，并且●Z为H或CH3，或者其药学上可接受的盐、水合物、酯或异构体在制备药物中的用途，所述药物用于治疗其中牵涉细胞分裂和细胞凋亡之间的平衡失调的病理学状态。FPA00001151593300011.tif
2.根据权利要求1的用途，其特征在于，所述病理学状态为肾脏疾病，例如多发性囊肿病。
3.根据权利要求1的用途，其特征在于，所述病理学状态为慢性淋巴细胞白血病，更特 别是B谱系的慢性淋巴细胞白血病。
4.根据前述权利要求中任一项的用途，其特征在于，所述在药学上可接受的盐为草酸 盐或酒石酸盐或盐酸盐或富马酸盐。
5.根据前述权利要求中任一项的用途，其特征在于所述至少一种式I的化合物，其中X 为N。
6.根据前述权利要求中任一项的用途，其特征在于，所述至少一种化合物是其中X为 N，并且Y为OH的式I的化合物。
7.根据权利要求1至5中任一项的用途，其特征在于，所述至少一种化合物是其中X为 N，Y为CH3,并且Z为H的式I的化合物，其具有下述式Ia 式Ia或者其药学上可接受的盐、水合物或酯。
8.根据权利要求1至5中任一项的用途，其特征在于，所述至少一种化合物是其中X为 N，Y为CH3,并且Z为H的式I的化合物，其具有下述式Ib的⑶绝对构型 式Ib或者其药学上可接受的盐、水合物或酯。
9.根据权利要求8的用途，其特征在于，所述至少一种化合物是式Ib的化合物的草酸盐。
10.根据权利要求1至6中任一项的用途，其特征在于，所述至少一种化合物是其中X 为N，Y为0H，并且Z为H的式I的化合物，其具有下述式Ic 式Ic或者其药学上可接受的盐、水合物或异构体。
11.根据权利要求1至4中任一项的用途，其特征在于，所述至少一种化合物是其中X 为C，Y为CH3,并且Z为H的式I的化合物，其具有下述式Id 式Id或者其药学上可接受的盐、水合物、酯。
12.根据权利要求1至5中任一项的用途，其特征在于，所述至少一种化合物是其中X 为N，Y为CH3,并且Z为CH3的式I的化合物，其具有下述式Ie 式Ie或者其药学上可接受的盐、水合物或酯。
13.根据权利要求1至4和12中任一项的用途，其特征在于，所述至少一种化合物是其 中X为N，Y为CH3,并且Z为CH3的式I的化合物的草酸盐，其具有下述式If 式If。
14.根据权利要求1至5中任一项的用途，其特征在于，所述至少一种化合物具有下述 式Ig 式Ig或者其药学上可接受的水合物或异构体。
15.根据权利要求1至6中任一项的用途，其特征在于，所述至少一种化合物具有下式 式Ih。
16.根据权利要求1至3中任一项的用途，其特征在于，所述至少一种化合物是酯，其选 自下述式II-I至II-4的化合物
17.下述式Ib的化合物 或者其盐、水合物或酯。
18.下述式Ic的化合物 或者其盐、水合物、酯或异构体t
19.下述式Id的化合物式Id 或者其盐、水合物、酯或异构体t
20.下述式Ie的化合物式Ie 或者其盐、水合物或酯。
21.下述式If的化合物
22.下述式Ig的化合物 或者其盐、水合物、酯或异构体t
23.下述式Ih的化合物
24.化合物，其特征在于，其具有下述式II-I至II-全文摘要
本发明涉及嘌呤衍生物在制备用于治疗病理学状态的药物中的用途，在所述病理学状态中牵涉细胞分裂和细胞凋亡之间的平衡失调，更特别地其中过度的细胞凋亡是所述病理学状态的原因。根据本发明，使用式I的嘌呤衍生物。本发明可应用于制药领域。
文档编号A61K31/52GK101918000SQ200880106727
公开日2010年12月15日 申请日期2008年9月12日 优先权日2007年9月12日
发明者C·博修, H·加隆斯, K·莱斯特, K·贝塔耶布, L·梅耶, N·欧玛塔 申请人:国家科研中心;雷恩第一大学;笛卡尔巴黎大学;西布列塔尼大学;布雷斯特大学医疗中心