黄嘌呤衍生物的制作方法
【专利摘要】本发明公开了一种黄嘌呤衍生物及其药学上可接受的盐，通过体外DPP-IV活性抑制试验、正常小鼠糖耐量的影响试验及自发性糖尿病小鼠血糖的影响试验证实，该化合物及其药学上可接受的盐显示出显著的DPP-IV抑制活性，能够用于制备治疗与二肽基肽酶Ⅳ相关的疾病药物中的用途。
【专利说明】黄嘌呤衍生物
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类黄嘌呤衍生物、其制备方法及其衍生物作为治疗药物特别是作为二肽基肽酶IV (DPP-1V)抑制剂的用途。
【背景技术】
[0002]糖尿病是一种多病因的代谢疾病，其特点是慢性高血糖，伴随因胰岛素分泌及/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白质代谢紊乱。糖尿病也是一种非常古老的疾病，是由于人体内胰岛素相对或绝对缺乏而引起的血中葡萄糖浓度升高，导致糖大量从尿中排出，并伴随多饮、多尿、多食、消瘦、头晕、乏力等症状。
[0003]在糖尿病治疗中，运动疗法和饮食疗法是两种必不可少的糖尿病治疗方法。当这两种疗法不足以控制病情时，可以使用胰岛素或者口服降糖药。但由于这些降糖药物存在很多副作用，开发出一种新型的、低副作用且能够有效治疗糖尿病的药物尤为重要。
[0004]二肽基肽酶IV (DPP-1V )是一种丝氨酸蛋白酶，它可以在次末端含有一个脯氨酸残基的肽链里裂解N-末端二肽酶，尽管(DPP-1V)对哺乳动物的生理作用还没有得到完全的证实，但其在神经酶代谢，T-细胞激活，癌细胞转移入内皮以及HIV病毒进入淋巴样细胞过程中都起到非常重要的作用(W098/19998)。
[0005]有研究表明(DPP-1V )可以阻止胰升糖素样肽(GLP)-1的分泌，裂解(GLP)-1中N-末端的组-丙二肽酶，使其从活性形式的(GLP)-1降解为无活性的(GLP)-1 (7-36)酰胺降解为无活性的(GLP)-1 (9-36)酰胺 Endocrinology，1999，140:5356-5363)。在生理情况下，循环血中完整(GLP)-1的半衰期很短，DPP-1V降解为(GLP)-1后的无活性代谢物能与(GLP)-1受体结合拮抗活性(GLP)-1从而缩短了对(GLP)-1的生理反应，而(DPP-1V )抑制剂能完全保护内源性甚至外源性的(GLP)-1不被(DPP-1V)灭活，极大的提高(GLP)-1的生理活性(5-10倍)，由于(GLP)-1`对胰腺胰岛素的分泌是一个重要的刺激器并能直接影响葡萄糖的分配，因此DPP-1V抑制剂对非胰岛素依赖型糖尿病例的治疗起到很好的作用(US6110949)。
【发明内容】
[0006]本发明涉及黄嘌呤取代衍生物及其制备方法和在医药上的应用，特别是通式(I)所示的黄嘌呤取代衍生物或其药学上可接受的盐或其所有的立体异构体，及其作为治疗剂特别是对于二肽基肽酶IV (DPP-1V)的活性抑制作用。
[0007]本发明具体涉及下面通式(I)结构所示的化合物:
[0008]
【权利要求】
1.通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐:
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1和R2同时选自相同的取代基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自:
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自:
5.根据权利要求1-4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的盐为通式(I)化合物与选自下列的酸形成的盐:盐酸、对甲苯磺酸、酒石酸、马来酸、乳酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、乙酸或三氟乙酸。
6.根据权利要求5所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述的酸为对甲苯磺酸、盐酸、酒石酸或三氟乙酸。
7.根据权利要求广6任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗与二肽基肽酶IV相关疾病药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗II型糖尿病或葡萄糖耐量异常疾病药物中的用途。
【文档编号】A61P3/10GK103509022SQ201210205666
【公开日】2014年1月15日 申请日期:2012年6月20日 优先权日:2012年6月20日
【发明者】王颖, 向永哲, 岑国栋, 黄龙, 周宁 申请人:成都苑东药业有限公司