黄嘌呤氧化酶抑制剂的制作方法

专利名称：黄嘌呤氧化酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及黄嘌呤氧化酶抑制剂。

背景技术：
高尿酸血症会引起痛风、肾功能不全，认为其还是冠状动脉疾病的危险因素，并指出其与高血压为代表的生活习惯病的发病进展密切相关。因此，高尿酸血症的治疗不仅是痛风的治疗，还关系到随着高龄化而出现的各种生活习惯病的预防。
目前，在高尿酸血症的治疗中使用别嘌醇所代表的尿酸生成抑制剂和苯溴马隆所代表的尿酸排泄促进剂。然而，广为人知的是别嘌醇具有皮疹、肝损伤、骨髓抑制等副作用，还指出虽然别嘌醇及其代谢产物(奥昔嘌醇)从肾排泄，但是若尿酸的排泄下降，则这些的排泄也延缓，血中浓度容易升高，出现副作用的可能性高。
另一方面，最近有报道称苯溴马隆也会引起肝损伤，从扩大此领域中药剂的选择范围方面考虑，希望开发新药。
最近，作为不具有嘌呤骨架的黄嘌呤氧化酶抑制剂，有人报道了TMX-67(帝人WO 92/09279号公报(专利文献1))、Y-700(三菱WellpharmaWO 98/18765号公报(专利文献2))、KT651(寿日本特开平12-1431号公报(专利文献3))、FYX-051(富士药品WO 03/064410号公报(专利文献4))等。

本发明人等对与上述药物结构不同的二环式稠合杂环进行了研究，提出了专利申请(WO 03/042185号公报(专利文献5))。
本发明人等进一步进行研究，结果发现下述通式(I)表示的2-(4-苯氧基-3-氰基苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶衍生物具有优异的黄嘌呤氧化酶抑制作用和降低尿酸的作用，从而完成了本发明。


发明内容
本发明的目的在于提供具有黄嘌呤氧化酶(XOD)抑制作用的下述通式(I)表示的化合物。
即，本发明涉及以下通式(I)表示的化合物或其盐
式中， R1表示碳原子数为2～8的烯基或可以具有选自碳原子数为1～8的烷基、碳原子数为1～8的卤代烷基、碳原子数为1～8的烷氧基、碳原子数为1～8的卤代烷氧基、碳原子数为2～8的烷氧基羰基、甲酰基、羧基、卤原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳原子数为6～10的芳基或碳原子数为6～10的芳氧基的基团或原子作为取代基的碳原子数为6～10的芳基或杂芳基； R2表示氰基、硝基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基或碳原子数为2～8的烷氧基羰基； X表示氧原子、-N(R3)-或-S(O)n-；其中，R3表示氢原子或碳原子数为1～8的烷基；或者R3和R1结合形成吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基；或者R3表示与上述R1相同的基团；n表示0～2的整数； 而Y表示氧原子、硫原子或NH。
本发明还涉及含有上述通式(I)表示的化合物或其盐作为有效成分的黄嘌呤氧化酶抑制剂。
本发明进一步涉及含有上述通式(I)表示的化合物或其盐作为有效成分的高尿酸血症治疗剂。
实施发明的最佳方式 以下，对本发明进行详细说明。
上述通式(I)中，作为R1的碳原子数为2～8的烯基，可以列举出烯丙基等。
作为R3以及R1的碳原子数为6～10的芳基或杂芳基可以具有的取代基-碳原子数为1～8的烷基，可以列举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或戊基等。
作为R1的碳原子数为6～10的芳基或杂芳基可以具有的取代基-碳原子数为1～8的卤代烷基，可以列举出具有1～3个氟原子、氯原子或溴原子等作为取代基的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基或戊基等。
作为R1的碳原子数为6～10的芳基或杂芳基可以具有的取代基-碳原子数为1～8的烷氧基，可以列举出甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基或戊氧基等。
作为R1的碳原子数为6～10的芳基或杂芳基可以具有的取代基-碳原子数为1～8的卤代烷氧基，可以列举出具有1～3个氟原子、氯原子或溴原子等作为取代基的甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基或戊氧基等。
作为R2以及R1的碳原子数为6～10的芳基或杂芳基可以具有的取代基-碳原子数为2～8的烷氧基羰基，可以列举出甲氧基羰基、乙氧基羰基或丙氧基羰基等。
作为R1的碳原子数为6～10的芳基或杂芳基可以具有的取代基-卤原子，可以列举出氟原子、氯原子或溴原子等。
作为R1以及R1的碳原子数为6～10的芳基或杂芳基可以具有的取代基-碳原子数为6～10的芳基，可以列举出苯基或萘基等，优选为苯基。
作为R1的碳原子数为6～10的芳基或杂芳基可以具有的取代基-碳原子数为6～10的芳氧基，可以列举出苯氧基或萘氧基等，优选为苯氧基。
作为R1的杂芳基，可以列举出呋喃基、吡咯基、噻吩基、哌啶基、嘧啶基、吡喃基、吡啶基、噻唑基、咪唑基、吲哚基或喹啉基等，优选为吡啶基。
而且，n优选为0。
上述通式(I)表示的本发明化合物可以是药理学上可接受的盐，可以列举如钠、钾或锂等的碱金属盐等。
并且，作为本发明化合物，优选以下所示的化合物或其盐。
(1)上述通式(I)表示的化合物或其盐，其中R1为可以具有选自碳原子数为1～8的烷基、碳原子数为1～8的卤代烷基、碳原子数为1～8的烷氧基、碳原子数为1～8的卤代烷氧基、碳原子数为2～8的烷氧基羰基、甲酰基、羧基、卤原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳原子数为6～10的芳基或碳原子数为6～10的芳氧基的基团或原子作为取代基的苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、哌啶基、嘧啶基、吡喃基、吡啶基、噻唑基、咪唑基、吲哚基或喹啉基。
(2)上述通式(I)表示的化合物或其盐，其中R1为可以具有选自碳原子数为1～8的烷基、碳原子数为1～8的卤代烷基、碳原子数为1～8的烷氧基、碳原子数为1～8的卤代烷氧基、碳原子数为2～8的烷氧基羰基、甲酰基、羧基、卤原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳原子数为6～10的芳基或碳原子数为6～10的芳氧基的基团或原子作为取代基的苯基或吡啶基。
(3)上述通式(I)表示的化合物或其盐，其中R1为可以具有选自碳原子数为1～8的烷基、碳原子数为1～8的卤代烷基、碳原子数为1～8的烷氧基、羧基、卤原子、羟基、硝基、氰基或氨基的基团或原子作为取代基的苯基或吡啶基。
(4)上述通式(I)表示的化合物或上述(1)～(3)中任一项所记载的化合物或其盐，其中R2为氰基或硝基。
(5)上述通式(I)表示的化合物或上述(1)～(3)中任一项所记载的化合物或其盐，其中R2为氰基。
(6)上述通式(I)表示的化合物或上述(1)～(5)中任一项所记载的化合物或其盐，其中X为氧原子、NH或硫原子。
(7)上述通式(I)表示的化合物或上述(1)～(5)中任一项所记载的化合物或其盐，其中X为氧原子或硫原子。
(8)上述通式(I)表示的化合物或上述(1)～(7)中任一项所记载的化合物或其盐，其中Y为硫原子或NH。
(9)上述通式(I)表示的化合物或上述(1)～(7)中任一项所记载的化合物或其盐，其中Y为硫原子。
(10)上述通式(I)表示的化合物或其盐，其中R1为可以具有选自碳原子数为1～8的烷基、碳原子数为1～8的卤代烷基、碳原子数为1～8的烷氧基、羧基、卤原子、羟基、硝基、氰基、氨基的基团或原子作为取代基的苯基或吡啶基； R2为氰基或硝基； X为氧原子或硫原子； Y为硫原子或NH。
(11)上述通式(I)表示的化合物或其盐，其中R1为可以具有选自碳原子数为1～8的烷基、碳原子数为1～8的卤代烷基、碳原子数为1～8的烷氧基、羧基、卤原子、羟基、硝基、氰基、氨基的基团或原子作为取代基的苯基或吡啶基； R2为氰基或硝基； X为氧原子或硫原子； Y为硫原子。
(12)上述通式(I)表示的化合物或其盐，其中R1为可以具有选自碳原子数为1～8的烷基、碳原子数为1～8的卤代烷基、碳原子数为1～8的烷氧基、羧基、卤原子、羟基、硝基、氰基、氨基的基团或原子作为取代基的苯基或吡啶基； R2为氰基或硝基； X为氧原子； Y为硫原子。
以下，表示上述通式(I)表示的本发明化合物的合成方法。
(合成方法1) Y＝S的情况
(式中，Z表示氯原子等卤原子；而R1、R2和X同上) 通式(c)表示的本发明化合物，可以通过使通式(a)表示的化合物与通式(b)表示的2-苯基噻唑并[5，4-d]嘧啶衍生物反应而得到。
其中，X＝O时，可以在氢化钠等碱的存在下，在DMSO等溶剂中在室温～60℃下进行反应。
X＝S时，可以在碳酸钾等碱的存在下，在乙醇等溶剂中加热回流来进行反应。
另一方面，X＝NH时，可以在氧化铜和碳酸钾等碱的存在下，通过加热回流来进行反应。
其中，作为原料的通式(b)表示的2-苯基噻唑并[5，4-d]嘧啶衍生物，例如可以通过以下方法等得到。
原料的合成方法
(合成方法2) Y＝O的情况
(式中，R1、R2和X同上) 通式(f)表示的本发明化合物，可以通过使通式(d)表示的苯甲酸酐和通式(e)表示的5-氨基-4-羟基嘧啶衍生物进行加热反应而得到。
其中，作为原料的通式(d)表示的苯甲酸酐，例如可以通过以下方法等得到。
原料的合成方法(X＝O) (式中R1同上)
(合成方法3) Y＝NH的情况
(式中，R1、R2和X同上) 通式(h)表示的本发明化合物，可以在乙酸的存在下，使通式(g)表示的嘧啶衍生物进行加热反应而得到。
其中，作为原料的通式(g)表示的苯甲酸酐，例如可以通过以下方法等得到。
原料的合成方法(X＝O)
(式中，R1同上) 上述通式(I)表示的本发明化合物，除了使用上述合成方法1～3、后述的实施例以及专利文献5以外，还可以使用公知方法等进行制备。
如此操作得到的本发明化合物如表1～10所示。

(R1、R2、X和Y为表1～10中记载的基团) [表1] [表2] [表3] [表4] [表5] [表6] [表7] [表8] [表9] [表10] 以下，阐述本发明的药理效果。
本发明化合物具有黄嘌呤氧化酶抑制作用(体外试验)，这如实施例26所记载，通过测定抑制黄嘌呤氧化酶氧化黄嘌呤的抑制活性而得到确认。由表11、12可知本发明化合物显示出优异的黄嘌呤氧化酶抑制作用。
另外，在体内试验中，使用小鼠进行经口给药后，测定血浆中的尿酸值，由此试验也确认本发明化合物具有黄嘌呤氧化酶抑制作用(参照实施例27和表11、12)。
因此，期待将本发明的通式(I)表示的化合物作为高尿酸血症、痛风的预防或治疗剂。
本发明化合物对于人可以通过一般的经口给药或非经口给药等适当的给药方法进行给药。
为了制成制剂，可以利用制剂技术领域中的常规方法制成片剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、悬浮剂、注射剂、栓剂等剂型。
配制这些剂型时，可以使用通常的赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、色素、稀释剂等。其中，作为赋形剂，可以列举出乳糖、D-甘露醇、结晶纤维素、葡萄糖等；作为崩解剂，可以列举出淀粉、羧甲基纤维素钙(CMC-Ca)等；作为润滑剂，可以列举出硬脂酸镁、滑石粉等；作为粘合剂，可以列举出羟丙基纤维素(HPC)、明胶、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等。
通常对于成人的给药量，按照有效成分的本发明化合物计，注射给药时每天约0.1mg～100mg；经口给药时每天1mg～2000mg，可以根据年龄、症状等增减。
以下列举实施例，来更详细地说明本发明，但本发明并不受限于此。
实施例 实施例1 (1)4-氯-N-(4-氯-5-嘧啶基)-3-氰基苯甲酰胺 将7.01g(38.6mmol)4-氯-3-氰基苯甲酸悬浮在70mL苯中，加入3.6mL(49.6mmol)亚硫酰氯，加热回流4小时。将此反应液在减压下浓缩，向得到的酰基氯中加入5.00g(38.6mmol)5-氨基-4-氯嘧啶、70mL二氯甲烷和3.6mL(44.5mmol)吡啶，在室温下搅拌7小时。向反应液中加入50mL氯仿和50mL水，过滤收集晶体。所得晶体用20mL氯仿和20mL水洗涤后风干，得到7.35g(收率65％)为白色晶体的标题化合物。另外，由母液和洗涤液的混合溶液二次结晶得到0.62g(收率8％)为淡茶色晶体的标题化合物。(总收率73％)。
mp189-190℃. 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ＝7.74(1H，d，J＝8Hz)，8.07(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，8.13(1H，s)，8.23(1H，d，J＝2Hz)，8.83(1H，s)，9.79(1H，s). (2)2-(4-氯-3-氰基苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶 将通过上述方法得到的7.98g(27.2mmol)4-氯-N-(4-氯-5-嘧啶基)-3-氰基苯甲酰胺、8.25g(204mmol)拉韦松试剂(Lawesson′s reagent)和150mL甲苯的悬浮液加热回流8小时后，冷却至室温，过滤收集析出的晶体。用氯仿(75mL×2)洗涤后风干，得到7.25g(收率98％)为淡黄色晶体的标题化合物。
mp278-280℃(分解). 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝7.99(1H，d，J＝9Hz)，8.47(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.70(1H，d，J＝2Hz)，9.20(1H，s)，9.54(1H，s). (3)2-[4-(4-氟苯氧基)-3-氰基苯基]噻唑并[5，4-d]嘧啶 向150mg(3.44mmol)55％的氢化钠和7mL干燥DMSO的悬浮液中加入383mg(3.42mmol)4-氟苯酚，在50℃下加热搅拌30分钟。向此反应液中加入776mg(2.85mmol)上述2-(4-氯-3-氰基苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶，在50℃下搅拌4小时。冷却至室温后，向反应液中加入35mL水，过滤收集析出的晶体，用20mL水洗涤后风干。所得晶体用硅胶柱层析(氯仿)进行纯化，用15mL乙醚洗涤后干燥，得到701mg(收率71％)为淡黄色晶体的标题化合物。
mp175-177℃. 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ＝6.94(1H，d，J＝9Hz)，7.1-7.2(4H，m)，8.18(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.44(1H，d，J＝2Hz)，9.13(1H，s)，9.35(1H，s). IR(KBr)cm-12233，1606，1564，1419，1300，1119，1011，916，893，847，829，777，760，758，723，702，700，650，648，597，526，496，490. FAB-MS(m/e)349(M+1). 实施例2 2-(3-氰基-4-苯氧基苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶 向23mg(0.53mmol)55％的氢化钠和1mL干燥DMSO的悬浮液中加入45mg(0.48mmol)苯酚，在室温下搅拌30分钟。向此反应液中加入120mg(0.44mmol)上述2-(4-氯-3-氰基苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶，在60℃下搅拌4小时。冷却至室温后，向反应液中加入5mL水，过滤收集析出的晶体。用5mL水、1mL乙醇和2mL乙醚依次洗涤后，减压下在室温下干燥，得到100mg(收率69％)为淡茶色晶体的标题化合物。
mp154-156℃. 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝7.08(1H，d，J＝9Hz)，7.2-7.4(3H，m)，7.5-7.6(2H，m)，8.42(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.69(1H，d，J＝2Hz)，9.18(1H，s)，9.52(1H，s). IR(KBr)cm-13037，2227，1605，1587，1560，1525，1504，1470，1369，1365，1257，1238，1190，1171. FAB-MS(m/e)331(M+1). 实施例3 2-[3-氰基-4-(3-吡啶氧基)苯基]噻唑并[5，4-d]嘧啶 将24mg(0.60mmol)60％的氢化钠悬浮在1mL干燥二甲基亚砜中，加入57mg(0.60mmol)3-羟基吡啶，在室温下搅拌1小时。向其中加入82mg(0.30mmol)上述2-(4-氯-3-氰基苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶，在室温下搅拌87小时。在冰冷下向此反应混合物中加入4mL水，搅拌15分钟。过滤收集析出的晶体，并用水洗涤，得到褐色晶体。用硅胶柱层析(甲醇/氯仿)进行纯化，得到59mg(收率60％)为微黄色晶体的标题化合物。
mp210-212℃. 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ＝6.99(1H，d，J＝9Hz)，7.45(1H，dd，J＝5Hz，8Hz)，7.53(1H，ddd，J＝1Hz，3Hz，8Hz)，8.22(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.47(1H，d，J＝2Hz)，8.56(1H，d，J＝3Hz)，8.60(1H，dd，J＝1Hz，5Hz)，9.14(1H，s)，9.36(1H，s). IR(KBr)cm-12229，1610，1568，1502，1475，1427，1396，1373，1265，1259，1203，1107. FAB-MS(m/e)332(M+1). 实施例4 (1)3-氰基-4-(4-氟苯氧基)苯甲酸 向545mg(3.00mmol)4-氯-3-氰基苯甲酸和504mg(4.50mmol)4-氟苯酚的6mL干燥DMSO溶液中加入300mg(7.50mmol)60％的氢化钠，在室温下搅拌15分钟，并继续在70℃下搅拌9小时。将反应混合物冷却至室温后，加入30mL水，用6N的盐酸将混合物的pH调整至约6，用乙酸乙酯提取2次。合并提取液，用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压下馏去溶剂。向所得残余物中加入6mL乙酸乙酯，加热回流5分钟，并在室温下搅拌1小时。过滤收集晶体，用乙酸乙酯洗涤、风干，得到170mg(收率22％)为淡褐色晶体的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD＝8/1，400MHz)δ＝6.82(1H，d，J＝9Hz)，7.1-7.3(4H，m)，8.14(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.37(1H，d，J＝2Hz). (2)N-(4-氨基-5-嘧啶基)-3-氰基-4-(4-氟苯氧基)苯甲酰胺 向通过上述方法得到的143mg(0.56mmol)3-氰基-4-(4-氟苯氧基)苯甲酸中加入2mL亚硫酰氯，加热回流一夜。将反应混合物冷却至室温后，在减压下浓缩，向残留物中加入5mL苯进行减压浓缩，重复此操作3次。将所得酰基氯溶解在3mL吡啶中，在冰冷下用15分钟滴加到612mg(5.56mmol)4，5-二氨基嘧啶的6mL吡啶悬浮液中。在5℃下搅拌6小时、在室温下搅拌15小时后，向反应混合物中加入90mL水，用乙酸乙酯提取2次。合并提取液，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥。减压下馏去溶剂，向残留物中加入4mL乙醚，在室温下搅拌15分钟。过滤收集所得的晶体，用乙醚洗涤、风干，得到80mg(收率41％)为淡褐色晶体的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝6.90(2H，brs)，6.99(1H，d，J＝9Hz)，7.3-7.5(4H，m)，8.14(1H，s)，8.18(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.28(1H，s)，8.54(1H，d，J＝2Hz)，9.80(1H，s). FAB-MS(m/e)350(M+1). (3)8-[3-氰基-4-(4-氟苯氧基)苯基]-9H-嘌呤 向通过上述方法得到的76mg(0.22mmol)N-(4-氨基-5-嘧啶基)-3-氰基-4-(4-氟苯氧基)苯甲酰胺中加入2mL乙酸，加热回流24小时。将反应混合物冷却至室温后，减压下浓缩干固。向残留物中加入2mL乙酸乙酯，加热回流5分钟，在室温下搅拌15分钟。过滤收集所得晶体，用乙酸乙酯洗涤、风干，得到65mg(收率90％)为浅红色晶体的标题化合物。
mp250℃以上. 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝7.10(1H，d，J＝9Hz)，7.3-7.4(4H，m)，8.49(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.68(1H，d，J＝2Hz)，8.91(1H，s)，9.12(1H，s). IR(KBr)cm-12867，2231，1626，1589，1506，1485，1435，1387，1344，1281，1238，1219，1188，1124，1118，1020，966，924，864，843，816，793，785，731，712，613，584，553，532，499. FAB-MS(m/e)332(M+1). 实施例5 2-[3-氰基-4-(2-氟苯氧基)苯基]噻唑并[5，4-d]嘧啶 向120mg(0.44mmol)上述2-(4-氯-3-氰基苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶的2mL干燥DMSO悬浮液中加入123mg(1.10mmol)2-氟苯酚，接着加入48mg(1.10mmol)55％的氢化钠，在50℃下加热搅拌5小时。冷却至室温后，向反应混合物中加入8mL水，过滤收集析出的晶体，用水洗涤。风干后，将所得晶体用硅胶柱层析(乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到122mg(收率80％)为淡黄色晶体的标题化合物。
mp195-196℃. 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ＝6.90(1H，d，J＝9Hz)，7.2-7.4(4H，m)，8.18(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.44(1H，d，J＝2Hz)，9.13(1H，s)，9.35(1H，s).IR(KBr)cm-12235，1608，1571，1527，1500，1477，1454，1400，1373，1279，1240，1207，1184，1151，1112，1028，995，950，902，875，829，793，777，756，725，708，685，652，648，631，600，494. FAB-MS(m/e)349(M+1). 实施例6 2-[3-氰基-4-(3-氟苯氧基)苯基]噻唑并[5，4-d]嘧啶 向120mg(0.44mmol)上述2-(4-氯-3-氰基苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶的2mL干燥DMSO悬浮液中加入123mg(1.10mmol)3-氟苯酚，接着加入48mg(110mmol)55％的氢化钠，在50℃下加热搅拌4小时。冷却至室温后，向反应混合物中加入8mL水，过滤收集析出的晶体，用水洗涤。风干后，将所得晶体用硅胶柱层析(乙酸乙酯/正己烷)纯化，得到119mg(收率78％)为淡黄色晶体的标题化合物。
mp189-190℃. 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ＝6.8-7.1(4H，m)，7.4-7.5(1H，m)，8.21(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.45(1H，d，J＝2Hz)，9.14(1H，s)，9.36(1H，s). IR(KBr)cm-12231，1601，1572，1527，1502，1473，1468，1398，1375，1265，1207，1159，1128，1070，995，958，910，862，840，835，787，759，744，721，692，650. FAB-MS(m/e)349(M+1). 实施例7 2-[3-氰基-4-(4-氟苯硫基)苯基]噻唑并[5，4-d]嘧啶 将21mg(0.48mmol)55％的氢化钠悬浮在1mL DMSO中，加入0.05mL(0.47mmol)4-氟苯硫酚，在室温下搅拌10分钟。向其中加入120mg(0.44mmol)上述2-(4-氯-3-硝基苯基)-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶，在室温下搅拌2小时。向反应溶液中加入5mL水，过滤收集析出的晶体，用水(5mL×2)1mL乙醇和5mL乙醚依次洗涤后，减压下在室温下干燥1小时，得到126mg(收率79％)为淡黄色晶体的标题化合物。
mp193-195℃. 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ＝7.02(1H，d，J＝9Hz)，7.1-7.3(2H，m)，7.5-7.7(2H，m)，8.05(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.38(1H，d，J＝2Hz)，9.13(1H，s)，9.35(1H，s). IR(KBr，cm-1)2224，1587，1591，1568，1520，1491，1460，1387，1383，1373，1286，1232，1057，827. FAB-MS(m/e)365(M+1). 实施例8 (1)2-[3-氰基-4-(2-甲氧基甲氧基苯氧基)苯基]噻唑并[5，4-d]嘧啶 将48mg(1.10mmol)55％的氢化钠悬浮在1.5mL DMSO中，加入208mg(纯度81.6％，1.10mmol)上述2-甲氧基甲氧基苯酚，在50℃下搅拌30分钟。向其中加入150mg(0.55mmol)上述2-(4-氯-3-氰基苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶，在50℃下搅拌17小时。冷却至室温后，向反应液中加入7mL水，过滤收集析出的晶体，用水(5mL×2)洗涤。将所得晶体风干，用10mL乙醚洗涤后，减压下在室温下干燥，得到146mg(收率68％)为淡褐色晶体的标题化合物。
mp149-151℃. 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ＝3.39(3H，s)，5.13(2H，s)，7.2-7.3(3H，m)，8.13(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.42(1H，d，J＝2Hz)，9.12(1H，s)，9.33(1H，s). (2)2-[3-氰基-4-(2-羟基苯氧基)苯基]噻唑并[5，4-d]嘧啶 将144mg(0.37mmol)上述2-[3-氰基-4-(2-甲氧基甲氧基苯氧基)苯基]噻唑并[5，4-d]嘧啶溶解在6mL THF中，加入0.6mL(1.80mmol)3mol/L的盐酸水溶液，加热回流4小时。减压下馏去溶剂，残余物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/正己烷、甲醇/氯仿)进行纯化，得到42mg(收率33％)为淡桃色晶体的标题化合物。
mp255-256℃. 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ＝6.87(1H，d，J＝9Hz)，6.94(1H，dt，J＝1Hz，7Hz)，7.07(1H，dd，J＝1Hz，8Hz)，7.1-7.3(2H，m)，8.37(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.63(1H，d，J＝2Hz)，9.50(1H，s)，9.97(1H，s). IR(KBr，cm-1)3034，2235，1610，1578，1527，1495，1475，1400，1377，1281，1213，1111. FAB-MS(m/e)347(M+1). 实施例9 2-[4-(4-氯苯氧基)-3-氰基苯基]噻唑并[5，4-d]嘧啶 将36mg(0.90mmol)60％的氢化钠悬浮在2mL干燥二甲基亚砜中，加入116mg(0.90mmol)4-氯苯酚，在室温下搅拌1小时。向其中加入82mg(0.30mmol)上述2-(4-氯-3-氰基苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶，在室温下搅拌48小时。在冰冷下向此反应混合物中加入8mL水，搅拌10分钟。过滤收集析出的晶体，并用水洗涤，得到褐色晶体。用硅胶柱层析(氯仿)进行纯化，得到90mg(收率83％)为白色晶体的标题化合物。
mp179-180℃. 1H-NMR(CDCl3，400MHz)6.97(1H，d，J＝9Hz)，7.12(2H，d，J＝9Hz)，7.45(2H，d，J＝9Hz)，8.19(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.44(1H，d，J＝2Hz)，9.14(1H，s)，9.35(1H，s). IR(KBr)cm-12229，1608，1568，1566，1504，1485，1477，1398，1379，1271，1198，1086. FAB-MS(m/e)365(M+1). 实施例10 2-[3-氰基-4-(2-氟苯硫基)苯基]噻唑并[5，4-d]嘧啶 向23mg(0.53mmol)55％的氢化钠和1mL干燥DMSO的悬浮液中加入68mg(0.53mmol)2-氟苯硫酚，在50℃下搅拌30分钟。向此反应液中加入120mg(0.44mmol)上述2-(4-氯-3-氰基苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶，在50℃下搅拌5小时。冷却至室温后，向反应液中加入5mL水，过滤收集析出的晶体。用5mL水、1mL乙醇和3mL乙醚依次洗涤后，减压下在室温下干燥，得到123mg(收率77％)为淡橙色晶体的标题化合物。
mp178-180℃. 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝7.21(1H，d，J＝8Hz)，7.3-7.6(2H，m)，7.6-7.8(2H，m)，8.34(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，8.65(1H，d，J＝2Hz)，9.19(1H，s)，9.53(1H，s). IR(KBr)cm-12225，1589，1571，1525，1473，1450，1383，1261，1221，1055，827，795，764，723，681，651，598，476，474. FAB-MS(m/e)365(M+1). 实施例11 2-(3-氰基-4-苯硫基苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶 向23mg(0.53mmol)55％的氢化钠和1mL干燥DMSO的悬浮液中加入58mg(0.53mmol)苯硫酚，在50℃下搅拌30分钟。向此反应液中加入120mg(0.44mmol)上述2-(4-氯-3-氰基苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶，在50℃下搅拌5小时。冷却至室温后，向反应液中加入4mL水，过滤收集析出的晶体。用5mL水、1mL乙醇和3mL乙醚依次洗涤后，减压下在室温下干燥，得到120mg(收率79％)为淡黄色晶体的标题化合物。
mp173-176℃. 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝7.19(1H，d，J＝9Hz)，7.5-7.7(5H，m)，8.32(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.62(1H，d，J＝2Hz)，9.19(1H，s)，9.52(1H，s). IR(KBr)cm-13051，2224，1597，1568，1524，1460，1385，1304，1284，1252，1238，1205，1055，1024，995，906，831，812，744，685，650，598，488，472. FAB-MS(m/e)347(M+1). 实施例12 2-(4-烯丙氧基-3-氰基苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶 将26mg(0.60mmol)55％的氢化钠悬浮在1mL DMSO中，加入0.04mL(0.59mmol)烯丙醇，在50℃下搅拌30分钟。向其中加入120mg(0.44mmol)上述2-(4-氯-3-硝基苯基)-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶，在50℃下搅拌27小时。向反应溶液中加入5mL水，过滤收集析出的晶体，用5mL水、1mL乙醇和2mL乙醚依次洗涤后风干，得到70mg(收率54％)为淡黄色晶体的标题化合物。
mp202.6-207.6℃. 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ＝4.79(2H，dt，J＝1Hz，5Hz)，5.41(1H，dd，J＝1Hz，10Hz)，5.53(1H，dd，J＝1Hz，17Hz)，6.0-6.2(1H，m)，7.13(1H，d，J＝9Hz)，8.25(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.36(1H，d，J＝2Hz)，9.12(1H，s)，9.33(1H，s). IR(KBr，cm-1)2999，2227，1610，1574，1527，1512，1481，1458，1450，1406，1373，1290，1288，1261，1234，1205，1122，989，926. FAB-MS(m/e)295(M+1). 实施例13 2-(3-氰基-4-吗啉-4-基苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶 将120mg(0.44mmol)上述2-(4-氯-3-氰基苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶和1mL吗啉的悬浮液在60℃下搅拌17小时、在80℃下搅拌5小时。冷却至室温后，向反应液中加入4mL水，过滤收集析出的晶体。用5mL水、1mL乙醇和3mL乙醚依次洗涤。所得晶体用硅胶柱层析(己烷/乙酸乙酯＝1/2)进行纯化，得到62mg(收率41％)为桃色晶体的标题化合物。
mp232-234℃(分解点). 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝3.40(4H，bt)，3.80(4H，bt)，7.34(1H，d，J＝9Hz)，8.32(1H，dd，J＝2Hz，，9Hz)，8.43(1H，d，J＝2Hz)，9.14(1H，s)，9.46(1H，s). IR(KBr)cm-12218，1605，1566，1522，1479，1448，1400，1375，1302，1234，1120，1113，1049，926，895，825，760，723，665，646，625，596，515.FAB-MS(m/e)324(M+1) 实施例14 2-[3-氰基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)苯基]噻唑并[5，4-d]嘧啶 将120mg(0.44mmol)2-(4-氯-3-氰基苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶和0.49mL 1-甲基哌嗪的混合物在80℃下加热搅拌10小时。冷却至室温后，反应混合物用硅胶柱层析(氯仿/甲醇＝25/1)进行纯化，得到69mg(收率47％)为淡橙色晶体的标题化合物。
mp163-165℃(分解). 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ＝2.39(3H，s)，2.6-2.7(4H，m)，3.4-3.5(4H，m)，7.09(1H，d，J＝9Hz)，8.16(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.30(1H，d，J＝2Hz)，9.09(1H，s)，9.30(1H，s). IR(KBr)cm-12214，1610，1570，1525，1473，1448，1404，1373，1294，1250，1201，1144，1110，1051，1005，943，926，924，812，787，758，723，681，667，646，627. FAB-MS(m/e)337(M+1). 实施例15 2-[4-(3-氯苯氧基)-3-氰基苯基]噻唑并[5，4-d]嘧啶 将48mg(1.20mmol)60％的氢化钠悬浮在3mL干燥二甲基亚砜中，加入154mg(1.20mmol)3-氯苯酚，在室温下搅拌1小时。向其中加入82mg(0.30mmol)2-(4-氯-3-氰基苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶，在50℃下搅拌20小时。在冰冷下向此反应混合物中加入15mL水。过滤收集析出的晶体，用3mL水洗涤4次、用3mL乙醇洗涤3次，然后用3mL己烷洗涤3次，得到80mg(收率73％)为淡褐色晶体的标题化合物。
mp171-173℃. 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)7.19(1H，d，J＝9Hz)，7.30(1H，d，J＝8Hz)，7.44(1H，d，J＝8Hz)，7.50(1H，s)，7.57(1H，dd，J＝8Hz，8Hz)，8.44(1H，d，J＝9Hz)，8.71(1H，s)，9.19(1H，s)，9.53(1H，s). IR(KBr)cm-12233，1608，1574，1527，1502，1473，1398，1377，1269，1196，1111，916. FAB-MS(m/e)365(M+1). 实施例16 2-[3-氰基-4-(硫代吗啉-4-基)苯基]噻唑并[5，4-d]嘧啶 向120mg(0.44mmol)上述2-(4-氯-3-氰基苯基)-4-羟基噻唑并[5，4-d]嘧啶中加入1mL(9.94mmol)硫代吗啉，在60℃下搅拌46小时。向反应溶液中加入5mL水和5mL氯仿，过滤不溶物，有机层用无水硫酸钠干燥。减压下馏去溶剂，残余物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到17mg(收率11％)为橙色晶体的标题化合物。
mp170-175℃(分解). 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ＝2.8-3.0(4H，m)，3.6-3.7(4H，m)，7.11(1H，d，J＝9Hz)，8.18(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.32(1H，d，J＝2Hz)，9.10(1H，s)，9.31(1H，s). IR(KBr，cm-1)2850，2220，1606，1566，1524，1520，1477，1452，1400，1373，1290，1232，1192. FAB-MS(m/e)339(M+1). 实施例17 2-[4-(2-氯苯氧基)-3-氰基苯基]噻唑并[5，4-d]嘧啶 将48mg(1.20mmol)60％的氢化钠悬浮在3mL干燥二甲基亚砜中，加入154mg(1.20mmol)2-氯苯酚，在室温下搅拌1小时。向其中加入82mg(0.30mmol)2-(4-氯-3-氰基苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶，在50℃下搅拌42小时。在冰冷下向此反应混合物中加入12mL水。过滤收集析出的晶体，用3mL水洗涤4次、用3mL乙醇洗涤2次，然后用3mL己烷洗涤2次，得到54mg(收率50％)为淡黄色晶体的标题化合物。
mp209-211℃. 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)6.96(1H，d，J＝9Hz)，7.4-7.6(3H，m)，7.74(1H，d，J＝9Hz)，8.41(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.72(1H，d，J＝2Hz)，9.19(1H，s)，9.52(1H，S). IR(KBr)cm-12235，1608，1568，1527，1502，1477，1398，1379，1238，1207，1109，1061. FAB-MS(m/e)365(M+1). 实施例18 (1)N-(4-羟基-5-嘧啶基)-4-氯-3-氰基苯甲酰胺 将1.00g(6.78mmol)4-氯-3-氰基苯甲酸酐和4.68g(13.6mmol)5-氨基-4-羟基嘧啶在氮气氛中在160℃下加热搅拌1.5小时。冷却至室温后，加入100mL氯仿，过滤收集晶体。所得晶体用20mL氯仿洗涤后风干，得到1.29g(收率69％)为茶色晶体的标题化合物。
mp255-260℃(分解). 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝5.5-6.5(1H，br)，δ＝7.89(1H，d，J＝8Hz)，8.1-8.3(1H，m)，8.3-8.4(1H，m)，8.50(1H，s)，8.64(1H，s)，9.96(1H，s). FAB-MS(m/e)275(M+1). (2)2-(4-氯-3-氰基苯基)唑并[5，4-d]嘧啶 将100mg(0.36mmol)上述N-(4-羟基-5-嘧啶基)-4-氯-3-氰基苯甲酰胺的1mL磷酰氯溶液加热回流3小时后，冷却至室温，减压下馏去磷酰氯。向残余物中加入2mL冰冷的水，搅拌30分钟，过滤收集析出的晶体。用2mL乙醇进行重结晶，得到33mg(收率35％)为茶色晶体的标题化合物。另外，减压下自母液和洗涤液的混合溶液中馏去溶剂，残余物用硅胶柱层析(正己烷/乙酸乙酯)进行纯化，得到15mg(收率16％)为白色晶体的标题化合物。(总收率51％) 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝8.04(1H，d，J＝8Hz)，8.53(1H，d，J＝8Hz)，8.79(1H，s)，9.11(1H，s)，9.40(1H，s). (3)2-[3-氰基-4(4-氟苯氧基)苯基]唑并[5，4-d]嘧啶 向20.4mg(0.47mmol)55％的氢化钠和1.5mL干燥DMSO的悬浮液中加入52.4mg(0.47mmol)4-氟苯酚，在室温下搅拌30分钟。向此反应液中加入40mg(0.16mmol)上述2-(4-氯-3-氰基苯基)唑并[5，4-d]嘧啶，在50℃下搅拌16小时。冷却至室温后，向反应液中加入5mL水，过滤收集析出的晶体。用20mL水洗涤。风干后，所得晶体用硅胶柱层析(氯仿)进行纯化，得到20mg(收率39％)为白色无定形的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ＝7.07(1H，d，J＝9Hz)，7.3-7.4(4H，m)，8.45(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.70(1H，d，J＝2Hz)，9.07(1H，s)，9.33(1H，s). IR(KBr)cm-12235，1621，1504，1479，1389，1269，1228，1186，1055，1012，914，906，847，814，793，733，698，613，503. FAB-MS(m/e)333(M+1). 实施例19 2-[3-氰基-4-(3-氟苯硫基)苯基]噻唑并[5，4-d]嘧啶 向48mg(1.10mmol)55％的氢化钠和3mL干燥DMSO的悬浮液中加入141mg(1.10mmol)3-氟苯硫酚，在室温下搅拌30分钟。向此反应液中加入100mg(0.37mmol)上述2-(4-氯-3-氰基苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶，在50℃下搅拌3小时。冷却至室温后，向反应液中加入5mL水，过滤收集析出的晶体。所得晶体用硅胶柱层析(氯仿)进行纯化，得到101mg(收率76％)为白色晶体的标题化合物。
mp189-190℃. 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝7.3-7.6(5H，m)，8.35(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，8.64(1H，d，J＝2Hz)，9.19(1H，s)，9.52(1H，s). IR(KBr)cm-12225，1597，1473，1460，1387，1213，1207，1057，1001，876，829，789，760，690，474. FAB-MS(m/e)365(M+1). 实施例20 (1)N-(2-羟苯基)乙酰胺 向1.0g(9.16mmol)2-氨基苯酚的50mL干燥吡啶溶液中加入1.16mL(9.16mmol)三甲基氯硅烷，在室温下搅拌1小时。在冰冷下向反应混合物中加入0.65mL(9.16mmol)乙酰氯，在室温下搅拌16小时。加入10mL氨水溶液，在室温下搅拌20分钟后，减压下脱去氨气。用乙酸乙酯提取后，用无水硫酸钠干燥，馏去溶剂。用乙酸乙酯进行结晶化，用正己烷∶乙酸乙酯(1∶1)和正己烷依次洗涤后风干，得到976mg(收率70％)为淡褐色晶体的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ＝2.27(3H，s)，6.8-7.2(4H，m)，7.26(1H，s)，7.48(1H，br s)，8.65(1H，s). (2)2-[4-(2-氨基苯氧基)-3-氰基苯基]噻唑并[5，4-d]嘧啶 将48mg(1.10mmol)55％的氢化钠悬浮在3mL干燥DMSO中，加入通过上述方法得到的166mg(1.10mmol)N-(2-羟苯基)乙酰胺，在室温下搅拌20分钟。向其中加入100mg(0.37mmol)上述2-(4-氯-3-氰基苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶，在50℃下搅拌16小时。冷却至室温后，向反应液中加入5mL水，用氯仿提取。用无水硫酸钠干燥后，馏去溶剂，残余物用硅胶柱层析(氯仿)进行纯化，得到14mg(收率11％)为黄色晶体的标题化合物。
mp256-259℃(分解). 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝6.73(1H，d，J＝9Hz)，6.86(1H，t，J＝7Hz)，6.96(1H，d，J＝9Hz)，7.12(1H，t，J＝7Hz)，7.21(1H，d，J＝7Hz)，8.13(1H，d，J＝9Hz)，8.31(1H，m)，8.50(1H，s)，9.09(1H，s)，9.38(1H，s)，9.75(1H，s). IR(KBr)cm-12345，1460，1117，735. FAB-MS(m/e)346(M+1). 实施例21 2-[3-氰基-4-(3-吡啶氧基)苯基]噻唑并[5，4-d]嘧啶盐酸盐 将20mg(0.06mmol)上述2-[3-氰基-4-(3-吡啶氧基)苯基]噻唑并[5，4-d]嘧啶溶解在氯仿(4mL)-甲醇(2mL)中，加入数滴氯化氢-甲醇。在30℃以下减压下馏去溶剂，减压下自氯仿中浓缩残余物，得到22mg(收率100％)为微黄色晶体的标题化合物。
熔点204-206℃ 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)；7.20(1H，d，J＝9Hz)，7.6-7.7(1H，m)，7.8-7.9(1H，m)，8.44(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.6-8.7(2H，m)，8.72(1H，d，J＝2Hz)，9.63(1H，s)，9.74(1H，s). IR(KBr)cm-12239，1608，1560，1552，1498，1473，1396，1375，1279，1252，1105. FAB-MS(m/e)332(M+1). 实施例22 (1)2-[3-氰基-4-(4-叔丁氧基苯氧基)苯基]噻唑并[5，4-d]嘧啶 向58mg(1.32mmol)55％的氢化钠和3mL干燥DMSO的悬浮液中加入219mg(1.32mmol)4-叔丁氧基苯酚，在50℃下搅拌30分钟。向此反应液中加入300mg(1.10mmol)上述2-(4-氯-3-氰基苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶，在50℃下搅拌24小时。冷却至室温后，向反应液中加入15mL水，过滤收集析出的晶体。用5mL水、2mL乙醇和5mL乙醚依次洗涤后，减压下在室温干燥，得到342mg(收率77％)为淡褐色晶体的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝1.33(9H，s)，7.06(1H，d，J＝9Hz)，7.11(2H，d，J＝9Hz)，7.23(2H，d，J＝9Hz)，8.41(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.66(1H，d，J＝2Hz)，9.18(1H，s)，9.51(1H，s). (2)2-[3-氰基-4-(4-羟基苯氧基)苯基]噻唑并[5，4-d]嘧啶 向340mg(0.84mmol)上述2-[3-氰基-4-(4-叔丁氧基苯氧基)苯基]噻唑并[5，4-d]嘧啶中加入3mL三氟乙酸，在室温下搅拌2小时。减压下馏去溶剂，向残余物中加入5mL乙醇，在室温下搅拌2小时后，过滤收集晶体。用5mL乙醇和5mL乙醚依次洗涤后，减压下在室温干燥，得到261mg(收率89％)为淡黄色晶体的标题化合物。
mp250℃以上 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝6.88(2H，d，J＝9Hz)，6.97(1H，d，J＝9Hz)，7.11(2H，d，J＝9Hz)，8.37(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.62(1H，d，J＝2Hz)，9.16(1H，s)，9.48(1H，s)，9.62(1H，s). IR(KBr)cm-12235，1606，1572，1502，1477，1400，1381，1279，1257，1236，1194，1105，993，847，835，796，758，729，687，648，619，598，532，494，463. FAB-MS(m/e)347(M+1). 实施例23 (1)2-[3-氰基-4-(2-苄氧基羰基苯氧基)苯基]噻唑并[5，4-d]嘧啶 将53mg(2.20mmol)55％的氢化钠悬浮在5.0mL DMSO中，加入503mg(2.20mmol)2-羟基苯甲酸苄酯，在室温下搅拌30分钟。向其中加入200mg(0.73mmol)上述2-(4-氯-3-氰基苯基)噻唑并[5，4-d]嘧啶，在50℃下搅拌40小时。冷却至室温后，向反应液中加入10mL水，过滤收集析出的胶状物，用水(5mL×2)洗涤。将其溶解在乙酸乙酯中并回收后，减压下馏去溶剂。加入5mL乙醇，加热回流20分钟后，放冷至室温。过滤收集析出的晶体，用2mL乙醇洗涤。将所得晶体风干后，减压下在室温下干燥，得到254mg(收率74％)为淡黄色晶体的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ＝5.19(2.H，s)，6.62(1H，d，J＝9Hz)，7.1-7.3(6H，m)，7.45(1H，td，J＝8Hz，1Hz)，7.68(1H，td，J＝4Hz，J＝8Hz)，8.01(1H，dd，J＝9Hz，2Hz)，8.1-8.2(2H，m)，9.14(1H，s)，9.35(1H，s). (2)2-[3-氰基-4-(2-羟基羰基苯氧基)苯基]噻唑并[5，4-d]嘧啶 将100mg(0.22mmol)上述2-[3-氰基-4-(2-苄氧基羰基苯氧基)苯基]噻唑并[5，4-d]嘧啶溶解在3mL THF中，加入0.5mL 2M的氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌18小时后，用1N的盐酸水溶液中和。减压下馏去溶剂后，溶解在氯仿中，用水洗涤3次。用无水硫酸钠干燥后，减压下馏去溶剂，残余物用硅胶柱层析(氯仿/甲醇)纯化后，用1mL乙醇进行重结晶，得到11mg(收率14％)为淡黄色晶体的标题化合物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝6.84(1H，d，J＝8Hz)，7.4-7.6(2H，m)，7.78(1H，dd，J＝7Hz，7Hz)，8.01(1H，d，J＝1Hz)，8.34(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.66(1H，d，J＝2Hz)，9.17(1H，S)，9.50(1H，s). FAB-MS(m/e)375(M+1). 实施例24 2-[3-氰基-4-(2-羟基苯氧基)苯基]噻唑并[5，4-d]嘧啶钾盐 将28mg(0.08mmol)2-[3-氰基-4-(2-羟基苯氧基)苯基]噻唑并[5，4-d]嘧啶(实施例8)溶解在氯仿(5.6mL)-甲醇(5.6mL)的混合溶剂中，再将6mg(0.09mmol)85％的氢氧化钾溶解在0.6mL甲醇中并加入到上述溶液中。将此黄色溶液在减压下进行浓缩，向残余物中加入3mL乙醇，并在减压下浓缩。将残余物在1mL己烷中粉碎并过滤收集，用3mL己烷洗涤，得到28mg(收率91％)为灰色粉末的标题化合物。
mp不明确 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝6.84(1H，d，J＝9Hz)，6.3-7.2(4H，m)，8.30(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.53(1H，d，J＝2Hz)，9.14(1H，s)，9.46(1H，s). IR(KBr，cm-1)2231，1610，1576，1508，1479，1458，1400，1375，1294，1265，1228，1176，1113，1095，833，748. 实施例25 2-[3-氰基-4-(4-羟基苯氧基)苯基]噻唑并[5，4-d]嘧啶钾盐 将200mg(0.58mmol)2-[3-氰基-4-(4-羟基苯氧基)苯基]噻唑并[5，4-d]嘧啶(实施例22)悬浮在4mL乙醇中，加入1.27mL 0.5mol/L的氢氧化钾/乙醇溶液，在室温下搅拌1小时。减压下馏去溶剂，将残余物悬浮在1mL乙醇中，之后加入1mL己烷。过滤收集晶体，用1.5mL乙醇/己烷＝1/2混合溶剂、2mL己烷依次洗涤后，减压下在室温下干燥，得到189mg(收率95.2％)为橙色晶体的标题化合物。
mp＞250℃(分解). 1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ＝6.44(2H，d，J＝8Hz)，6.78(2H，d，J＝8Hz)，7.00(1H，d，J＝9Hz)，8.36(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，8.57(1H，d，J＝2Hz)，9.15(1H，s)，9.48(1H，S). IR(KBr，cm-1)3396，3032，2235，1606，1491，1462，1400，1373，1263，1186，1111，1109，847. 实施例26 药理实验1(体外测定方法) (试验方法) 1.试验化合物的配制 将试验化合物溶解在二甲基亚砜中，之后用50mM磷酸缓冲液(pH7.5)稀释，配制规定浓度的溶液。
2.测定方法 向1mL用50mM磷酸缓冲液(pH7.5)配制的250μM的黄嘌呤(SIGMA)溶液中添加125μL配制成各种浓度的试验化合物，在30℃下预温育5分钟。之后，加入125μL用50mM磷酸缓冲液(pH7.5)稀释至70mU/mL的牛乳黄嘌呤氧化酶(Cow milk Xanthine Oxidase)(Roche)，在30℃下反应10分钟后，加入200μL 1N的盐酸，停止反应。之后，使用分光光度计(Shimadzu UV-160A)，测定在OD 290nm的吸光度，算出抑制率。使用所得抑制率求出IC50。
应说明的是，抑制率由下式算出。
抑制率(％)＝[1-(B-C)/(A-C)]×100 A对照的吸光度 B加入试验物质时的吸光度 C空白的吸光度 (试验结果) 试验结果如下述表11、12所示。
由表11、12可知本发明化合物在体外药理试验中具有优异的黄嘌呤氧化酶抑制作用。
实施例27 药理实验2(体内测定方法) (试验方法) 对ICR系雄性小鼠(7周龄)，将用1％甲基纤维素悬浮的试验化合物按0.3mg/kg或3mg/kg在非绝食状态下进行单次强制经口给药。给药后1小时，在乙醚麻醉下从后大静脉采血，按照常规方法分离血浆，使用自动分析装置7060E，利用酶法测定血浆中的尿酸值，求出试验化合物给药组相对于正常组的血浆中尿酸值抑制率。
根据得到的血浆中尿酸值抑制率，算出相同用量下相对于使用TMX-67(0.3mg/kg)同时进行实验而得到的活性的相对活性比(％)。
(试验结果) 试验结果如下述表11、12所示。
由表11、12可知本发明化合物在体内药理试验中具有优异的黄嘌呤氧化酶抑制作用。
[表11] 表中的实施例编号与上述实施例的号码一致。
[表12] 表中的实施例编号与上述实施例的号码一致。
权利要求
1.下述通式(I)表示的化合物或其盐
式中，
R1表示碳原子数为2～8的烯基或可以具有选自碳原子数为1～8的烷基、碳原子数为1～8的卤代烷基、碳原子数为1～8的烷氧基、碳原子数为1～8的卤代烷氧基、碳原子数为2～8的烷氧基羰基、甲酰基、羧基、卤原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳原子数为6～10的芳基或碳原子数为6～10的芳氧基的基团或原子作为取代基的碳原子数为6～10的芳基或杂芳基；
R2表示氰基、硝基、甲酰基、羧基、氨基甲酰基或碳原子数为2～8的烷氧基羰基；
X表示氧原子、-N(R3)-或-S(O)n-；其中，R3表示氢原子或碳原子数为1～8的烷基；或者R3和R1结合形成吗啉基、硫代吗啉基或哌嗪基；或者R3表示与上述R1相同的基团；n表示0～2的整数；
而Y表示氧原子、硫原子或NH。
2.权利要求1的化合物或其盐，其中R1为可以具有选自碳原子数为1～8的烷基、碳原子数为1～8的卤代烷基、碳原子数为1～8的烷氧基、碳原子数为1～8的卤代烷氧基、碳原子数为2～8的烷氧基羰基、甲酰基、羧基、卤原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳原子数为6～10的芳基或碳原子数为6～10的芳氧基的基团或原子作为取代基的苯基、萘基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、哌啶基、嘧啶基、吡喃基、吡啶基、噻唑基、咪唑基、吲哚基或喹啉基。
3.权利要求1的化合物或其盐，其中R1为可以具有选自碳原子数为1～8的烷基、碳原子数为1～8的卤代烷基、碳原子数为1～8的烷氧基、碳原子数为1～8的卤代烷氧基、碳原子数为2～8的烷氧基羰基、甲酰基、羧基、卤原子、羟基、硝基、氰基、氨基、碳原子数为6～10的芳基或碳原子数为6～10的芳氧基的基团或原子作为取代基的苯基或吡啶基。
4.权利要求1的化合物或其盐，其中R1为可以具有选自碳原子数为1～8的烷基、碳原子数为1～8的卤代烷基、碳原子数为1～8的烷氧基、羧基、卤原子、羟基、硝基、氰基或氨基的基团或原子作为取代基的苯基或吡啶基。
5.权利要求1～4中任一项的化合物或其盐，其中R2为氰基或硝基。
6.权利要求1～4中任一项的化合物或其盐，其中R2为氰基。
7.权利要求1～6中任一项的化合物或其盐，其中X为氧原子、NH或硫原子。
8.权利要求1～6中任一项的化合物或其盐，其中X为氧原子或硫原子。
9.权利要求1～8中任一项的化合物或其盐，其中Y为硫原子或NH。
10.权利要求1～8中任一项的化合物或其盐，其中Y为硫原子。
11.权利要求1的通式(I)表示的化合物或其盐，其中R1为可以具有选自碳原子数为1～8的烷基、碳原子数为1～8的卤代烷基、碳原子数为1～8的烷氧基、羧基、卤原子、羟基、硝基、氰基、氨基的基团或原子作为取代基的苯基或吡啶基；R2为氰基或硝基；X为氧原子或硫原子；Y为硫原子或NH。
12.权利要求1的通式(I)表示的化合物或其盐，其中R1为可以具有选自碳原子数为1～8的烷基、碳原子数为1～8的卤代烷基、碳原子数为1～8的烷氧基、羧基、卤原子、羟基、硝基、氰基、氨基的基团或原子作为取代基的苯基或吡啶基；R2为氰基或硝基；X为氧原子或硫原子；Y为硫原子。
13.权利要求1的通式(I)表示的化合物或其盐，其中R1为可以具有选自碳原子数为1～8的烷基、碳原子数为1～8的卤代烷基、碳原子数为1～8的烷氧基、羧基、卤原子、羟基、硝基、氰基、氨基的基团或原子作为取代基的苯基或吡啶基；R2为氰基或硝基；X为氧原子；Y为硫原子。
14.黄嘌呤氧化酶抑制剂，其含有权利要求1～13中任一项的化合物或其盐作为有效成分。
15.高尿酸血症治疗剂，其含有权利要求1～13中任一项的化合物或其盐作为有效成分。
全文摘要
本发明使用下述通式(I)表示的化合物作为黄嘌呤氧化酶抑制剂。式中，R1表示可以具有碳原子数为1～8的烷基、碳原子数为1～8的卤代烷基、碳原子数为1～8的烷氧基、羧基、卤原子、羟基、硝基、氰基或氨基等作为取代基的苯基或吡啶基等；R2表示氰基或硝基等；X表示氧原子或硫原子等；而Y表示硫原子或NH等。
文档编号A61P43/00GK101248074SQ20068003106
公开日2008年8月20日 申请日期2006年6月29日 优先权日2005年7月1日
发明者西野武士, 吉田慎一, 天童温, 山川富雄, 小林正, 筱原従子 申请人:日本化学医药株式会社