一种托匹司他片剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，设及一种托匹司他片剂及其制备方法，特别设及一种W热烙挤出技术制备的托匹司他片剂。
【背景技术】
[0002] 痛风是一种由于嚷岭生物合成代谢增加，尿酸产生过多或因尿酸排泄不良而致血 中尿酸升高，尿酸盐结晶沉积在关节滑膜、滑囊、软骨及其他组织中引起的反复发作性炎性 疾病。其临床特征为：高尿酸血症及尿酸盐结晶、沉积所致的特征性急性关节炎、痛风石、间 质性肾炎，严重者见关节崎形及功能障碍，常伴尿酸性尿路结石。近年来，我国痛风发病率 与日俱增。据《中国药物应用与监测》统计，目前国内高尿酸血症患者的发病率为10%，即 约有1. 3亿的潜在患者，痛风已成为我国第二大代谢类疾病。
[0003] 托匹司他片为日本株式会社富±药品研发的非嚷岭类黄嚷岭氧化酶选择性抑制 剂，可选择性、可逆地抑制黄嚷岭氧化还原酶，降低血清尿酸水平，于2013年6月W适应症 (痛风、高尿酸血症）被批准在日本上市，规格有2〇111肖、4〇1]1肖、6〇1]1肖^种。
[0004] 托匹司他英文名：Topiroxostat,中文化学名：5-(2-氯基4-化晚基）-3-(4-[I比晚 基）-1，2, 4-S挫；物理状态为一种白色至淡黄色结晶性粉末，难溶於N，N-二甲基甲酯胺， 微溶于0.Imol/L盐酸，极微溶于乙醇巧9. 5% )和甲醇，几乎不溶于水，该品烙点约329°C; 其结构如下：
[0005]
[0006] 在托匹司他的溶出度方面，据日本IF文件报道，托匹司他的溶出对介质具有较强 的抑依赖性，含有该活性成分的普通口服固体制剂在抑1. 0盐酸溶液中溶出度高，但在水 溶液、pH4. 5醋酸盐缓冲溶液、P册.8憐酸盐缓冲溶液中药物本身的溶出度较低，对于胃酸 缺乏人群，普通口服固体制剂是影响其使用和疗效发挥的一个重要障碍。
[0007] 目前公开的托匹司他片剂W及制备方法如下：专利CN104758263A公开了一种托 匹司他片制备方法，该工艺采用湿法制粒，工艺简单，但该工艺溶出度较低；为提高托匹司 他片剂的溶出度，在制备过程中采用粉末直压法和分散片的制备方法，如专利CN10402577A 公开了一种托匹司他片及制备方法，其处方简单，工艺采用粉末直压法，该制备方法得到的 片剂溶出度虽然有所提高，但是在制备过程中原料药需经微粉化处理达到粒径小于10ym 粒子至少含90%W上的要求，该微粉化处理的原料药静电作用较大，所W会造成原料药有 部分损失，且易发生聚结现象，影响溶出；专利CN104814937A、CN104523633A提供了一种托 匹司他包合物分散片的制备方法，工艺为先将托匹司他制备成包合物，然后再制备成分散 片，该工艺过程复杂，不适宜工业化大生产。
[0008] 综上所述，托匹司他为难溶于水的药物，药物的吸收主要取决于药物的溶出度，现 有的托匹司他片剂的制备过程存在样品溶出度不高、微粉化处理导致原料药损失，易发生 聚结的现象，W及其他的工艺不适合工业化大生产的缺陷，急需一种处方工艺可操作性强， 制作工艺简单W及溶出度高的托匹司他片剂
【发明内容】
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[0009] 本发明针对托匹司他药物溶出度低、生物利用度低等的问题，采用热烙挤出技术 制备托匹司他片剂，使药物在水溶液、pH4. 5醋酸盐缓冲溶液、P册.8憐酸盐缓冲溶液介质 中的体外溶出度较大幅度的提高。
[0010] 本发明采用的技术方案如下：
[0011] 本发明中托匹司他片剂包括托匹司他固体分散体和药用辅料，其中托匹司他固体 分散体包括托匹司他、聚合物、增塑剂、润滑剂b、表面活性剂；药用辅料包括稀释剂、粘合 剂、崩解剂、润滑剂曰。
[0012] 该托匹司他片剂中各成分的重量百分比为：
[0013] 巧陛司他固体分散体 20-40%， 稀释剂 20-50%， 粘合剂 3-8%， 規解剂 5-10%， 涧滑剂a 1-5%..
[0014] 其中托匹司他固体分散体中各成分的重量百分比为：
[0015] 巧匹司他 10-40%, 聚合物 20-60%, 增塑剂 5-30%, 搁滑剂b 2-10%, 表面活性剂 1-巨豬。
[0016] 该托匹司他固体分散体中聚合物选自聚维酬k30、交联聚维酬、径丙甲基纤维素中 的一种或几种；增塑剂选自甘露醇、山梨醇、麦芽糖、聚乙二醇、木糖醇、泊洛沙姆、十二烷基 硫酸钢中的一种或几种；润滑剂b选自聚乙二醇或泊洛沙姆一种或2种；表面活性剂选自 聚乙二醇、泊洛沙姆、天然水溶性维生素E、十二烷基硫酸钢、单硬脂酸甘油醋中的一种或几 种。
[0017] 所用药用辅料中的稀释剂选自微晶纤维素、淀粉、乳糖、甘露醇、山梨醇、薦糖中的 一种或几种；粘合剂选自淀粉、径丙基纤维素、聚维酬、径丙甲纤维素、簇甲纤维素钢、甲基 纤维素、乙基纤维素中的一种或几种；崩解剂选自淀粉、微晶纤维素、交联簇甲基纤维素钢、 交联聚维酬、低取代径丙基纤维素、簇甲基淀粉钢中的一种或几种；润滑剂a选自硬脂酸 儀、硬脂酸、十二烷基硫酸钢、硬脂酸富马酸钢中的一种或几种。
[0018] 该托匹司他片剂的制备方法包括W下步骤：
[001引 （1)分别将托匹司他、聚合物，增塑剂，润滑剂b，表面活性剂粉碎，过40~80目筛 后，按重量百分比混合均匀，制成物理混合物；
[0020] (2)将双螺杆热烙挤出机的挤出溫度设定为80°C~150°C，当达到预设溫度后启 动螺杆，将步骤（1)中的物理混合物加入到挤出机中，经螺杆挤出条状物；
[0021] (3)将步骤（2)中条状物粉碎，过20-40目筛得到颗粒度均匀的固体分散体；
[0022] (4)将步骤（3)所得固体分散体与稀释剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂按重量百分比 混合均匀；
[002引 妨将步骤（4)混合物压片制成片剂。
[0024] 优选的，该托匹司他片剂的制备方法包括W下步骤：
[00巧](1)分别将托匹司他，径丙甲纤维素，聚乙二醇，泊洛沙姆，十二烷基硫酸钢粉碎， 过80目筛后，按重量百分比为：20 %、60 %、5 %、10 %、5 %的比例混合均匀，制成物理混合 物；
[0026] (2)将双螺杆热烙挤出机的挤出溫度设定为80°C，当达到预设溫度后启动螺杆， 将步骤（1)中的物理混合物加入到挤出机中，经螺杆挤出条状物；
[0027] 做将步骤似中条状物粉碎，过40目筛得到颗粒度均匀的固体分散体；
[002引（4)将步骤做所得固体分散体与乳糖，微晶纤维素，交联簇甲基纤维素钢，径丙 基纤维素，硬脂酸儀按照重量百分比为：40%、20%、29%、7%、3%、1%的比例混合均匀； [002引 妨将步骤（4)混合物按照20mg/片、40mg/片、60mg/片不同规格压片制成片剂。
[0030] 优选的，该托匹司他片剂的制备方法包括W下步骤：
[0031] (1)分别将托匹司他，交联聚维酬，聚维酬K30,麦芽糖，聚乙二醇，维生素E粉碎， 过60目筛后，按重量百分比为10 %、20 %、37 %、30 %、2 %、1 %的比例混合均匀，制成物理 混合物；
[0032] 似将双螺杆热烙挤出机的挤出溫度设定为130。当达到预设溫度后启动螺杆， 将步骤（1)中的物理混合物加入到挤出机中，经螺杆挤出条状物；
[003引 做将步骤似中条状物粉碎，过24目筛得到颗粒度均匀的固体分散体；
[0034] (4)将步骤（3)所得固体分散体与甘露醇，簇甲淀粉钢，聚维酬，硬脂酸富马酸钢 按重量百分比为38 %、50 %、5 %、5 %、2 %的比例混合均匀；
[003引 妨将步骤（4)混合物按照20mg/片、40mg/片、60mg/片不同规格压片制成片剂。
[0036] 更优选的，该托匹司他片剂的制备方法包括W下步骤：
[0037] (1)分别将托匹司他，聚维酬K30,木糖醇，聚乙二醇，泊洛沙姆，单硬脂酸甘油醋 粉碎，过40目筛后，按重量百分比为35%、35%、10%、10%、8%、2%的比例混合均匀，制成 物理混合物；
[0038] 似将双螺杆热烙挤出机的挤出溫度设定为150。当达到预设溫度后启动螺杆， 将步骤（1)中的物理混合物加入到挤出机中，经螺杆挤出条状物；
[003引 做将步骤似中条状物粉碎，过20目筛得到颗粒度均匀的固体分散体；<