专利名称：制备酮亚胺的新方法
背景技术：
本发明涉及一种制备已知酮亚胺化合物的新的简化方法。具体地说，本发明涉及合成N-[4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-亚萘基-]甲胺，一种制备顺-(1S)(4S)-N-甲基-4(3，4-二-氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺(舍曲林)的重要中间体。舍曲林盐酸盐是抗抑郁药Zoloft中的活性组分。
目前最广泛采用的工业化制备N-[4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-亚萘基-]甲胺，从而制备顺-(1S)(4S)-N-甲基-4(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺(舍曲林)的方法包括4-(3，4--二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘酮与一甲胺的缩合反应，该反应由四氯化钛催化，如W.R.Welch.Jr等在美国专利4，536，518和《药物化学杂志》1984年，27卷，11期，1508页所描述。但是，因使用四氯化钛所引起的安全问题(由于与水的极度反应性)和危险性的副产物(即，二氧化钛一甲胺盐酸盐)，促进了对替代脱水剂的评价，这种脱水剂可消除危险副产物的生成。与消除固体副产物生成有关的优点包括提高了安全性，以及提高了产率，该产率与消除从反应介质中过滤副产物的需要相关。通常用市场上可买到的分离设备过滤二氧化钛一甲胺盐酸盐的过程是非常耗时的。
在J.C.Spavins的美国专利4，855，500中描述了一种合成N-[4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-亚萘基-]甲胺的另一路线，其中采用适当目径分子筛的脱水作用来促进4-(3，4二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘酮与一甲胺间的缩合反应。适当型号的分子筛(具体地说，为孔径约3埃的分子筛)在原位与4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘酮与一甲胺的混合物接触，并吸收缩合反应所产生的水。一旦所需的缩合反应基本上完成，即生成N-[4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-亚萘基-]甲胺，必须在分离酮亚胺产物前，水饱和的分子筛通过过滤从含产物溶液中除去。此外，用过的分子筛如果需再利用时，一般必须进行再生。
本发明的方法提供了一种在舍曲林合成中已知作为有用中间体的N-[4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-亚萘基-]甲胺的新的有用的合成路线。该新路线包括在溶剂，如链烷醇或两种或多种链烷醇的混合物中，4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢 -1(2H)-萘酮与一甲胺间的缩合反应。溶剂的性质和N-[4- (3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-亚萘基-]甲胺在溶剂中的溶解度使得反应平衡能有利地向酮亚胺产物，即N-[4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-亚萘基-]甲胺移动。因此所需的酮亚胺以可接受的纯度和高产率制备，且无需加入多相催化剂，例如分子筛。因此，这种新的从4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘酮一步合成N-[4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-亚萘基-]甲胺的方法避免了上述与四氯化钛路线有关的缺点。而且，消除了加入脱水剂(如四氯化钛或分子筛或其它这种脱水促进添加剂)的需要，该脱水剂与从完全反应的混合物中除去副产物或用过的分子筛有关。
发明概述本发明涉及一种制备如下所示的N-[4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-亚萘基-]甲胺的方法， 该方法包括将如下所示的此处也称为“四氢萘酮”的4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘酮 与一甲胺在醇溶剂中进行反应，其中所述醇溶剂选自伯、仲和叔的直链或支链(C1-C6)链烷醇以及其它沸点在反应条件下高于55℃的且一甲胺在其中可溶的醇。
本发明方法所用的合适溶剂的例子为苯甲醇、苯酚、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、异丁醇、正丁醇和甲醇。
本发明方法所用的优选溶剂为如上定义的醇，其蒸汽压在反应条件下为约1大气压或更低。
本发明的一个更具体的实施方案涉及上述方法，其中以该方法制备的式Ⅱ所示的酮亚胺产物经氢化可生成外消旋顺舍曲林和外消旋反舍曲林的混合物。
此处所用的术语“舍曲林”和“顺(+)舍曲林”均指顺-(1S)(4S)-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺。
此处所用的术语“反(+)舍曲林”指反-(1R)(4S)-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺。
此处所用的术语“顺(-)舍曲林”指顺-(1R)(4T)-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺。
此处所用的术语“反(-)舍曲林”指反-(1S)(4R)-N-甲基-4-(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺。
此处所用的术语“外消旋顺舍曲林”指顺(+)舍曲林和顺(-)舍曲林的非旋光混合物。
此处所用的术语“外消旋反舍曲林”指反(+)舍曲林和反(-)舍曲林的非旋光混合物。
此处所用的术语“外消旋舍曲林”指外消旋顺舍曲林和外消旋反舍曲林的非旋光混合物。
本发明也涉及一种制备如下所示的N-[4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-亚萘基-]甲胺的光学纯(+)对映体或其(+)和(-)对映体的任选富(+)的混合物的方法， 该方法包括将如下所示的4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘酮的任选纯(+)对映体，或其(+)和(-)对映体的任选富(+)的混合物， 与一甲胺在醇溶剂中进行反应，其中所述醇溶剂选自伯、仲和叔的直链或支链(C1-C6)链烷醇以及其它沸点在反应条件下高于55℃的且一甲胺在其中可溶的醇。
本发明的一个更具体的实施方案涉及上述方法，其中以该方法生成的式Ⅱ′所示的旋光纯或旋光富(+)酮亚胺产物经氢化生成顺(+)舍曲林和反(+)舍曲林的旋光纯(+)混合物，或顺(+)舍曲林、反(+)舍曲林、顺(-)舍曲林和反(-)舍曲林的旋光富(+)混合物。
本发明还涉及一种制备外消旋顺舍曲林和外消旋反舍曲林混合物的方法，该方法包括在醇溶剂中，将如上所示的式Ⅰ化合物与一甲胺、氢气(即在氢气气氛下)和氢化催化剂进行反应，其中所述溶剂选自伯、仲和叔的直链或支链(C1-C6)链烷醇以及其它沸点在反应条件下高于55℃且一甲胺在其中可溶的醇。
本发明也涉及一种制备顺(+)舍曲林和反(+)舍曲林的旋光纯(+)混合物，或顺(+)舍曲林、反(+)舍曲林、顺(-)舍曲林和反(-)舍曲林的旋光富(+)混合物的方法，该方法包括在溶剂中，将如上所示的式Ⅰ化合物与一甲胺、氢气(即在氢气气氛下)和氢化催化剂进行反应，其中溶剂选自伯、仲和叔的直链或支链(C1-C6)链烷醇以及其它沸点在反应条件下高于55℃且一甲胺在其中可溶的醇。
本发明的其它更具体的实施方案涉及上述方法，其中溶剂选自苯甲醇、苯酚、乙醇、正丙醇、异丙醇、叔丁醇、异丁醇、正丁醇和甲醇。
此处所用的术语(C1-C6)烷基指含1-6个碳原子的直链、支链或环状饱和烃基，以及含环状和直链或支链部分的饱和(C1-C6)烃基。
发明详述本发明的方法以及该方法的酮亚胺产物在合成舍曲林中的用途如下图解所示并详述如下。
根据本发明的方法，生成酮亚胺的反应通常优选在低级链烷醇溶剂中进行。优选使用相对于4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘酮过量的一甲胺进行反应。最优选用乙醇作为溶剂，且每摩尔4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘酮有2.5～9.5摩尔的一甲胺进行反应。该反应在约室温～约120℃下进行，优选在温度约40℃～60℃下进行。优选的反应压力取决于所用一甲胺的摩尔比率以及醇溶剂的蒸汽压，一般为约大气压～60表压。尽管大气压条件已经成功地用于达到满意的反应完全，但是反应最优选在额定压力的容器中进行。反应在上述的条件下连续进行，直至反应基本完毕为止，一般为约6～约20小时。
本申请中最优选的反应促进溶剂包括伯、仲或叔醇，如乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇以及芳醇，如苯酚、取代苯酚、苯甲醇、取代苯甲醇。在这方面，上述醇溶剂优选的性质包括低蒸汽压以及对一甲胺较好的溶解性。还可以相信，所需产物N-[4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-亚萘基-]甲胺在这种溶剂中的极小的溶解性将有利于提高反应速率，同时更容易地通过过滤分离产物，并达到优化产率。
脱水剂，如分子筛，当不需要时，可在中间馏出物的外部使用以提高所需酮亚胺的反应产率和速率。
在上述具体的条件下进行的酮亚胺反应完成后，所需的产物，即N-[4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-亚萘基-]甲胺，可以简单的方式通过过滤，或经浓缩和/或用其它合适的溶剂如己烷替换所述溶剂后获得分离，然后过滤得到固体酮亚胺产物。
用另一种方法，和优选，所得醇酮亚胺混合物无需分离，直接进入下一步制备舍曲林的制备中，由此制备外消旋顺和外消旋反舍曲林混合物(合成舍曲林的下一步中间体)的酮亚胺的催化加氢反应以相同的醇作为溶剂进行。外消旋顺和外消旋反舍曲林的氢化反应可在酮亚胺完全生成之后，或在酮亚胺生成的同时，以还原胺化方式成功地进行。还原胺化方法包括外消旋4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘酮与一甲胺(理想为2.5～3.5摩尔当量)，以及合适的氢化催化剂，如Pd/CaCO3(相对于原料，一般至多为约20％重量/重量)混合，条件为上述的氢气气氛下和醇溶剂中，直至氢气吸收停止，或反应完全。该反应一般在温度约20℃～约100℃，优选约30℃～约70℃，压力为约20psig～约100psig，优选约20psig～约60psjg下进行。在此条件下，外消旋(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘酮转化为外消旋N-[4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H) -亚萘基-]甲胺，并立即还原为所需的外消旋顺舍曲林和外消旋反舍曲林的混合物。
氢化反应优选的温度范围为约20℃～约100℃，优选的氢气压力为约0psig～约100psig。最优选的温度在约20℃～约50℃之间，最优选的氢气压力为约10psig～约60psig。
用于上述还原反应或还原胺化反应的催化剂包括负载在载体上的铂、钯和其它贵金属助催化剂，所述载体有如碳、石墨、碳酸钙或其它类似载体，所有这些载体是催化氢化工业中已知的。
还原反应完成后，过滤除去反应催化剂。通过蒸馏和/或用另一种合适的溶剂如其他醇、四氢呋喃、甲乙酮或甲苯替代原溶剂来除去过量的一甲胺。
所得的外消旋N-甲基-4(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺可用合适的酸来处理，所需的顺-N-甲基 -4(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺盐通过过滤分离。
用另一种方法，和最优选，通过与合适的任选的纯酸，如(D)(-)-扁桃酸混合，可手性解析外消旋N-甲基-4(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺溶液，得到顺(+)舍曲林的扁桃酸盐，后者可经过滤分离。然后解析的盐水解生成具有相同立体化学结构的舍曲林游离碱，其随后可按本领域普通技术人员熟知的方法，转化为具有相同立体化学结构的舍曲林的其它药学上可接受盐形式，包括盐酸盐。
如果如图3所示，上述过程以旋光纯(或旋光富)(+)四氢萘酮为原料，并在上述反应条件下进行，则反应将产生式Ⅱ′的旋光纯(或旋光富)(+)舍曲林亚胺，后者无需分离解析步骤，即可转化为舍曲林游离碱，然后转化为所需的盐酸盐或其它舍曲林盐。
4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘酮作为本发明酮亚胺合成方法的原料，可由本领域熟练技术人员采用常用化学试剂和通用的有机合成方法，如W.M.Welch.Jr.等在美国专利4，536，518或《药物化学杂志》1984年，27卷，11期，1506页中所述的方法容易地合成。
如图解3所示，以旋光纯四氢萘酮作为原料进行酮亚胺合成反应不需要随后在方法中解析游离碱外消旋舍曲林，因为上述的酮亚胺合成反应和氢化/还原胺化反应保护了立体化学性。
本发明的新方法提供了一种重要的从4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘酮制备N-[4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-亚萘基-]甲胺的简便路线。此外，上述新途径，以消除了一些中间分离步骤的方式，促进了制备(1S-顺)-4-(3，4-二氯苯酚)-1，2，3，4-四氢-N-甲基-1-萘胺扁桃酸盐，即舍曲林扁桃酸盐的能力，这些化合物均可容易地转化为舍曲林游离碱和其它药学上可接受的舍曲林盐。本发明的方法以纯的形式和良好收率提供了上述酮亚胺，其显著优点在于消除了与脱水催化剂相关的副产物如上述二氧化钛、一甲胺盐酸盐和用过的分子筛。副产物的消除具体改进了方法的安全性和经济性。四氯化钛昂贵而又危险，同时适当而又安全地处理副产物的方法是昂贵的。此外，本发明的方法可将酮亚胺中间体直接用于舍曲林合成的下两步合成步骤中，最理想的是处于常用的溶剂中，从而消除了分离酮亚胺中间体的需要，并提高了舍曲林市售产物的总的经济生存能力。
下列实施例阐述本发明的新方法，但不限制其范围。
实施例1在乙醇中通过舍曲林扁桃酸盐形成舍曲林亚胺四氢萘酮(63.6克，1摩尔当量)与乙醇(无水，2B，250毫升)在装有搅拌器和氢气源的合适的额定压力容器中混合。将混合物冷却至0℃，并以表面下方式加入一甲胺(21.1克，3.1摩尔当量)。将混合物加热至50～55℃，在该条件下搅拌近16小时，或直至通过适当的分析发现已有＞95％原料转化为亚胺。然后将混合物冷却至20～22℃，加入钯/碳酸钙(Pd／CaCO3)催化剂(相对于四氢萘酮为1～2％重量/重量)和脱色碳(相对于四氢萘酮为2～5％重量/重量)，且混合物以氢气加压至约50psig。内容物加热至25～40℃以促进氢化速率。反应连续进行直至氢气吸收停止，或直至反应混合物中含有不超过3％总的未反应的四氢萘酮和亚胺。反应完成后，混合物冷却至低于25℃，过滤除去碳和催化剂。然后真空蒸馏乙醇，代以新鲜的乙醇(2B，无水)以除去过量的一甲胺。一旦剩余的一甲胺的量低于0.1％重量/体积，则加入扁桃酸(30.0克，0.9摩尔当量)，并将混合物加热至回流。通过慢慢冷却混合物至约5℃以控制选择结晶过程，可从混合物中结晶出所需的顺(+)舍曲林扁桃酸盐。通过过滤来分离产物，并用冷乙醇洗涤。通过从乙醇中重结晶，可以增加对映体纯度和总纯度，同时在重结晶中使用碳可额外控制产物的颜色。相对于外消旋四氢萘酮原料，从四氢萘酮至重结晶的扁桃酸盐的一般产率为30％。
实施例2在甲醇中通过舍曲林扁桃酸盐形成舍曲林亚胺四氢萘酮(63.6克，1摩尔当量)与甲醇(250毫升)在装有搅拌器和氢气源的合适的额定压力容器中混合。将混合物冷却至0℃，并以表面下方式加入一甲胺(21.1克，3.1摩尔当量)。将混合物加热至50～55℃，在该条件下搅拌近16小时，或直至通过适当的分析发现已有＞95％原料转化为亚胺。然后将混合物冷却至20～22℃，加入钯/碳酸钙(Pd/CaCO3)催化剂(相对于四氢萘酮为1～2％重量/重量)和脱色碳(相对于四氢萘酮为2～5％重量/重量)，且混合物以氢气加压至约50psig。内容物加热至25～40℃以促进氢化速率。反应连续进行直至氢气吸收停止，或直至反应混合物中含有不超过3％总的未反应的四氢萘酮和亚胺。反应完成后，混合物冷却至低于25℃，过滤除去碳和催化剂。然后真空除去甲醇，代以甲醇以除去过量的一甲胺。一旦剩余的一甲胺的量低于0.1％重量/体积，则加入扁桃酸(30.0克，0.9摩尔当量)，并将混合物加热至回流。通过慢慢冷却混合物至约-10℃从混合物中结晶出所需的顺(+)舍曲林扁桃酸盐。通过过滤来分离产物，并用冷甲醇洗涤。通过从甲醇或乙醇中重结晶，可以增加对映体纯度和总纯度，同时在重结晶中使用碳可额外控制产物的颜色。用甲醇作为溶剂，从四氢萘酮至生成重结晶的扁桃酸盐的一般产率为32％。
实施例3在异丙醇中生成亚胺四氢萘酮(165克，1摩尔当量)与异丙醇(700毫升)在合适的额定压力容器中混合，并冷却至-5℃～-10℃。加入一甲胺(60.2克，3.4摩尔当量)后，将混合物加热至85～100℃约16小时，于是发现已有＞95％原料转化为亚胺。然后将混合物冷却至-15℃保持24小时，过滤分离产物，产率约92％，纯度约95％。作为可供选择的方法，在一相关实验中，向冷却的反应混合物中加入Pd/CaCO3催化剂和脱色碳，亚胺以类似于上述乙醇和甲醇系列描述的方式，氢化为外消旋舍曲林游离碱。
实施例4在乙醇中的还原胺化反应制备外消旋舍曲林游离碱四氢萘酮(120克，1摩尔当量)与乙醇(无水，2B，600毫升)在合适的额定压力容器中混合，并冷却至0℃。加入一甲胺(43克，3.4摩尔当量)和Pd/CaCO3催化剂(相对于四氢萘酮为3％重量/重量)，在保持50℃的同时，将容器用氢气加压至50psig。混合物在该条件下保持约10小时，于是观察到在混合物中有92％顺和反外消旋舍曲林、约4.5％四氢萘酮、2％亚胺和低于1％脱氯副产物。然后过滤除去催化剂，真空蒸馏除去过量的一甲胺。加入扁桃酸(65.8克，0.9摩尔当量)，按上述在乙醇中生成舍曲林扁桃酸盐(实施例1)的方法，以相同的收率和质量分离产物。
实施例5在丙醇中生成舍曲林亚胺四氢萘酮(140克，1摩尔当量)与正丙醇(700毫升)在合适的额定压力容器中混合，将得到的混合物冷却至-5℃。加入一甲胺(100克，6.7摩尔当量)。将混合物加热至100℃并在该条件下搅拌12小时，然后冷却至-15℃，过滤分离产物，产率约92％，纯度＞95％。
实施例6在乙醇中通过外消旋舍曲林盐酸盐生成舍曲林亚胺四氢萘酮(63.6克，1摩尔当量)与乙醇(无水，2B，250毫升)在装有搅拌器和氢气源的合适的额定压力容器中混合。将混合物冷却至0℃，并以表面下方式加入一甲胺(21.1克，3.1摩尔当量)。将混合物加热至50～55℃，在该条件下搅拌近16小时，或直至通过适当的分析发现已有＞95％原料转化为亚胺。然后将混合物冷却至20～22℃，加入Pd/CaCO3催化剂(相对于四氢萘酮为1～2％重量/重量)和脱色碳(相对于四氢萘酮为2～5％重量/重量)，且混合物以氢气加压至约50psig。内容物加热至25～40℃以促进氢化速率。反应连续进行直至氢气吸收停止，或直至反应混合物中含有不超过3％总的未反应的四氢萘酮和亚胺。反应完成后，混合物冷却至低于25℃，过滤除去碳和催化剂。然后真空蒸馏乙醇，代以新鲜的乙醇(2B，无水)以除去过量的一甲胺。加入盐酸(35％，21.5克，1摩尔当量)，过滤分离外消旋舍曲林盐酸盐。通过从乙醇中重结晶，可以增加总纯度，同时在重结晶中采用碳可额外控制产物的颜色。从四氢萘酮至重结晶的外消旋N-甲基-4(3，4-二氯苯基)-1，2，3，4-四氢-1-萘胺盐酸盐的一般产率为85％。或者，在真空下蒸馏外消旋游离碱的乙醇溶液，以除去一甲胺，乙醇基本上用四氢呋喃替代。加入盐酸(35％，21.5克，1摩尔当量)，如上所述在乙醇中过滤分离外消旋舍曲林盐酸盐。通过从甲醇中重结晶，可以增加总纯度，同时在重结晶中采用碳，外消旋舍曲林盐酸盐的一般产率为约85％。
此处所引用的所有专利、专利申请和出版物全文引作参考。
本发明并不限于所描述的具体实施方案的范围，这些实施方案用于简单地阐明本发明的各个方面。功能相同的成分和方法在本发明范围内。
权利要求
1．一种制备如下所示的N-[4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-亚萘基-]甲胺的方法， 该方法包括将如下所示的4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘酮 与一甲胺在醇溶剂中进行反应，其中醇溶剂选自伯、仲和叔直链或支链(C1-C6)链烷醇以及其它沸点在反应条件下高于55℃的且一甲胺在其中可溶的醇。
2．如权利要求1所述的方法，其中该反应生成的式Ⅱ所示的酮亚胺产物经氢化生成外消旋顺舍曲林和外消旋反舍曲林的混合物。
3．一种制备如下所示的N-[4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-亚萘基-]甲胺的旋光纯(+)对映体或其(+)和(-)对映体的任选富(+)的混合物的方法， 该方法包括将如下所示的4-(3，4-二氯苯基)-3，4-二氢-1(2H)-萘酮的任选纯(+)对映体，或其(+)和(-)对映体的任选富(+)的混合物， 与一甲胺在溶剂中进行反应，其中所述溶剂选自伯、仲和叔直链或支链(C1-C6)链烷醇以及其它沸点在反应条件下高于约55℃且一甲胺在其中可溶的醇。
4．如权利要求3所述的方法，其中在所述反应中生成的式Ⅱ′所示的旋光纯或旋光富(+)酮亚胺产物氢化生成顺(+)舍曲林和反(+)舍曲林的旋光纯(+)混合物，或顺(+)舍曲林、反(+)舍曲林、顺(-)舍曲林和反(-)舍曲林的旋光纯(+)混合物。
5．如权利要求1所述的方法，其中采用相对于四氢萘酮原料过量的一甲胺。
6．如权利要求1所述的方法，其中反应在温度为约50℃～约120℃，压力为约大气压～约100psig下进行。
7．如权利要求1所述的方法，其中溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、苯酚和苯甲醇。
8．如权利要求1所述的方法，其中溶剂为甲醇。
9．如权利要求1所述的方法，其中溶剂为异丙醇。
10．如权利要求1所述的方法，其中溶剂为正丙醇。
11．如权利要求1所述的方法，其中溶剂为乙醇。
12．如权利要求2所述的方法，其中式Ⅱ所示的酮亚胺产物在原位，于相同的醇溶剂中氢化，生成外消旋顺舍曲林和外消旋反舍曲林的混合物。
13．如权利要求3所述的方法，其中采用相对于旋光活性的四氢萘酮原料过量的一甲胺。
14．如权利要求3所述的方法，其中反应在温度为约50℃～约120℃，压力为约大气压～约100psig下进行。
15．如权利要求3所述的方法，其中溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、苯酚和苯甲醇。
16．如权利要求3所述的方法，其中溶剂为甲醇。
17．如权利要求3所述的方法，其中溶剂为异丙醇。
18．如权利要求3所述的方法，其中溶剂为正丙醇。
19．如权利要求3所述的方法，其中溶剂为乙醇。
20．如权利要求4所述的方法，其中式Ⅱ′所示的酮亚胺产物在原位，于相同的醇溶剂中氢化，生成顺(+)舍曲林和反(+)舍曲林的旋光纯混合物，或顺(+)舍曲林、反(+)舍曲林、顺(-)舍曲林和反(-)舍曲林的旋光富(+)混合物。
21．一种制备外消旋顺舍曲林和外消旋反舍曲林混合物的方法，该方法包括在溶剂中，如权利要求1所示的式Ⅰ化合物与一甲胺、氢气和加氢催化剂进行反应，其中溶剂选自伯、仲和叔的直链或支链(C1-C6)链烷醇以及其它沸点在反应条件下高于55℃的且一甲胺在其中可溶的醇。
22．一种制备顺(+)舍曲林和反(+)舍曲林的旋光纯(+)混合物，或顺(+)舍曲林、反(+)舍曲林、顺(-)舍曲林和反(-)舍曲林的旋光富(+)混合物的方法，该方法包括在溶剂中，如权利要求3所示的示Ⅰ′化合物与一甲胺、氢气和加氢催化剂进行反应，其中溶剂选自伯、仲和叔直链或支链(C1-C6)链烷醇以及其它沸点在反应条件下高55℃的且一甲胺在其中可溶的醇。
全文摘要
本发明涉及一种从4－(3,4－二氯苯基)－3,4－二氢－1(2H)－萘酮和一甲胺制备N－[4－(3,4－二氯苯基)－3,4－二氢－1(2H)－亚萘基－]甲胺的新的改进方法。
文档编号C07C251/20GK1285819SQ98813087
公开日2001年2月28日 申请日期1998年10月15日 优先权日1998年1月16日
发明者胡安·C·科尔伯格, 戴维·M·菲斯特勒, 杰拉尔丁·P·泰伯 申请人:辉瑞产品公司