抗菌剂的制作方法

专利名称：抗菌剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于预防或治疗呼吸系统感染性疾病及呼吸系统混合感染的抗菌剂，其特征在于，它含有青霉素类抗生类，尤其是阿莫西林，并含有头孢类抗生素，尤其是头孢克肟和头孢地尼，可利用于医疗领域。
另一方面，阿莫西林(以下称之为“AMPC”)是经口服用的合成青霉素，它对上述的肺炎链球菌有相对较强的效果，但它对革兰氏阴性菌，尤其是莫拉菌属、嗜血杆菌属及克雷伯杆菌属的细菌效果很弱。
另一方面，已知联合应用CFIX和AMPC对青霉素G耐性肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)可产生协同效果，对青霉素G耐性肺炎链球菌和流感嗜血杆菌引起的混合感染有效[J.Drug Dev.1993,6(Suppl.1)5-9]。
另外还知道，CFDN和AMPC联合应用对肠道球菌属细菌的感染有协同作用(特开平4-29930号公报)。
属于链球菌属、莫拉菌属、嗜血杆菌属及克雷伯杆菌属的细菌，例如肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、粘膜炎莫拉菌属(Moraxella catarrhalis)、流感嗜血杆菌(Haemophilusinfluenzae)和肺炎克雷伯杆菌(Klebsiella pneumoniae)等，是引起呼吸系统感染的主要致病菌，这些细菌有时可单独感染，有时二种以上的病菌引起混合感染。
对于这些菌造成的混合感染有必要进行紧急治疗。因为鉴定出致病菌的程序烦杂，所以通常在鉴定出致病菌之前要给予一种具有广谱抗菌作用的药物，但单独口服的药物没有充分的效果，当效果不满意时，常经过一段时间后再给予其它的药物。
但是，象以往的这种方法，难以在呼吸系统感染症状轻的阶段完全治愈，而有时当症状加重时就需要施用注射剂或住院治疗，这样就有增加药费和医疗费的问题。
本发明的抗菌剂不仅对这些菌造成的单独感染有效，而且对选自这些菌属及其它菌属的不同的2种以上菌属的菌引起的呼吸系统混合感染性疾病有效。
尤其是对链球菌属(特别是青霉素G耐性Streptococcuspneumoniae)的菌和上述其它菌属的菌引起的呼吸系统混合感染特别有用。
本发明的抗菌剂有效的呼吸系统(混合)感染性疾病有，如中耳炎、鼻窦炎、支气管炎、肺炎等。
本发明的抗菌剂中所应用的青霉素类抗生素有，如阿莫西林、环己西林、酞氨西林、氨苄西林、海他西林、氟氯西林、双氯西林、氯唑西林、苯唑西林、巴氨西林、仑氨西林等及其盐，优选阿莫西林。
头孢类抗生素有，例如头孢克肟、头孢地尼、头孢氨苄、头孢拉定、头孢曲秦、头孢克洛、头孢沙定、头孢羟氨苄、头孢他美、头孢替安己酯、头孢托仑、头孢布烯、头孢特仑、头孢泊肟、头孢坦脂(セフカメイトピボキシル)、头孢罗齐、头孢呋肟酯等及其盐。优选头孢克肟及头孢地尼，更优选头孢克肟。
上述青霉素类抗生素及头孢类抗生素的盐有，例如钠盐、钾盐等碱金属盐，钙盐、镁盐等碱土类金属盐，铵盐、乙醇胺盐、三乙胺盐、二环己胺盐等和有机碱或无机碱的盐，醋酸盐、三氟醋酸盐、乳酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等和有机酸盐或无机酸盐等的酸加成盐。
青霉素类抗生素，头孢类抗生素及它们的盐中包含其水合物(例如3水化合物等)。
本发明的抗菌剂中青霉素类抗生素和头孢类抗生素的混合比率或使用比率要根据用于组合的抗生素的种类、病原菌的种类、感染的程度等进行确定，通常在重量比为20∶1～1∶5的范围内适当选择，优选10∶1～1∶2的比，更优选比例为5∶1～1∶1。
本发明中联合应用青霉素类抗生素和头孢类抗生素时，可将青霉素类抗生素与头孢类抗生素混和以合剂的形式施用，亦可分别以单独制剂的形式同时施用。
这些合剂和单独制剂通常是可经口给药的常用的医药制剂形式，如胶囊、微胶囊、片剂、颗粒剂、细粒剂、粉末、糖锭剂、丸剂等。
本发明的抗菌剂，无论是合剂还是各自单独制剂均可应用制剂中常用的各种有机或无机载体，按常规方法制造上述剂型，如应用蔗糖、淀粉、甘露糖、山梨醇、乳糖、葡萄糖、纤维素、微晶纤维素、磷酸钙、碳酸钙等赋形剂；纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙基吡咯烷酮、明胶、阿拉伯胶、聚乙二醇、蔗糖、淀粉等粘合剂；淀粉、羧甲基纤维素、低取代度的羟丙基纤维素、碳酸氢钠、磷酸钙、柠檬酸钙等崩解剂；硬脂酸镁、轻质无水硅酸、滑石粉和十二烷基硫酸钠等润滑剂；柠檬酸、薄荷醇、甘油、橙子末等调味剂；安息香酸钠、亚硫酸钠、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯等防腐剂；柠檬酸、柠檬酸钠、醋酸等稳定剂。
当各自作为独立制剂(如胶囊或片剂等)时，可将它们各自包装在不同的板上使用，但若将它们包装在同一板上会便于患者使用，例如同一板[如PTP(Press Through Package)板和剥脱包装板]的一侧包装青霉素类抗生素制剂，另一侧包装头孢类抗生素制剂，例如分别装5个胶囊的药盒，或将2个制剂一个疗程(1天～2周)的用量包装在同一板中，制备这样的药盒。
各制剂为颗粒剂等情况时，为了便于患者应用可将1个疗程施用量的青霉素类抗生素制剂和头孢类抗生素制剂装到分别包装的包装袋内，如各自1次的施用量交互包装，或者将盛有细粒剂的各容器放到同一小盒中，制备这样的药盒。这些包装可通过常规方法进行。
该抗菌剂中包含的有效成分的量，即青霉素类抗生素和头孢类抗生素的总共施用量应当足以达到预防效果或针对疾病过程或状态而期望的治疗效果。给患者的施用量要根据被处置个体的年龄及感染程度等条件进行适当变化，但一般而言，每天有效成分的施用量为100mg～10g，根据预防或治疗的不同目的一天施用1～4次。
施用的一例是一天施用阿莫西林2g(效价)和头孢克肟400mg(效价)或头孢地尼600mg(效价)。
以下通过试验例说明本发明的效果。试验例1(1)试验方法棋盘法[参照山口英世著(南山堂)的“今日的抗生素”411页](a)试验化合物用セフスパン(登录商标藤沢药品工业株式会社)作CFIX用セフゾン(同上)作为CFDN用サワシリン(同上)作为AMPC(b)使用菌株肺炎链球菌 (S.pneumoniae)粘膜炎莫拉菌属 (M.catarrhalis)肺炎克雷伯杆菌 (K.pneumoniae)流感嗜血杆菌(H.influenzae)(c)最小发育抑制浓度(MIC)的测定方法各种抗生素各自的MIC及联合应用抗生素时的MIC遵照日本化学疗法学会标准法进行测定，粘膜炎莫拉菌属和肺炎克雷伯杆菌应用ミユ一ラ一·ヒントン琼脂培养基(MHA,デイフコ公司)、肺炎链球菌应用5％马血琼脂(MHA+5％马血)、流感嗜血杆菌应用MHA+5％马血(朱古力琼脂)。菌的接种是将培养了一夜的细菌的100倍稀释菌液块状接种，37℃培养18小时(肺炎链球菌和流感嗜血杆菌在5％二氧化碳的条件下培养)，然后测定MIC(单位是μg/ml)。(2)试验结果根据棋盘方法分别求出2种药品单独的MIC和2种药品联用时各自的MIC，用下面的公式求出分级的抑制浓度指数(fractionalinhibitory concentration index，以下称作“FIC index”)。其结果如表1-表6所示。FIC index=aa0+bb0]]>a0:A剂单独的MIC,b0:B剂单独的MICa,b两剂合用时A剂和B剂各自的MIC表1 CFIX和AMPC联合应用对青霉素G耐性肺炎链球菌的效果

表2 CFIX和AMPC联用对粘膜炎莫拉菌属的效果

表3 CFIX和AMPC联用对肺炎克雷伯杆菌的效果

表4 CFIX和AMPC联用对流感嗜血杆菌的效果

表5 CFDN和AMPC联用对青霉素G耐性肺炎链球菌的效果

表6 CFDN和AMPC联用对流感嗜血杆菌的效果

试验例2CFIX和AMPC联用对肺炎链球菌和肺炎克雷伯杆菌混合系统的效果(人血中浓度模仿系统)试验方法将预先培养的菌液肺炎链球菌以マツクフア一ランド1混悬，肺炎克雷伯杆菌稀释成マツクフア一ランド 1/2的浓度，分别以10％接种到温MHA中。将该菌液迅速分布到96孔板中，200μl/孔。固化后无菌取出琼脂块(agar block)，放到含有20ml含5％血清的MHB的样品管中的笼(切开注射器筒、打孔)中。预培养1小时后(37℃、5％CO2振荡培养)，经时间将加入了琼脂块的小笼移到相当于各种血清药物浓度的溶液中，取样时，将2个琼脂块放到生理盐水中匀浆。将菌液适当地稀释到MHB中，接种到选择培养基上。37℃、5％CO2条件下培养20小时，然后计算活细菌数。使用菌株菌株名称 菌株号肺炎链球菌 FP1906肺炎克雷伯杆菌 15004人血中浓度模仿系统施用CFIX时200mg，AMPC时250mg。测定活菌数时所用的肺炎链球菌用MHA+5％选择培养基 马血清+AZT(氨曲南)1μg/ml肺炎克雷伯杆菌用MHA+VCM(万古霉素)1μg/ml试验结果参照

图1试验例3联合应用CFIX和AMPC时对肺炎链球菌和粘膜炎莫拉菌属混合系统的效果(人血中浓度模拟系统)将预先培养的菌液肺炎链球菌以マツクフ ア一ランド1的浓度悬浮，粘膜炎莫拉菌属以マツクフア一ランド1/2的浓度悬浮，肺炎链球菌以10％、粘膜炎莫拉菌属以5％的比率接种到温MHA中。将该菌液迅速分布到96孔板中，200μl/孔。固化后，无菌状态下取琼脂块，加入到含20ml MHB的样品瓶中的笼(切开注射器筒、打孔)中，该MHB中含5％血清。经过1小时预培养(37℃、5％CO2振荡培养)后，经时将加入了琼脂块的笼移动相当于血清药物浓度的各溶液中，取样时取出2个琼脂块，放到5ml生理盐水中匀浆。将适宜的菌液稀释到MHB中，接种到选择培养基上。37℃、5％CO2、培养72小时后，计算活细菌数。使用的菌株菌株名称 菌株号肺炎链球菌 FP1906粘膜炎莫拉菌属 15005人血中浓度模拟系统 CFIX施用200mg，AMPC施用250mg时测定活细菌数的 肺炎链球菌用MHA+5％马选择培养基血清+10μg/ml AZT粘膜炎莫拉菌属用MHA+1μg/ml VCM试验结果参见图2。试验例4联合应用CFIX和AMPC对肺炎链球菌和粘膜炎克雷伯杆菌所引起的小鼠呼吸系统混合感染的效果试验方法给ICR系雄性小鼠(4周龄、一组5只)经过鼻腔感染肺炎链球菌FP1906(2.0×107cfu/小鼠)和粘膜炎克雷伯杆菌15004(55×103cfu/小鼠)，感染4天前给小鼠施用了环磷酰胺(200mg/kg,ip)。感染后3、18及26小时后口服各药剂，服用3次，感染2天后测定肺内的活细菌数。试验结果表7肺内的活菌数(对数)

*与CFIX+AMPC(1∶1)有显著性差异*与CFIX+AMPC(1∶2)有显著性差异产业上利用的可能性从试验例1的结果可知，联合应用AMPC和CFIX或CFDN对各种呼吸系统的感染菌有协同作用。
另外，从试验例2-4的结果可知与各自单独应用相比，在这些菌的混合感染中联合应用AMPC和CFIX能减少2种细菌的菌数。
因此，本发明的抗菌剂不仅可用于预防或治疗由各种呼吸系统感染菌单独引起的感染，而且可用于预防或治疗由多个菌引起的呼吸系统混合感染，尤其是对链球菌属(特别是青霉素G的耐性肺炎链球菌)和上述其它菌属的细菌引起的呼吸系统混合感染。
以下通过实施例对本发明进行详细说明。
头孢地尼25％重量阿莫西林 50％重量微晶纤维素 22％重量羟丙基纤维素 3％重量头孢克肟 113mg(100mg效价)微晶纤维素 135mg羟丙基纤维素 10mg硬脂酸镁 2mg共 260mg(2)按(1)的方法得到每个胶囊含有以下成分含量的硬胶囊制剂。
阿莫西林 283mg(250mg效价)微晶纤维素 75mg羟丙基纤维素 10mg硬脂酸镁 2mg共 370mg(3)将(1)中得到的含头孢克肟的硬胶囊剂和(2)中得到的含阿莫西林的硬胶囊剂各填充到同一PTP板的每一侧面(各5个胶囊)，包装成药盒。
权利要求
1．一种用于预防或治疗由多个菌引起的呼吸系统混合感染症的抗菌剂，其特征在于，它含有青霉素类抗生素和头孢类抗生素(但是，由肺炎链球菌和流感嗜血杆菌引起的呼吸系统混合感染症时，联合应用阿莫西林和头孢克肟除外)。
2．权利要求1的抗菌剂，其中引起呼吸系统混合感染症的多个菌选自链球菌属、莫拉菌属、嗜血杆菌属及克雷伯杆菌属的2种以上不同菌属的细菌。
3．权利要求2的抗菌剂，其中属于链球菌属、莫拉菌属、嗜血杆菌属及克雷伯杆菌属的细菌分别是肺炎链球菌、粘膜炎莫拉菌、流感嗜血杆菌和肺炎克雷伯杆菌。
4．权利要求1～3任一权项的抗菌剂，其中青霉素类抗生素为阿莫西林。
5．权利要求1～4任一权项中的抗菌剂，其中头孢类抗生素为头孢克肟或头孢地尼。
6．权利要求5的抗菌剂，其中头孢类抗生素是头孢克肟。
7．一种药盒，其将青霉素类抗生素和头孢类抗生素包装在同一板上。
8．权利要求7的药盒，其将一个疗程的用量包装在同一板上。
9．权利要求7的药盒，其中1个疗程的用量分包包装在同一板上。
10．一种药盒，其中青霉素类抗生素和头孢类抗生素分别装在不同容器内，而不同容器装在同一盒内。
11．权利要求7～10任一权项的药盒，其中青霉素类抗生素为阿莫西林，头孢类抗生素是头孢克肟或头孢地尼。
12．一种用于预防或治疗由多个菌引起的呼吸系统混合感染症的方法，其特征在于，给患者联合施用青霉素类抗生素和头孢类抗生素(但是，对于由肺炎链球菌和流感嗜血杆菌所引起的呼吸系统混合感染症，联合应用阿莫西林和头孢克肟除外)。
13．青霉素类抗生素和头孢类抗生素在制备预防或治疗多个菌引起的呼吸系统混合感染症的联合给药的药剂中的应用，该药剂是其合剂或其各自单独制剂(但是，由肺炎链球菌和流感嗜血杆菌引起的呼吸系统混合感染症时，阿莫西林和头孢克肟的联合应用除外)。
14．青霉素类抗生素和头孢类抗生素的联合应用，它是用以预防或治疗由多个菌所引起的呼吸系统混合感染症(但是，对于肺炎链球菌和流感嗜血杆菌所引起的呼吸系统混合感染症时，阿莫西林和头孢克肟的联合应用除外)。
15．一种抗菌剂，它用以预防或治疗由链球菌属细菌或嗜血杆菌属细菌所引起的呼吸系统感染症，其特征在于，它含有阿莫西林和头孢地尼。
16．一种用于预防或治疗由链球菌属细菌或嗜血杆菌属细菌引起的呼吸系统感染症的方法，其特征在于，它给患者联合应用阿莫西林和头孢地尼。
17．阿莫西林和头孢地尼在制备预防或治疗由链球菌属细菌或嗜血杆菌属细菌引起的呼吸系统混合感染症的联合应用的药剂中的应用，该药剂是其合剂或其各自单独制剂。
18．阿莫西林和头孢地尼的联合应用，其是用以预防或治疗由链球菌属细菌或嗜血杆菌属细菌所引起的呼吸系统混合感染症。
全文摘要
抗菌剂,它在预防或治疗由选自链球菌属、莫拉菌属、嗜血杆菌属和克雷伯杆菌属的2种以上不同种属的细菌所引起的呼吸系统混合感染中有良效。该抗菌剂含有青霉素类抗生素(尤其是阿莫西林)和头孢类抗生素(尤其是头孢克肟和头孢地尼)。该抗菌剂可以使用上述有效成分合剂或将其各自单独应用。
文档编号C07D501/22GK1305375SQ99807368
公开日2001年7月25日 申请日期1999年4月9日 优先权日1998年4月14日
发明者松本佳巳, 俵修一, 西尾仁志, 播本隆, 积山良二 申请人:藤泽药品工业株式会社