专利名称：抗菌剂的制作方法
抗菌剂本申请是2004年1月8日提交的CN200480005935. 3，题为“抗菌剂”的分案申请。 发明领域本发明一般适用于治疗革兰氏阴性细菌引起的感染。更具体地，本文所述发明适用于通过抑制UDP-3-0-(R-3-羟基癸酰基)-N-乙酰基葡(萄)糖胺脱乙酰基酶(LpxC)的活性治疗革兰氏阴性感染。本发明提供了 LpxC的小分子抑制剂，包含所述抑制剂的药物配方和用所述药物配方治疗病人的方法和制备所述药物配方和抑制剂的方法。本发明抑制剂可单独和与其它的抗菌素一起用于治疗革兰氏阴性感染的病人。
背景技术：
在过去的几十年中，抗菌耐药性和与它相关的严重感染疾病的发生次数以惊人的速度增长。对于医院病原体的耐药性尤其令人惶恐。在美国每年发生的超过2百万的医院感染中，有50% -60%是由抗菌耐药性的细菌菌株引起的。抵抗性的高发生率增加了与医院感染相关的发病率、死亡率和花费。在美国，医院感染被认为造成或导致每年大于77，000 死亡和每年约50亿到100亿$的花费。在革兰氏阳性生物体中，最重要的抗性病原体是甲氧西林(苯唑西林)抗性的金色葡萄球菌Staphylococcus aureus), β -内酰胺-抗性的和多药-抗性的肺炎双球菌(pneumococci)，和万古霉素抗性的肠道球菌(enterococci)。革兰氏阴性抗性性的重要原因包括在肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumoniae)，大肠杆菌 (Escherichia coli)、奇异杆菌(Proteus mirabilis)中的扩谱的 β -内酰胺酶(ESBLs)、 在肠杆菌(Enterobacter)物种和弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundi)中的高水平的第三代头孢菌素(AmpC) β -内酰胺酶抗性和在绿脓杆菌O^seudomonasaeruginosa)、不动木干胃(Acinetobacter) Jf1 (Stenotrophomonasmaltophi 1 ia) ^M^M 的多药抗性基因。(Jones RN 2001 Chest 119 (补充)，397S-404S 在医院病原体的抵抗类型在过去几年中的趋向。)抗菌药抗性的问题是通过对多种抗菌药有抗性的细菌菌株的存在复合而成的。例如对氟喹诺酮抗性的绿脓杆菌O^seudomonas aeruginosa)分离物几乎对所有的抗菌药有抗药性(Sahm DF等人2001抗菌剂和化学治疗45沈7_274 使用在生物体外的集中的测试和电子监视的抗革兰氏阴性细菌的氟喹诺酮当前活性的评估)。因此还需要新的抗菌素，尤其是有新的抗菌机理的抗菌素。在制药工业中，发现抗菌素的努力主要是朝着开发有效抵抗革兰氏阴性细菌的药物这一目标。革兰氏阴性细菌通常比革兰氏阳性细菌对于很多的抗菌药和化学治疗药剂有更强的抵抗性。最近公开的天然产生的抗菌药的调查表明超过90%的对于大肠杆菌(Escherichia coli)没有活性，尽管它们对革兰氏阳性的细菌有活性。革兰氏阴性细菌的外膜通过作为有效的渗透屏障而造成这个固有的抵抗性，因为狭窄的孔蛋白通道限制了亲水溶质的渗透和脂多糖小叶状物的低流动性减慢了亲脂溶质向里面的扩散。造成革兰氏阴性细菌固有抗性的还有一个机理。 最近的研究表明多药喷出泵，有时有不寻常广的特异性，起了产生革兰氏阴性细菌总体内在抗性的第二因素作用。当它们的表达水平随着生理学调节或基因改变而提高时，它们可以对于很多种类的抗菌剂频繁地产生出惊人水平的抗性。(Nikaido H 1998临床感染疾病 27(补充1)，S32-41 革兰氏阴性多药喷出泵导致的抗菌药抵抗性。)在历史上，大多数抗菌剂的发展相对地是凭经验的。活性的化合物通常通过筛选土壤、污物、水和其它天然物质来检测产生抗菌的有机体，或通过筛选各种各样的化学化合物。一旦先导候选者被发现并且它的化学结构被测定，就可以制备一系列的类似物来鉴定最优的化合物用于进一步的临床开发。一个更合理的途径包括定义新的靶标，例如对至关重要的细胞基本的活性负责的基因或酶的功能。为了鉴定用于革兰氏阴性抗菌剂的潜在靶标，致力于鉴定绿脓杆菌(I^eudomonas aeruginosa)的所有必要的和重要的基因的研究已经完成。在已鉴定的必要基因中有 lpxC，它编码酶尿苷二磷-3-0-(R-3-羟基癸酰基)-N-乙酰基葡(萄)糖胺脱乙酰基酶 (LpxC)。这个酶是合成脂质A的第一个定型的步骤，脂质A是脂多糖的脂质部分，它是所有革兰氏阴性菌的必要部分。因此它是用于新型抗菌药的很吸引人的靶标。为了有用地作为抗菌剂，LpxC抑制剂将不仅必须抑制很多种类细菌的LpxC的酶活性，而且要必须战胜上述的革兰氏阴性菌的内在抵抗机制它们将必须渗过外膜并多于多药喷出泵相对不敏感。研究人员已经鉴定了一些有抗菌活性的的靶向脂质A生物合成的化合物。 Patchett等人的W097/42179公布了通式如下的化合物
权利要求
1. 一种通式I的化合物
全文摘要
本发明提供通式I的抗菌化合物以及它们的立体异构体，药学上可接受的盐、酯和它们的前药；含有所述化合物的药物组合物；通过给予所述化合物治疗细菌感染的方法；以及制备该化合物的步骤。
文档编号C07D213/74GK102267924SQ20111014424
公开日2011年12月7日 申请日期2004年1月8日 优先权日2003年1月8日
发明者A·亚巴娜发, A·旺曼, A·欧文, E·哈伍德, J·宝曼, K·B·普菲斯特, K·姆德鲁利, N·H·安德森, R·肖瓦, S·恩吉, T·克林 申请人:华盛顿大学, 诺华疫苗和诊断公司