专利名称：杀菌消毒剂、抗菌剂及抗菌材料的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种杀菌消毒剂、抗菌剂和抗菌材料。特别地，本发明涉及不会引起皮肤病变，如皮肤刺激、变红、皮肤粗糙和皮肤过敏，以及在低浓度下具有杀菌和抗菌效果的杀菌消毒剂、抗菌剂及抗菌材料。
已经在尝试应用在有足够杀菌效果的浓度下不会造成皮肤病变的杀菌消毒剂。例如，在许多参考文献中[Rembaum，A.Appli.Polym.Symp.，22，299(1973)；Vucetic，J.J.，Vandjel，V.H.和Janic，M.D.Glas.Hem.Drus.Beograd，42，289(1977)；和Ikeda，T.，Yamaguchi，H.和Tazuke，S.J.Bioact.Comp.Polym.，5，31(1990)]描述的季铵盐类的阳离子聚合物具有抗菌活性且不会引起诸如皮肤刺激、变红、皮肤粗糙及皮肤过敏的皮肤病变，即使这些阳离子聚合物的浓度达到基于表面活性剂的杀菌消毒剂的几十倍时。然而，阳离子聚合物也存在缺点，即在与基于表面活性剂的杀菌消毒剂相比，在使用浓度相同时，阳离子聚合物的短时间内的杀菌效果较之基于表面活性剂的杀菌消毒剂要差，如果为了达到同样效果而使用较高浓度的阳离子聚合物，则会有产生非常大的粘度，使用很不方便。在以上所述情况下，非常希望得到一种在较低浓度下具有足够的杀菌效果且不会引起皮肤病变的杀菌消毒剂及抗菌剂。
本发明的目的即是提供不会引起皮肤病变，如皮肤刺激、变红、皮肤粗糙和皮肤过敏，在低浓度下具有杀菌和抗菌效果，并具有良好的杀灭绿脓杆菌效果的杀菌消毒剂、抗菌剂及抗菌材料。
本发明提出了(1)包含如通式[1]所示的阳离子聚合物的杀菌消毒剂； 其中R1代表含有1-4个碳原子的烷基基团，含有1-4个碳原子的羟烷基基团，或含有2-4个碳原子的链烯基基团，R2代表含有2-10个碳原子的亚烷基基团，R3代表含有2-6个碳原子的杂亚烷基基团或含有2-6个碳原子的含羟基的杂亚烷基基团，A-代表阴离子，n代表40-500；(2)如(1)中所描述的杀菌消毒剂，其中阳离子聚合物的平均分子量为10000-50000；(3)如(1)和(2)之任一项中所描述的杀菌消毒剂，进一步含有基于表面活性剂的杀菌消毒剂；(4)包含如通式[1]所示的阳离子聚合物的抗菌剂， 其中R1代表含有1-4个碳原子的烷基基团，含有1-4个碳原子的羟烷基基团，或含有2-4个碳原子的链烯基基团，R2代表含有2-10个碳原子的亚烷基基团，R3代表含有2-6个碳原子的杂亚烷基基团或含有2-6个碳原子的含羟基的杂亚烷基基团，A-代表阴离子，n代表40-500；(5)包含如通式[1]所示的阳离子聚合物的抗菌材料， 其中R1代表含有1-4个碳原子的烷基基团，含有1-4个碳原子的羟烷基基团，或含有2-4个碳原子的链烯基基团，R2代表含有2-10个碳原子的亚烷基基团，R3代表含有2-6个碳原子的杂亚烷基基团或含有2-6个碳原子的含羟基的杂亚烷基基团，A-代表阴离子，n代表40-500；及(6)用如通式[1]所示的阳离子聚合物涂覆的抗菌材料 其中R1代表含有1-4个碳原子的烷基基团，含有1-4个碳原子的羟烷基基团，或含有2-4个碳原子的链烯基基团，R2代表含有2-10个碳原子的亚烷基基团，R3代表含有2-6个碳原子的杂亚烷基基团或含有2-6个碳原子的含羟基的杂亚烷基基团，A-代表阴离子，n代表40-500。
作为优选的具体实施方案，本发明还提供了(7)如(3)所描述的杀菌消毒剂，其中阳离子聚合物与基于表面活性剂的杀菌消毒剂的含量比为1000或更小1000；及(8)如(3)所描述的杀菌消毒剂，其中基于表面活性剂的杀菌消毒剂是氯化苄烷铵。
实施本发明的最优选实施方案本发明的杀菌消毒剂和抗菌剂包含通式[1]表示的阳离子聚合物，本发明的抗菌材料包含有通式[1]表示的阳离子聚合物，或者被通式[1]表示的阳离子聚合物涂覆 在通式[1]中，R1代表含有1-4个碳原子的烷基基团，含有1-4个碳原子的羟烷基基团，或含有2-4个碳原子的链烯基基团，四个R1基团可以相同或不同，R2代表含有2-10个碳原子的亚烷基基团，R3代表含有2-6个碳原子的杂亚烷基基团或含有2-6个碳原子的含羟基的杂亚烷基基团，A-代表阴离子，n代表40-500。
含有1-4个碳原子的烷基基团的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基和正丁基基团。含有1-4个碳原子的羟烷基基团的例子包括羟甲基、羟乙基、羟丙基、1-甲基-1-羟乙基和1-甲基-2-羟乙基基团。含有2-4个碳原子的链烯基基团例子包括乙烯基及烯丙基基团。
含有2-10个碳原子的亚烷基基团并不特别限定，任何直链及支链的亚烷基基团均可使用。亚烷基基团的例子包括亚乙基(ethylene)、1，2-亚丙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，6-亚己基、2-乙基-1，6-亚己基、1，8-亚辛基和1，10-亚癸基基团。
含有2-6个碳原子的杂亚烷基基团和含有2-6个碳原子的含羟基的杂亚烷基基团不特别限定。优选的杂原子是氧原子或硫原子。杂亚烷基基团的例子包括亚甲基氧基亚甲基、亚甲基氧基亚乙基、亚乙基氧基亚乙基、亚乙基氧基亚甲基氧基亚乙基、亚甲基硫基亚甲基、亚甲基硫基亚乙基、亚乙基硫基亚乙基基团。含羟基的杂亚烷基基团的例子包括如式[2]表示的1-羟基-3-氧杂-1，5-亚戊基基团及如式[3]表示的1，4-二羟基-2-氧杂-1，4-亚丁基基团。含羟基的杂亚烷基基团可含有一个或两个或更多的羟基。-CH(OH)CH2OCH2CH2-…[2]-CH(OH)OCH2CH(OH)- …[3]A-代表的阴离子的例子包括衍生自一元或多元的羧酸(如甲酸、乙酸、丙酸、葡萄糖酸、乳酸、富马酸、马来酸、己二酸和酒石酸)的阴离子；磷酸的酸性酯的阴离子；烷基硫酸酯的阴离子；卤素阴离子；磷酸根阴离子；硫酸根阴离子；及硝酸阴根离子。
在通式[1]中，n代表阳离子聚合物的平均聚合度。由n代表的平均聚合度可通过测量阳离子聚合物的平均分子量，然后除以重复单元的分子量值获得。当n小于40时，很难获得足够的杀菌效果。当n大于500时，阳离子聚合物的粘度增加，使用不便。
本发明的杀菌消毒剂可彻底杀灭对人体有害的病原体微生物以防止传染。本发明的抗菌剂可抑制微生物的生长。
通式[1]代表的阳离子聚合物的例子包括聚[氧基亚乙基(二甲基亚氨基)-1，2-亚丙基(二甲基亚氨基)亚乙基二氯化物]、聚[氧基亚乙基(二甲基亚氨基)亚乙基(二甲基亚氨基)亚乙基二氯化物]、聚[氧基亚甲基氧基亚乙基(二甲基亚氨基)-1，2-亚丙基(二甲基亚氨基)亚乙基二氯化物]和聚[氧基亚甲基氧基亚乙基(二甲基亚氨基)亚乙基(二甲基亚氨基)亚乙基二氯化物]。
在本发明中，优选的通式[1]代表的阳离子聚合物的重均分子量范围在10000-50000，更优选是在11000-40000。当重均分子量小于10000时，很难获得足够的杀菌效果。当重均分子量大于50000时，阳离子聚合物的粘度增加，使用不便。
本发明通式[1]代表的阳离子聚合物在低浓度下具有有效的杀菌和抗菌效果，并对眼部粘膜足够安全，因为很少发生刺激作用。因此，阳离子聚合物可以有效地用于眼科的液体制剂如眼科用抗菌溶液。
通式[1]的阳离子聚合物的制备方法没有特别限定。例如，阳离子聚合物可以通过通式[4]的四烷基二胺与通式[5]的二氯杂亚烷基化合物反应而得 Cl-R3-Cl…[5]在通式[4]中，R1代表含有1-4个碳原子的烷基基团，含有1-4个碳原子的羟烷基基团，或含有2-4个碳原子的链烯基基团，四个R1基团可以相同或不同，R2代表含有2-10个碳原子的亚烷基基团。在通式[5]中，R3代表含有2-6个碳原子的杂亚烷基基团或含有2-6个碳原子的含羟基的杂亚烷基基团。
通式[4]代表的化合物的例子包括四甲基乙二胺、四甲基丙二胺、四乙基乙二胺、四(2-羟乙基)乙二胺和四烯丙基乙二胺。通式[5]代表的化合物的例子包括二(氯甲基)醚、双(2-氯乙基)醚、二(氯甲基)缩甲醛、双(2-氯乙基)缩甲醛和双(2-氯乙基)硫化物。通式[4]和[5]代表的物质可以单独或，两种或两种以上结合使用。
对于本发明的杀菌消毒剂，可以加入基于表面活性剂的杀菌消毒剂，以增强在短时间内例如几十秒钟的杀菌消毒效果。优选的基于表面活性剂的杀菌消毒剂与通式[1]代表的阳离子聚合物的含量比例为1000或更小∶1000，更优选在5∶1955至500∶1500范围内。当基于表面活性剂的杀菌消毒剂与通式[1]代表的阳离子聚合物的含量比例超过1000∶1000时，就会造成皮肤病变如皮肤刺激、变红和皮肤粗糙。
包含在本发明杀菌消毒剂中的基于表面活性剂的杀菌消毒剂的例子包括阳离子基于表面活性剂的杀菌消毒剂如氯化苄烷铵、苯索氯铵、二甲基二癸基铵盐和烷基(C12-C18)三甲基铵盐；和两性基于表面活性剂的杀菌消毒剂如烷基多氨基乙基甘氨酸盐酸盐。基于表面活性剂的杀菌消毒剂可以单独或，两种或两种以上结合使用。
本发明的杀菌消毒剂和抗菌剂可以应用于手部杀菌消毒，通过加入或涂覆于各种物品达到杀菌效果，以及可以应用于抑制微生物如细菌、真菌和原生动物的生长而达到抗微生物效果。本发明的抗菌材料的例子包括通过将通式[1]代表的阳离子聚合物或包含通式[1]代表的阳离子聚合物的溶液混合到天然树脂及合成树脂例如聚酯树脂、聚氨酯树脂和丙烯酸树脂中而制备的材料，和在以上所述的树脂的成形物品上涂覆通式[1]代表的阳离子聚合物或包含通式[1]代表的阳离子聚合物的溶液所得的材料。成形物品包括平板、器壁和薄片。
阳离子聚合物的重均分子量是通过应用水凝胶渗透色谱仪(GPC)[TOSO Co.，Ltd.制造；HLC-8120GPC]测量而获得，结果以相应的聚乙二醇的值表示。
杀菌效果是按以下方法进行评估的(1)测试微生物七种微生物，即金黄葡萄球菌(S.aureus，ATCC 6538P)、甲氧西林耐药的金黄葡萄球菌(MRSA IID 1677)、甲氧西林耐药的金黄葡萄球菌(临床分离的菌株MRSA)、大肠杆菌(E.coli，IFO 3301)、肺炎克雷伯杆菌(肺炎杆菌，IFO ATCC 4352)、绿脓假单胞杆菌(绿脓杆菌，IFO 3080)和粘质沙雷菌(临床分离的粘质沙雷菌菌株)用于检测。
(2)测试微生物液体的制备测试微生物置于接种环中，在大豆酪蛋白消化培养基(SCD)表面划线出8ml的部分，在37℃下培养18小时。所得培养基取1ml用SCD培养基稀释成原浓度的1/10。稀释的培养基取2ml与100ml的SCD培养基混合。所得培养基在37℃下培养2小时，而含有绿脓假杆菌的培养基培养4小时，得到测试微生物的液体。每毫升测试微生物液体中含有106-108个活微生物。
(3)操作一系列包含杀菌消毒剂组合物的溶液通过用生理盐水以如下方式稀释得到每一溶液均稀释至原溶液浓度的一半，进而获得更低浓度的溶液。一系列溶液各取10ml分别置于检测试管中，在高压釜中消毒处理，各混入0.1ml的测试微生物的液体。杀菌消毒剂与测试微生物接触一分钟后，取所得的用于接种的液体0.1ml分别置于3个SCD-LP(聚卵磷脂溶剂化物)的预先消毒处理的培养基(每个9ml)中。在接种的培养基在37℃下培养20小时后，检查培养基中出现的浑浊。若培养基澄清透明，说明没有微生物的生长，结果标记为“-”。若培养基出现浑浊，说明有微生物生长，结果标记为“+”。上述所用的三个培养基中的两个或更多的显示可表明检测结果。给出“-”性结果的杀菌消毒剂组合物的最小浓度可作为最低杀菌浓度(MBC)。
皮肤刺激的检测是按以下方法进行。
将0.02ml杀菌消毒剂置于滤纸上，贴在人的左上臂内侧部位，要求滤纸密封。测试是在5名男子(A-E)和5名女子(F-J)中进行。在贴滤纸30分钟和24小时后评估刺激结果，结果分为4级，标准如下分级标准-无刺激(无反应)±单独发红+发红及致湿或出现丘疹++发红、水肿及出现明显的丘疹或小水疱实施例1将50g水，25g的N，N，N’，N’-四甲基-1，3-丙二胺和27g双(2-氯乙基)醚混合并在温度90℃下持续反应25小时。在反应混和物中加入19g水，调整阳离子聚合物的重量百分比浓度为40％。所得的名为聚[氧基亚乙基(二甲基亚氨基)-1，2-亚丙基(二甲基亚氨基)亚乙基二氯化物]的阳离子聚合物的重均分子量为11500，相当于通式[1]的n值为42。得到此种阳离子聚合物溶液的最小杀菌浓度。
实施例2将50g水，25g的N，N，N’，N’-四甲基-1，3-丙二胺和27g双(2-氯乙基)醚混合并在温度95℃下持续反应30小时。在反应混和物中加入19g水，调整阳离子聚合物的重量百分比浓度为40％。所得的名为聚[氧基亚乙基(二甲基亚氨基)-1，2-亚丙基(二甲基亚氨基)亚乙基二氯化物]的阳离子聚合物的重均分子量为32000，相当于通式[1]的n值为117。得到此种阳离子聚合物溶液的最小杀菌浓度。
实施例3将50g水，23g的N，N，N’，N’-四甲基-1，3-丙二胺和37.5g双(2-氯乙基)缩甲醛混合并在温度105℃下持续反应20小时，而后分层除去未反应的双(2-氯乙基)缩甲醛。在反应混和物中加入30.5g水，调整阳离子聚合物的重量百分比浓度为40％。所得的名为聚[氧基亚甲基氧基亚乙基(二甲基亚氨基)-1，2-亚丙基(二甲基亚氨基)亚乙基二氯化物]的阳离子聚合物的重均分子量为13000，相当于通式[1]的n值为43。得到此种阳离子聚合物溶液的最小杀菌浓度。
实施例4将50g水，25g的N，N，N’，N’-四甲基-1，6-己二胺和21g双(2-氯乙基)醚混合并在100℃下持续反应48小时。在反应混和物中加入19g水，调整阳离子聚合物的重量百分比浓度为40％。所得的名为聚[氧基亚乙基(二甲基亚氨基)-1，6-亚己基(二甲基亚氨基)亚乙基二氯化物]的阳离子聚合物的重均分子量为35000，相当于通式[1]的n值为111。得到此种阳离子聚合物溶液的最小杀菌浓度。
实施例5将将40重量％的实施例1所得的阳离子聚合物水溶液和40重量％的氯化苄烷铵水溶液按1999∶1的比例混合，得到杀菌消毒剂。得到所得杀菌消毒剂的最小杀菌浓度。
实施例6
将40重量％的实施例1所得的阳离子聚合物水溶液和40重量％的氯化苄烷铵水溶液按1500∶500的比例混合，得到杀菌消毒剂。得到所得杀菌消毒剂的最小杀菌浓度。
实施例7将40重量％的实施例1所得的阳离子聚合物水溶液和40重量％的氯化苄烷铵水溶液按1000∶1000的比例混合，得到杀菌消毒剂。得到所得杀菌消毒剂的最小杀菌浓度。
实施例8将40重量％的实施例2所得的阳离子聚合物水溶液和40重量％的氯化苄烷铵水溶液按1999∶1的比例混合，得到杀菌消毒剂。得到所得杀菌消毒剂的最小杀菌浓度。
实施例9将40重量％的实施例2所得的阳离子聚合物水溶液和40重量％的氯化苄烷铵水溶液按1500∶500的比例混合，得到杀菌消毒剂。得到所得杀菌消毒剂的最小杀菌浓度。
实施例10将40重量％的实施例2所得的阳离子聚合物水溶液和40重量％的氯化苄烷铵水溶液按1000∶1000的比例混合，得到杀菌消毒剂。得到所得杀菌消毒剂的最小杀菌浓度。
对比实施例1将50g水，25g的N，N，N’，N’-四甲基-1，3-丙二胺和27g双(2-氯乙基)醚混合并在温度60℃下持续反应72小时。在反应混和物中加入19g水，调整阳离子聚合物的重量百分比浓度为40％。所得的名为聚[氧基亚乙基(二甲基亚氨基)-1，2-亚丙基(二甲基亚氨基)亚乙基二氯化物]的阳离子聚合物的重均分子量为7500，相当于通式[1]的n值为27。得到此种阳离子聚合物溶液的最小杀菌浓度。
对比实施例2将50g水与15g二甲基胺混合溶解，冷却下滴加32g表氯醇。反应在40℃下持续反应15小时，然后在90℃下反应4小时。在反应混和物中加入20.5g水，调整阳离子聚合物的重量百分比浓度为40％。所得的名为聚[2-羟基亚乙基(二甲基亚氨基)亚甲基氯化物]的阳离子聚合物的重均分子量为10500，平均聚合度为76。得到此种阳离子聚合物溶液的最小杀菌浓度。
对比实施例3将50g水，25g的四甲基乙二胺和31g双(2-氯乙基)醚混合并在温度70℃下持续反应60小时。在所得的反应混和物中加入34g水，调整阳离子聚合物的重量百分比浓度为40％。所得的名为聚[氧亚乙基(二甲基亚氨基)亚乙基(二甲基亚氨基)亚乙基二氯化物]的阳离子聚合物的重均分子量为7500，平均聚合度为29。得到此种阳离子聚合物溶液的最小杀菌浓度。
对比实施例4制备40重量％的氯化苄烷铵水溶液。得到此种溶液的最小杀菌浓度。
实施例1-10和对比实施例1-4的结果见表1。
表1
实施例1-4的阳离子聚合物溶液具有小的最小杀菌浓度，并有很好的消毒效果。特别是，对MRSA(IID 1677)和MRSA(临床分离的菌株)的消毒效果明显优于此前常用的杀菌消毒剂如对比实施例4的氯化苄烷铵。实施例5-10的含有实施例1和2的阳离子聚合物溶液和氯化苄烷铵的杀菌消毒剂的最小杀菌浓度对于所有类型的测试微生物来说，等于或小于氯化苄烷铵，并具有很好的消毒效果。相反，对比实施例1和3中的具有如通式[1]的结构但分子量较小的阳离子聚合物，以及对比实施例2中的分子量较大但主链上不含有杂亚烷基基团的阳离子聚合物有较高的最小杀菌浓度，并且效果较差。
实施例11制备0.2重量％的实施例2的阳离子聚合物水溶液，并用以检测皮肤刺激性。
实施例12将实施例8的杀菌消毒剂稀释，制备含0.15重量％的实施例2的阳离子聚合物和0.05重量％的氯化苄烷铵的水溶液，并用以检测皮肤刺激性。
对比实施例5制备0.2重量％的氯化苄烷铵水溶液，并用以检测皮肤刺激性。
实施例11和12，以及对比实施例5的检测结果见表2。
表2
实施例11显示，包含通式[1]的阳离子聚合物的杀菌消毒剂完全不会造成皮肤病变。相反，对比实施例5显示，氯化苄烷铵可造成显著的皮肤病变。虽然实施例12的杀菌消毒剂含有比例为1500∶500的通式[1]的阳离子聚合物和氯化苄烷铵，该杀菌消毒剂仍不会造成皮肤病变。
工业实用性不同于氯化苄烷铵，本发明的杀菌消毒剂不会造成皮肤病变，即使是在应用常规的杀菌消毒剂的0.2重量％百分浓度时。而且，本发明的杀菌消毒剂比起传统的杀菌消毒剂具有更好的消毒效果。
权利要求
1.一种包含如通式[1]所示的阳离子聚合物的杀菌消毒剂， 其中，R1代表含有1-4个碳原子的烷基，含有1-4个碳原子的羟烷基，或含有2-4个碳原子的链烯基基团，R2代表含有2-10个碳原子的亚烷基基团，R3代表含有2-6个碳原子的杂亚烷基基团或含有2-6个碳原子的含羟基的杂亚烷基基团，A-代表阴离子，n代表40-500。
2.权利要求1所述的杀菌消毒剂，其中阳离子聚合物的重均分子量为10000-50000。
3.权利要求1和2之任一项的杀菌消毒剂，其进一步包含基于表面活性剂的杀菌消毒剂。
4.一种包含如通式[1]所示的阳离子聚合物的抗菌剂， 其中，R1代表含有1-4个碳原子的烷基，含有1-4个碳原子的羟烷基，或含有2-4个碳原子的链烯基基团，R2代表含有2-10个碳原子的亚烷基基团，R3代表含有2-6个碳原子的杂亚烷基基团或含有2-6个碳原子的含羟基的杂亚烷基基团，A-代表阴离子，n代表40-500。
5.一种包含如通式[1]所示的阳离子聚合物的抗菌材料， 其中，R1代表含有1-4个碳原子的烷基，含有1-4个碳原子的羟烷基，或含有2-4个碳原子的链烯基基团，R2代表含有2-10个碳原子的亚烷基基团，R3代表含有2-6个碳原子的杂亚烷基基团或含有2-6个碳原子的含羟基的杂亚烷基基团，A-代表阴离子，n代表40-500。
6.一种由如通式[1]所示的阳离子聚合物涂覆的抗菌材料， 其中，R1代表含有1-4个碳原子的烷基，含有1-4个碳原子的羟烷基，或含有2-4个碳原子的链烯基基团，R2代表含有2-10个碳原子的亚烷基基团，R3代表含有2-6个碳原子的杂亚烷基基团或含有2-6个碳原子的含羟基的杂亚烷基基团，A-代表阴离子，n代表40-500。
全文摘要
一种包含如通式[1]所示的阳离子聚合物的杀菌消毒剂和抗菌剂，以及应用所述杀菌消毒剂得到抗菌材料的方法。在通式[1]中，R
文档编号C08G73/02GK1476329SQ01819337
公开日2004年2月18日 申请日期2001年4月27日 优先权日2001年4月27日
发明者宫本英和, 牧野公博, 博 申请人:日华化学株式会社