模制体用于外用的用途的制作方法

专利名称：模制体用于外用的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有至少一种非蛋白质的骨架形成剂、适当时还可含有一种或多种活性物质以及视需要的一种或多种助剂的模制体用于外用的用途，以及还涉及一种制备所述模制体的方法和新型模制体。
德国专利文献DE 4201172，DE 4201173以及DE 4201179中记载了药用或美容用的且含有基于蛋白质的骨架形成剂的颗粒。这些颗粒特别可用于制备口服的药物制剂。该颗粒的制备过程是，先将由蛋白质骨架形成剂和任选的美容或药物活性成分组成的分散体滴入到深度冷却的惰性液体中，优选滴入到液氮中，然后分离经冷冻的颗粒并冷冻干燥。但是为了能在这些条件下形成颗粒，就需要存在蛋白质骨架形成剂，特别是胶原质或胶原质衍生物，因为只有所述的蛋白质骨架形成剂才能在这些条件下形成稳定的颗粒。这种现象或许是与蛋白质分子的特殊分子间作用力有关。
根据上述德国专利文献所制得的颗粒粒径，在说明书的概述部分中记载是0.2至12mm。但在实施例中，所能得到的最大粒径仅为4mm。其中所指的是平均粒径，也即是说，颗粒要或多或少地经受较大的粒径的波动。
但是，特别是对于外用美容用途来说，优选需要有着相同形状和粒径的相对较大模制体。最终使用者可以简便地使用这些模制体。一般而言，粉末或小颗粒或不均匀形成的模制体都不适合此目的。人们致力于提供能够允许每次使用时都使用一种剂型的尺寸的模制体。此外，更大一些的，比如能够着色的模制体也要能赋予更鲜明的外观感受。
另外，蛋白质骨架形成剂的使用在某些情况并不是优选的。因此，有些最终使用者越来越多地特别是在美容品中，偏好使用纯植物产品。另外，这些原因还源于基本的伦理学上的考虑。
另外，掺入蛋白质通常还要求较为复杂的加工步骤。而且在皮肤上外用时且在其特性范围内，很多情况下蛋白质骨架形成剂的性质会受到限制，因为它们总是由相同的氨基酸组成的。
因此人们越来越多地希望存在一种不是基于蛋白质的美容或药物模塑制剂，特别是用于外用施药的模制体。但是当人们希望得到一种基于植物，如那些根据在前述专利文献中所用的方法而制得的，比如藻酸盐的骨架形成剂时，却惊奇地发现，按这些方法根本无法制得具有规则形状，特别是有足够尺寸的，和具有足够外用所需的溶解性的模制体。
有许多文献是关于口服制剂的制备，这种制备过程包括冷冻干燥步骤。例如EP-A-0352190公开了由固态且多孔的单位形体构成的组合物，且该组合物包含有微细颗粒或纳米颗粒。它们的制备过程尤其是，首先将膏剂放入模具的空腔内，接着进行冻干过程。EP-A-0352190所提出的任务是要找寻到一种能够掩盖口味且能快速溶于水中的口服制剂。其中并没有提及制剂的局部施用。类似的，EP-A-0399902中公开了通过冻干而制得的、同样用于制备具有掩盖口味作用且能快速溶解的药物制剂。US-A-4758598中公开了通过冻干制得的同样只可用于口服使用的制剂。US-A-4079018中公开了用于对药剂进行口服给药的溶解性赋形剂。US 4695463中记载了能够可控释放的口服给药的给药系统。另外，EP-A-0412449中还公开了一种冻干组合物，但是其不具有规则的几何形状。前述的对比文献中没有哪个公开了如何制备具有较大形状的规则模制体的可能途径，并且还要求这些模制体在外用于皮肤上时能容易地溶解并起到活性成分载体的作用。
因此，本发明的任务在于提供含有活性成分的模制体用于外用的新用途，该模制体含有不是基于蛋白质的骨架形成剂。所述模制体应该相对较大，具有足够的内聚力即机械强度，能够规则地成型，并且在施用到皮肤上时能容易地溶解，以及应能带来舒适的使用感觉。此外，这些模制体还应适于容纳不同的活性成分，特别如美容活性成分和医疗或药物活性成分，以及起到它们的载体的作用。
因此，本发明提出了含有至少一种非蛋白质骨架形成剂，适当时还可含有一种或多种活性物质以及视需要的一种或多种助剂的模制体用于外用的用途。
在本发明范围内，所谓模制体可理解为是一种具有规则形状的几何形体，例如特别是球体、长方体、锥体、星形体，或者还可以是模仿自然界物体的模制体，如那些动物形体，如海生动物如海星，海产品如贝壳等，植物和植物体局部如树叶等。根据以下将要叙述的用于制备本发明所用的模制体的制备方法，可以得到所有这些模制体。根据本发明，也可以将数个所述的模制体装进一个容器中。这里也可以指的是不同几何形状的模制体的混合物。所述模制体可以各自分成小份封装。但是优选，特别是在用于美容品时，使数个模制体在容器中相邻接触。
对所用模制体的体积本身并无限制，而是取决于其制备方法。合理地是优选体积值为至少约0.1cm3，优选0.3cm3，更优选至少约0.5cm3，最优选至少约0.8cm3。至于所用体积的上限值，合理地是限制为不超过约6cm3，优选不超过约5cm3，更优选不超过约4cm3。模制体的大小尤其通过模制体外用位置来确定。因此，使用更大的模制体就可以施用于更大的体表面积或毛发上(例如直接将润湿的模制体涂覆于背部等，或是用作洗浴添加剂)，相反的，优选在施用于较小体表面积(例如面颊等)上时使用较小的模制体。
模制体的直径(各种几何形状的模制体内两点之间的最大间距)合适地应为至少约3mm，优选至少约5mm，更优选至少约7mm，特别优选至少约8mm直至较为理想地为不超过约60mm，优选约50mm，更优选约40mm，特别优选约30mm。
特别优选的一种模制体具有基本呈球形的几何形状，并且球体直径在3至30mm之间，优选在5至20mm之间，更优选在7至15mm之间，特别优选在8至13mm之间。
本发明所用的模制体含有至少一种非蛋白质的骨架形成剂。所谓骨架形成剂通常是指所谓的水胶体，即(部分)水溶性的、天然或合成的且在含水体系中会形成凝胶或粘性溶液的聚合物。比较理想的骨架形成剂选自多糖或合成聚合物。优选的骨架形成剂选自多糖类物质。多糖包括例如，同多糖或杂多糖，例如藻酸盐，特别是藻酸钠，角叉胶，果胶，胺黄树胶，果阿胶，角豆核粉，琼脂，阿拉伯胶，黄原胶，天然和改性的淀粉，右旋糖苷，糊精，麦芽糖糊精，壳聚糖，葡聚糖，如β-1，3-葡聚糖，β-1，4-葡聚糖，如纤维素，粘多糖，如透明质酸等。合成聚合物包括，例如纤维素醚，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，合成纤维素衍生物，如甲基纤维素，羧基纤维素，羧甲基纤维素，纤维素酯，纤维素醚如羟丙基纤维素，聚丙烯酸，聚甲基丙烯酸，聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)，聚甲基丙烯酸酯(PMA)，聚乙烯醇等。也可以使用多种骨架形成剂的混合物。根据本发明，特别优选的是藻酸盐，极其优选的是藻酸钠。优选的是低粘度的骨架形成剂，特别是无钙的藻酸钠，(钙含量＜3重量％，优选＜2重量％，更优选＜1.5重量％的藻酸钠)，也即是那些优选粘度低于2000mPas，更优选低于1000mPas，最优选小于100mPas(也即1g的骨架形成剂在99ml的蒸馏水中形成的溶液(1％溶液w/w)在20℃和pH值为6-8的条件下，具有小于2000或1000，或100mPas的粘度值)的骨架形成剂。一方面由于生产条件的限制而优选使用这种低粘度的骨架形成剂，如藻酸钠，另一方面，使用这种低粘度的骨架形成剂也能便于制剂的溶解，或者当添加了水之后能够带来更高的崩解或溶解速率并因此而使得容易在皮肤上分散开。特别地，这种低粘度藻酸盐型物质的使用能够使得本发明所用的模制体具有更大的溶解速率。
本发明中优选作为骨架形成剂用的多糖比较理想地是具有约103至约108，优选约104至107的比较理想的平均摩尔质量。
骨架形成剂是亲肌肤的并且优选在施用于皮肤上时能形成一层具有保护功能的膜。
为清楚起见，还应提及的是，所谓“非蛋白质的骨架形成剂”在本发明范畴内并不排除基于蛋白质的活性成分，比如酶，激素等。
本发明所用的模制体适当时还可含有一种或多种活性成分，优选至少一种活性成分。活性成分特别包括有适用于外用的美容或医疗或药物活性成分。本发明所用的模制体优选含有至少一种美容和/或药物活性成分。相应的，所谓本发明中所用的模制体优选也指的是美容品或药物制剂。本发明范围内的美容用模制体或使用美容用活性成分制得的模制体，基本上是属于食品和日用品法(LMBG)中所规定的制剂，也就是说是构成所述物质或制剂的，是那些规定是外用于人体并用于清洁、护理，或修饰外表或体臭，或赋予香味的物质，除非它们特别被规定是用来减轻或消除疾病、疼痛、身体损伤或病痛的。在该范围内，本发明中所用的美容用模制体是，例如，沐浴用预制剂，皮肤洗涤和皮肤清洁剂，皮肤护理剂，特别是面部皮肤护理剂，眼部美容品，嘴唇护理剂，指甲护理剂，足部护理剂，头发护理剂，特别是洗发剂，头发调理剂，柔发洗涤剂等，防晒剂，皮肤褐色剂，皮肤脱色素剂，除臭剂，Antihydrotika，脱毛剂，驱虫剂等或这些制剂的组合。
美容用化合物，适当时还可以是诸如皮肤病学上有疗效的化合物，其例子包括有防粉刺剂，抗微生物制剂，抗蒸发剂，收敛剂，除臭剂，脱毛剂，皮肤调理剂，皮肤光滑剂，用于提高皮肤水结合作用的制剂如甘油或尿素，防晒剂，溶角蛋白剂，自由基捕捉剂，抗皮脂溢剂，除藓剂，防腐活性成分，用于治疗皮肤老化症状的活性成分和/或用于调整皮肤差别和/或增生和/或色素沉淀的制剂，维生素如维生素C，具有刺激性副作用的活性成分，如α-羟酸，β-羟酸，α-酮酸，β-酮酸，类维生素A(维生素A，视黄醛，视黄素酸)，二羟基蒽酚类(二氧代蒽酚)，Anthranoide，过氧化物(特别是过氧化苯甲酰)，敏乐定，锂盐，抗代谢物，维生素D及其衍生物；儿茶酚，类黄酮，神经酰胺，脂肪物质，如矿物油，如石蜡油或凡士林油，硅油，植物油如椰油，甜扁桃酸，杏油，玉米油，希蒙得木油，橄榄油，鳄梨油，芝麻油，棕榈油，桉叶油，迷迭香油，熏衣草油，松油，百里香油，薄荷油，豆蔻油，橙花油，大豆油，麸皮油，米糠油，菜油和蓖麻油，小麦籽油和从中分离出的维生素E，柳叶菜油，植物卵磷脂(例如大豆卵磷脂)，分离自植物的鞘类磷脂/神经酰胺，动物油或脂肪，如油脂，羊毛脂，乳脂肪，脂肪酸酯，脂肪醇的脂和熔点对应于皮肤温度的蜡(动物蜡如蜂蜡、巴西棕榈蜡和小烛树蜡、矿物蜡如微晶蜡和合成蜡如聚乙烯蜡或硅酮蜡)，以及所有适于美容目的的油，例如在CTFA-论文集，Cosmetic Ingredient Handbook，第一版，1988，The Cosmetic，Toiletry and FragranceAssociation，Inc.，Washington中所提及的那些多不饱和的脂肪酸，基本脂肪酸(例如γ-亚麻酸)，酶，辅酶，抑酶物质，水合试剂，皮肤安慰剂，清洁剂或发泡剂，和无机或合成的消光填料，研磨剂。
此外，还可提到的是植物活性成分萃取物或从中得到的精油或单质。一般而言，植物活性成分萃取物通常都选自由固态植物萃取物，液态植物萃取物，亲水植物萃取物，亲脂植物萃取物，各种植物内含物；以及它们的混合物，如类黄酮及其糖苷配基；芸香苷，槲皮苷，香叶木甙，金丝桃苷，(新)桔皮苷，橙皮苷，白果(例如银杏黄酮糖苷(Ginkoflavonglycoside))，山楂提取物(例如低聚的原花青色素)，荞麦(例如芸香苷)，槐米(例如芸香苷)，桦树叶(例如槲皮苷配糖物，金丝桃苷和芸香苷)，接骨木花(例如芸香苷)，椴树花(例如含槲皮苷和双三醇的醚油)，金丝桃油(例如橄榄油精油)，金盏花，山菊油(例如含有醚油的花朵的油性精油，含有类黄酮的极性精油)，蜂花(例如黄酮，醚油)；免疫兴奋剂；叶紫锥花(例如醇性精油，新鲜的植物汁液，压榨液)，Eleutherokokkus senticosus；生物碱；萝芙木碱(例如丙缓脉炎)，长春花(例如长春花胺)；其它植物药剂芦荟，七叶树(例如七叶皂甙)，大蒜(例如大蒜油)，菠萝(例如菠萝蛋白酶)，人参(例如人参皂甙)，水飞蓟果(例如标准化的水飞蓟素提取物)，假叶树根(例如鲁斯可皂甙元)，缬草(例如Valepotriate，Tct.Valerianae)，卡法根(例如Kavalactone)，啤酒花(例如啤酒花苦物质)，西番莲(Passi-florae)提取物，龙胆(例如乙醇提取物)，含蒽醌的药物提取物，例如含芦荟素的真芦荟汁，花粉提取物，藻类提取物，甘草根提取物，棕榈提取物，Galphimia(例如Urtinktur)，槲寄生树(例如水-乙醇精油)，植物甾醇类(例如β-谷甾醇)，毛蕊花(例如水-乙醇提取物)，毛毡苔(例如蜜酒提取物)，沙棘果(例如从中得到的汁液或沙棘油)，蜀葵根，报春草根提取物，来自锦葵、聚合草、常春藤、木贼、欧蓍草、长叶车前草(例如压榨汁)、荨麻、白屈菜、香菜的新鲜植物提取物；来自Norolaena lobata、万寿菊、Teeoma siems、苦瓜的植物提取物和真芦荟提取物。
优选的美容活性成分是天然和合成的保湿因子，如甘油，尿素和神经酰胺，皮肤防护剂，皮肤光亮剂，维生素，抗氧化剂，所谓的抗老化剂，抗刺激剂，防晒剂等。
与上述主要用于美容化妆品中的模制体不同，所谓治疗用途的模制体(药剂)所指的是含有至少一种药物或治疗用，特别也是皮肤病用的活性成分的那些，且尤其在药剂法范围内它们还是被规定用来治疗、缓解或预防疾病、痛苦、身体损伤或病痛的。被规定用于外用目的的这些药剂或活性成分是活化皮肤的活性成分或透皮活性成分。它们包括，例如用于治疗皮肤病的药剂，可外用的止痛剂，例如右旋丙氧吩，镇痛新，派替啶，丁丙诺啡；抗风湿/抗炎症(NSAR)类，例如茚甲新，双氯芬酸，萘普生，酮洛芬，布洛芬，氟比洛芬，水杨酸和水杨酸盐生物如乙酰水杨酸，Oxicame；甾类激素，例如倍他米松，地塞米松，甲强龙，乙炔雌二醇，Medroergotamin，二氢麦我碱；痛风药剂，如苯溴马隆，别嘌呤醇；皮肤外用药剂，包括杀菌剂，抗真菌剂，抗病毒活性成分，炎症抑制活性成分，止痒活性成分，麻醉活性成分，例如苯佐卡因，类皮质激素，痤疮药剂，抗寄生虫活性成分；可外用激素；解毒剂；免疫镇静剂等，所有可外用的物质。
优选的治疗剂是止痛剂，例如免疫镇静剂，激素，用于治疗皮肤疾病如神经性皮肤病，过敏性皮肤病的药剂等，和抗疱疹剂。
骨架形成剂，特别是多糖也可以具有某种治疗作用(例如优选使用的骨架形成剂藻酸(钠)盐在某种程度上能够起到抗病毒作用)，但是根据本发明它们却并不属于活性成分。
此外本发明中所使用的模制体任选地含有一种或多种助剂。助剂包括除了上述洗涤表面活性剂外的表面活性剂，如分散剂、乳化剂等，填料，pH值调节剂，如缓冲物质，稳定剂，助溶剂，药物和美容用的或其它的染料和颜料，保存剂，增塑剂，润滑剂或滑动剂等。特别优选的助剂是角鲨烷润滑油。
本发明的模制体可外用于人体或动物体。外用过程是如下进行的，即用水或含有一种或多种活性成分和/或助剂的水溶液润湿本发明的模制体，或者使其溶于水中。根据液体量和所用模制体材料溶解性的不同，模制体可以完全溶解形成溶液或是崩解而形成凝胶。若本发明的模制体溶于更多量的水中，则通常所指的就是沐浴用的场合，并且这种使用液属于本发明所述的外用范畴。但是优选的使用过程要使得仅用少量的水或活性成分溶液和/或助剂溶液就能润湿模制体，并直接在皮肤或毛发上形成凝胶，并且在那里进行摩擦和按摩。
本发明还涉及一种组合体，其含有至少一种根据本发明所用的模制体以及至少一种含一种或多种活性成分和/或助剂的水溶液，并且该组合体是整体的空间组合形式(使用套装，套件，成套部件等)。所谓活性成分溶液可以是指，例如，易挥发的活性成分和/或助剂的溶液，并且它们根据制备方法通过冷冻干燥而可以或应当不混入到模制体中，如醚油、香水等的某些成分。
根据另外存在的活性成分和/或助剂的存在量和种类，本发明所用的模制体可优选含有以模制体总重量计的至少约10重量％的骨架形成剂，更优选至少约15重量％，再优选30重量％，最优选至少约50重量％直至100重量％的骨架形成剂，特别优选是多糖，如藻酸钠。
通常，模制体还含有残余量的水。根据活性成分的种类的不同(亲水、疏水)，水含量可以多至20重量％。在制得模制体通过冻干后存放，水含量会发生变化，通常是提高。制成后，模制体的水含量优选在约2重量％至15重量％，更优选在2重量％至12重量％。
本发明中所用的模制体含有0至85重量％，优选0.000001重量％至50重量％的一种或多种活性成分。用量比在很大程度上取决于所谓活性成分是否是美容用还是治疗用活性成分。特别治疗用活性成分在某些情况下可以以非常少量施用。
模制体含有0至85重量％的一种或多种助剂。模制体可以含有0.1至70重量％的助剂，更优选5至60重量％的助剂。
特别是在与其它活性成分溶液共用的场合下，也可以使用那些仅只由亲水骨架形成剂和任选的其它助剂构成的模制体。
优选的一种助剂是角鲨烷。其中所指的是一种美容油。尽管有着疏水特性，但是角鲨烷还是能惊人地起到改善模制体溶解性的作用，而这就便利了外用于皮肤上。除此之外，虽然其并非本发明范畴内所指的活性成分，但是角鲨烷液也具有皮肤护理作用。在一优选实施方式中，模制体含有约10至60重量％的角鲨烷(含量可根据依据§35LMBG的检查方法ASU的官方汇编中所述的Weibull Stoldt法通过用二乙醚进行萃取来确定)。
在本发明范畴内，对上述物质在助剂种类方面的编排情况并不排除，这些助剂也能起到某些美容和/或治疗作用。
特别优选的模制体包含-至少10重量％的一种或多种骨架形成剂，特别是多糖，如藻酸钠，特别是无钙的藻酸钠，且其1重量％的水溶液或在水中形成的悬浮液(在20℃下将1g溶于99ml水中，pH6-8)应优选具有小于2000，更优选小于1000，特别优选小于100mPas的粘度，-0.000001重量％至50重量％的一种或多种活性成分，-0.1重量％至70重量％的一种或多种助剂，特别如角鲨烷，以及-不超过20重量％，优选不超过15重量％的水，且前提是，模制体中不含有作为骨架形成剂的蛋白质。
本发明所用的模制体，例如上述组合物，优选含有至少一种非蛋白质骨架形成剂，任选地含有一种或多种活性成分以及任选含有一种或多种助剂的外用组合物，优选具有-0.005g/cm3至不超过0.8g/cm3，优选0.01g/cm3至不超过0.8g/cm3的密度，-0.1cm3至6cm3，优选0.8cm3至6cm3的体积，和-至少6mm的直径(模制体上两点间的最大间距)。
本发明所用的模制体是内含物均匀分布的多孔模制体(不考虑某些情况下可能存在的涂层)。
本发明所用的模制体的溶解速率是利用符合PharmEU规定的测试设备，根据“药片和胶囊的崩解时间”测试方法而测定的，其溶解速率优选为小于4分钟，更优选小于1分钟(对于9mm直径的模制体是在＜20秒内出现完全水合且无可见微核)。
本发明中所用的模制体可通过包含如下这些步骤的方法而制得(a)制备含有至少一种生物聚合物，任选含有一种或多种生理活性的活性成分以及任选含有一种或多种助剂的溶液或悬浮液，(b)将溶液浇铸到模具中，(c)在模具中冷冻溶液，和(d)冻干经冷冻的溶液形成模制体。
视需要还可在这些步骤之间增加另一些步骤，特别是可以在步骤c)之后，进行一个通过机械加工或通过用诸如活性成分溶液、颜料溶液和/或溶解速率改性剂喷淋来处理模制体表面的过程。但是优选模制体不具有表面涂层，并且优选为均匀结构，这意味着在整个模制体上各组分相同分布。
在生产过程中比较合理的是，首先制得骨架形成剂的水溶液，并接着任选添加入和混合一种或多种活性成分或一种或多种助剂。
为了能够赋予模制体足够的机械稳定性，就要求溶液或悬浮液具有一定浓度的骨架形成剂。该浓度自然取决于所用骨架形成剂的种类。比较合理的浓度值是至少约0.1重量％，以溶液总量计，优选为至少约0.25重量％至不超过约20重量％，优选小于15重量％，更优选小于10重量％(骨架形成剂重量相对于溶液总重量)。浓度再高则不是优选的了，因为否则溶液粘度会过高且由此而增大溶液的加工难度。溶液或悬浮液中的骨架形成剂的含量会决定性地影响到所得模制体的密度(模制体重量相对于模制体几何形状的体积)。在用水或活性成分溶液和/或助剂溶液进行润湿时，密度值还是模塑体的一个重要的有关溶解速率的变量。溶液中骨架形成剂的浓度越高，则模制体的密度也就越高，反之亦然。从密度值/孔隙度或溶解速率角度看，骨架形成剂在步骤(a)中所制得的溶液或悬浮液中的浓度，应优选自约0.25重量％至约15重量％的范围内。优选使用的骨架形成剂藻酸钠的浓度值优选为0.5至5重量％，更优选为1至4重量％。
本发明所用的模制体的密度比较理想地应为约0.01g/cm3至不超过0.8g/cm3，优选为约0.015g/cm3至不超过0.5g/cm3，更优选为约0.02g/cm3至不超过0.1g/cm3。如上所用的术语密度，是以模制体的外部几何形状的体积计的模制体重量值。
各个模制体的重量值自然取决于其大小。通常各模制体的重量为约10至200mg，优选为20至100mg。例如，12mm直径的球体具有优选20至80mg的重量，更优选30至60mg。对于其他直径的球体来说也有此相应的优选范围。
经历冻干的溶液制备过程优选如下进行，即首先制备骨架形成剂的溶液，并然后向骨架形成剂溶液中混入适当时可存在的活性成分或助剂。如果使用油溶性的活性成分，则优选将它们溶于适当时作为助剂用的油(特别是角鲨烷)中，然后再加入到骨架形成剂的溶液中去。这种制备方法的优点在于能够形成稳定的溶液或悬浮液。毋需使用乳化剂，并且在加工过程中，且在使用油溶性或油性助剂或活性成分时，不会发生溶液或悬浮液的相分离现象。
然后将如此制得的溶液浇铸到具有相应于模制体的且具有所需几何形状的空腔的模具中。模具优选由天然橡胶、硅橡胶、硫化橡胶(树胶)等构成。优选的是树胶模具。适当时还可对模具材料进行涂层。将要注入溶液的模制体空腔通常具有所需的模制体的形状。也就是说，空腔的体积基本上对应于其后所得到的模制体的体积。
因为在冷冻时，填充入空腔的溶液或悬浮液的体积会增大(水和冰之间的密度差异)，所以通常不能完全填满空腔。以这种方法就能得到完全对称的模制体。而例如在通过滴加入深度冷却溶液(例如液氮)的方法中则无法实现这一点，因为在其中出现的是非对称的温度分布，从而使得与规则形状总是有或多或少的偏差。但是这些非规则成型的模制体在美容用的终端产品中却是不理想的。通常，这也就意味着要对那些根据滴入法制得的模制体进行后续的机械加工，而这在根据本发明所用的方法中是不必要的。在根据滴入法制得的模制体中，随着模制体体积的增加总是越来越需要这种后续加工，因为在该方法中出现的是明显的不规则外观，并且这种不规则性特别是在越大的模制体中会有更强烈的表现。
在将溶液填充入模具的空腔中之后，冷冻溶液或悬浮液。溶液的冷却或冷冻可以以任意方法进行。优选在本发明所用的方法中通过鼓吹冷空气来进行冷却。其它一些方法包括，例如将模具浸入液态气体中，如浸入到液氮中。该过程中，冷却速率会影响所形成的冰晶的大小。它们又会影响到所形成的模制体中的孔径分布。如果形成较少的大晶体，则模制体具有较少的大孔隙。如果形成许多非常小的晶体，则模制体也就具有许多非常小的孔隙。晶体越小，则溶液或悬浮液的冷却速率也就越高。
所需的冷冻温度尤其取决于溶液中含有的活性成分或助剂冰点降低的剧烈程度。温度比较理想地是从水的冰点以下至液氮温度(-196℃)。优选冷冻温度为约-20至-80℃。在溶液或悬浮液冷冻之后，就从模具中取出模制体并在某些情况下还要进行后续加工。后续加工过程可用机械方法进行，例如通过表面处理(打磨，抛光等)。此外也可以进行涂层处理，例如用盐溶液喷淋，用以比如形成溶解性更小的骨架形成剂模制体，特别是在使用藻酸钠和多价金属离子的盐溶液时。也可以将一种颜料溶液涂覆于经冷冻的模制体表面，用以形成有色的模制体。
接着对模制体进行冻干。冻干过程可以已知方法进行，例如记载在DE4328329 C2或DE 4028622 C2中的方法。
以下通过实施例来更详细地阐述本发明。
实施例实施例1(藻酸钠球体，直径12mm)只有藻酸盐的基本模式2g Protanal LF 10/60(藻酸钠)98g 水在搅拌条件下将2g藻酸钠加入98水中(2％溶液w/w)。将均匀(脱气)混合物浇铸到模具中，鼓吹空气进行冷冻，从模具中取出并接着以已知方法进行冻干。得到约110球体。
实施例2(球体，直径12mm)藻酸盐和角鲨烷2g Protanal LF 10/60(藻酸钠)1g 角鲨烷97g 水在搅拌条件下将2g藻酸钠加入97g水中并混合均匀。随后边搅拌边加入1g角鲨烷。将均匀(脱气)混合物浇铸到模具中，鼓吹空气进行冷冻，从模具中取出并接着以已知方法进行冻干。
实施例3(球体，直径9mm)藻酸盐和角鲨烷与甘油2.0g Protanal LF 10/60(藻酸钠)0.9g 角鲨烷0.6g 甘油96.5g 水在搅拌条件下将2g藻酸钠溶于96.5g水中。接着在搅拌条件下添加入0.9g角鲨烷和0.6g甘油组成的混合物。将均匀(脱气)混合物浇铸到模具中，鼓吹空气进行冷冻，从模具中取出并接着以已知方法进行冻干。
实施例4(球体，直径12mm)藻酸盐和角鲨烷与尿素2.0g Protanal LF 10/60(藻酸钠)1.0g 角鲨烷1.0g 尿素96.0g 水在搅拌条件下将2g藻酸钠和1.0g尿素溶于96.0g水中。接着在搅拌条件下添加入1.0g的角鲨烷。将均匀(脱气)混合物浇铸到模具中，鼓吹空气进行冷冻，从模具中取出并接着以已知方法进行冻干。
实施例5(球体，直径12mm)藻酸盐和角鲨烷与神经酰胺2.0g Protanal LF 10/60(藻酸钠)1.5g 角鲨烷0.01g 神经酰胺96.4g 水在搅拌条件下将2g藻酸钠溶于96.4g水中。接着在搅拌条件下添加入1.5g角鲨烷和0.01g神经酰胺组成的混合物。将均匀(脱气)混合物浇铸到模具中，鼓吹空气进行冷冻，从模具中取出并接着以已知方法进行冻干。
权利要求
1.含有至少一种非蛋白质骨架形成剂、任选地含有一种或多种活性成分以及任选地含有一种或多种助剂的模制体用于外用的用途。
2.权利要求1的用途，用于外部美容。
3.权利要求1的用途，用于外部治疗。
4.权利要求1至3中任一项的用途，其中的骨架形成剂至少是一种多糖或其衍生物。
5.权利要求1至4中任一项的用途，其中的骨架形成剂是藻酸钠。
6.权利要求1至5中任一项的用途，其中模制体具有0.1cm3至6cm3的体积和球形的几何形状。
7.权利要求1至6中任一项的用途，其中通过冻干经冷冻过的溶液或分散液而得到含有至少一种非蛋白质骨架形成剂、任选地含有一种或多种活性成分以及任选地含有一种或多种助剂的模制体。
8.权利要求7的用途，其中的模制体可通过包含有如下步骤的方法制得(a)制备含有至少一种生物聚合物、任选地含有一种或多种生理活性的活性成分以及任选地含有一种或多种助剂的溶液或悬浮液，(b)将溶液浇铸到模具中，(c)在模具中冷冻溶液，和(d)冻干经冷冻的溶液形成模制体。
9.权利要求1至8中任一项的模制体的用途，其中，模制体的外用直接由最终使用者进行。
10.权利要求1至8中任一项的模制体的用途，其中，要用水或一种或多种活性成分和/或助剂的水溶液润湿模制体从而形成凝胶，并且施涂到皮肤或头发上。
11.模制体，其含有—至少10重量％的一种或多种骨架形成剂，且其1重量％的水溶液或在水中形成的悬浮液在20℃和pH6-8的条件下，具有小于2000mPas的粘度，—0.000001重量％至50重量％的一种或多种活性成分，—0.1重量％至70重量％的一种或多种助剂，以及—不超过20重量％的水，且前提是，模制体中不含有作为骨架形成剂的蛋白质。
12.权利要求11的模制体，其中的骨架形成剂是藻酸钠。
13.优选如权利要求11或12所述的含有至少一种非蛋白质骨架形成剂、任选地含有一种或多种活性成分以及任选地含有一种或多种助剂的用于外用的模制体，其具有—0.01g/cm3至0.8g/cm3的密度，—0.1cm3至6cm3的体积，和—至少6mm的直径(模制体上两点间的最大间距)。
14.组合体，含有至少一种权利要求1至13中任一项所定义的模制体以及至少一种含一种或多种活性成分和/或助剂的水溶液，并且是整体的空间组合形式。
全文摘要
本发明涉及一种模塑体的体外应用，该模塑体含有至少一种除蛋白质之外的骨架形成剂，视需要择用一种或多种活性物质以及视需要择用一种或多种助剂，本发明还涉及一种制造所述模塑体的方法以及新型模塑体。
文档编号C08L5/04GK1728986SQ03824235
公开日2006年2月1日 申请日期2003年9月30日 优先权日2002年10月16日
发明者S·弗拉林, R·马勒斯萨 申请人:苏维拉克皮肤及健康护理公司