苯甲酸衍生物的制备方法

专利名称:苯甲酸衍生物的制备方法
本发明是关于苯甲酸衍生物的制备方法。这些衍生物在环芳酰化法合成2-羟基喹啉羧酸过程中，是很有价值的中间体。2-羟基喹啉羧酸有强抗菌作用，这在下列专利申请中已有介绍欧洲专利申请126，355，德国专利申请3，420，743和欧洲专利申请183，129及184，035。
3-氯-2，4，5-三氟-苯甲酰氯可由2，4，5-三氟苯甲酸氯化制得。但是该方法有一个缺点，在反应过程中产生了母核被氯化的苯甲酸混合物，当制备工作完成之后，必须通过反复重结晶，才能将3-氯-2，4，5-三氟苯甲酸分离。转变成酰基氯之后，也可通过氯/氟交换反应制备3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰氯(见德国专利申请3，420，796)。
进一步描述了由3-氯-4-氟-苯胺经过11步制备3-氯-2，4，5-三氟苯甲酰氯的过程。其缺点是，在这个繁杂的合成路线中，有些步骤产率很低(见欧洲专利申请183，129)。有一个相似的方法是制备3-溴-2，4，5-三氟-苯甲酰氯(见欧洲专利申请183，129和184，035)。2，3，4，5-四氟苯甲酸是从四氯邻苯二甲酰氯(ZhurnalObshcheiKhimii36，139
)，或四氟邻氨基苯甲酸(Bull.Chem.Soc.Jap.45，2909
)或四氟苯(Tetrahedron23，4719
;Z.Naturforsch.31B，1667
)制备的，有些步骤比较复杂。
现在已经发现具有通式(Ⅰ)的化合物可由具有通式(Ⅱ)的化合物制得
式(Ⅰ)中X1和X2可以相同也可以不同，代表氯或氟，Y代表氯、溴、氟或碘，Z代表羟基，氯或氟，
式(Ⅱ)中X1和X2的意义同前，式(Ⅱ)化合物经过散德迈耳(Sandme-yer)或巴兹谢曼(Balz-Schiemann)反应，便得到通式(Ⅰa)的化合物，
式(Ⅰa)中X1和X2，Y的意义同上。并且如果合适，可以将这些羧酸转化成式(Ⅰb)的酰基氯
式(Ⅰb)中X1，X2及Y意义同上。当X1或X2中至少有一个基团代表氯时，如果合适，则通过氟化反应将其通过(Ⅰc)转化成为化合物(Ⅰd)，
其中X1、X2及Y的意义同上。
另一途径是经过一系列反应制得化合物(Ⅰe)
式(Ⅰe)中Y和Z意义同上，方法是将化合物(Ⅲ)(其中Z′代表氟或氯)，转变成2，4，5-三氟-3-硝基-苯甲酰氟(Ⅳ)
再皂化成2，4，5-三氟-3-硝基-苯甲酸(Ⅴ)
还原硝基后，通过散德迈耳反应或巴兹谢曼反应将化合物(Ⅴ)变成化合物(Ⅰf)
其中Y意义同上，如果适当，转变羧酸化合物(Ⅰf)成为化合物(Ⅰg)
其中Y和Z′意义同上。
和已知方法相比，本发明方法的优点是在少数步骤中进行选择性反应，能够以容易得到的原料来合成希望的中间体，使得到的化合物成本较低。
作为本发明方法的反应过程的一个例子，是从2，4-二氯-5-氟-苯甲酸制备3-氯-2，4，5-三氟-苯甲酰氯
作为本发明方法的原料的3-氨基-2，4-二卤代-5-氟-苯甲酸(Ⅱ)是新化合物。它们可以通过还原2，4-二卤代-5-氟-3-硝基-苯甲酸制得。合适的还原剂有铁，锌，氯化锡(Ⅱ)，连二亚硫酸钠，氢化铝锂或在催化剂(如阮内镍，阮内钴，铂或钯)存在的条件下催化活化的氢(参看Houben-WeyL，MethodenderOrganischenChe-mie[MethodsofOrganicChemistry]，卷XI/1，341页
)。为了防止在催化氢化过程中，发生去卤化作用，可加入接触毒物，(例如硫化物)，来降低催化剂的活性。
比较合适的溶剂有乙酸，乙酸乙酯，醇(如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇)，乙二醇单甲醚，四氢呋喃，二噁烷，二甲基甲酰胺，吡啶，丙酮或水或它们的混合物。
化学还原在大气压下和约0°-120℃进行，最好是在20℃80℃，催化还原一般在0°-60℃间，压力约为1-30巴下进行;而最好是0-30℃，气压1-10巴。
分别通过散德迈耳反应，以引入氯，溴和碘，或通过巴兹谢曼反应以引入氟，将3-氨基-苯甲酸(Ⅱ)和(Ⅴ)转化成四卤代苯甲酸(Ⅰa)和(Ⅰf)(分别参看Houben-WeyL，MethodenderOrganischenChe-mie[MethodsofOrganicChemistry]，卷v/3，846页
，卷v/4，438，641页
或参看Houben-WeyL，MethodenderOrganischenChemie[MethodsofOrganicChemistry]卷v/3，214页
)。
在散德迈耳反应中，3-氨基-苯甲酸在无机酸(例硫酸，盐酸或氢溴酸)中，在约-10°至+10℃下，加入亚硝酸钠重氮化，加入氨基磺酸或尿素以消除过量的亚硝酸。重氮盐溶液与氯化亚铜的浓盐酸溶液或溴化亚铜的浓氢溴酸溶液或碘化钾的水溶液反应，被分解成相应的氯、溴或碘化合物。分解作用在冰冷却下开始，接着将混合物加温到室温，为完成反应。如果需要，升温到80℃左右，直到氮气不再产生为止。
在巴兹谢曼反应中，用四氟硼酸或四氟硼酸钠将上述重氮盐溶液转变成四氟硼酸重氮盐，在大约80°-180℃下，最好在100°-150℃，四氟硼酸重氮盐热分解，变成相应的3-氟苯甲酸，分解是通过与石英砂或惰性高沸点溶剂，如，氯苯，甲苯、二甲苯，石油英(ligroin)或二噁烷混合进行干法分解完成的。另外，重氮化反应也可在氢氟酸中的，在0-10℃条件下进行，然后将反应混合物在高压釜中于约50°-80℃下加热，直到消去氮为止，另一方面，也可先加入合适的偶极溶剂，例如二甲基亚砜，然后进行热分解反应。
在这些反应里产生的四卤代苯甲酸(Ⅰa)或(Ⅰf)是固体，它能和氯化剂反应，如与亚硫酰氯形成四卤代苯甲酰氯，再与氢氟酸作用形成四卤代苯甲酰氟。
通过与氟化钾发生氟化作用，化合物(Ⅰd)能从化合物(Ⅰb)制得，或化合物(Ⅰv)能从化合物(Ⅲ)制得。
氟化钾的用量要根据被交换的氯原子的数目而定，对于1个氯原子至少用1摩尔的氟化钾，但一般要用1.1-1.5摩尔氟化钾，最多每摩尔的氯用2摩尔氟化钾;所用氟化钾超过此量，对氟化反应进行的程度实际上没有什么影响，反而使方法变得不经济。
如果预先用氢氟酸将苯甲酰氯(Ⅰb)氟化，生成的苯甲酰氟(Ⅰc)产率很高，再用来同氟化钾进行氯/氟交换反应，那么就能节约一些很昂贵的氟化钾。
由于电负性的氟羰基的相当高的活化作用，后者的相当高的热稳定性，和反应混合物中氯化钾量的减少，这两步氟化作用导致母核氟化作用的平衡得到改善，通过加入催化剂，能18-冠醚-6，可以进一步提高产率。
至于母核氟化反应的溶剂，一般可以选用已知氟化反应中常用的惰性溶剂，例如二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，N-甲基吡咯烷酮，二乙基砜以及其它一些溶剂。但是四氢噻吩砜尤其适宜。
反应温度在160°-260℃之间，主要根据所期望的氟化程度而定，但最佳反应温度是在180°-220℃之间。
按照本发明制备的化合物是制备具有抗菌活性的2-羟基喹啉羧酸的很有价值的中间体。
下面举例对本发明作说明例12，3，4-三氯-5-氟-苯甲酸a)2，4-二氯-5-氟-3-硝基-苯甲酸在加冰冷却并搅拌的条件下，将40毫升浓硝酸滴加到34毫升浓硫酸中。将20.9克的2，4-二氯-5-氟-苯甲酸分批加入到这一硝化混合物中，温度升高到45°-50℃。接着将此混合物加热到90°-100℃，维持3小时。待冷却至室温后，倒入350毫升冰水中，并将沉淀抽滤，水洗。将潮湿的粗产品溶于30毫升热甲醇中，并向其中加入150毫升水。冷却并抽滤滤出沉淀，用甲醇-水洗涤，在80℃真空干燥，得到21.2克粗的2，4-二氯-5-氟-3-硝基-苯甲酸。它的纯度满足于下一步的反应，熔点192℃(从甲苯/石油醚中结晶)b)3-氨基-2，4-二氯-5-氟-苯甲酸将254克(1摩尔)的2，4-二氯-5-氟-3-硝基-苯甲酸在11°-20℃和10巴的氢气压下，在1.8升的乙醇中，加入60克的阮内镍催化氢化。过滤反应混合物，真空浓缩滤液。糊状残渣加水搅拌混和，并将析出的结晶抽滤出来，水洗，干燥。
产量197克(88%理论值)熔点175-177℃，在甲苯中结晶，熔点是184°-187℃。
c)2，3，4-三氯-5-氟-苯甲酸A)将86.1克(0.38摩尔)的3-氨基-2，4-二氯-5-氟-苯基酸溶于1020毫升50%浓度的100℃硫酸中。如果合适，此溶液通过玻璃砂漏斗过滤，并立刻置于冰水浴中，用力搅拌使之冷却。
在-5℃到0℃情况下，在1小时内滴加亚硝酸钠33.8克(0.49摩尔)在170毫升水中的溶液，使析出沉淀的悬浮液重氮化，接着分批加入12.7克的氨基磺酸(有大量气泡产生)，再搅拌15分钟。
B)将冷却到-5℃-0℃的溶液A从分液漏斗中分批加入到含氯化亚铜的480毫升17%盐酸溶液[含16.8克，(0.17摩尔)的氯化亚铜，温度为-5°--10℃]中。为了消除产生的泡沫，用力搅拌，必要时，加入少量二氯甲烷。在两小时内，在搅拌情况下，让该混合物加热到室温，并将固体产品抽滤，水洗，在70℃循环的空气干燥橱中进行干燥。
产量87克(理论产值的94%)熔点157°-169℃在甲苯中重结晶则熔点166-170℃。
这一产品无须进一步提纯即可用于下一步反应。
例22，3，4-三氯-5-氟-苯甲酰氯在室温下，将737克(3.02摩尔)的2，3，4-三氯-5-氟-苯甲酸，导入到1.5升的亚硫酰氯中，再将混合物回流16小时直到不再发生气体。蒸馏除去过量的亚硫酰氯，再将残渣进行蒸馏。
产量694.6克(理论产量的87.8%)沸点100°-108℃/0.8-2毫巴纯度98.5%例32，3，4-三氯-5-氟-苯甲酰氟将480克(1.83摩尔)的2，3，4-三氟-5-氟-苯甲酰氯与240克(12摩尔)的氟化氢在-5-0℃情况下导入正在搅拌的配有压力控制阀的高压釜中。该装置是压力密封的，将其逐步加温到70℃，此时有氯化氢逸出。生成的氯化氢在4-5巴压力下连续的释放出来。当氯化氢释放完成后，将混合物冷却，放出过量的压力，最后将混合物进行分馏。
产量413克(理论产量的92%)沸点114°-116℃/16毫巴，n20D＝1.5560例43-氯-2，4，5-三氟-苯甲酰氟将413克(1.66摩尔)的2，3，4-三氯-5-氟-苯甲酰氟和392克(6.76摩尔)的氟化钾，以及870毫升的干燥四氢噻吩砜，在180℃条件下一起加热6小时，接着将混合物初步减压蒸馏(约145℃/20毫巴)，直到四氢噻吩砜的沸点，并将获得的362克粗蒸出物再次分馏。
产量287克(理论产量的73.8%)沸点67℃/18毫巴，n20D＝1.4760纯度98.8%例53-溴-2，4-二氯-5-氟-苯甲酸A将50克(0.22摩尔)的3-氨基-2，4-二氮-5-氟-苯甲酸，按例1c的方法置于600毫升50%浓度的硫酸中，用20克(0.29摩尔)的亚硝酸钠(在100毫升水中)进行重氮化。
B在10℃温度和剧烈搅拌下，将溶液A在大约50分钟时间滴加到15克(0.1摩尔)溴化亚铜溶于200毫升48%氢溴酸的水溶液中，起泡沫后，产物沉淀下来。为了减少泡沫的形成，加入100毫升的二氯甲烷，并保持温度，不停的搅拌。三小时后，将混合物冷却，抽滤出沉淀，水洗，在70℃真空干燥。
产量58.3克(理论产量的92%)熔点163°-169℃;在甲苯中重结晶后熔点是175°-178℃粗产品的纯度用于以下反应中是符合要求的。
例63-溴-2，4-二氯-5-氟-苯甲酰氯将58.3克(0.2摩尔)的3-溴-2，4-二氯-5-氟-苯甲酸在350毫升的亚硫酰氯中回流4小时，直到不再产生气体为止。蒸馏除去过量的亚硫酰氯，再将残渣进行分馏。
产量43.7克(理论产量的70%)沸点108-110℃/0.9-1.3毫巴纯度98.2%例73-溴-2，4，5-三氟-苯甲酰氟将20克(0.0653摩尔)的3-溴-2，4-二氯-5-氟-苯甲酰氯和17克(0.3摩尔)的氟化钾，以及50克的四氢噻吩砜，在150℃温度下，并在约20毫克8-冠醚-6催化的情况下加热22小时。然后将体系抽真空，所得的产品蒸馏到四氢噻吩砜的沸点(约145℃/20毫巴)。再将粗品(15克，86%的纯度)重蒸馏纯化。
产量12.6克(理论产量的75%)沸点62℃/2毫巴纯度94.4%
例82，4-二氯-5-氟-3-碘-苯甲酸在0°-5℃，将11.2克的3-氨基-2，4-二氯-5-氟-苯甲酸置于30毫升的半浓的盐酸中，加入2.5摩尔浓度的亚硝酸钠溶液20毫升进行重氮化反应，加尿素破坏过量的亚硝酸盐。将9.1克碘化钾水溶液在冰冷却条件下逐滴加入。加完后，将混合物在70°-80℃下加热1小时。接着将混合物冷却，分出固体，并在甲苯/石油醚(1∶1)中重结晶。
产量10.0克(理论产量的59.7%)熔点185-186℃例92，4-二氯-5-氟-3-碘-苯甲酰氯将10.0克的2，4-二氯-5-氟-3-碘-苯甲酸和9.5毫升亚硫酰氯煮沸到不再产生气体。剩下的亚硫酰氯抽真空除去。剩下10.2克的酰氯粗品，不须纯化即可使用。
例10将35.3克(0.1摩尔)的2，4-二氯-5-氟-3-碘-苯甲酰氯和26克(0.45摩尔)的干燥氟化钾以及20毫克的18-冠醚-6在67.5克无水四氢噻吩砜中，于90℃下加热15小时。接着，将混合物在搅拌下加到等体积的水中。将分出的有机相进行蒸馏。得到的4克产品是沸点为120°-130℃/20毫巴的混合物，其组成如下5%的2，3，4-三氟-3-碘-苯甲酰氟，20%的4(2)-氯-2(4)，5-二氟-3-碘-苯甲酰氟;
4%的2，4-二氯-5-氟-3-碘-苯甲酰氯;
2%的4(2)-氯-2(4)，5-二氟-3-碘-苯甲酸;
和67%的四氢噻吩砜。
例11
2，4，5-三氟-3-硝基-苯甲酰氟a.2，4-二氯-5-氟-3-硝基-苯甲酰氯将254克(1摩尔)的2，4-二氯-5-氟-3-硝基-苯甲酸加入到700毫升的亚硫酰氯中，再滴入3滴二甲基甲酰胺，回流，直到不再放出气体为止。蒸馏除去过量的亚硫酰氯，并将得到的残渣进行真空分馏。
产量237.1克(理论产量的87%)沸点107-115℃/0.5-0.7毫巴熔点40-42℃b.2，4，5-三氟-3-硝基-苯甲酰氟将27.3克(0.1摩尔)的2，4-二氯-5-氟-3-硝基-苯甲酰氯，与26克(0.44摩尔)干燥氟化钾以及20毫克18-冠醚-6，加入到68克干燥四氢噻吩砜中加热到100℃，维持24小时。将所得的粗混合物进行分馏。
产量5克(纯度81%，相当于理论产量的17%)沸点80-90℃/1毫巴例122，4，5-三氟-3-硝基-苯甲酸在5°-10℃下，将3.5克(0.02摩尔)的2，4，5-三氟-苯甲酸倒入由6.8毫升的浓硫酸和8毫升98%的硝酸组成的混合酸中，得到的混合物，在未冷却条件下搅拌。温度升至70℃。混合物在80°-90℃条件下加热5小时，然后再加入8毫升98%的浓硝酸。并将混合物在80℃条件下加热2小时。所得混合物倒入100毫升的冰水混合物中，用二氯甲烷进行彻底萃取，用硫酸钠干燥后进行浓缩。剩下的油状物成为结晶。产品在轻石油中搅拌，抽滤出固体，干燥。
产量0.5克，熔点106℃质谱m/e 221(M+)，204(M+-OH)，191(M+-NO)，158，130，30(NO)
按照前面例(Ⅰb)中描述的方法，即可获得相应的氨基衍生物。
权利要求
1.通式(I)的化合物的制备方法
其中，X1和X2是相同的或不同的并代表氯或氟，Y代表氯、溴、氟或碘，Z代表羟基，氯或氟，该方法的特点在于，使通式(Ⅱ)的化合物经散德迈耳反应或巴兹谢曼反应，变成具有通式(Ia)的化合物；
其中，X1和X2的意义同上，
其中的X1和X2及Y意义同上，如果适当将这些羧酸转变成通式(Ib)的酰氯，
其中，X1，X2和Y意义同上，当X1或X2中至少有一个代表氯时，如果适当，则可通过氟化反应先得到通式(Ic)化合物，
其中，X1，X2和Y意义同上，再转变成通式(Id)的化合物，
其中，Y意义同上。
2.通式(Ⅰe)的化合物的制备方法
其中，Y、Z的意义同权利要求
1所述，该方法的特点在于将通式(Ⅲ)的化合物转变成通式(Ⅳ)的2，4，5-三氟-3-硝基-苯甲酰氟，
其中Z′代表氟或氯，
再皂化得到通式(Ⅴ)的2，4，5-三氟-3-硝基-苯甲酸
然后，把硝基还原后，将通式(Ⅴ)的化合物通过散德迈耳反应或巴兹谢曼反应转化成为通式(Ⅰf)的化合物，
其中，Y意义同上，如果适当将羧酸(Ⅰf)转变成通式(Ⅰg)的化合物
其中，Y和Z′意义同上。
3.通式(Ⅱ)的化合物
其中，X1和X2可以相同或不同，并代表氯或氟。
专利摘要
通式(I)的化合物的制备方法，包括将通式(II)的化合物经过散德迈耳反应或巴兹谢曼反应产生通式(Ia)的羧酸，并将通式(Ia)的羧酸转变成酰氯(Ib)，其中，X
文档编号C07C63/00GK87106482SQ87106482
公开日1988年3月30日 申请日期1987年9月19日
发明者乌韦·莱沃库森, 米夏埃尔·施里瓦, 恩斯特·凯斯拉, 克劳斯·格罗哈 申请人:拜尔公司