专利名称：用于提高隐形眼镜的表面改性状况的新型预聚物的制作方法
技术领域：
本发明涉及含富马酸和衣康酸的新型反应性预聚物和用于制造医用器件的包括所述预聚物的组合物。更具体地说，本发明涉及具有反应性官能团的含富马酸和衣康酸的预聚物，所述反应性官能团由具有至少一种反应性官能团的残基提供。所述预聚物在制造表面改性的医用器件，如隐形眼镜中是有用的。
背景技术：
对由含聚硅氧烷材料制造的如眼用透镜的医用器件的研究已经开展了许多年。这样的材料通常可以被细分为主要的两类，即水凝胶和非水凝胶。非水凝胶不会吸收明显的水量、而水凝胶可以吸收并保留水以达到平衡。通常来说，水凝胶的含水量在约15重量％-约80重量％之间。不考虑其含水量，非水凝胶和水凝胶聚硅氧烷医用器件趋于具有相对亲油的、不可润湿的表面，该表面对脂类化合物具有高的亲合力。该问题对隐形眼镜尤其显著。
已经制备出含富马酸和衣康酸的单体以及包含该单体的组合物以制造高透氧性的水凝胶，该水凝胶可以用于制造生物医学器件，包括隐形眼镜。含富马酸和衣康酸的单体和组合物的实例可以参见美国专利No.5374662、5420324和5496871，每一专利的内容在此被引入以作为参考。由于酰胺官能团的极性特点，这类单体既对疏水性单体，如三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷(TRIS)又对亲水性单体，如N，N二甲基丙烯酰胺(DMA)显示良好的相容性。现有技术的这些预聚物赋予了聚硅氧烷水凝胶优良的透氧性和机械性能。然而，像其他聚硅氧烷水凝胶一样，它们不能足够被润湿以用作可连续佩戴的眼镜，除非将其进行表面处理。
表面结构和组成决定了固体材料的许多物理性能和最终的用途。诸如润湿性、摩擦力、以及附着力或润滑性的特征主要受表面特征的影响。表面特征的改变对特别重视生物相容性的生物技术应用领域具有特殊的意义。因此，长期以来，本领域的技术人员已经认识到有必要对隐形眼镜及其他医用器件的表面赋予亲水性或更高的亲水性。增加隐形眼镜表面的亲水性改善了眼睛中的眼泪流体对隐形眼镜的润湿性。进而改善了隐形眼镜的佩戴舒适感。在连续佩戴眼镜的情况下，表面尤其重要。专为可连续佩戴的眼镜设计的表面不但需要舒适，而且要避免出现一些不良反应如角膜的浮肿、发炎，或淋巴细胞渗入。因此，已经在寻求改善隐形眼镜，尤其是设计为连续佩戴(整夜)的高-Dk(高透氧性)的眼镜的表面改性状况的方法。
许多专利公开了在隐形眼镜表面连接亲水性或其它生物相容性的聚合物链以赋予眼镜更多的生物相容性。例如，美国专利公开号US 2002/0102415 A1教导了等离子体处理含富马酸和富马酰胺的底物，然后与其他聚合物，如DMA/VDMO共聚物进行反应。
虽然制造步骤如等离子体处理步骤提供了具有合适涂层的透镜，但理想的是提供具有官能团的预聚物，该官能团补充反应性亲水性聚合物以生产表面处理过的透镜而且无需等离子体处理或电晕放电处理。
发明概述根据本发明，公开了含富马酸和衣康酸的新型反应性官能团化的预聚物，其既可以与含聚硅氧烷又可以与不含聚硅氧烷的聚合体系一起使用来用于生物医学器件，尤其是隐形眼镜。新型预聚物具有下面的示意性表示
YCO-CH＝CHCOW(R1)n(SiR2R3O)m(SiR2R3)(R1)nWOCCH＝CH-COY，和CH2＝C(CH2COY)COW(R1)n(SiR2R3O)m(SiR2R3)(R1)nWOC(CH2COY)C＝CH2其中，R1是可以具有醚键的烷基双自由基，R2和R3独立地是未被卤素和醚键取代或被卤素和醚键取代的烷基或苯基，W是O或NH，n是1和10之间的整数，m是2和200之间的整数，以及Y是具有反应性官能团的残基，该官能团选自羟基、羧基、噁唑酮、环氧和酐官能团，其中条件是当W是O时，Y不是二乙醇胺的残基。反应性官能团对反应性的亲水涂层聚合物具有互补的反应性。
本发明进一步涉及由包括含富马酸和衣康酸的新型反应性官能团化预聚物的可聚合混合物制造的医用器件。所述器件在制造表面改性的医用器件时是有用的，而且不必进行如等离子体处理或电晕放电处理的处理。
发明详述如上所述，本发明涉及含富马酸和衣康酸的新型反应性预聚物，其与可共聚合的聚合体系一起用于生物医学器件，尤其是隐形眼镜。在此使用的富马酸是指富马酸的衍生物，可以是富马酸酯(酯类)、富马酰胺(酰胺)或既具酯又具酰胺官能团的残基。富马酸基团是反-1，2-亚乙基二羧酸酯的残基。因此可以理解富马酸酯的非对映异构体，马来酸酯，也被包括在本发明的含富马酸的预聚物内。衣康酸是指衣康酸的衍生物且具有与富马酸类似的含意。在本发明进一步的实施方式中，新型预聚物用于制造生物医学器件和用于隐形眼镜的配制物中，该隐形眼镜可以是“软质”或者是“硬质”，并可以优选水凝胶。
正如本领域所知道的，某些交联的聚合材料是可被聚合以形成硬质无水干凝胶。干凝胶被理解为未水合的水凝胶配制物。已发现可以改变所述干凝胶的物理性质，例如通过机械加工赋予光学性质，以及随后被水合并保持它们的含水量。
对在此所用的术语“聚合”，我们指单体和预聚物的双键聚合，该预聚物由可聚合的不饱和基团封端，这会导致交联的三维网络。
此外，在此使用的表述如“(甲基)丙烯酸酯”或“(甲基)丙烯酰胺”是表示任选的甲基取代物。因而，例如(甲基)丙烯酸酯既包括丙烯酸酯又包括甲基丙烯酸酯，N-烷基-(甲基)丙烯酰胺既包括N-烷基丙烯酰胺又包括N-烷基甲基丙烯酰胺。
术语“预聚物”表示包含可聚合基团的高分子量单体。因此，加入本发明单体混合物中的单体可以是具有低分子量的单体或预聚物。因而，应该理解术语如“含聚硅氧烷的单体”包括“含聚硅氧烷的预聚物”。
术语“用于生物医学应用中的成型物品”或“生物医学器件或材料”或“生物相容性材料”是指在此公开的水凝胶材料，其具有的物理化学性能使它们适合于与活组织、血和粘膜的长期接触。
虽然本发明设想使用含富马酸和衣康酸的新型反应性官能团化的预聚物用于医用器件，如既包括“硬质”又包括“软质”的隐形眼镜，但是包含本发明的含富马酸和衣康酸的反应性官能团化的预聚物的配制物被认为特别适合作为软质水凝胶隐形眼镜。正如本领域所知道的一样，如果透镜本身能向后折叠且不断裂，那么它就被认为是“软质”的。
水凝胶是以平衡状态含水的水合交联聚合体系。聚硅氧烷水凝胶(即，含聚硅氧烷的水凝胶)通常由聚合包含至少一种含聚硅氧烷的单体和至少一种亲水性单体的混合物来制备。术语聚硅氧烷，指材料是按重量计包含至少5％聚硅氧烷(-OSi-键)的有机聚合物，优选按重量计含10-100％的聚硅氧烷，更优选按重量计含30-90％的聚硅氧烷。用于形成聚硅氧烷水凝胶的合适的含聚硅氧烷的单体单元在本领域中是众所周知的，且美国专利No.4136250；4153641；4740533；5034461；5070215；5260000；5310779和5358995提供了许多例子。
本发明的含富马酸和衣康酸的新型反应性官能团化的预聚物具有至少一个富马酸基团或衣康酸基团。包含本发明新型预聚物的单体混合物为了固化的目的，既可以包括热引发剂又可以包含光引发剂。单体混合物可以进一步包括至少一种附加的亲水性单体。此外，单体混合物可以附加地包括至少一种含聚硅氧烷的单体。
根据本领域众所周知的合成方法以及在此公开的实施例可以制备本发明的含富马酸和衣康酸的预聚物。本发明的含富马酸和衣康酸的官能团化的预聚物可以加入到单体混合物中。与单体混合物总的百分比重量相比，含富马酸和衣康酸的官能团化的预聚物的相对百分比重量为约10％-80％，更优选约10％-50％，最优选15％-40％。
亲水性单体的例子包括，但不限于，烯键式不饱和的含内酰胺的单体，如N-乙烯基吡咯烷酮(pyrrolidinone)；甲基丙烯酸和丙烯酸；(甲基)丙烯酸取代的醇，如2-羟乙基甲基丙烯酸酯(HEMA)和2-羟乙基丙烯酸酯；以及(甲基)丙烯酰胺，如甲基丙烯酰胺和N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA)；碳酸乙烯酯或乙烯基氨基甲酸酯单体，如US No.5070215公开的；以及噁唑酮单体，如US No.4190277公开的。其他的亲水性单体，如甘油甲基丙烯酸酯和聚乙二醇单甲基丙烯酸酯在本发明中也是有用的。
优选的含乙烯基的亲水性单体可以加入到本发明的水凝胶中，该单体包括单体，如N-乙烯基内酰胺，如N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)、N-乙烯基-N-甲基乙酰胺、N-乙烯基-N-乙基乙酰胺、N-乙烯基-N-乙基甲酰胺、N-乙烯基甲酰胺，其中最优选NVP。
优选的含丙烯酸类的亲水性单体可以加入到本发明的水凝胶中，该单体包括亲水性单体，如N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA)、2-羟乙基甲基丙烯酸酯、甘油甲基丙烯酸酯、2-羟乙基甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸和丙烯酸，其中最优选DMA。其他合适的亲水性单体对本领域技术人员来说是明显的。相对于共聚用单体混合物的总的百分比重量，亲水性单体的相对重量优选为约5％-80％，更优选约20％-70％，最优选约20％-40％。
正如先前提到过的，附加的含聚硅氧烷的单体可以与含富马酸或衣康酸的反应性官能团化的单体一起存在于单体混合物中。合适的含聚硅氧烷的单体优选的一种类别可以和含富马酸或衣康酸的反应性官能团化的单体一起加入到单体混合物中，该类是由下面的化学式(I)表示的大体积的聚硅氧烷基烷基(甲基)丙烯酸单体 其中，X是O或NR；各个R15独立地是氢或具有1到10个碳原子的烷基；和各个R16独立地是低级烷基或苯基；以及f是1或3到10。
这种大体积的单体包括甲基丙烯酰氧基丙基，三(三甲基甲硅烷氧基)硅烷(TRIS)、五甲基二硅氧烷基甲基甲基丙烯酸酯、三(三甲基甲硅烷氧基)甲基丙烯酰氧基丙基硅烷、苯基四甲基二硅氧烷基乙基丙烯酸酯、以及甲基双(三甲基甲硅烷氧基)甲基丙烯酰氧基甲基硅烷。含聚硅氧烷的单体进一步优选的类别可以和含富马酸和衣康酸的反应性官能团化的单体一起加入单体混合物中，该类是由下面的化学式(II)表示的聚(有机硅氧烷)单体 其中，A是活性的不饱和基团，如丙烯酸或甲基丙烯酸的酯或酰胺；各个R23-R26独立地选自一价烃自由基和卤素取代的具有1到18个碳原子的一价烃自由基，在碳原子之间可以有醚键；R27是具有1到22个碳原子的二价烃自由基；以及n是0或者是大于或等于的整数。当含硅氧烷的单体，除过我们的含聚硅氧烷的新型预聚物外，被加入到单体混合物中，与单体混合物的总的百分比重量相比，其它含硅氧烷单体的百分比重量约5％-60％，更优选约10％-50％，最优选约10％-40％。
任一个含聚硅氧烷的单体，含富马酸或衣康酸的官能团化的预聚物，或者亲水性单体都可以起交联剂的作用，其被定义为具有多个可聚合的官能团的单体。附加的交联剂也可以存在于聚合以形成水凝胶的单体混合物中。
最“公知的”交联剂是疏水的。当期望含丙烯酸的单体和含乙烯基的单体都被加入到本发明的含聚硅氧烷聚合物中时，可以使用兼具乙烯基和丙烯酸的可聚合基团的进一步的交联剂，因为这些乙烯基单体和丙烯酸单体具有不同的反应性比率，因而不能被有效地共聚合。这样的交联剂促进了这些单体的共聚合，这些交联剂是US 5310779的发明主题，其内容以引用的形式加入本文。这样的交联剂由下面的示意性结构式表示 其中，V表示含乙烯基的基团，其具有化学式 A表示含丙烯酸类的基团，其具有化学式 S表示含苯乙烯的基团，其具有化学式
其中，R31是烷基自由基，其源于取代和未取代的烃、聚环氧烷、聚(全氟代)环氧烷、二烷基封端的聚二甲基硅氧烷、用氟代烷基或氟代醚基团改性的二烷基封端的聚二甲基硅氧烷；R32-R40独立地是氢，或1到5个碳原子的烷基；Q是含芳香基的有机基团，芳香基结构部分具有6到30个碳原子；X、Y和Z分别独立地是O、NH或S；v是1或更高；以及a、s独立地大于或等于0；以及a+s大于或等于1。一个例子是2-羟乙基甲基丙烯酸酯乙烯基碳酸酯或氨基甲酸酯。
可以加入本发明含聚硅氧烷的水凝胶中的其他交联剂包括多乙烯基，通常为二或三乙烯基单体，更通常的是二羟基乙二醇、三乙二醇、丁二醇、己烷-1，6-二醇的二或三(甲基)丙烯酸酯、硫代二乙二醇二丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯；新戊二醇二丙烯酸酯；三羟甲基丙烷三丙烯酸酯等等；N，N′二羟基亚乙基-双丙烯酰胺和双甲基丙烯酰胺；以及烯丙基化合物如邻苯二甲酸二烯丙酯和氰脲酸三烯丙酯；二乙烯基苯；乙二醇二乙烯基醚；和多元醇如三乙醇胺、甘油、季戊四醇、丁二醇、甘露糖醇和山梨糖醇的(甲基)丙烯酸酯。进一步的例子包括N，N-亚甲基-双(甲基)丙烯酰胺、磺化二乙烯基苯和二乙烯基砜。羟烷基(甲基)丙烯酸酯与不饱和异氰酸酯的反应产物也是有用的，例如2-羟乙基甲基丙烯酸酯与2-异氰酸根乙基甲基丙烯酸酯(IEM)的反应产物。可以参看US No.4954587。
其他已知的交联剂是聚醚-双尿烷(bisurethane)-二甲基丙烯酸酯(参见美国专利US No.4192827)，以及通过聚乙二醇、聚丙二醇和聚丁二醇与2-异氰酸根乙基甲基丙烯酸酯(IEM)或m-异丙烯基-Y，Y-二甲基苯甲基异氰酸酯(m-TMI)的反应获得的交联剂，和聚硅氧烷双尿烷二甲基丙烯酸酯。可以参见US No.4486577和4605712，其他已知的交联剂是聚乙烯基醇、乙氧基聚乙烯醇或聚乙烯醇-共-乙烯与类似IEM或m-TMI的0.1到10摩尔％的乙烯基异氰酸酯的反应产物。
当共聚合时，本发明的预聚物通过如UV聚合，利用自由基热引发剂和加热，或它们的结合可容易地固化成铸造型材。代表性的自由基热聚合引发剂是有机过氧化物，例如过氧化乙酰、过氧化月桂酰、过氧化癸酰、过氧化硬脂酰、过氧化苯甲酰、过氧化新戊酸叔丁酯、过氧化二碳酸酯以及可商购的热引发剂，如LUPERSOL256、225(Atofina，Chemicals，Philadelphia，PA)等，按总单体混合物的重量计，以大约0.01-2％的浓度使用。代表性UV引发剂是本领域已知的那些，如苯偶姻甲醚，苯偶姻乙醚，DAROCUR-1173，1164，2273，1116，2959，3331，IGRACURE651和184(Ciba Specialty Chemicals，Ardsley，New York)。
除了以上聚合引发剂之外，本发明的共聚物还可以包括其它对本领域普通技术人员来说是显而易见的组分。例如，该单体混合物可以包括附加的着色剂、或UV-吸收剂和增韧剂，如在隐形眼镜领域中已知的那些。
本发明所得的共聚物通过旋转浇铸方法，如在美国专利号3,408,429和3,496,254中公开的那些；静态浇注方法，如在US 5,27l,875中公开的那些；和其它常规方法，如在U.S.专利号4,084,459和4,197,266中公开的压缩模塑而在隐形眼镜中形成。
单体混合物的聚合可以在相应于所需隐形眼镜形状的旋转模具，或者静止模具中进行。根据需要，由此获得的隐形眼镜还可以经受机械修整。该聚合还可以在合适的模具或容器中进行以获得钮扣、板或杆形式的透镜材料，然后对该透镜材料进行加工(例如，经由车床或激光器切割或抛光)以获得具有所需形状的隐形眼镜。
由本发明制备的水凝胶是传输氧的、水解稳定的、生物惰性的、和透明的。根据本发明所使用的单体和预聚物可容易地聚合以形成三维网络，后者允许传送氧并且是光学清晰的、有强度且亲水性的。
本发明提供可被利用于制造修补物如心脏瓣膜和眼内透镜(如光学隐形眼镜或薄膜)的材料。更具体地说、本发明涉及隐形眼镜。
本发明还提供能用于制备生物医学器件，如手术器件、心脏瓣膜、脉管替代物、宫内节育器、膜(membranes)和其它薄膜、隔膜(diaphragms)、手术植入物、血脉管、人造输尿管、人造乳房组织和用来与体外体液接触的膜，例如肾透析的隔膜和心脏/肺机器等、导尿管、牙胶(mouth guards)、齿列衬垫(denture liners)、眼内器件尤其是隐形眼镜的制品。
众所周知，例如当血液和人造表面接触时，血液会容易并迅速地被破坏。抗血栓性和非溶血性的合成表面的设计对于与血液一起使用的修补物和器件来说是必要的。
本发明预聚物通过利用互补反应性官能团在表面改性隐形眼镜等医疗器件的方法中是有用的。虽然下文中为了简化仅涉及隐形眼镜，但是这种参考没有限制的意图，因为本主题方法适合于其它的医疗器件以及隐形眼镜的表面改性。反应性亲水性聚合物用来与隐形眼镜的表面形成共价化学键，该隐形眼镜由本发明的新型反应性官能化含富马酸和衣康酸的预聚物制成。本发明中所用的优选的反应性亲水性聚合物根据待涂布的特定的反应性官能化含富马酸和衣康酸的聚合物材料来选择。根据本发明，为表面改性选择的一种或多种反应性亲水性聚合物必须具有与该反应性官能化含富马酸和衣康酸的聚合物材料的官能团互补的化学官能团。这样的互补化学官能团使该反应性官能化含富马酸和衣康酸的聚合物材料和该反应性亲水性聚合物之间的化学反应能够在其中形成共价化学键。从而使得该一种或多种反应性亲水性聚合物化学键合到该隐形眼镜等医疗器件的一种或多种反应性官能化含富马酸和衣康酸的聚合物材料的表面以实现其表面改性。根据本发明，为了表面改性隐形眼镜，在该隐形眼镜材料的新型反应性官能团化的含富马酸和衣康酸的预聚物和该表面改性处理聚合物(SMTP)之间引入互补反应性官能团。例如，如果反应性亲水性SMTP具有环氧化物官能团，则该待处理的隐形眼镜材料必须具有如下的官能团化的含富马酸或衣康酸的预聚物，其具有残基，该残基具有将与该SMTP的官能团反应的互补官能团。在这种情况下，该隐形眼镜材料能包括反应性官能团化的含富马酸的预聚物，如双-α，ω-富马酰丁基聚二甲基硅氧烷，与该SMTP环氧化物官能团反应的二酸。同样，如果隐形眼镜由具有提供环氧化物反应性的残基的官能化含富马酸的材料形成，则含甲基丙烯酸2-羟乙酯共聚物的亲水性SMTP根据本发明可用于表面改性。互补官能团的实例在下表1中给出。
表1
更具体地说，根据本发明，具有反应性官能团化的含富马酸和衣康酸的共聚物的隐形眼镜的表面改性需要一种或多种反应性亲水性SMTP。在本发明实践中有用的反应性亲水性SMTP是各种亲水性单体与具有反应性化学官能团的单体的共聚物。该亲水性单体可以是质子惰性类，如丙烯酰胺和N-乙烯基吡咯烷酮或质子类，如甲基丙烯酸和甲基丙烯酸2-羟乙酯。合适的亲水性单体的实例包括但不限于N，N-二甲基丙烯酰胺、N，N-二甲基甲基丙烯酰胺、N-甲基甲基丙烯酰胺和N-甲基丙烯酰胺；但为了提高的亲水性优选N，N-二甲基丙烯酰胺。合适的具有反应性化学官能团的单体包括，但不限于例如具有环氧化物、羧酸、酐、噁唑酮和醇官能性的单体。合适的反应性亲水SMTP的实例包括但不限于具有如上所述反应性化学官能团的单体的共聚物和三元共聚物。这些反应性亲水性SMTP通过本领域技术人员已知的自由基聚合技术来制备。
尽管本发明的教导优选应用于由可折叠或可压缩性材料形成的柔软或可折叠隐形眼镜等医疗器件，但是同样还可以应用于由相对刚性的材料(如聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA))形成的更硬，更少柔韧性的透镜。
根据本发明，该反应性官能团化的含富马酸和衣康酸的预聚物用来制备含有反应性官能团的隐形眼镜。然后选择如上所述一种或多种反应性亲水性SMTP，其具有与该包括隐形眼镜的反应性官能团化的含富马酸和衣康酸的预聚物的官能团互补的官能团。此类互补的化学官能团使形成隐形眼镜的反应性官能团化的含富马酸和衣康酸的预聚物的官能团和该一种或多种反应性亲水性SMTP的官能团之间的化学反应能够发生。该在官能团之间的化学反应在其中形成共价化学键。例如，含有具有羟基官能团的官能化预聚物的隐形眼镜将优选经受使用含羧酸官能团、异氰酸酯官能团或环氧树脂官能团的反应性亲水性SMTP的表面改性。同样，含有具有羧酸基的官能化预聚物的隐形眼镜将优选经受使用含有甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)单体单元(以提供环氧基官能团)的反应性亲水性SMTP的表面改性。该含有官能团化的含富马酸和衣康酸的反应性官能团的隐形眼镜和该反应性亲水性SMTP的反应在本领域的技术人员已知的条件下进行。
在本发明某些实施方式中有用的反应性官能团化的含富马酸和衣康酸的预聚物可以根据本领域熟知的合成法和根据在下面实施例中公开的方法来制备。根据本发明，使用一种或多种反应性亲水性SMTP对由一种或多种反应性官能团化的含富马酸和衣康酸的聚合物材料制备的隐形眼镜进行表面改性将在以下实施例中更加详细地描述。
实施例实施例1酸-封端的富马酸预聚物[(F2D20-二酸)]的制备向完全干燥的500ml装备有回流冷凝器的圆底烧瓶中添加按照Journal of Polymer Science，Part A.33，1773(1995)中描述的程序制备的双-α，ω-羟丁基聚二甲基硅氧烷(Mn 1624，30.08克，0.0185摩尔)和富马酰氯(MW 152.96，6.4013克，0.0418摩尔)(Aldrich Chemical，Milwaukee，WI)。用60℃的油浴加热该反应混合物。在两个小时之后，由在3.5ppm(在H-NMR中)处的CH2-OH峰损失表明该反应完成。在80℃，于真空(0.4mmHg)下气提该烧瓶内容物2小时。然后，向该内容物中添加3mg水和30ml THF。在回流下加热该混合物直到所有酰基氯消失(通过IR 1769cm-1)。然后在Rotavapor中从该混合物气提THF。然后，将剩余的残余物添加到200ml醚中并用50ml水萃取三次。用硫酸镁干燥在醚中的最终残余物，然后在80℃下真空气提两个小时。SEC(聚苯乙烯标准)Mn＝2001，Mw＝3141(Pd＝1.57)实施例2酸-封端的衣康酸酯-聚硅氧烷预聚物的制备(I2D20-二酸)向完全干燥的500ml装备有回流冷凝器的圆底烧瓶中添加双-α，ω-羟丁基聚二甲基硅氧烷(Mn 1624，30.08克，0.0185摩尔)和衣康酰氯(itaconyl chloride)(MW 166.99，6.99克，0.0418摩尔)。用60℃的油浴加热该反应混合物。在两个小时之后，由在3.5ppm(在H-NMR中)处的CH2-OH峰损失表明该反应完成。在80℃，于真空(＜0.4mmHg)下气提该烧瓶内容物2小时。然后，向该内容物中添加3mg水和30mlTHF。在回流下加热该混合物直到所有酰基氯完全消失(通过IR 1769cm-1)。然后在Rotavapor中从该产物气提THF。然后，将剩余的残余物添加到200ml醚中并用50ml水萃取三次。用硫酸镁干燥在醚中的最终残余物，然后在80℃下真空气提2小时。
实施例3酸-封端的马来酸酯-聚硅氧烷预聚物的制备(M2D20-二酸)向完全干燥的500ml装备有回流冷凝器的圆底烧瓶中添加双-α，ω-羟丁基聚二甲基硅氧烷(Mn 1624，30.08克，0.0185摩尔)、150ml四氢呋喃和马来酸酐(MW 98.06，4.10克，0.0418摩尔)。用60℃的油浴加热该反应混合物。在16小时之后，由在3.5ppm(在H-NMR中)处的CH2-OH峰损失表明该反应完成。然后，向该内容物中添加5ml水并继续加热2小时。用硫酸镁干燥该溶液，然后在80℃下真空气提2小时以获得产物。
实施例4来自富马酸预聚物和其它共聚单体的水凝胶薄膜的制备用32份N，N-二甲基丙烯酰胺、36份TRIS、27份己醇、和0.3份Darocur1173引发剂(Ciba Specialty Chemical)与32份根据实施例1所述制备的预聚物混合。将该混合物浇铸在两个硅烷-处理的玻璃板之间并在70℃的烘箱中固化一小时。然后，取下该固化薄膜，在异丙醇中萃取，在水中煮4小时，然后放入硼酸盐缓冲盐水中。水凝胶薄膜的性能含水量39％，模量36g/mm2，撕裂强度13g/mm，透氧性93(Dk单位)。
实施例5水凝胶薄膜制备-衍生自实施例1中所述的预聚物(热固化)将由如实施例1中所述制备的预聚物、TRIS、DMA、和Vazoo52引发剂(DuPont)以20/40/40/1的重量比制备单体混合物。然后浇铸该混合物并通过应用实施例4中所述的相同的程序加工成水凝胶薄膜。水凝胶薄膜的性能含水量41％；模量49g/mm2；撕裂强度3.0g/mm；透氧性63(Dk单位)。
实施例6用可变频率微波固化(variable frequencymicrowave curing)浇铸透镜、用超临界流体纯化、随后直接涂布制备包括由实施例1所述制备的预聚物、叔丁基富马酸酯封端的聚二甲基硅氧烷(Mn 1600、F2D20)、TRIS、DMA和正己醇的以15/15/30/40/5的比例的单体混合物。将这一混合物放置在两个聚丙烯模具之间并在微波条件下固化。在从该模具取下之后，用CO2超临界流体萃取该透镜。然后，将该透镜放入含有衍生自甲基丙烯酸缩水甘油酯、N，N-二甲基丙烯酰胺和八氟戊基甲基丙烯酸酯(如实施例9所述制备)的亲水聚合物的蒸馏水溶液中，然后高压灭菌30分钟。然后，将该透镜转入含有硼酸盐缓冲盐水(pH7.1)的清洗指管中并高压灭菌。所有的透镜在用聚合物涂布处理前后进行含水量和表面分析表征(通过XPS)。该结果如下表2
实施例7来自预聚物和其它共聚单体的水凝胶薄膜的制备(UV固化)将30份N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA)、40份3-甲基丙烯酰氧丙基三(三甲基甲硅氧烷基)硅烷(TRIS)、20份己醇、和0.3份Darocur-1173与30份实施例2中所述的预聚物混合。然后，将该混合物浇铸在两个硅烷-处理的玻璃板之间，在大约4000微瓦的UV下固化两个小时。然后用异丙醇萃取该固化薄膜一整夜，接着在水中煮沸，然后放入pH值为7.2的硼酸盐缓冲盐水中以获得水凝胶薄膜。
实施例8N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA)和甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)的反应性亲水性共聚物的合成
DMA-共-GMA[x＝86，y＝14]向3升(L)反应烧瓶中添加蒸馏的N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA，192g，1.92摩尔)、蒸馏的甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA，48g，0.32摩尔)、2，2′-偶氮二异丁腈(AlBN，0.4g，0.0024摩尔)和四氢呋喃(2000ml)。该反应容器装有机械搅拌器、冷凝器、热控制器和氮气入口。使氮气鼓泡通过该溶液15分钟以除去任何溶解氧。然后在惰性氮气层下，加热该反应烧瓶到60℃，保持24小时。在良好机械搅拌下，将该反应混合物缓慢添加到12L乙醚中。该反应性聚合物沉淀，并通过真空过滤收集。将该固体放入30℃的真空烘箱中一整夜以除去醚，获得该反应性聚合物。将该反应性聚合物放在干燥器中储存以备使用。
实施例9N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA)、1H，1H，5H-八氟戊基甲基丙烯酸酯(OFPMA)和甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)的反应性亲水性共聚物的合成
向1000ml反应烧瓶中添加蒸馏的N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA，64g，0.64摩尔)、1H，1H，5H-八氟戊基甲基丙烯酸酯(OFPMA，4g，0.012摩尔，原样使用)、蒸馏的甲基丙烯酸缩水甘油酯(GM，16g，0.112摩尔)、2，2’-偶氮二异丁腈(AlBN，0.12g，0.00072摩尔)和四氢呋喃(1200ml)。该反应容器装有磁性搅拌器、冷凝器、热控制器和氮气入口。使氮气鼓泡通过该溶液15分钟以除去任何溶解氧。然后在惰性氮气层下，加热该反应烧瓶到60℃，保持20小时。在良好机械搅拌下，将该反应混合物缓慢添加到6L乙醚中。该反应性聚合物沉淀，并通过真空过滤收集。将该固体放入30℃的真空烘箱中一整夜以除去醚，获得66.1g反应性聚合物(79％的产率)。将该反应性聚合物放在干燥器中储存以备使用。
实施例10N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA)、1H，1H，5H-八氟戊基甲基丙烯酸酯(OFPMA)，甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)和聚乙二醇1000单甲醚甲基丙烯酸酯(PEGMA)的反应性亲水性共聚物的合成
向500ml反应烧瓶中添加蒸馏的N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA，8g，0.08摩尔)、1H，1H，5H-八氟戊基甲基丙烯酸酯(OFPMA，1g，0.003摩尔，原样使用)、蒸馏的甲基丙烯酸缩水甘油酯(GM，4g，0.028摩尔)、聚乙二醇1000单甲醚甲基丙烯酸酯(PEGMA，8g，0.007摩尔)、2，2’-偶氮二异丁腈(AlBN，0.03g，0.00018摩尔)和四氢呋喃(300ml)。该反应容器装有磁性搅拌器、冷凝器、热控制器和氮气入口。使氮气鼓泡通过该溶液15分钟以除去任何溶解氧。然后在惰性氮气层下，加热该反应烧瓶到60℃，保持72小时。闪蒸该溶剂，然后冷冻干燥，获得蜡状半固体的反应性聚合物。
实施例11N-乙烯基-2-吡咯烷酮(NVP)和4-乙烯基环己基-1，2-环氧化物(VCHE)的反应性亲水性共聚物的合成
向1L反应烧瓶中添加蒸馏的N-乙烯基-2-吡咯烷酮(NVP，53.79g，0.48摩尔)、4-乙烯基环己基-1，2-环氧化物(VCHE，10.43g，0.084摩尔)、2，2’-偶氮二异丁腈(AlBN，0.05g，0.0003摩尔)和THF(600ml)。该反应容器装有磁性搅拌器、冷凝器、热控制器和氮气入口。使氮气鼓泡通过该溶液15分钟以除去任何溶解氧。然后在惰性氮气层下，加热该反应烧瓶到60℃，保持20小时。在良好机械搅拌下，将该反应混合物缓慢添加到6L乙醚中。该共聚物沉淀，并通过真空过滤收集。将该固体放入30℃的真空烘箱中一整夜以除去该醚，获得该反应性聚合物。将该反应性聚合物放在干燥器中储存以备使用。
实施例12N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA)、甲基丙烯酸月桂酯(LMA)和甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)的反应性亲水性共聚物的合成向1000ml反应烧瓶中添加蒸馏的N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA，32g，0.32摩尔)、甲基丙烯酸月桂酯(LMA，1.5g，0.006摩尔，原样使用)、蒸馏的甲基丙烯酸缩水甘油酯(GM，8g，0.056摩尔)、2，2’-偶氮二异丁腈(AlBN，0.06g，0.00036摩尔)和四氢呋喃(600ml)。该反应容器装有磁性搅拌器、冷凝器、热控制器和氮气入口。使氮气鼓泡通过该溶液15分钟以除去任何溶解氧。然后在惰性氮气层下，加热该反应烧瓶到60℃，保持20小时。在良好机械搅拌下，将该反应混合物缓慢添加到3L乙醚中。该反应性聚合物沉淀，并通过真空过滤收集。将该固体放入30℃的真空烘箱中一整夜以除去该醚，获得该反应性聚合物。将该反应性聚合物放在干燥器中储存以备使用。
实施例13N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA)和甲基丙烯酸(MAA)的反应性亲水性共聚物的合成 向3000ml反应烧瓶中添加蒸馏的N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA，128g，1.28摩尔)、甲基丙烯酸(MAA，32g，0.37摩尔)、2，2’-偶氮二异丁腈(AlBN，0.24g，0.0016摩尔)和无水2-丙醇(2000ml)。该反应容器装有磁性搅拌器、冷凝器、热控制器和氮气入口。使氮气鼓泡通过该溶液15分钟以除去任何溶解氧。然后在惰性氮气层下，加热该反应烧瓶到60℃，保持72小时。通过闪蒸使该反应混合物的体积减半。使该反应性聚合物沉淀进入8L乙醚中，然后通过真空过滤收集。将该固体放入30℃的真空烘箱中一整夜以除去该醚，获得反应性聚合物。将该反应性聚合物放在干燥器中储存以备使用。
实施例14N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA)和12-甲基丙烯酰氧基十二烷酸(LMAA)的亲水性反应性聚合物的合成 向500ml反应烧瓶中添加蒸馏的N，N-二甲基丙烯酰胺(DMA，15.2g，0.153摩尔)、12-甲基丙烯酰氧基十二烷酸(LMAA，4.8g，0.017摩尔)、2，2’-偶氮二异丁腈(AlBN，0.032g，0.0002摩尔)和无水四氢呋喃(200ml)。该反应容器装有磁性搅拌器、冷凝器、热控制器和氮气入口。使氮气鼓泡通过该溶液15分钟以除去任何溶解氧。然后在惰性氮气层下，加热该反应烧瓶到60℃，保持72小时。在良好机械搅拌下，将该反应混合物缓慢添加到2.5L庚烷中。该反应性聚合物沉淀，并通过真空过滤收集。将该固体放入30℃的真空烘箱中一整夜以除去该醚，获得反应性聚合物。将该反应性聚合物放在干燥器中储存以备使用。
使用本发明独特的材料制造的隐形眼镜在眼科领域中按照惯例使用。虽然在此示出和描述了本发明的某些特定结构和组成，但对本领域技术人员来说，显而易见的是在不脱离发明构思的精神和范围的情况下可以作出各种改进，同样在此示出并描述的特定结构也可以并不是限制性的，而由所附权利要求书的范围限定本发明。
权利要求
1.一种预聚物，选自具有下式的官能团化的化合物YCO-CH＝CHCOW(R1)n(SiR2R3O)m(SiR2R3)(R1)nWOCCH＝CH-COY，和CH2＝C(CH2COY)COW(R1)n(SiR2R3O)m(SiR2R3)(R1)nWOC(CH2COY)C＝CH2其中，R1选自亚烷基和包含醚键的亚烷基，R2和R3独立地选自烷基、苯基、卤素取代的烷基、卤素取代的苯基、包含醚键的烷基和包含醚键的苯基，W是O或NH，n是1和10之间的整数，m是2和200之间的整数，和Y是具有反应性官能团的残基，所述官能团选自羟基、羧基、噁唑酮、环氧和酐官能团，其中条件是当W是O时，Y不是二乙醇胺的残基。
2.如权利要求1所述的预聚物，其中R1含有1-10个碳原子。
3.如权利要求1所述的预聚物，其中所述官能团化的化合物具有下式YCO-CH＝CHCOW(R1)n(SiR2R3O)m(SiR2R3)(R1)nWOCCH＝CH-COY，其中，R1选自亚烷基和包含醚键的亚烷基，R2和R3是甲基，n是3或4，m是5和200之间的整数，W是O以及Y是OH并且呈反式构型。
4.如权利要求1所述的预聚物，其中所述官能团化的化合物具有下式CH2＝C(CH2COY)COW(R1)n(SiR2R3O)m(SiR2R3)(R1)nWOC(CH2COY)C＝CH2其中，R1选自亚烷基和包含醚键的亚烷基，R2和R3是甲基，n是3或4，m是5和100之间的整数，W是O以及Y是OH。
5.如权利要求1所述的预聚物，其中所述官能团化的化合物具有下式YCO-CH＝CHCOW(R1)n(SiR2R3O)m(SiR2R3)(R1)nWOCCH＝CH-COY其中，R1选自亚烷基和包含醚键的亚烷基，R2和R3是甲基，n是3或4，m是5和200之间的整数，W是O以及Y是OH并且呈顺式构型。
6.通过聚合单体混合物而制备的共聚物，所述单体混合物包括(A)20-80重量％的至少一种选自具有下式的化合物的预聚物YCO-CH＝CHCOW(R1)n(SiR2R3O)m(SiR2R3)(R1)nWOCCH＝CH-COY，和CH2＝C(CH2COY)COW(R1)n(SiR2R3O)m(SiR2R3)(R1)nWOC(CH2COY)C＝CH2其中，R1选自亚烷基和包含醚键的亚烷基，R2和R3独立地选自烷基、苯基、卤素取代的烷基、卤素取代的苯基、包含醚键的烷基和包含醚键的苯基，W是O或NH，n是1和10之间的整数，m是2和200之间的整数，以及Y是具有反应性官能团的残基，所述官能团选自羟基、羧基、噁唑酮、环氧和酐官能团，其中条件是当W是O时，Y不是二乙醇胺的残基，和(B)5-50重量％的至少一种制造器件的可共聚的单体。
7.如权利要求6所述的共聚物，其中所述单体混合物包括10-50重量％的至少一种附加的含聚硅氧烷的单体和10-50重量％的至少一种制造器件的可共聚的亲水性单体。
8.如权利要求6所述的共聚物，其中组分(A)具有下式YCO-CH＝CHCOW(R1)n(SiR2R3O)m(SiR2R3)(R1)nWOCCH＝CH-COY其中，R1选自亚烷基和包含醚键的亚烷基，R2和R3是甲基，n是3或4，m是5和200之间的整数，W是O以及Y是OH并且呈反式构型。
9.如权利要求6所述的共聚物，其中组分(A)具有下式CH2＝C(CH2COY)COW(R1)n(SiR2R3O)m(SiR2R3)(R1)nWOC(CH2COY)C＝CH2其中，R1选自亚烷基和包含醚键的亚烷基，R2和R3是甲基，n是3或4，m是5和200之间的整数，W是O以及Y是OH。
10.如权利要求6所述的共聚物，其中组分(A)具有下式YCO-CH＝CHCOW(R1)n(SiR2R3O)m(SiR2R3)(R1)nWOCCH＝CH-COY其中，R1选自亚烷基和包含醚键的亚烷基，R2和R3是甲基，n是3或4，m是5和100之间的整数，W是O以及Y是OH并且呈顺式构型。
11.如权利要求7所述的共聚物，其中组分(A)具有下式YCO-CH＝CHCOW(R1)n(SiR2R3O)m(SiR2R3)(R1)nWOCCH＝CH-COY其中，R1选自亚烷基和包含醚键的亚烷基，R2和R3是甲基，n是3或4，m是5和100之间的整数，W是O以及Y是OH并且呈反式构型。
12.如权利要求7所述的共聚物，其中组分(A)具有下式CH2＝C(CH2COY)COW(R1)n(SiR2R3O)m(SiR2R3)(R1)nWOC(CH2COY)C＝CH2其中，R1选自亚烷基和包含醚键的亚烷基，R2和R3是甲基，n是3或4，m是5和100之间的整数，W是O以及Y是OH。
13.如权利要求7所述的共聚物，其中组分(A)具有下式YCO-CH＝CHCOW(R1)n(SiR2R3O)m(SiR2R3)(R1)nWOCCH＝CH-COY其中，R1选自亚烷基和包含醚键的亚烷基，R2和R3是甲基，n是3或4，m是5和100之间的整数，W是O以及Y是OH并且呈顺式构型。
14.一种医用器件，其包括通过聚合单体混合物制备的共聚物，所述单体混合物包括如下主要组分(A)20-80重量％的至少一种选自具有下式的化合物的预聚物YCO-CH＝CHCOW(R1)n(SiR2R3O)m(SiR2R3)(R1)nWOCCH＝CH-COY和CH2＝C(CH2COY)COW(R1)n(SiR2R3O)m(SiR2R3)(R1)nWOC(CH2COY)C＝CH2其中，R1选自亚烷基和包含醚键的亚烷基，R2和R3独立地选自烷基、苯基、卤素取代的烷基、卤素取代的苯基、包含醚键的烷基和包含醚键的苯基，W是O或NH，n是1和10之间的整数，m是2和200之间的整数，以及Y是具有反应性官能团的残基，所述官能团选自羟基、羧基、噁唑酮、环氧和酐官能团，其中条件是当W是O时，Y不是二乙醇胺的残基，和(B)5-50重量％的至少一种制造器件的可共聚的单体。
15.如权利要求14所述的医用器件，其中所述单体混合物包括10-50重量％的至少一种附加的含聚硅氧烷的单体和10-50重量％的至少一种制造器件的可共聚的亲水性单体。
16.如权利要求14所述的医用器件，其中组分(A)具有下式YCO-CH＝CHCOW(R1)n(SiR2R3O)m(SiR2R3)(R1)nWOCCH＝CH-COY其中，R1选自亚烷基和包含醚键的亚烷基，R2和R3是甲基，n是3或4，m是5和100之间的整数，W是O以及Y是OH并且呈反式构型。
17.如权利要求14所述的医用器件，其中组分(A)具有下式CH2＝C(CH2COY)COW(R1)n(SiR2R3O)m(SiR2R3)(R1)nWOC(CH2COY)C＝CH2其中，R1选自亚烷基和包含醚键的亚烷基，R2和R3是甲基，n是3或4，m是5和100之间的整数，W是O以及Y是OH。
18.如权利要求14所述的医用器件，其中组分(A)具有下式YCO-CH＝CHCOW(R1)n(SiR2R3O)m(SiR2R3)(R1)nWOCCH＝CH-COY其中，R1选自亚烷基和包含醚键的亚烷基，R2和R3是甲基，n是3或4，m是5和100之间的整数，W是O以及Y是OH并且呈顺式构型。
19.如权利要求15所述的医用器件，其中组分(A)具有下式YCO-CH＝CHCOW(R1)n(SiR2R3O)m(SiR2R3)(R1)nWOCCH＝CH-COY其中，R1选自亚烷基和包含醚键的亚烷基，R2和R3是甲基，n是3或4，m是5和100之间的整数，W是O以及Y是OH并且呈反式构型。
20.如权利要求15所述的医用器件，其中组分(A)具有下式CH2＝C(CH2COY)COW(R1)n(SiR2R3O)m(SiR2R3)(R1)nWOC(CH2COY)C＝CH2其中，R1选自亚烷基和包含醚键的亚烷基，R2和R3是甲基，n是3或4，m是5和100之间的整数，W是O以及Y是OH。
21.如权利要求15所述的医用器件，其中组分(A)具有下式YCO-CH＝CHCOW(R1)n(SiR2R3O)m(SiR2R3)(R1)nWOCCH＝CH-COY其中，R1选自亚烷基和包含醚键的亚烷基，R2和R3是甲基，n是3或4，m是5和100之间的整数，W是O以及Y是OH并且呈顺式构型。
22.如权利要求14所述的医用器件，其中所述医用器件选自心脏瓣膜、眼内透镜、隐形眼镜、宫内节育器、脉管替代物、人造输尿管和人造乳房组织。
23.如权利要求22所述的医用器件，其中所述医用器件是隐形眼镜。
24.如权利要求23所述的医用器件，其中所述医用器件是软质隐形眼镜。
25.如权利要求15所述的医用器件，其中所述医用器件选自心脏瓣膜、眼内透镜、隐形眼镜、宫内节育器、脉管替代物、人造输尿管和人造乳房组织。
26.如权利要求25所述的医用器件，其中所述医用器件是隐形眼镜。
27.如权利要求26所述的医用器件，其中所述医用器件是软质隐形眼镜。
全文摘要
本发明提供了含富马酸和衣康酸的新型反应性官能团化的预聚物和用于制造医用器件的包括所述预聚物的组合物。所述预聚物可用于提供表面改性的隐形眼镜，所述隐形眼镜由一种或多种具有与反应性亲水性聚合物互补的反应性官能团的含富马酸或衣康酸的预聚物形成。
文档编号C08F30/08GK1906222SQ200480041047
公开日2007年1月31日 申请日期2004年12月1日 优先权日2003年12月5日
发明者赖有进, 埃德蒙·T.·奎因 申请人:博士伦公司