改性的聚赖氨酸的制作方法

专利名称：改性的聚赖氨酸的制作方法
改性的聚赖氨酸本申请是申请号为200680044066. 4、申请日为2006年11月15日、发明名称为“高官能、高支化或超支化聚赖氨酸的生产和用途”的专利申请的分案申请。本发明涉及新的高官能、高支化或超支化聚赖氨酸、生产它们的方法及其用途。在研究和工业中，对树枝状和超支化多肽存在增加的兴趣。潜在的生物医药应用例如为开发新的多抗原肽(MAP)，作为造影剂载体平台用于磁共振成像或作为基因转移物 (gene transporter)0称作树枝状聚合物的具有完美对称结构的树状聚合物可起始于中心分子通过使两种或更多种双官能或多官能单体受控地与在每种情况下已经连接的各单体逐步联接而制备。在该程序中，对于各联接步骤，单体端基(以及联接)增加，得到具有树状结构的，理想球形的，其支链各自包含正好相同数目的单体单元的聚合物。该完美结构赋予聚合物有利性能，观察到的有利性能例如包括惊人低的粘度和高反应性，这是因为在球表面上存在大量官能团。然而，由于各联接步骤要求引入和除去保护基团以及提纯操作使得制备复杂， 并由于这些原因树枝状聚合物通常仅在实验室规模上制备。与之相反，称作超支化聚合物的具有略微不完美结构的树状聚合物可通过工业方法制备。除完美树枝状结构外，超支化聚合物还含有线性聚合物链和不等同的聚合物支链， 然而，与完美树枝状聚合物相比，这基本不损害聚合物性能。超支化聚合物可通过所谓的AB2路线制备。AB2分子是用于描述一种三官能单体的术语，该单体含有一个反应性基团A和两个反应性基团B。其中这些基团A和B相互反应，超支化聚合物可通过分子间反应而生产。对于树枝状聚合物和超支化聚合物的定义还参见P. J. Flory, J. Am. Chem. Soc. 1952，74，2718 和 H. Frey 等，Chemistry-Α European Journal，2000，6，第 14 期，2499。在本发明上下文中，“超支化”是指支化度(DB)为10-99. 9%，优选20_99%，更优选 20-95%。在本发明上下文中，“树枝状”是指支化度为99. 9-100%。支化度如下所定义DB[% ] = 100 * (T+Z)/(T+Z+L)其中T表示末端单体单元的平均数，Z为支化单体单元的平均数，以及L为线性单体单元的平均数。对于支化度的定义还参见H. Frey等，Acta Polym. 1997，48，30。在本发明上下文中，超支化多肽是指由氨基酸合成的非交联大分子，其不仅具有结构性而且具有分子不均勻性。一方面它们可起始于中心分子类似于树枝状聚合物合成， 但在支链中具有不均勻的链长度。另一方面，它们也可线性合成并具有官能侧基，或者作为两种极端情况的组合，可具有线性和支化结构部分。对于超支化聚赖氨酸的合成，原则上存在三种已知方法方法1基于ε -保护的L-赖氨酸-N-羧酸酐(NCA)与亲核起始物的开环加聚；方法2使用在羧基上活化的L-赖氨酸* 2HC1衍生物；方法3涉及L-赖氨酸的直接热加聚。
方法1，基于ε -保护的L-赖氨酸-N-羧酸酐开环加聚的超支化L-赖氨酸聚合物超支化聚(L-赖氨酸)由Klok 等(W0 2003/064452 和 Macromolecules2002，35， 8718-8723)描述。使垂直地Ne-保护的丁氧羰基-L-赖氨酸(Boc-赖氨酸；=临时保护基团)和苄氧羰基-L-赖氨酸(Ζ-赖氨酸；=长期保护基团)NCA经受开环加聚并使用脂族胺(如己胺)作为起始物。临时保护基团使用三氟乙酸(TFA)除去，且游离氨基进一步用作新聚合的起始物。在最后步骤中，Z保护基团使用氢溴酸/乙酸(HBr/AcOH)除去。此夕卜，超支化聚(L-赖氛酸)己由 Rodriguez-Herncindez 等(Biomacromolecules 2003，4，249-258)描述。使Ne-三氟乙酰基-L-赖氨酸-NCA(TFA-Lys-NCA)和Z-赖氨酸-NCA的混合物经受与脂族胺的开环聚合。在分开的偶联步骤中，引入Να，Νε-二(9-芴基甲氧羰基)-L_赖氨酸(Να，Νε-二 Fmoc Lys)作为支化点。在DMF中用哌啶脱保护得到两个新的胺基，这使得TFA-Lys-NCA和Z-Lys-NCA开环聚合。将这些反应循环重复多次。 结构类似的超支化嵌段共聚物还由Birchall等(Chem. Commun. 1998，1335-1336)描述。使 α-氨基酸NCA经受与脂族胺的开环聚合。引入N，N’ - 二(苄氧羰基)_L_赖氨酸对硝基苯基酯作为支化点，且在H2/Pd/C脱保护之后具有两个游离胺基以用于氨基酸NCA的进一步开环。将这些反应循环重复多次。所有这些反应路线的缺点为要求保护基团，这使得反应明显更困难。方法2，基于在羧基上活化的L-赖氨酸女2HC1衍生物的超支化L-赖氨酸聚合物。超支化聚赖氨酸在一步合成中制备且借助N-羟基琥珀酰亚胺(MB)活化羧基。 将NHS-活化的L-赖氨酸* 2HC1在二甲亚砜(DMSO)中搅拌23小时并加入催化量的二甲氨基吡啶(DMAP)和3当量二异丙基乙胺(DIEA)，聚合物从乙酸乙酯中沉淀出。聚合物的分子量为Mw = 5100。在“假逐步”聚合中使用相同的反应剂，并重复加入单体，得到分子量 Mw = 8640。此外，单体也可聚合到作为核分子的三(2-氨基乙基)胺上。就此而言，还参见 T. L. Menz and Τ. Chapman, Polym. Prep. 2003,44 (2)，842-743。由Menz公开的反应路线的缺点在于羧基官能必须由特定的反应剂活化，从而使反应路线复杂。方法3，氨基酸混合物的热加成共聚游离赖氨酸的热加成聚合是已知的且已经在各种反应条件下进行。Plaquet 和合作人员(Biochimie 1975，571395-1396)在水溶液中在 105°C下聚合 L-赖氨酸长达10周，或者通过在165°C下加热8小时。反应不使用催化剂且产率无例外地小于72.5%，这是非常低的。Harada (Bull. Chem. Soc. Japan 1959，32，1007-1008)在 180_230°C和氮气氛下使 L-赖氨酸聚合30分钟至2小时。在180°C以下反应时，报道了仅形成内酰胺。对结构分子量没有任何报道。所得均聚物具有明显的凝胶含量。没有实现赖氨酸盐酸盐的均聚(第 1008页，右下栏)。Rohlfing 禾口合作人员(Archives of Biochemistry and Biophysics 1969,130, 441-448)在186-192°C和氮气氛下聚合L-赖氨酸(游离碱)。它们得到高达3600Da和更高的分子量。此处支化部分也是假定的(参见对比例11)。在对比试验中没有发现Rohlfing 等所述的分子量> 100000。WO 00/71600描述了 L-赖氨酸一水合物在压力装置中的缩合。所得均聚物的分子量是低的。游离赖氨酸碱的缩合导致交联的缩合产物且无催化进行，或用无机酸或其盐催化。盐酸盐必须预先反应转化为游离碱，这使用一当量碱进行，之后它们可根据WO 00/71600 反应。Fox等(BioSystems 1976，8，40-44)不仅将L-赖氨酸而且将L-赖氨酸* HCl作为起始单体用于在195°C下热聚合。此时，当在170°C的反应温度下使用L-赖氨酸时，得到环状内酰胺。仅在195°C下并加入正磷酸时使L-赖氨酸* HCl反应。此处，所得分子量是低的(参见对比例12)。本发明的目的是提供制备聚赖氨酸的简单方法，其不需要保护基团操作或活化羧基，其中还可以得到比现有技术已知的更高的分子量。该目的借助一种制备非交联的超支化聚赖氨酸的方法而实现，该方法包括使-(A)赖氨酸与至少一种酸的盐，-(B)合适的话至少一种不同于赖氨酸的氨基酸，-(C)合适的话至少一种二羧酸或多元羧酸或其可共聚衍生物，和-(D)合适的话至少一种二胺或多胺或其可共聚衍生物，-(E)合适的话在至少一种溶剂中，在120_200°C 的温度下，-在至少一种选自下列的催化剂(F)存在下反应-(Fl)叔胺和脒，— (F2)碱金属盐、碱土金属盐或季铵盐，和-(F3)选自元素周期表的第IIIA-VIIIA族或第IB-VB族的金属的醇盐、链烷酸盐、螯合物或有机金属化合物。对于本发明方法，可以制备重均分子量Mw高达750 OOODa，优选高达700 OOODa, 更优选高达650 OOODa，非常优选高达600 OOODa，尤其是高达550 OOODa的非交联的超支
化聚赖氨酸。通过本发明反应路线，第一次可以制备重均分子量Mw超过5000Da，优选超过 7500Da，更优选超过10 OOODa，非常优选超过12 OOODa，尤其是超过15 OOODa，特别是超过 20 OOODa，甚至超过25 OOODa的非交联的超支化聚赖氨酸，并且这些聚赖氨酸同样由本发明提供。这类仅由组分(A)与合适的话组分(B)合成的本发明聚赖氨酸的显著之处在于对于5000Da，优选超过6000Da，更优选超过7000Da的摩尔重量，在50°C下在水中的溶解度超
过90重量％。根据ASTM规定D3418-03经由差热扫描量热法测定的玻璃化转变温度Tg通常为-20°C至 100°C，优选-10°C至 80°C，更优选 0-60V。根据本发明，术语“非交联”是指由赖氨酸与至少一种酸的盐(A)得到的本发明聚赖氨酸比通过游离赖氨酸碱聚合得到的相同重均分子量Mw的聚赖氨酸的交联度低。用于此的一种量度例如为比较聚赖氨酸的凝胶含量，即在室温(23°C )下在水中储存M小时不可溶解的聚赖氨酸级分除以样品总量并乘以100。对于本发明聚赖氨酸，与通过聚合游离赖氨酸碱得到的聚赖氨酸相比，凝胶含量通常不超过20 %，优选不超过10 %，更优选不超过5 %。
此外，本发明提供改性聚赖氨酸。本发明反应通常在120-200°C，优选130_18(TC，更优选150_17(TC，非常优选 150-160°C的温度下进行。进行本发明反应的压力起较小作用。如果使用沸点比所需反应温度低的溶剂(E)， 则明智的是施加可获得所需反应温度的压力。反应时间根据所需分子量变化且通常为至少一个小时，优选至少2小时，更优选至少4小时，非常优选至少6小时，尤其是至少8小时。通常反应持续不超过72小时，优选不超过60小时，更优选不超过48小时，非常优选不超过36小时。通常而言，聚赖氨酸的所需分子量越高，反应时间也必须选择更长。反应可连续，或优选分批进行。赖氨酸反应物可全部包括在起始装料中，或者可缓慢地连续加入反应器中。后一模式也称为缓慢单体加料。反应优选以所谓的一步模式进行， 其中单体全部包括在起始装料中且反应在反应器中在返混下进行。然而，还可接受的是，在多段反应器体系，如搅拌釜级联中，或在管式反应器中的反应路线。在本发明的一个优选替代实施方案中，反应可在配混器、挤出机、强烈混合器或桨式干燥器中进行。合适的话，反应也可借助超声或微波辐照进行。各反应组分可在反应路线起始时加入，或者以交错形式加入，这取决于在形成的聚合物段时所需的掺入聚合物的各反应组分。根据本发明，赖氨酸以游离赖氨酸碱与酸，优选pKa小于2. 2的酸，更优选强酸的盐(A)的形式使用。酸的实例为乙酸、甲酸、碳酸、羟基乙酸、丙酸或乳酸。pKa小于2. 2的酸的实例例如包括磷酸(H3PO4)、亚磷酸(H3PO3)、焦磷酸(H4P2O7)或硫酸氢根(HSO4-)。强酸的实例为硫酸Ol2SO4)、高氯酸、盐酸和氢溴酸。非常特别优选硫酸和盐酸，特别是盐酸。此处，赖氨酸形成的内盐并不包括在形成的盐中；酸必须是不同于赖氨酸的酸。还可以使用以任何所需水合物形式的赖氨酸盐。使用何种水合物对本发明目的不相关。因为赖氨酸具有两个氨基，可以基于赖氨酸的量使用优选超过50mOl%，更优选 50-200mol %，非常优选75_200mol %，尤其是100_200mol %的酸用于形成盐。合适的话，虽然是较不优选的，赖氨酸的羧基也可以酯的形式如C1-Cltl烷基酯，优选C1-C4烷基酯的形式存在。赖氨酸可以以纯对映体形式或作为外消旋体，优选作为外消旋体，或以L-赖氨酸形式，更优选以L-赖氨酸形式使用。应理解的是，L-赖氨酸可以与其它氨基酸(B)共聚。此处例如可提及甘氨酸、丙氨酸、β -丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、叔亮氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、脯氨酸、 天冬氨酸、谷氨酸、天冬酰胺酸、谷氨酰胺、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、精氨酸、组氨酸、4-氨基丁酸、胱氨酸、瓜氨酸、茶氨酸、高半胱氨酸、4-羟基脯氨酸、蒜氨酸或鸟氨酸。就此而言，氨基酸(B)为具有至少一个伯氨基或仲氨基和至少一个羧基的氨基酸。
此外，非交联的超支化聚赖氨酸还可以与羧酸(C)或胺(D)无规或嵌段共聚，此时，应确保在反应混合物中，氨基与羧基的总摩尔比例为3 1-1 3，优选3 1-1 2， 更优选3 1-1 1，非常优选2. 5 1-1.5 1。适于该共聚的二羧酸和多元羧酸(C)通常具有至少2个，优选2-4，更优选2-3，非常优选2个羧基。优选二羧酸和多元羧酸(C)包含2-30个碳原子并且可为脂族、脂环族或芳族的。合适的二羧酸的实例包括草酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、i^一烷-α，ω-二甲酸、十二烷-α，ω - 二甲酸、顺-和反-环己烷-1，
2-二甲酸、顺-和反-环己烷-1，3-二甲酸、顺-和反-环己烷-1，4-二甲酸、顺-和反-环戊烷-1，2- 二甲酸以及顺-和反-环戊烷-1，3- 二甲酸，二羧酸可以被一个或多个选自如下的基团取代=C1-Cltl烷基，实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，2_ 二甲基丙基、异戊基、正己基、异己基、仲己基、 正庚基、异庚基、正辛基、2-乙基己基、正壬基或正癸基，C3-C12环烷基，实例为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基；优选环戊基、环己基和环庚基，亚烷基如亚甲基或亚乙基，和/或C6-C14芳基如苯基、1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9_蒽基、1-菲基、2-菲基、
3-菲基、4-菲基和9-菲基，优选苯基、1-萘基和2-萘基，更优选苯基。可提及的取代二羧酸的实例包括2-甲基丙二酸、2-乙基丙二酸、2-苯基丙二酸、 2-甲基琥珀酸、2-乙基琥珀酸、2-苯基琥珀酸、衣康酸和3，3-二甲基戊二酸。还合适的是芳族二羧酸如邻苯二甲酸、间苯二甲酸或对苯二甲酸。合适的三元羧酸和四元羧酸的实例包括1，3，5_苯三酸、1，2，4-苯三酸、1，2，4， 5-苯四酸、丁烷三甲酸、萘三甲酸和环己烷-1，3，5-三甲酸。从所考虑的作为组分(C)中排除的是具有活性双键如α，烯属不饱和双键的二羧酸或多元羧酸和/或氨基酸(B)。优选组分(C)为除羧基外不再含有其它官能团的那些二羧酸或多元羧酸。此外，还可以使用两种或更多种上述羧酸的混合物。羧酸可以直接或以衍生物形式使用。这类衍生物尤其为-以单体或聚合形式的上述羧酸的酸酐；-上述羧酸的酯，如 单烷基酯或二烷基酯，优选C1-C4烷基酯，更优选单甲基酯或二甲基酯，或对应的单乙基酯或二乙基酯，以及衍生于更高级醇如正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、叔丁醇、正戊醇和正己醇的单烷基酯和二烷基酯， 单乙烯基酯和二乙烯基酯，和 混合酯，优选甲乙酯。还可以使用羧酸和一种或多种其衍生物的混合物，或一种或多种二羧酸的两种或更多种不同衍生物的混合物。特别优选使用琥珀酸、戊二酸、己二酸、邻苯二甲酸、间苯二甲酸、对苯二甲酸或它们的单甲基酯或二甲基酯作为羧酸。
合适的胺(D)通常具有至少2，优选2-6，更优选2-4个氨基，通常具有2_30个碳原子且可为脂族、脂环族或芳族的。胺(D)具有伯氨基和/或仲氨基。合适的二胺优选为式R1-NH-R2-NH-R3的那些，其中R1和R3相互独立地为氢或具有 1-20个碳原子的烷基、环烷基、芳基或芳烷基。亚烷基R2可为线性或环状。优选二胺的实例为乙二胺、丙二胺(1，2_ 二氨基丙烷和1，3_ 二氨基丙烷)、N-甲基乙二胺、哌嗪、四亚甲基二胺(1，4_ 二氨基丁烷)、N，N’ -二甲基乙二胺、N-乙基乙二胺、 1，5_ 二氨基戊烷、1，3_ 二氨基-2，2-二乙基丙烷、1，3_ 二(甲基氨基)丙烷、六亚甲基二胺 (1,6- 二氨基己烷)、庚二胺、辛二胺、壬二胺、癸二胺、十二烷二胺、十六烷二胺、甲苯二胺、 苯二甲胺、二氨基二苯基甲烷、二氨基二环己基甲烷、苯二胺、环己二胺、二(氨基甲基)环己烷、二氨基二苯基砜、1，5_ 二氨基-2-甲基戊烷、3-(丙基氨基)丙基胺、N，N’_ 二(3-氨基丙基)哌嗪、N，N’_ 二(3-氨基丙基)哌嗪、异佛尔酮二胺(IPDA)、3(或4)，8(或9)-二 (氨基甲基)-三环[5. 2. 1. O2'6]癸烷异构体混合物，2- 丁基-2-乙基-1，5-五亚甲基二胺、 2，2，4-或2，4，4-三甲基-1，6-六亚甲基二胺、2-氨基丙基环己基胺、3 0)-氨基甲基-1-甲基环己基胺、1，4-二氨基-4-甲基戊烷、胺封端的聚氧亚烷基多元醇(所谓的Jeffamine) 或胺封端的聚四亚甲基二醇。优选丁二胺、戊二胺、六亚甲基二胺、甲苯二胺、苯二甲胺、二氨基二苯基甲烷、二氨基二环己基甲烷、苯二胺、环己二胺、二氨基二苯基砜、异佛尔酮二胺、二(氨基甲基)环己烷、胺封端的聚氧亚烷基多元醇(所谓的Jeffamine)或胺封端的聚四亚甲基二醇。合适的具有三个或更多个反应性伯氨基和/或仲氨基的胺的实例为三(氨基乙基)胺、三(氨基丙基)胺、三(氨基己基)胺、三氨基己烷、4-氨基甲基-1，8-辛二胺、三氨基壬烷、二(氨基乙基)胺、二(氨基丙基)胺、二(氨基丁基)胺、二(氨基戊基)胺、二 (氨基己基)胺、N-(2-氨基乙基)丙二胺、蜜胺、低聚二氨基二苯基甲烷(聚合物-MDA)、 N, N' -二(3-氨基丙基)乙二胺、N，N' -二(3-氨基丙基)丁二胺、N，N，N'，N'-四 (3-氨基丙基)乙二胺、N，N，N' ,N'-四(3-氨基丙基)丁二胺、具有三个或更多个官能团的胺封端的聚氧亚烷基多元醇(所谓的Jeffamine)、具有三个或更多个官能团的聚氮丙啶，或具有三个或更多个官能团的胺封端的聚丙烯亚胺。优选具有三个或更多个反应性伯氨基和/或仲氨基的胺为三(氨基乙基)胺、三 (氨基丙基)胺、三(氨基己基)胺、三氨基己烷、4-氨基甲基-1，8-辛二胺、三氨基壬烷、 二(氨基乙基)胺、二(氨基丙基)胺、二(氨基丁基)胺、二(氨基戊基)胺、二(氨基己基)胺、N-(2-氨基乙基)丙二胺、蜜胺或者具有三个或更多个官能团的胺封端的聚氧亚烷基多元醇(所谓的Jeffamine)。特别优选具有三个或更多个伯氨基的胺，例如三(氨基乙基)胺、三(氨基丙基) 胺、三(氨基己基)胺、三氨基己烷、4-氨基甲基-1，8-辛二胺、三氨基壬烷或者具有三个或更多个官能团的胺封端的聚氧亚烷基多元醇(所谓的Jeffamine)。也可以使用两种或更多种羧酸和/或羧酸衍生物的混合物，或两种或更多种胺的混合物。各种羧酸或胺的官能数可相同或不同。赖氨酸(A)和合适的话额外单体(B)-(D)的反应可任选在溶剂(E)存在下进行。 就此而言，通常可以使用所有溶剂，优选对反应条件下的各反应物呈惰性的那些。优选在有机溶剂如癸烷、十二烷、苯、甲苯、氯苯、二氯苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或溶剂石脑油中操作。然而，还可接受且额外优选的是水和具有1-10个碳原子的链烷醇，特别是甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇和2-乙基己醇。在本发明方法的一个优选实施方案中，反应本体进行，换言之没有溶剂。然而，也可以存在少量水，例如基于赖氨酸的盐为至多20重量％，优选至多15重量％，更优选至多10重量％，非常优选至多5重量％。反应过程中释放的水可通过蒸馏分离，合适的话使在反应条件下惰性的气体通过液相，合适的话在减压下进行，水可以这种方式从反应平衡中除去。这也可对加速反应有效果。在反应条件下惰性的气体例如可为稀有气体如氦气或氩气，例如还有氮气、一氧化碳或二氧化碳。反应通过加入催化剂(F)或催化剂混合物而加速。合适的催化剂为催化酯化和酰胺化的化合物且选自-(Fl)叔胺和脒，— (F2)碱金属盐、碱土金属盐或季铵盐，和-(F3)选自元素周期表第IIIA-VIIIA族或第IB-VB族的金属的醇盐、链烷酸盐、 螯合物或有机金属化合物。叔胺和脒(Fl)为在氨基上不具有游离氢原子，相反其氮原子仅经由三个键与碳原子联接的那些。优选叔胺和脒为PKb超过8. 9，更优选超过10. 3的那些。非常特别优选叔胺和脒在反应温度下仅具有低挥发性，尤其是具有高于反应温度的沸点。叔胺的实例为三辛基胺、三(十二烷基)胺、三苄基胺、N, N, N' ,N'-四甲基乙二胺、1-甲基吡咯、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、甲基吡啶、N，N' - 二甲基哌嗪、N-甲基吗啉、 N-甲基哌啶、N-乙基哌啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基苄基胺、1，4-二氮杂双环[2. 2. 2] 辛烷、1，5-二氮杂双环[4. 3.0]壬-5-烯或1，8-二氮杂双环[5.4.0] i^一 -7-烯。脒的实例为咪唑类如N-甲基咪唑、咪唑、1-甲基咪唑、2-甲基咪唑或1，2_ 二甲基咪唑。碱金属盐、碱土金属盐或季铵盐(^)为阳离子选自碱金属或碱土金属或季铵离子的氢氧化物、氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、C1-C10醇盐或C1-Cltl链烷酸盐。碱金属优选为Li、Na、K或Cs，更优选Na和K。碱土金属优选为Mg和Ca。季铵离子可具有4-32个碳原子且可被烷基、环烷基、芳基或芳烷基取代，优选被烷基或芳烷基取代，更优选被烷基取代。优选C1-Cltl醇盐为C1-C4醇盐，更优选甲醇盐、乙醇盐、异丙醇盐和正丁醇盐，非常优选甲醇盐和乙醇盐，尤其是甲醇盐。优选C1-Cltl链烷酸盐为C1-C4链烷酸盐，特别优选乙酸盐。优选化合物(^)为锂、钠、钾或铯的氢氧化物，锂、钠、钾或铯的碳酸盐，锂、钠、钾或铯的乙酸盐，特别优选氢氧化钠或氢氧化钾。化合物(F3)为选自元素周期表第IIIA-VIIIA族或第IB-VB族的金属的醇盐、链烷酸盐、螯合物或有机金属化合物。醇盐的实例为C1-Cltl醇盐，优选C1-C4醇盐，更优选甲醇盐、乙醇盐、异丙醇盐和正丁醇盐，非常优选甲醇盐和乙醇盐，尤其是甲醇盐。链烷酸盐的实例为C1-C2tl链烷酸盐，优选C1-C4链烷酸盐，特别优选乙酸盐。
螯合物为环状化合物，其中金属和具有孤对电子的结构部分形成环。优选螯合物形成体为乙酰丙酮化物。有机金属化合物为具有直接的金属-碳键的那些。优选金属为硼、铝、锡、锌、钛、锑、锆或铋。优选化合物(F3)为四丁醇钛、四异丙醇钛、乙酰丙酮化锆、四丁醇锆、正辛酸亚锡 (II) >2-乙基己酸亚锡(II)、月桂酸亚锡(II)、氧化二丁锡、二丁基二氯化锡、二丁基二乙酸锡、二丁基二月桂酸锡、二丁基二马来酸锡、二丁基二乙酸锡、三乙醇锑或硼酸衍生物如吡啶硼酸。优选催化剂为(Fl)和(F2)，特别优选化合物(F2)。对于本发明反应，使化合物(A)-(E)以如下比例相互反应(B)基于(A)为至多100mol%，优选0_75mol%，更优选0_50mol%，非常优选 0-25mol %，尤其是 0-15mol %，特别是 Omol %，(C)基于(A)为 0-50mol %，优选 0_30mol %，更优选 0_25mol %，非常优选 O-IOmol %，尤其是 0-5mol %，特别是 Omol %，(D)基于(A)为 0_50mol %，优选 0_30mol %，更优选 0_25mol %，非常优选 O-IOmol %，尤其是 0-5mol %，特别是 Omol %，(E)基于组分⑷-⑶的总和为0-200重量％，优选0-100%，更优选0-75%，非常优选0-50 %，尤其是0-25 %，特别是0重量％，和(Fl)或(F2)基于与赖氨酸形成盐的酸为至多1 IOmol %，优选至多105mol %，更优选至多 IOOmol %，且通常至少80mol %，和/或(F3)基于组分(A)-(D)的总和为 0. l_20mol%，优选 0. l_15mol%。在反应之后，换言之在没有额外的改性之后，通过本发明方法制备的高官能高支化多肽经由氨基和/或羧基封端。它们易于溶于极性溶剂如水，醇如甲醇，且以改性形式溶于乙醇、丁醇、醇/水混合物、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、氯仿、碳酸亚乙酯或碳酸亚丙酯。对本发明而言，高官能多肽为具有至少3个，优选至少6个，尤其是至少10个官能团的产物。尽管具有非常大量官能团的产物可能具有不希望的性能如高粘度或低溶解度， 但原则上对官能团的数目的上限没有限制。本发明高官能多肽通常含有不超过200个官能团，优选不超过100个官能团。此处，官能团是指伯氨基、仲氨基或叔氨基或羧基。此外，高官能高支化多肽可具有不参与高支化聚合物合成的其它官能团(见下文)。这些其它官能团可借助除伯氨基和仲氨基或酸基外还含有其它官能团的二胺或多胺或二羧酸或多元羧酸引入。在本发明的另一实施方案中，本发明多肽可包含其它官能团。此时，官能化可在反应过程中，即在使分子量增加的缩聚反应过程中进行，或者在缩聚反应结束后通过随后官能化所得多肽而进行。如果在分子量增加之前或过程中，加入除氨基和/或羧基外还具有其它官能团的组分，则得到具有无规分布的其它官能团，即不同于氨基或羧基的官能团的多肽。例如在缩聚之前或过程中，可加入除伯氨基或仲氨基或羧基外还具有如下基团的组分(G)羟基、巯基、叔氨基、醚基、脲基、磺酸基、膦酸基、硅烷基、硅氧烷基、芳基，或短链或长链、线性或支化烷基，其中合适的话短链或长链、线性或支化烷基也可部分氟化或全氟化。可加入用于官能化的含羟基组分(G)例如包括乙醇胺、N-甲基乙醇胺、丙醇胺、异丙醇胺、丁醇胺、2-氨基-1-丁醇、2-( 丁基氨基)乙醇、2-(环己基氨基)乙醇、2-(2'-氨基乙氧基)乙醇或氨的高级烷氧基化产物，或4-羟基哌啶、1-羟基乙基哌嗪、二乙醇胺、二丙醇胺、二异丙醇胺、三(羟基甲基)氨基甲烷或三(羟基乙基)氨基甲烷，以及二羟甲基丙酸、二羟甲基丁酸、羟基新戊酸、乳酸或羟基乙酸。可加入用于官能化的含巯基组分例如包括半胱胺、巯基乙酸或巯基乙醇。对于叔氨基，高支化多肽例如可通过伴随使用二(氨基乙基)甲基胺、二(氨基丙基)甲基胺或N， N-二甲基乙二胺而官能化。对于醚基，高支化多肽可通过伴随使用胺封端的聚醚醇(所谓的Jeffamine)或聚醚羧酸而官能化。对于磺酸基和膦酸基，高支化多肽例如可通过伴随使用氨基磺酸或氨基膦酸而官能化。对于含硅基团，高支化多肽可通过伴随使用六甲基二硅烷基胺、N-(3-三甲基甲硅烷基乙基)乙二胺、3-氨基丙基三甲基硅氧烷、3-氨基丙基三乙基硅氧烷、3-异氰酸根合丙基三甲基硅氧烷或3-异氰酸根合丙基三乙基硅氧烷而官能化。 对于长链烷基，高支化多肽可通过伴随使用烷基胺、烷基羧酸，烷基磺酸或烷基异氰酸酯而官能化。此外，多肽也可通过使用少量不具有氨基和羧基，但具有不同于氨基或羧基且可与氨基或羧基反应的官能团的单体(H)而官能化。此处，例如可提及官能度为2、3或更高的醇，其可经由酯官能掺入多肽中。因此，例如可通过加入长链的链烷二醇获得疏水性能， 而聚氧化烯二醇或三醇在多肽中产生亲水性。在缩聚之前或过程中引入的不同于氨基或羧基的所述官能团通常基于氨基和羧基的总和以0. l-80mol%，优选l-50mol%的量引入。本发明进一步提供了改性聚赖氨酸，其中易于接近的氨基和/或羧基至少部分被进一步改性，即与改变聚赖氨酸性能并因此将其改性的反应物反应。这些性能的实例包括溶解度、分散性、亲水性、疏水性和流变性能。优选改性上述基于赖氨酸与酸的盐的反应而制备的本发明聚赖氨酸。然而，还可接受的是，改性以任何所需方式得到的，例如通过使不同于(A)的含赖氨酸反应物-游离赖氨酸碱聚合或共聚而制备的聚赖氨酸。可用于这类改性的聚赖氨酸应具有或超过lOOODa，优选超过1500Da，更优选超过 2000Da,非常优选超过2500Da，尤其是3000Da，特别是5000Da的重均分子量Mw。有利的是还可使用具有或超过7500Da，超过lOOOODa、超过15000Da，或甚至超过20000Da的Mw的聚
赖氨酸。重均分子量Mw的上限对本发明并不关键。例如可以使用具有至多750 OOODa，优选至多600 OOODa，更优选至多500 OOODa，非常优选至多400 OOODa，尤其是至多300 OOODa
的Mw的聚赖氨酸。可使用的聚赖氨酸例如以NH2计算以1-21. 9重量％，优选3_18重量％包含伯氨基、仲氨基或叔氨基，游离或质子化氨基。可使用的聚赖氨酸例如以C00H计算具有0-30重量％，优选0_15重量％游离或脱质子酸基含量。包含氨基的高官能高支化多肽的随后官能化例如可通过加入不含氨基或羧基但包含酸基、异氰酸酯基团、酮基或醛基，或活性双键的分子，如包含丙烯酸类双键的分子(I) 而实现。例如可通过与丙烯酸或马来酸及其衍生物如酯反应，随后合适的话水解而得到包含酸基的多肽。此外，包含氨基的高官能多肽可通过与氧化烯(Jl)如氧化乙烯、氧化丙烯或氧化丁烯反应而转化为高官能多肽多元醇。使高官能多肽中的氨基官能化的另一可能性为使氨基与内酯和/或内酰胺至少部分反应，以形成起始于这些氨基的具有端羟基的聚酯链。内酰胺的实例为ε_己内酰胺、 S-戊内酰胺、Y-丁内酰胺、N-甲基己内酰胺和N-甲基吡咯烷酮。内酯的实例为ε-己内酯、S-戊内酯和Y-丁内酯。制备多肽/聚醚化合物的另一可能性为使多肽与氨基或酸基封端的且官能度为 1、2或更高的聚氧化烯(J2)，优选聚氧化乙烯、聚氧化丙烯或聚乙烯-氧化丙烯反应。通过与质子酸形成盐或通过用烷基化试剂(K)如甲基卤、对甲苯磺酸烷基酯、或硫酸二烷基酯使氨基官能季铵化，可使高官能高支化多肽可溶于水或可分散于水中。形成盐也可通过使化学计量或超化学计量的本发明超支化聚合物的氨基与酸性组分或其盐混合或反应而进行，其中所述酸性组分或其盐具有长链的线性或支化烷基、合适的话被取代的环烷基或合适的话被取代的芳基，其通常以皂或表面活性剂已知。这类酸性组分可优选含有至少一个，特别优选精确地为1个羧基、磺酸基、硫酸根或膦酸基。超支化聚合物例如可与烷基羧酸或链烯基羧酸如辛酸、壬酸、癸酸、十二烷酸、 十六烷酸、硬脂酸、油酸、亚油酸、亚麻酸或它们的Li、Na、K、Cs、Ca或铵盐，与烷基磺酸，实例为辛烷磺酸、十二烷磺酸、硬脂基磺酸或油基磺酸，或它们的Li、Na、K、Cs、Ca或铵盐，与樟脑磺酸、环十二烷基磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、4-己基苯磺酸盐、4-辛基苯磺酸盐、4-癸基苯磺酸盐或4-十二烷基苯磺酸盐，或它们的Li、Na、K、Cs、Ca或铵盐，或与烷基硫酸盐，实例为正烷基硫酸盐或仲烷基硫酸盐反应。这产生了离子型聚赖氨酸-表面活性剂配合物， 其例如具有液晶性能或可作为聚合物离子液体。烷基、环烷基或芳基此时具有至多20，优选6-20，更优选7-20个碳原子。为获得拒水性(疏水性)，可使胺封端、高官能、高支化多肽与饱和或不饱和长链羧酸(L)、其氨基反应性衍生物或者与脂族或芳族异氰酸酯、商化三烷基硅烷、部分或完全氟化的醇、烷基卤、羧酸或胺反应。羧酸封端的多肽可通过与长链烷基胺或长链脂族一元醇反应而疏水化。为了获得非离子亲水化，可以使胺封端、高官能、高支化多肽与额外包含聚乙二醇链的脂族或芳族异氰酸酯反应。羧酸基封端的多肽可通过与长链的，优选单官能的聚乙二醇或聚乙二醇胺 (Jeffamine)反应而非离子亲水化。为了获得两亲性特征，也可同时用疏水和亲水试剂-例如用长链脂族羧酸、醇、胺或具有1、2或更高官能度的异氰酸酯，同时用含有聚乙二醇链且具有1、2或更高官能度的醇、胺、酸或异氰酸酯改性高官能高支化多肽。
对于纯化，尤其是分离制备过程中形成无机盐，可将本发明聚合物例如溶于极性或非极性溶剂中，盐不进入溶液中且可通过过滤与聚合物分离。此处，例如可提及将未改性的聚赖氨酸溶于乙醇中，其中反应过程中形成的氯化钾作为沉积物沉淀且可通过过滤与聚合物溶液分离。本发明还提供了本发明的高官能高支化多肽作为粘合促进剂和触变 (thioxotropic)试剂、加溶剂、水不溶性化学品的相转移试剂、水溶性化学品的相转移试剂、表面改性剂的用途，以及作为生产印刷油墨、漆、涂料、粘合剂、密封剂、腐蚀控制产品、 流延弹性体和泡沫的组分的用途。
实施例实施例1 :L_赖氨酸* IHCl的缩合产物，在150°C下并加入NaOH且不在减压下反应将L-赖氨酸* HCl(llg,60mmol)和固体Na0H(2. 4g，60mmol)在研钵中研磨，随后将混合物在khlenk管中在150°C下加热。在反应过程中，在14，24, 38和48小时后取样，将其溶于水中，将溶液过滤，通过GPC分析测定分子量。GPC分析对直接从反应混合物中取出未处理样品进行，并在水溶液中在30°C下借助包含OHpak SB-803HQ和SB-804HQ(Shodex) 的柱组合并加入0. lmol/1碳酸氢钠而进行，其中流速为0. 5ml/min并将聚氧化乙烯用作标样。使用在230nm的波长下操作的UV检测器进行检测。表1 :L_赖氨酸* HCl在150°C下并加入NaOH缩合
权利要求
1.一种改性聚赖氨酸，包含与至少一种选自下列的其它化合物反应的以任何方式得到的聚赖氨酸包含酸基的化合物，包含异氰酸酯基团的化合物，包含酮基的化合物，包含醛基的化合物，包含活性双键的化合物，氧化烯，氨基封端或酸基封端且具有1、2或更高官能度的聚氧化烯，内酯、内酰胺，烷基化试剂，饱和或不饱和长链羧酸，饱和或不饱和长链羧酸的氨基反应性衍生物，脂族或芳族异氰酸酯，商化三烷基硅烷，全氟化烷基商和全氟化烷基羧酸。
2.根据权利要求1的改性聚赖氨酸，包含与至少一种酸性组分或其盐混合或反应的以任何方式得到的聚赖氨酸，其中所述酸性组分含有至少一种选自如下的酸性基团羧基、磺酸基、硫酸根和膦酸基，且该酸性组分带有至少一种选自如下的取代基至少一种线性或支化烷基、任选被取代的环烷基和任选被取代的芳基，其在每种情况下可具有至多20个碳原子。
3.一种包含通过使如下物质在至少一种催化剂存在下相互反应的方法而制备的高官能高支化聚赖氨酸的改性聚赖氨酸-(A)赖氨酸与至少一种酸的盐， -(B)任选至少一种不同于赖氨酸的氨基酸， -(C)任选至少一种二羧酸或多元羧酸或其可共聚衍生物，和 -(D)任选至少一种二胺或多胺或其可共聚衍生物， 其中所述聚赖氨酸的重均分子量Mw超过IOOOODa且凝胶含量不超过20%， 其中使所述高官能高支化聚赖氨酸与至少一种选自下列的其它化合物反应包含酸基的化合物，包含异氰酸酯基团的化合物，包含酮基的化合物，包含醛基的化合物，包含活性双键的化合物，氧化烯，氨基封端或酸基封端且具有1、2或更高官能度的聚氧化烯，内酯、 内酰胺，烷基化试剂，饱和或不饱和长链羧酸，饱和或不饱和长链羧酸的氨基反应性衍生物，脂族或芳族异氰酸酯，商化三烷基硅烷，全氟化烷基商和全氟化烷基羧酸。
4.根据权利要求3的改性的聚赖氨酸，包含与至少一种酸性组分或其盐混合或反应的以任何方式得到的聚赖氨酸，其中所述酸性组分含有至少一种选自如下的酸性基团羧基、 磺酸基、硫酸根和膦酸基，且该酸性组分带有至少一种选自如下的取代基至少一种线性或支化烷基、任选被取代的环烷基和任选被取代的芳基，其在每种情况下可具有至多20个碳原子。
5.一种使用通过使如下物质在至少一种催化剂存在下相互反应的方法而制备的高官能高支化聚赖氨酸作为粘合促进剂或触变试剂、加溶剂、水不溶性化学品的相转移试剂、水溶性化学品的相转移试剂、表面改性剂，或作为生产印刷油墨、漆、涂料、粘合剂、密封剂、腐蚀控制产品、流延弹性体或泡沫的组分的方法-(A)赖氨酸与至少一种酸的盐，-(B)任选至少一种不同于赖氨酸的氨基酸，-(C)任选至少一种二羧酸或多元羧酸或其可共聚衍生物，和-(D)任选至少一种二胺或多胺或其可共聚衍生物，其中所述聚赖氨酸的重均分子量Mw超过IOOOODa且凝胶含量不超过20%。
6.一种使用通过使如下物质在至少一种催化剂存在下相互反应的方法而制备的非交联的超支化聚赖氨酸作为粘合促进剂或触变试剂、加溶剂、水不溶性化学品的相转移试剂、水溶性化学品的相转移试剂、表面改性剂，或作为生产印刷油墨、漆、涂料、粘合剂、密封齐U、 腐蚀控制产品、流延弹性体或泡沫的组分的方法 -(A)赖氨酸与至少一种酸的盐， "(B)任选至少一种不同于赖氨酸的氨基酸， -(C)任选至少一种二羧酸或多元羧酸或其可共聚衍生物，和 -(D)任选至少一种二胺或多胺或其可共聚衍生物，其中所述反应在小于180°C的温度下进行且所述聚赖氨酸的凝胶含量不超过20%。
全文摘要
本发明涉及一种改性聚赖氨酸，包含与至少一种选自下列的其它化合物反应的以任何方式得到的聚赖氨酸包含酸基的化合物，包含异氰酸酯基团的化合物，包含酮基的化合物，包含醛基的化合物，包含活性双键的化合物，氧化烯，氨基封端或酸基封端且具有1、2或更高官能度的聚氧化烯，内酯、内酰胺，烷基化试剂，饱和或不饱和长链羧酸，饱和或不饱和长链羧酸的氨基反应性衍生物，脂族或芳族异氰酸酯，卤化三烷基硅烷，全氟化烷基卤和全氟化烷基羧酸。
文档编号C08G69/50GK102276827SQ20111012909
公开日2011年12月14日 申请日期2006年11月15日 优先权日2005年11月25日
发明者B·布鲁赫曼, H-A·克洛克, M·T·舍尔 申请人:巴斯夫欧洲公司