用于治疗疼痛的4,5a-环氧基吗啡喃的6-酰氨基衍生物相关专利申请的交叉引用本申请要求2010年10月19日提交的美国临时申请61/394,481的优先权，其全部内容通过引用方式并入本文。联邦资助研究本发明由美国国立卫生研究院(NIH)资助的合同号为DA02615、DA06241和DA00220R01的政府支持完成。政府享有本发明的某些权利。技术领域本发明涉及与阿片受体结合的4,5a-环氧基吗啡喃的6-酰氨基衍生物。该化合物可用作止痛剂。
背景技术：
由于在1805年分离得到了吗啡，因此，鸦片制剂已经成为引人注目的研究课题，并且已经鉴定了数千种具有鸦片制剂或鸦片制剂类活性的化合物。许多阿片受体-交互作用化合物(包括用于制备止痛剂的那些化合物(例如，吗啡)和用于治疗药瘾的那些化合物(例如，美沙酮、丁丙诺啡和纳曲酮))通过触发中枢神经系统(CNS)中的μ阿片受体并穿过血脑屏障，从而在人体中发挥作用。但是，由于在CNS之外也存在μ阿片受体，因此，这些鸦片制剂通常会引起不希望的外周副作用。通常，这些外周副作用表现在胃肠(GI)道和呼吸系统。例如，长时间吗啡给药通常导致便秘；并且长时间吗啡给药最终会导致患者产生危及生命的呼吸抑制。其他副作用似乎是由吗啡样化合物的中枢作用引起的。这些μ配体的中枢副作用包括身体依赖(成瘾)和镇静。因此，能够治疗疼痛症状但不会引起某些或全部的外周和中枢副作用的药物将是最有价值的。
技术实现要素：
本发明的化合物可用作止痛剂，该止痛剂不易于造成便秘和呼吸抑制。一方面，本发明涉及式I表示的化合物：其中：R1选自：(a)除环丙基甲基之外的其他C2-C10烃；以及(b)-CH2-Het，其中Het是五元杂环或六元杂环。R2选自氢、(C1-C6)酰基、(C1-C6)氧杂烷基和(C1-C6)酰基氧杂烷基；R3选自氢和(C1-C6)烷基；R4选自：(a)在除2位或6位以外的其他位置被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基选自氨基、溴、氯、碘、羟基、硝基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基、(C1-C3)烷氧基和R10；(b)任选被取代的亚萘基；(c)任选被取代的蒽；(d)任选被取代的芳族杂环；R8选自氢和(C1-C6)烷基；R10是任选被取代的苯基、任选被取代的芳族杂环或任选被取代的非芳族氧杂环或硫杂环；其中，在亚萘基、蒽、杂环或R10上的取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基、(C1-C3)酰基和(C1-C3)烷氧基。另一方面，本发明涉及式II表示的化合物：其中，R4a选自(a)其中R5a选自溴、氯、碘、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基、(C2-C3)烷氧基和R10；(b)其中R6a选自羟基、硝基、氰基、(C2-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基、(C1-C3)烷氧基和R10；(c)其中R5选自卤素、羟基、硝基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基、(C1-C3)烷氧基和R10；并且R6b选自卤素、羟基、硝基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基、(C1-C3)烷氧基和R10，或者R5和R6b连在一起为亚烷基二氧基，前提是R5和R6b均不为氯或氟；(d)其中R5b选自溴、氯、碘、羟基、硝基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基、(C1-C3)烷氧基和R10；R6选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基、(C1-C3)烷氧基和R10；R7选自卤素、羟基、硝基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基、(C1-C3)烷氧基和R10；以及(e)被1-3个取代基取代的亚萘基，所述取代基选自卤素、羟基、硝基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基、(C1-C3)烷氧基和R10；(f)任选被1-3个取代基取代的蒽，所述取代基选自卤素、羟基、硝基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基、(C1-C3)烷氧基和R10；(g)除未取代的吡啶、喹啉或异喹啉之外的其他芳族杂环，其任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、硝基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基、(C1-C3)烷氧基和R10。另一方面，本发明涉及一种药物组合物，其包含至少一种上式表示的化合物和药学上可接受的载体。另一方面，本发明涉及一种用于缓解疼痛的方法，该方法包括对患有疼痛的受试者施用有效缓解疼痛量的上述化合物。发明详述本发明的止痛化合物主要为两类：由通式II表示的化合物，其中R1是环丙基甲基；以及由通式I表示的化合物，其中R1不是环丙基甲基。由通式I表示的化合物包括：其中R1为烯丙基的一系列化合物；以及其中R1为环丁基甲基的一系列化合物。当R1是-CH2-Het时，Het可以是四氢呋喃基。一方面，本发明涉及由式I表示的化合物：本发明的一些实施方案可以由下式表示：其是式I的子集。在这些化合物中，R1为环丁基甲基或烯丙基；R2选自氢、(C1-C6)酰基、(C1-C6)氧杂烷基和(C1-C6)酰基氧杂烷基；R3是氢或甲基；R4选自：(a)在除2位或6位以外的其他位置被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基选自溴、氯、碘、羟基、硝基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基、(C1-C3)烷氧基和R10；(b)任选被取代的亚萘基；(c)任选被取代的蒽；(d)选自吡啶、噻吩、呋喃和吡咯的芳族杂环，其任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自溴、氯、碘、羟基、硝基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基和(C1-C3)烷氧基；R8为氢；以及R10为任选被取代的苯基、任选被取代的芳族杂环或任选被取代的非芳族氧杂环或硫杂环；其中，在亚萘基、蒽、杂环或R10上的取代基独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)酰基和(C1-C3)烷氧基。在由式II表示的化合物的一些实施方案中，R4a为(g)：除未取代的吡啶、喹啉或异喹啉之外的其他芳族杂环，其任选被1-3个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、硝基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基、(C1-C3)烷氧基和R10。在这些实施方案中，R4a还可以为除被溴、氯、甲基、甲氧基或氰基单取代的吡啶之外的其他芳族杂环。在这些实施方案中，R4a还可以为除未取代的嘧啶、噌啉、喹唑啉或哒嗪之外的其他芳族杂环。在一些实施方案中，在羟吗啡酮6位上的酰胺取代基是β构型，并且R8是氢：在一些实施方案中，R2为氢；在其他实施方案中，R2选自CH3、乙酰基、乙酰氧甲基、-CH2OC(＝O)C(CH3)3和-CH2OC(＝O)OCH3。在一些实施方案中，R3是氢；在其他实施方案中，R3是甲基。在一些实施方案中，R4或R4a是在这些实施方案中的一些实施方案中，R5a选自溴、氯、碘、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基、(C2-C3)烷氧基和R10。在更窄的一些实施方案中，R5a选自溴、氯、碘、三氟甲基、三氟甲氧基和R10；并且R10选自任选被1-3个取代基取代的苯基、呋喃基和苯硫基，其中所述取代基独立地选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、亚甲基二氧基和乙酰基。在一些实施方案中，R5a为碘，其具有常规同位素比，或者具有富含125I的比值。在其他实施方案中，R4或R4a为其中R5选自卤素、硝基、氰基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、苯基、苯硫基、呋喃基；并且R6b选自卤素、硝基、氰基、甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲氧基、苯基、苯硫基和呋喃基。在一个实施方案中，R4或R4a是3,4-二碘苯基，其也可以富含125I。在一个实施方案中，在羟吗啡酮6位上的酰胺取代基是β构型，并且R4是在除2位或6位以外的其他位置被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基选自溴、氯、碘、羟基、硝基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基、(C1-C3)烷氧基和R10。在更窄的实施方案中，R1是环丁基甲基或烯丙基；R3是氢或甲基；R8是氢；在羟吗啡酮6位上的酰胺取代基是β构型，并且R4是在除2位或6位以外的其他位置被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基选自溴、氯、碘、羟基、硝基、氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C3)卤代烷氧基、(C1-C3)烷氧基和R10。优选的亚属是其中的R4为在3位和4位上被两个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自溴、氯、碘、甲基、三氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基。例子为这样的化合物，其中R1是烯丙基；R2是H；R3和R8是氢；并且R4是3,4-二碘苯基。在另一优选的亚属中，R4是在3位和4位上被选自溴、氯、碘、甲基、三氟甲基、甲氧基和三氟甲氧基和R10的取代基取代的苯基。R10可以选自苯基、呋喃基和苯硫基，其任选被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、亚甲基二氧基和乙酰基。总体上，对于其中R4为被取代的苯基的化合物，当取代基在2位和/或6位时,该化合物似乎并未显示出有用的止痛活性。在另一个实施方案中，在羟吗啡酮6位的酰胺取代基是β构型，并且R4是任选被取代的喹啉。在一些实施方案中，R1是烯丙基；R2是H；R3和R8是氢，并且R4是任选被取代的喹啉。如上所述，R8选自氢和(C1-C6)烷基。优选的化合物是其中R8为氢或甲基的那些化合物。本发明的可药用组合物包含药学可接受的载体和上述化合物。上述化合物可以在用于缓解疼痛的方法中使用。所述方法包括向患有疼痛的受试者施用有效缓解疼痛量的上述化合物。在治疗疼痛中，疼痛可以得到缓解，而基本上不会降低肠蠕动性和/或基本上不会发生呼吸抑制。术语“基本上”旨在表示：对无用药史的受试者施用镇痛ED50的剂量时，肠运动性或呼吸速率降低至少50％。所述化合物也可以用在用于缓解μ-阿片依赖患者的疼痛的方法中。所述化合物还可以用于分析kappa3受体；放射性碘化化合物尤其可用于该分析。定义在整个说明书中，术语和取代基的定义保持不变。烷基旨在包括直链或支链、或者环状烃结构，以及它们的组合。例如，组合可为环丙基甲基。低级烷基是指1至6个碳原子的烷基。低级烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、环丁基等。优选的烷基是C20或更低级的烷基。环烷基是烷基的子集并且包括3至8个碳原子的环状烃基。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、冰片基等。烷氧(alkoxy)或烷氧基(alkoxyl)是指通过氧原子连接至母体结构的1至8个碳原子的直链、支链或环状结构及其组合的基团。其例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基氧、环己基氧等。低级烷氧基是指含有1至4个碳的基团。芳基和杂芳基表示：含有0-3个选自O、N或S的杂原子的5元或6元芳族或杂芳族环；含有0-3个选自O、N或S的杂原子的9元或10元芳族或杂芳族环双环体系；或者含有0-3个选自O、N或S的杂原子的13元或14元芳族或杂芳族三环体系。6-14元芳族碳环包括(例如)苯、萘、茚满、萘满和芴；5元至10元芳族杂环包括(例如)咪唑、吡啶、吲哚、噻吩、苯并吡喃酮、噻唑、呋喃、苯并咪唑、喹啉、异喹啉、喹喔啉、嘧啶、吡嗪、四唑和吡唑。如本文所用的芳基和杂芳基是指其中的一个或多个环是芳族，而不需全部均为芳族的残基。芳烷基表示与烷基残基连接的芳环，其中与母体结构间的连接点是通过烷基连接的。其例子为苄基、苯乙基等。杂芳烷基是指连接至杂芳环的烷基残基。其例子包括(例如)吡啶基甲基、嘧啶基乙基等。C2至C10烃是指仅由氢和碳作为构成元素的直链、支链或环状残基，包括烷基、环烷基、多环烷基、烯基、炔基、芳基、以及它们的组合。其例子包括苄基、苯乙基、环己基甲基、环丙基甲基、环丁基甲基、烯丙基、樟脑基和萘基乙基。除非另有指明，否则术语“碳环”旨在包括其中的成环原子全部为碳、但处于任何氧化态的环体系。因此(C3-C10)碳环是指非芳族体系和芳族体系，包括诸如环丙烷、苯和环己烯之类的体系；(C8-C12)碳多环是指诸如降莰烷、萘烷、茚满和萘这样的体系。如果没有另外限定，碳环是指单环、双环和多环。杂环是指其中1至2个碳被诸如氧、氮或硫之类的杂原子替换的环烷基或芳基残基。杂芳基构成杂环的子集。杂环的例子包括吡咯烷、吡唑、吡咯、咪唑、吲哚、喹啉、异喹啉、四氢异喹啉、苯并呋喃、苯并二噁烷、苯并二噁唑(当作为取代基时，它们统称为亚甲基二氧苯基)、四唑、吗啉、噻唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、噻吩、呋喃、噁唑、噁唑啉、异噁唑、二噁烷、四氢呋喃等。如本文用，术语“任选被取代”可以与“未取代或被取代”互换使用。术语“被取代”是指用特定的基团替换特定基团中的一个或多个氢原子。例如，被取代的烷基、芳基、环烷基、杂环基等是指这样的烷基、芳基、环烷基或杂环基，其中各残基中的一个或多个H原子被以下基团替换：卤素、卤代烷基、烷基、酰基、烷氧基烷基、羟基低级烷基、羰基、苯基、杂芳基、苯磺酰基、羟基、低级烷氧基、卤代烷氧基、氧杂烷基、羧基、烷氧基羰基[-C(＝O)O-烷基]、烷氧基羰基氨基[HNC(＝O)O-烷基]、羰酰胺基[-C(＝O)NH2]、烷基氨基羰基[-C(＝O)NH-烷基]、氰基、乙酰氧基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、(烷基)(芳基)氨基烷基、烷基氨基烷基(包括环烷基氨基烷基)、二烷基氨基烷基、二烷基氨基烷氧基、杂环基烷氧基、巯基、烷硫基、亚砜基、砜基、磺酰胺基、烷基亚砜基、烷基磺酰基、酰氨基烷基、酰氨基烷氧基、酰氨基、脒基、芳基、苄基、杂环基、杂环基烷基、苯氧基、苄氧基、杂芳基氧、羟基亚氨基、烷氧基亚氨基、氧杂烷基、氨基磺酰基、三苯甲基、脒基、胍基、脲基、苄基氧苯基以及苄基氧。“氧”也包括在“任选被取代”中提到的取代基之中；本领域的技术人员将理解到，由于氧是二价基团，因此，可能存在其不适合作为取代基的情况(例如，作为苯上的取代基)。在一个实施方案中，1个、2个或3个氢原子被特定的基团替换。在烷基和环烷基的情况中，超过3个氢原子可以被氟替换；实际上，所有可用的氢原子都可以被氟替换。本文描述的化合物包含一个或多个不对称中心，因此可以产生对映异构体、非对映异构体和其他的立体异构体形式，可以根据绝对立体化学将其定义为(R)-或(S)-。本发明旨在包括所有这些可能的异构体，以及它们的外消旋体和光学纯形式。显然，特定的手性中心在权利要求书中所述的化合物中指明。在这些情况中，未指明的手性中心包括全部这两种构型；已指明的手性中心仅包括所指明的构型。光学活性(R)-异构体和(S)-异构体可以利用手性合成子或手性试剂来制备，或者使用常规的技术进行拆分。如果本文所述的化合物包含烯键式双键或其他几何不对称中心，那么，除非另有指明，否则该化合物旨在包括E和Z几何异构体。同样，所有的互变异构形式也旨在包括在内。如本文所用并如本领域的技术人员将理解的那样，除非清楚地进一步限定，否则对“化合物”的描述旨在包括所述化合物的盐。在特定的实施方案中，术语“由式I表示的化合物”是指该化合物或其药学上可接受的盐。本发明的化合物可以以盐的形式(即，阳离子类物质)存在。术语“药学上可接受的盐”是指这样的盐，该盐的平衡离子(阴离子)源自药学上可接受的无毒酸，包括无机酸和有机酸。适于本发明的化合物的盐的药学上可接受的酸包括(例如)：乙酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、天冬氨酸、苯磺酸(苯磺酸盐)、苯甲酸、硼酸、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸、碳酸、柠檬酸、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、乙二胺四乙酸、甲酸、富马酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、氢氯酸、氢碘酸、羟萘甲酸、羟乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、粘酸、萘磺酸、硝酸、油酸、扑酸、泛酸、磷酸、新戊酸、多聚半乳糖醛酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、丹宁酸、酒石酸、硫辛酸(teoclaticacid)、对甲苯磺酸等。应当认识到，本发明的化合物可以以放射性标记的形式存在，即本发明的化合物可以包含一个或多个这样的原子，该原子的原子质量或质量数不同于天然通常的原子质量或质量数。或者，多个具有单一结构的分子可以包含至少一个这样的原子，该原子的同位素比值不同于天然存在的同位素比值。氢、碳、磷、氟、氯和碘的放射性同位素分别包括2H、3H、11C、13C、14C、15N、35S、18F、36Cl、125I、124I和131I。含有这些放射性同位素和/或其他原子的其他放射性同位素的化合物包括在本发明的范围内。由于氚(即，3H)和碳-14(即，14C)放射性同位素易于制备和检测，因此它们是特别优选的。含有同位素11C、13N、15O、124I和18F的化合物非常适于正电子发射断层显像。放射性性标记的本发明由式I和式II表示的化合物及其前体药物通常通过本领域的技术人员已知的方法制备。简而言之，可以用易于获得的放射性标记的试剂替换未被放射性标记的试剂，通过进行实施例和方案中所公开的步骤来制备这些放射性标记的化合物。虽然示出了本发明的优选实施方案，但是本发明仍可允许多种不同形式的实施方案。然而，应当理解的是，本公开应当视为是本发明原理的示例，并且本公开并非旨在将本发明局限于示例的实施方案。通过审查可以发现，本申请发明人的某些专利族成员是不可授予专利权的。在这种情况下，申请人的权利要求书范围在后来排除了种类，这样的权利要求书应当视为是专利程序的后生物并且不反应发明人的思路或它们的发明的描述；本发明包括在还没有被公众拥有的所有I类和II类成员。虽然可以将由式I或式II表示的化合物作为原料化学品而施用，但是，优选将它们作为药物组合物使用。根据另一方面，本发明提供了一种药物组合物，其包含由式I或式II表示的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，还包含一种或多种其可药用的载体以及任选的一种或多种其他治疗成分。就与制剂中其他成分的相容性性和对其接受者无毒性而言，所述载体必须是“可接受的”。该组合物可以配制成经口给药、局部给药或肠胃外给药。例如，它们可以通过静脉内、动脉内、皮下施用以及通过鞘内的方式或侧脑室方式直接施用于CNS。制剂包括适于经口给药、肠胃外(包括皮下、皮内、肌肉内、静脉内和关节内)给药、直肠给药和局部(包括皮肤、口腔、舌下、和眼内)给药的制剂。所述化合物优选经口给药或通过注射(静脉或皮下)给药。对患者施用化合物的精确量将由护理医师决定。然而，所用的剂量将取决于多种因素，包括患者的年龄和性别、要治疗的确切病症以及病症的严重程度。此外，给药途径可以根据病况及其严重程度而有所变化。方便起见，制剂可以为单位剂量形式，并且可以通过药学领域中的任何已知方法制备。通常，通过下列方法制备制剂：将活性成分与液体载体或精细分离的固体载体或这两者均匀且密切地结合，随后，如果需要的话将所得产品成形为所需的制剂。用于经口给药的本发明制剂可以为下列形式：独立的单元，如：各自包含预定量的活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂；粉末或颗粒；水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或者水包油型乳液或油包水型乳液。活性成分还可以为丸剂、干药糖剂或糊剂。片剂可以通过任选与一种或多种辅助成分进行压制或模制而制备。压制片剂可以通过如下方式制备：将自由流动形式(如粉末或颗粒)的活性成分任选与粘结剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性剂或分散剂混合并在合适的机械中压制。可以通过在合适的机械中对经惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物进行模制来制备模制片剂。片剂可以任选被包覆或具有划痕，并且可以配制成能够提供对其中活性成分的持续释放、延迟释放或受控释放。用于肠胃外给药的制剂包含水性和非水性无菌注射溶液，所述无菌注射溶液可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质，该溶质使制剂与预期接受者的血液等渗透压。用于肠胃外给药的制剂还包含水性和非水性无菌悬浮液，其可以包含悬浮剂和增稠剂。该制剂可以在单位剂量或多剂量容器中提供，例如密封的安瓿和小瓶，并且该制剂可以在冷冻干燥(冻干)的条件下储存，在即将使用之前，仅需添加无菌液体载体，例如盐水、磷酸盐缓冲盐水(PBS)等。可以由前述类型的无菌粉末、颗粒和片剂来制备临时调配的注射溶液和悬浮液。用于直肠给药的制剂可以为具有常见载体(例如，可可油或聚乙二醇)的栓剂形式。用于在口中(例如口腔或舌下)局部给药的制剂包括锭剂和软锭剂，所述锭剂包含位于调味的基料(如蔗糖和阿拉伯胶或黄芪胶)中的活性成分；所述软锭剂包含位于基料(如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶)中的活性成分。优选的单位剂量制剂是含有有效剂量(如下文描述)或有效剂量的适当比例的活性成分的制剂。应当理解的是，除了以上特别提到的成分外，本发明的制剂还可以根据所讨论的制剂的类型包含本领域常用的其他试剂，例如，适于经口给药的制剂可以包含调味剂。如本文所用，动词或名词形式的“治疗”或者“减轻”或“改善”在本文中是可以互换使用的。这些术语是指获得有益或所需结果的进展，所述有益或所需结果包括(但不限于)治疗的益处和/或预防的益处。治疗的益处是指根除或改善要治疗的潜在病症。此外，通过根除或改善一种或多种与所述潜在病症相关的生理系统，使得即使患者可能患有潜在病症，但也观察到患者得到了改善，由此获得治疗益处。对于预防益处，即使患者还没有诊断出特定的疾病，但也可以对有患所述疾病风险的患者施用所述组合物，或者对鉴定一种或多种生理系统疾病的患者施用所述组合物。缩写如下缩写和术语在全文中具有所示出的含义：Ac＝乙酰基Boc＝叔丁氧基羰基BOP＝苯并三唑-1-基氧基-三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐Bu＝丁基c-＝环DCM＝二氯甲烷＝氯化亚甲基＝CH2Cl2DIEA＝二异丙基乙胺DMF＝N,N-二甲基甲酰胺DMSO＝二甲亚砜DOR＝δ阿片受体EtOAc＝乙酸乙酯EtOH＝乙醇GC＝气相色谱HOAc＝乙酸KOR＝kappa阿片受体Me＝甲基MOR＝μ阿片受体MTBE＝甲基叔丁基醚PEG＝聚乙二醇Ph＝苯基PhOH＝苯酚rt＝室温sat’d＝饱和s-＝仲t-或tert-＝叔TBDMS＝叔丁基二甲基甲硅烷基TFA＝三氟乙酸THF＝四氢呋喃TMS＝三甲基甲硅烷基tosyl＝对甲苯磺酰基药理学和行为学分析受体-结合分析：在25℃下，在pH值为7.4的50mM磷酸钾缓冲液中对MOR-CHO(μ)、DOR-CHO(δ)和KOR-CHO(kappa)进行竞争-结合分析，其中仅在CHO-MOR的情况中所述磷酸钾缓冲液含有5mM的硫酸镁。特异性结合定义为在8μM烯丙左吗喃的存在下确定的总结合与非特异性结合之间的差值。使用125I-SMGP1(IBNtxA)作为通用的放射性配体来确定药物在MOR1-CHO、KOR1-CHO和DOR1-CHO中的相对亲和性。在所有分析中，蛋白质浓度通常为20-40μg/mL，孵化时间为150分钟。(Majumdar等人,BioorgMedChemLett.2011,21(13),4001-4004)。在全脑膜匀浆中进行Kappa3阿片受体的竞争结合分析，该分析是在25℃下在pH值为7.4的50mM磷酸钾缓冲液(含有5mM的硫酸镁)中，在100nMCTAP、100nMU50488h和100nMDPDPE的存在下进行90分钟。在分析中使用125I-SMGP1作为放射性配体，通常在0.5mL的分析中使用500毫克蛋白质和0.15nM的放射性配体。特异性结合定义为在1μM的烯丙左吗喃的存在下确定的总结合与非特异性结合之间的差值。按照Lowry等人所述方法[JBiolChem1951,193,265–275；(1951)]，通过使用牛血清白蛋白作为标准来确定蛋白质的浓度。通过非线性回归分析(GraphPadPrism)计算Kd值、Bmax值和Ki值。我们已经观察到：与kappa3位点结合并且所表现出的Ki值小于100nM的化合物展现出了有用的镇痛效果，而对kappa3具有选择性的化合物表现出了改善的副作用。如本文所述的“kappa3阿片受体”是由Clark等人首次表征的受体[J.Pharmacol.Exp.Ther.251,461-468(1989)]。该受体似乎还与可被Rothman等人称为kappa2b的受体([Peptides11,311-331(1990)])相同。在任何情况下，其特征都为：对烯丙左吗喃、酮环佐辛(ketocyclazocine)和SMGP1具有高亲和结合性(Ki<1nM)，并且对吗啡(Ki>1μM)、nor-BIN(norbinaltorphimine)(Ki>50nM)和DADL(Ki>50nM)具有低亲和性。甩尾镇痛分析：将雄性CD-I小鼠(25-35g；CharlesRiverBreedingLaboratories，位于美国马萨诸塞州Wilmington市)维持12小时的光/暗循环并可自由获取Purina饲料和水。在进行测试之前，将小鼠分成五组。使用辐射热甩尾技术确定镇痛[D’AmourandSmith,J.Pharmacol.Exp.Ther.72:74-79(1941)]。对于甩尾分析，使用光电池来电子测量尾巴从聚光刺激中撤出的潜伏期。在对所有动物进行试验处理之前由两次试验的平均值确定基线潜伏期(2.0-3.0秒)。通过每个试验示出的结果确定处理后的甩尾潜伏期，使用最大甩尾潜伏期10秒来使组织损坏最小化。所有试验重复至少两次，每个试验中每组至少包括10个小鼠，将所有重复试验的结果合并。ED50小于10mg/kg的化合物是优选的，因为这样的效力允许使用更少的剂量，但更高的D50也是可行的。胃肠蠕动分析：如Paul和Pasternak所述的那样确定胃肠输送[Eur.J.Pharmacol.149(1988),403–404页)]。简而言之，在停止供给食物8小时后，所有动物接受指定药物并在随后通过灌胃法对其施用炭末胶液(0.2mL；10％的纯化的炭末和2.5％的黄芪树胶，w/v)，并在30分钟后将其处死。随后测量炭末胶液推进的距离并以厘米记录。调理的位置偏好/厌恶以及自主活动：测试装置由两个大小相同的隔间构成，两个隔间由具有铡刀式门的墙壁(MedAssociatesENV-512插入件)隔开。一个隔间由白色的墙壁围绕并具有条形地板，而另一个隔间具有黑色的墙壁和格子形地板。用排列于隔间底面的红外光束随时跟踪小鼠的位置；使用MedAssociatesActivityMonitor软件，利用该数据计算动物行进的总距离。该数据表示为：各动物在每次注射药物之后行进的距离除以所述动物在注射盐水之后行进的距离。在测试的前两天，将动物笼子带到测试房间中保持3小时以适应环境。在预调理的测试日，将动物放到一个室中并允许其可自由探索两侧20分钟。计算动物在每个隔间中的基线偏好；在位置偏好试验中，将它们起初花费时间较长的一侧指定为盐水，而将相对侧表示为药物搭配侧。对于位置厌恶，将起初偏爱的一侧搭配为药物，而将另一侧指定为盐水。在试验的调理阶段，在每个期间之前，允许动物适应试验房间1小时。以每日交替的方式对动物注射药物或盐水8天并将其限制在一个隔间中20分钟，使它们学会将处理条件与特定隔间相关联。在后调理的测试日，将动物放到配有盐水的一侧并允许其自由探索两个隔间20分钟。计算在每个隔间后调理中花费的时间并将该时间从在每个隔间预调理中所花费的时间中减去，从而确定各个动物由于调理而产生的偏好变化。确定LD50：确定施用测试化合物(250mg/kg)60分钟后各组小鼠(n＝8)的死亡率。参见Gistrak等人的TheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics.251,469-476(1989)。耐受性研究：用吗啡(6mg/kgs.c.)或测试化合物(1mg/kgs.c.)处理各组小鼠(n＝10)，每日两次，共5天。在注射前和注射30分钟后确定甩尾潜伏期。参见前面引用的Gistrak等人(1989)的文献。长期给药的效果：给小鼠施用吗啡颗粒(75mg游离碱；NIDA)并在第1天和第3天测试镇痛效果。在第3天，还用测试化合物(1mg/kg,s.c.)测试了镇痛效果并利用纳洛酮(1mg/kg,s.c.)以催促戒断。使另一小鼠组仅接受测试化合物，以作为吗啡耐受小鼠的镇痛效果的对照。类似地，以1mg/kg的量使一组小鼠(n＝10)每日皮下注射两次测试化合物共10天，以对测试化合物耐受。在第10天，还用测试化合物(1mg/kg,s.c.)测试对这些小鼠的镇痛效果，并用纳洛酮(1mg/kg，皮下注射)和烯丙左吗喃(1mg/kg)以催促戒断。评价动物的腹泻和跳跃的迹象。参见前面引用的Gistrak等人(1989)的文献。呼吸抑制评价：使用MouseOxPulseOximeter系统(StarrLifeSciences，美国，宾夕法尼亚州Pittsburgh市)评价清醒且自由活动的成熟雄性CD1小鼠的呼吸速率。使用空白颈圈使各个动物适应该装置30分钟，此后，在这些动物上放置血氧计颈圈。评价5秒平均呼吸速率，每5分钟评价一次。在注射药物之前获得各个动物在25分钟的时间段内的基线；随后开始15分钟的后注射，然后进行35分钟的测量。用吗啡或测试化合物皮下处理各组小鼠(n＝5)并测量这两组的呼吸速率。在为各化合物的ED50的5倍剂量(即对于SMGP1为2.5mg/kg并且对于吗啡为20mg/kg)下，与盐水相比，吗啡显示出50％的呼吸抑制，而SMGP1没有显示出统计学意义上的抑制。这些研究的代表性结果归纳于表1中。表1aβ异构体bα异构体更深入地检验了对kappa3受体既具有高亲和性又具有高选择性的化合物SMGP1。化合物SMGP1是对小鼠非常有效的止痛药，其比吗啡具有更大的效力。但是，就许多重要的标准而言，该药物的药理学与吗啡是不同的。纳洛酮是有效的拮抗剂，其能够使吗啡和几乎所有临床实际使用的阿片制剂逆转。然而，纳洛酮在使由SMGP1引发的镇痛逆转方面的效力很差，并且选择性抵抗常规的μ、δ、kappa1和ORL1药物的系列拮抗剂是没有活性的。烯丙左吗喃是结构与阿片激动剂左啡诺类似的阿片拮抗剂。与左啡诺类似的是，烯丙左吗喃对kappa3位点具有高亲和性。因此，不出所料，烯丙左吗喃能有效逆转化合物1的镇痛作用。这证实了阿片响应性。长期施用吗啡迅速导致响应性降低或耐受性降低。化合物SMGP1还显示出对长期用药的某些耐受性，不过其耐受性的出现比吗啡更慢。然而，SMGP1没有示出对吗啡的交叉耐受性。当将SMGP1施用至对吗啡高度耐受的小鼠时，SMGP1示出正常的镇痛反应。在长期给药之后，当用拮抗剂刺激时，所有施用了吗啡的动物都显示出迅速显著的戒断症状，即身体依赖性的一种度量。与此形成对比的是，长期施用SMGP1没有导致身体依赖。纳洛酮没有产生催促戒断，这是可以预期到的，其在这种剂量下不会使镇痛逆转并且其对结合位点的亲和性较差。然而，即使烯丙左吗喃能够使镇痛逆转，也没有产生催促戒断，这是SMGP1与临床使用的阿片制剂显著不同之处。与其他当前用于临床的kappa药物不同，SMGP1可与常规的阿片制剂组合使用，而与患者使用它们的时间长短无关，也就是说，可以使用SMGP1来缓解对μ-阿片类药物依赖患者的疼痛。SMGP1在抑制肠胃输送方面的影响非常小。这与吗啡形成鲜明的对照。基于这些观察，本领域的技术人员将会得出SMGP1具有最低程度的便秘倾向。可以通过以下通用途径来合成本发明的化合物：该合成可以延伸至其中的R2不是氢的化合物：R2＝-COCH3或-CH2OCOCH3或-CH2OCO2CH3或-CH2OCOC(CH3)3以下详细描述本发明的代表性化合物的合成：总体方案：所有反应都是在绝对氮气气氛中，在室温下使用烘干的玻璃器具并借助于磁力搅拌器进行的。在500MHzBruker仪器上，通过使用CDCl3作为溶剂来获取1H-NMR。在柱层析法中使用硅胶(230-400目)。通过使用NaBH3CN和NH4OAc进行还原胺化反应，将三种阿片制剂的6位上的酮转化为胺(阿片制剂-NH2)，从而得到β和α异构体的混合物。通过柱层析纯化β和α异构体。在平行合成中，通过在DCC和THF的存在下使取代的羧酸与N-羟基琥珀酰亚胺反应，从而将取代的羧酸转化为N-琥珀酰亚胺酯。随后在DIEA和DCM的存在下使相应的活化酯与阿片制剂-NH2的β或α异构体反应。随后通过柱层析法将阿片制剂的芳酰基酰氨衍生物纯化。或者，可以使用在DCM中的BOP和DIEA使取代的羧酸直接与阿片制剂-NH2偶合，从而得到3,6-二芳酰基化的衍生物。随后用K2CO3使3,6-二芳酰基阿片制剂衍生物进行碱性水解，从而得到纳曲胺(naltrexamine)、纳洛胺(naloxamine)和羟吗啡胺(oxymorphanamine)的6-芳酰基衍生物。纳曲酮、纳洛酮和羟吗啡酮的还原胺化反应是使用由Portoghese和合作人员公开的文献方案进行的(JMedChem1977(20),8,1100)。通常，在室温下，将10g阿片制剂(30mmol)与在40mL干燥甲醇中的NH4OAc(22g，0.3mol，10当量)搅拌。随后向反应混合物中添加在5mL干燥甲醇中的NaBH3CN(1.31g,21mmol,0.7当量)并将内容物搅拌过夜。通过添加10mL的NaOH(1N)使该反应骤冷，在40℃的旋转蒸发仪上使溶剂蒸发。随后用30mLDCM将所得残余物萃取3次；将有机萃取物合并，并用25mL水洗涤。用Na2SO4干燥有机萃取物并将其浓缩得到白色固体，通过硅胶柱层析法纯化所述白色固体。该反应得到α和β异构体的混合物。通过柱层析法，利用87:10:3的EtOAc:MeOH:NH4OH作为洗脱剂分离所述异构体。当对所述混合物进行柱层析法处理时，在TLC板上，β异构体的Rf高于α异构体的Rf，因此先将β异构体洗脱。β异构体的产量为约2.5-3g(25％-30％)。该化合物的NMR峰值符合文献值。取代羧酸的N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)酯的合成如下：将取代羧酸(7.8mmol)、NHS(1g,8.6mmol，1.1当量)、在20mL干燥THF中的DCC(1.79g，8.6mmol，1.1当量)搅拌过夜。将白色悬浮液过滤，并将澄清滤液在40℃的旋转蒸发仪上蒸发。通过柱层析法，使用EtOAc/己烷作为洗脱剂纯化观察到的白色固体。在所有取代羧酸的NHS酯中均看到在δ2.9的单峰，其在1H-NMR中整合到4个质子，并且该峰对应于琥珀酰亚胺的四个质子。产率为约80％-100％。纳曲胺、纳洛胺和羟吗啡胺的芳酰基化进行如下：方案I：使阿片制剂-NH2(200mg，0.6mmol)与DIEA(116ul，0.66mmol，1.1当量)和取代羧酸的NHS酯(0.66mmol，1.1当量)在干燥的DCM(5mL)中反应2小时。用DCM将该反应稀释至20mL并用5mL水洗涤。用Na2SO4干燥有机提取物并随后将其浓缩至白色固体，通过硅胶柱层析法用1％-5％的MeOH:DCM作为洗脱剂纯化所述固体。目标化合物的产率为50％-75％。可供替代的方案II：使阿片制剂-NH2(200mg，0.6mmol)与BOP(271mg，1.2mmol，2当量)、DIEA(313ul，1.8mmol，3当量)和取代羧酸(1.2mmol，2当量)在干燥的DCM(5mL)中反应2小时。将所得反应混合物倒入小的硅胶柱中并用100mL的EtOAc洗脱。将乙酸乙酯馏分蒸发，得到白色固体。使所得固体在K2CO3和MeOH中水解。简言之，将内容物(通常为白色悬浮物)与K2CO3(622mg，4.22mmol，7当量)和MeOH搅拌3小时。将观察到的白色悬浮物过滤并将滤液浓缩为黄色油状物或白色固体。随后通过柱层析法，使用1％-5％的MeOH:DCM作为洗脱剂将所得油状残余物或白色固体纯化。通常产率为约65％。单个实施方案的合成：SMGP1：按照上述总体方案(I)，使用β-纳曲胺、3-碘苯甲酸的NHS酯以及在DCM中的DIEA来合成化合物SMGP1。得到白色固体。1H-NMRδ:8.16(s,1H),7.8-7.74(m,2H),7.35-7.34(d,1H),7.14-7.11(m,1H),6.68-6.67(d,1H),6.56-6.54(d,1H),4.59(d,1H),4.12(m,1H),3.15-3.0(m,2H),2.67-2.61(m,2H),2.39-2.36(m,2H),2.26-2.19(m,2H),1.19(m,1H),1.59-1.47(m,4H),0.84(m,1H),0.5(m,2H),0.13(m,2H).ESI-MSm/z:573.2(MH+)。SMGP2：按照上述总体方案(I)，使用β-羟吗啡胺、3-碘苯甲酸的NHS酯以及在DCM中的DIEA来合成化合物SMGP2。得到白色固体。1H-NMRδ:8.13(s,1H),7.8-7.78(d,2H),7.76-7.76(d,1H),7.14-7.11(m,1H),6.73-6.71(d,1H),6.57-6.59(d,1H),4.55(d,1H),4.12(m,1H),3.16-3.12(m,1H),2.88(m,1H),2.65-2.62(m,1H),2.47(m,1H),2.36(s,3H),2.25-2.22(m,2H),1.9-1.25(m,5H)。ESI-MSm/z:533.13(MH+)。SMGP3：按照上述总体方案(I)，使用β-纳洛胺、3-碘苯甲酸的NHS酯以及在DCM中的DIEA来合成化合物SMGP3。得到白色固体。产率：75％；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.16(s,1H),7.8(d,J＝8.9Hz,1H),7.76(d,J＝8.9Hz,1H),7.15-7.11(m,1H),6.69(d,J＝10.6Hz,1H),6.57(d,J＝10.6Hz,1H),5.8(m,1H),5.23-5.16(m,2H),4.57(d,J＝8.85Hz,1H),4.13(m,1H),3.14-1.2,14H).13CNMR(600MHz,CDCl3)δ:165.4,142.9,140.3,139.2,136.4,136.2,135.2,130.6,130.1,126.1,124.7,119.3,118.1,117.6,94.3,92.9,70.2,62.4,57.8,50.5,47.3,43.6,31.5,29.0,23.2,22.7ppm.ESI-MSm/z:559.1(MH+)。对C26H28N2O4I(MH+)的HRMS计算值：559.1094；实测值：559.1099。SMGP4：按照上述总体方案(I)，使用β-纳洛胺、3-碘苯甲酸的NHS酯以及在DCM中的DIEA来合成化合物SMGP4。得到白色固体。产率：73％；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.01(s,1H),7.78(d,J＝7.8Hz,1H),7.66(d,J＝7.8Hz,1H),7.11(t,J＝7.8Hz,1H),6.70(d,J＝8.1Hz,1H),6.56(d,J＝8.1Hz,1H),6.37(d,J＝8.2Hz,1H),5.80(m,1H),5.18(d,J＝18.5Hz,1H,),5.15(d,J＝10.9Hz,1H),4.74(m,2H),3.50-1.00(m,15H)ppm.13CNMR(600MHz,CDCl3)δ:165.5,145.1,140.3,137.2,136.6,136.0,135.2,130.8,130.1,126.3,125.9,119.4,118.0,117.3,94.2,90.1,69.7,62.3,58.1,47.2,46.7,42.9,33.3,28.9,23.0,21.0ppm.MS(ESI)m/z(％)559(MH+)。对C26H28N2O4I(MH+)的HRMS计算值：559.1094；实测值：559.1107。SMGP8：按照上述总体方案(I)，使用3-OMe-β-纳洛胺、3-碘苯甲酸的NHS酯以及在DCM中的DIEA来合成化合物SMGP8。得到白色固体。产率：36％：1H-NMRδ:8.19(s,1H),7.8(m,1H),7.42(m,1H),7.16(m,1H),6.75(d,J＝10Hz,1H),6.66(d,J＝10Hz,1H),5.85(m,1H),5.18(m,2H),4.61(d,1H),4.08(m,1H),3.85(s,2H),3.15-0.1(m,14H).MS(ESI)m/z(％)573(MH+)。对C27H30N2O4I(MH+)的HRMS计算值：573.1250；实测值：573.1252。SMGP16：按照上述总体方案(II)，使用β-纳洛胺、2-碘苯甲酸、BOP和在DCM中的DIEA，随后进行碱性水解来合成化合物SMGP16。得到白色固体。产率：60％；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.87(d,J＝8.35Hz,1H),7.42(d,J＝8.35,1H),7.38-7.36(m,1H),7.11-7.08(m,1H),6.75(d,J＝8.35,1H),6.6(d,J＝8.35,1H),6.41(m,1H),5.78(m,1H),5.14(m,2H),4.51(d,J＝8.35,1H),4.17(m,1H),3.49-1.26(m,14H).13CNMR(600MHz,CDCl3)δ:169.2,142.9,142.2,139.9,139.6,135.2,131.1,130.8,128.3,128.2,124.8,119.3,118.0,117.6,93.2,92.4,70.2,62.4,57.7,50.8,47.5,43.6,31.0,29.5,23.5,22.7ppm.MS(ESI)m/z(％)559(MH+)。对C26H28N2O4I(MH+)的HRMS计算值：559.1094；实测值：559.1115。SMGP17：按照上述总体方案(II)，使用β-纳洛胺、4-碘苯甲酸、BOP和在DCM中的DIEA，并随后进行碱性水解，从而合成化合物SMGP17。得到白色固体。产率：43％；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.78(d,J＝9.8Hz,2H),7.53(d,J＝9.8Hz,2H),6.7(d,J＝9.8Hz,1H),6.57(d,J＝9.8Hz,1H),5.82(m,1H),5.23-5.2(m,2H),4.51(d,J＝8.2Hz,1H),4.23(m,1H),3.19-1.5(m,14H)。13CNMR(600MHz,Methanol-d4)δ169.3,143.8,143.1,139.0,138.9,135.1,130.3,130.0,99.4,91.9,71.4,64.7,56.7,53.3,49.6,47.7,45.8,31.1,28.9,24.6,24.0ppm。MS(ESI)m/z(％)559(MH+)。对C26H28N2O4I(MH+)的HRMS计算值：559.1094；实测值：559.1099。SMGP18：按照上述总体方案(II)，使用β-纳洛胺、3-氟苯甲酸、BOP和在DCM中的DIEA，并随后进行碱性水解，从而合成化合物SMGP18。得到白色固体。产率：70％，1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.59(d,J＝9.2Hz,1H),7.55(d,J＝9.2Hz,1H),7.41-7.36(m,2H),7.21-7.17(m,1H),6.73(d,J＝9.2Hz,1H),6.59(d,J＝10Hz,1H),5.81(m,1H),5.23-5.16(m,2H),4.51(d,J＝9.2Hz,1H),4.25(m,1H),3.14-1.28(m,14H)。MS(ESI)m/z(％)451(MH+)。对C26H28N2O4F(MH+)的HRMS计算值：451.2033；实测值：451.2031。SMGP19：按照上述总体方案(II)，使用β-纳洛胺、3-氯苯甲酸、BOP和在DCM中的DIEA，随后进行碱性水解，从而合成化合物SMGP19。得到白色固体。产率：72％，1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.82(s,1H),7.69(d,J＝7.85Hz,1H),7.47(d,J＝7.85Hz,1H),7.39-7.35(m,1H),6.73(d,J＝8.05Hz,1H),6.59(d,J＝8.05Hz,1H),5.82-5.81(m,1H),5.2-5.17(m,2H),4.51-4.5(d,J＝5Hz,1H),4.25(m,1H),3.14-1.28(m,14H).13CNMR(600MHz,CDCl3)δ165.7,142.9,139.2,136.1,135.2,134.6,131.5,130.5,129.8,127.5,125.1,124.7,119.3,118.1,117.6,92.7,70.3,62.4,57.8,50.5,47.2,43.6,31.6,29.0,23.2,22.7ppm。MS(ESI)m/z(％)467(MH+)。对C26H28N2O4Cl(MH+)的HRMS计算值：467.1738；实测值：467.1737。SMGP20：按照上述总体方案(II)，使用β-纳洛胺、3-溴苯甲酸、BOP和在DCM中的DIEA，接着进行碱性水解，从而合成化合物SMGP20。得到白色固体。产率：70％；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.96(s,1H),7.72(d,J＝8.75Hz,1H),7.61(d,J＝8.75Hz,1H),7.31-7.28(m,1H),7.24-7.22(m,1H),6.72(d,J＝8.75Hz,1H),6.58(d,J＝8.75Hz,1H),5.8(m,1H),5.23-5.16(m,2H),4.52(d,J＝8.75Hz,1H),4.18(m,1H),3.14-1.5(m,14H)。MS(ESI)m/z(％)511(MH+)。对C26H28N2O4Br(MH+)的HRMS计算值：511.1232；实测值：511.1250。SMGP21：按照上述总体方案(II)，使用β-纳洛胺、苯甲酸、BOP和在DCM中的DIEA，接着进行碱性水解，从而合成化合物SMGP21。得到白色固体。产率：32％；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.82(d,J＝9.2Hz,2H),7.51-7.42(m,3H),7.20(m,1H),6.74(d,J＝9.2Hz,1H),6.59(d,J＝9.2Hz,1H),5.82(m,1H),5.23-5.17(m,2H),4.5(d,J＝7.65Hz,1H),4.26(m,1H),3.13-1.25(m,14H).13CNMR(600MHz,CDCl3)δ166.9,143.3,139.2,135.2,134.5,131.5,130.7,128.6,127.0,125.0,119.2,118.1,117.5,93.3,70.2,62.5,57.8,49.8,47.2,43.6,31.7,28.9,23.2,22.7ppm.MS(ESI)m/z(％)433(MH+)。对C26H29N2O4(MH+)的HRMS计算值：433.2127；实测值：433.2125。SMGP22：按照上述总体方案(II)，使用β-纳洛胺、3-甲苯酸、BOP和在DCM中的DIEA，接着进行碱性水解，从而合成化合物SMGP22。得到白色固体。产率：49％；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.67(m,2H),7.51(s,1H),7.35(d,J＝8.1Hz,1H),6.71(d,J＝8.1Hz,1H),6.61(d,J＝8.1Hz,1H),5.82(m,1H),5.23-5.17(m,2H),4.55(d,J＝7.05Hz,1H),4.06(m,1H),3.36-1.5(m,16H).13CNMR(600MHz,CDCl3)δ167.3,143.1,139.3,138.4,135.2,134.4,132.3,130.7,128.4,127.8,124.8,123.9,119.2,118.1,117.6,93.3,70.2,62.5,57.8,50.2,47.3,43.6,31.5,29.1,23.5,22.7,21.4ppm。MS(ESI)m/z(％)447(MH+)。对C27H31N2O4(MH+)的HRMS计算值：447.2284；实测值：447.2290。SMGP23：按照上述总体方案(II)，使用β-纳洛胺、3-氟甲苯酸、BOP和在DCM中的DIEA，接着进行碱性水解，从而合成化合物SMGP23。得到白色固体。产率：69％；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.01(s,3H),8.0(m,1H),7.89-7.88(m,1H),7.65(m,1H),7.45(m,1H),6.62(d,J＝8.15Hz,1H),6.5(d,J＝8.15Hz,1H),5.78-5.74(m,1H),5.2-5.13(m,2H),4.67(d,J＝6.15Hz,1H),4.11-4.02(m,1H),3.54-1.24(m,14H).13CNMR(600MHz,Methanol-d4)δ165.7,142.9,139.2,136.1,135.2,134.6,131.5,130.5,129.8,127.5,125.1,124.7,119.3,118.1,117.6,92.7,70.3,62.4,57.8,50.5,47.2,43.6,31.6,29.0,23.2,22.7ppm.MS(ESI)m/z(％)501(MH+)。对C27H28N2O4F3(MH+)的HRMS计算值：501.2001；实测值：501.2004。SMGP24：按照上述总体方案(II)，使用β-纳洛胺、3-茴香酸、BOP和在DCM中的DIEA，接着进行碱性水解，从而合成化合物SMGP24。得到白色固体。产率：60％；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.56(d,J＝9Hz,1H),7.39-7.26(m,3H),7.0(m,1H),6.72(d,J＝8.1Hz,1H),6.55(d,J＝8.1Hz,1H),5.78-5.74(m,1H),5.24-5.17(m,2H),4.52(d,J＝6.2Hz,1H),4.12-4.11(m,1H),3.78(s,3H),3.72-1.25(m,14H).13CNMR(600MHz,Methanol-d4)δ170.0,161.3,143.8,143.1,136.9,130.7,127.9,126.6,121.8,121,120.5,119.8,118.6,113.7,91.9,71.4,64.7,55.9,53.2,49.3,47.6,31.1,29.0,24.6,24.1ppm。MS(ESI)m/z(％)463(MH+)。对C27H31N2O5(MH+)的HRMS计算值：463.2233；实测值：463.2232。SMGP25：按照上述总体方案(II)，使用β-纳洛胺、3-氨基苯甲酸、BOP和在DCM中的DIEA，接着进行碱性水解，从而合成化合物SMGP25。得到白色固体。产率：30％；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.2-7.16(m,1H),7.1(d,J＝7.95Hz,1H),6.90(d,J＝7.95Hz,1H),6.8(d,J＝7.95Hz,1H),6.75(d,J＝8.1Hz,1H),6.69(d,J＝8.1Hz,1H),5.81-5.8(m,1H),5.19-5.16(m,2H),4.46(d,J＝5.85Hz,1H),4.21-4.19(m,1H),3.48-1.22(m,16H)。MS(ESI)m/z(％)448(MH+)。HRMS对C26H30N3O4(MH+)的计算值：448.2236；实测值：448.2230。SMGP26：按照上述总体方案(II)，使用β-纳洛胺、3-二甲基氨基苯甲酸、BOP和在DCM中的DIEA，接着进行碱性水解，从而合成化合物SMGP26。得到白色固体。产率：60％；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ7.63(s,1H),7.53(d,J＝6.0Hz,1H),7.47(t,,J＝6.8Hz,1H),7.33(dd,J＝6.8,1.8Hz,1H,),6.77(s,1H),6.76(s,1H),5.93(m,1H),5.68(d,J＝14.5Hz,1H,),5.62(d,J＝8.5Hz,1H),4.81(d,,J＝6.5Hz,1H),3.95-1.55(m,23H)ppm。MS(ESI)m/z(％)476(MH+)。对C28H34N3O4(MH+)的HRMS计算值：476.2549；实测值：476.2544。SMGP27：按照上述总体方案(II)，使用β-纳洛胺、3-羟基苯甲酸、BOP和在DCM中的DIEA，接着进行碱性水解，从而合成化合物SMGP27。得到白色固体。产率：39％；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.44(m,3H),7.3-7.28(m,2H),6.99(d,J＝7.75Hz,1H),6.71(d,J＝7.75Hz,1H),6.6(d,J＝7.75Hz,1H),5.82-5.8(m,1H),5.22-5.17(m,2H),4.51(d,J＝7.75Hz,1H),4.062(m,1H),3.51-1.51(m,14H)。MS(ESI)m/z(％)449(MH+)。对C26H29N2O5(MH+)的HRMS计算值：449.2076；实测值：449.2080。SMGP28：按照上述总体方案(II)，使用β-纳洛胺、3-硝基苯甲酸、BOP和在DCM中的DIEA，接着进行碱性水解，从而合成化合物SMGP28。得到白色固体。产率：59％；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:8.68(s,1H),8.36-8.34(m,1H),8.22(d,J＝11.8Hz,1H),7.67-7.63(m,2H),6.69(d,J＝11.8Hz,1H),6.58(d,J＝11.8Hz,1H),5.81(m,1H),5.2-5.17(m,2H),4.59(d,J＝9.8Hz,1H),4.27(m,1H),3.14-1.25(m,14H)。MS(ESI)m/z(％)478(MH+)。对C26H28N3O6(MH+)的HRMS计算值：479.1978；实测值：478.1967。SMGP29：按照上述总体方案(II)，使用β-纳洛胺、4-(三氟甲氧基)苯甲酸、BOP和在DCM中的DIEA，接着进行碱性水解，从而合成化合物SMGP29。得到白色固体。产率：79％；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.87(d,J＝11.75Hz,1H),7.44(d,J＝11.75Hz,1H),7.24(m,2H),6.72(d,J＝11.75Hz,1H),6.58(d,J＝11.75Hz,1H),5.81(m,1H),5.23-5.16(m,2H),4.53(d,J＝9.8Hz,1H),4.24(m,1H),3.33-1.28(m,14H).13CNMR(600MHz,Methanol-d4)δ168.7,152.8,143.8,143.2,134.5,130.6,127.9,126.6,122.7,121.8,121.0,119.7,91.9,71.4,64.7,56.7,53.3,48.3,47.6,31.1,28.9,24.6,24.1ppm。MS(ESI)m/z(％)517(MH+)。对C27H28N2O5F3(MH+)的HRMS计算值：517.1950；实测值：517.1956。SMGP30：按照上述总体方案(II)，使用β-纳洛胺、4-丁氧基苯甲酸、BOP和在DCM中的DIEA，接着进行碱性水解，从而合成化合物SMGP30。得到白色固体。1H-NMRδ:7.77-7.75(d,2H),7.22(d,1H),6.88-6.86(d,2H),6.73-6.71(d,1H),6.57-6.55(d,1H),5.79(m,1H),5.22-5.15(m,2H),4.52(d,1H),4.17(m,1H),3.99(t,2H),3.47-0.97(m,21H)ESI-MSm/z:503.24(MH-)。SMGP34：按照上述总体方案(II)，使用β-纳洛胺、3,4-二碘苯甲酸、BOP和在DCM中的DIEA，接着进行碱性水解，从而合成化合物SMGP34。得到白色固体。产率：63％；1H-NMRδ:8.29(s,1H),7.91(d,J＝9.1Hz,1H),7.44(d,J＝9.1Hz1H),6.7(d,J＝9.9Hz,1H),6.66(d,J＝9.9Hz,1H),5.85(m,1H),5.18(m,2H),4.61(d,J＝5Hz,1H),4.08(m,1H),3.85(s,2H),3.15-0.1(m,14H).13CNMR(600MHz,CDCl3)δ164.9,142.1,139.3,139.2,137.9,135.1,130.4,127.5,124.5,119.5,118.2,117.6,112.1,108.2,92.4,70.4,62.4,57.8,51.4,47.3,43.6,31.2,29.5,23.5,22.7ppm。MS(ESI)m/z(％)685(MH+)。对C26H27N2O4I2(MH+)的HRMS计算值：685.0060；实测值：685.0052。SMGP35：按照上述总体方案(I)，使用β-纳洛胺、3,4,5-三碘苯甲酸的NHS酯和在DCM中的DIEA，来合成化合物SMGP35。得到白色固体。1H-NMRδ:8.57(s,2H),6.88-6.87(d,1H),6.72-6.7(d,1H),5.83-5.76(m,1H),5.22-5.15(m,2H),4.34(d,1H),4.0(m,1H),3.14-1.5(m,14H)ESI-MSm/z:810.92(MH+)。SMGP36：按照上述总体方案(I)，使用β-纳洛胺、1,4-苯并二噁烷-6-羧酸和在DCM中的DIEA来合成化合物SMGP36。得到白色固体。1H-NMRδ:7.36(s,1H),7.31-7.3(d,1H),7.05-7.03(d,1H),6.88-6.87(d,1H),6.73-6.72(d,1H),6.58-6.56(d,1H),5.84-5.76(m,1H),5.22-5.16(m,2H),4.49-4.48(d,1H),4.28-4.27(m,4H),4.1(m,1H),3.49-1.24(m,14H)ESI-MSm/z:491.10(MH+)。SMGP40：按照上述总体方案(I)，使用β-纳洛胺、二苯基-4-羧酸的NHS酯和在DCM中的DIEA来合成化合物SMGP40。得到白色固体。产率：85％；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:7.89(d,J＝8.15Hz,2H),7.66-7.61(m,4H),7.46(m,3H),7.38(m,1H),6.74(d,J＝8.15Hz,1H),6.61(d,J＝8.15Hz,1H),5.82-5.79(m,1H),5.23-5.17(m,2H),4.53-4.52(d,J＝5.15Hz,1H),4.31-4.29(m,1H),3.15-1.25(m,14H).13CNMR(600MHz,CDCl3)δ166.7,144.2,143.2,140.1,139.2,135.2,133.1,130.6,128.9,128.0,127.6,127.2,119.2,118.1,117.6,92.9,70.2,62.5,57.8,50.1,47.2,43.6,31.7,31.0,28.9,23.2,22.7ppm。MS(ESI)m/z:509.09(MH+)。对C32H33N2O4(MH+)的HRMS计算值：509.2440；实测值：509.2423。SMGP41：按照上述总体方案(I)，使用β-纳洛胺、萘-2-羧酸的NHS酯和在DCM中的DIEA来合成化合物SMGP41。得到白色固体。产率：89％；1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ:δ8.17(s,1H),7.78-7.70(m,4H),7.47(t,J＝7.5Hz,1H),7.40(t,J＝7.5Hz,1H),6.91(d,J＝8.8Hz,1H),6.73(d,J＝8.1Hz,1H),6.51(d,J＝8.1Hz,1H),5.79(m,1H),5.16(m,2H),4.80(m,1H),4.73(d,J＝4.3Hz,1H),3.10-1.05(m,15H)ppm,.13CNMR(600MHz,Methanol-d4)δ170.0,147.5,140.4,136.4,134.0,132.3,130.1,129.3,129.1,129.0,128.8,127.9,125.1,123.4,121.0,119.6,89.7,71.4,71.0,63.9,57.0,47.7,47.2,47.0,31.8,30.7,24.6,20.9ppm。MS(ESI)m/z(％)483(MH+)。对C30H31N2O4(MH+)的HRMS计算值：483.2284；实测值：483.2293。SMGP42：按照上述总体方案(I)，使用β-纳洛胺、4-环己基苯甲酸的NHS酯和在DCM中的DIEA来合成化合物SMGP42。得到白色固体。1H-NMRδ:8.11-8.09(d,1H),7.75-7.73(d,2H),7.26(d,2H),6.73-6.71(d,1H),6.57-6.55(d,1H),5.81(m,1H),5.19(m,2H),4.51(d,1H),4.2(m,1H),3.11-1.1(m,14H)ESI-MSm/z:515.35(MH+)。SMGP54：按照上述总体方案(II)，使用β-纳洛胺、乙酸、BOP和在DCM中的DIEA，随后进行水解，从而合成化合物SMGP54。得到白色固体。产率：33％；1HNMR(500MHz,CDCl3):δ6.70(d,J＝8.2Hz,1H,),6.56(d,J＝8.2Hz,1H),5.96(d,J＝9.2Hz,1H),5.76(m,1H,),5.18(d,J＝17.8Hz,1H,),5.14(d,J＝10.5Hz,1H,),4.33(d,J＝6.5Hz,1H),3.89(m,1H),3.15-0.80(m,18H)ppm。MS(ESI)m/z(％)371(MH+)。对C21H27N2O4(MH+)的HRMS计算值：371.1971；实测值：371.1965。SMGP55：按照上述总体方案(II)，使用β-纳洛胺、己酸、BOP和在DCM中的DIEA，随后进行水解，从而合成化合物SMGP55。得到白色固体。产率：50％；1HNMR(500MHz,CDCl3):δ6.71(d,J＝8.2Hz,1H,),6.55(d,J＝8.2Hz,1H),6.07(d,J＝9.2Hz,1H),5.77(m,1H),5.18(d,J＝17.4Hz,1H),5.14(d,J＝10.1Hz,1H,),4.34(d,J＝6.4Hz,1H),3.91(m,1H),3.15-0.80(m,26H)ppm。MS(ESI)m/z(％)427(MH+)。对C26H35N2O4(MH+)的HRMS计算值：427.2597；实测值：427.2591。SMGP56：按照上述总体方案(II)，使用β-纳洛胺、正十二烷酸、BOP和在DCM中的DIEA，随后进行水解，从而合成化合物SMGP56。得到白色固体。产率：35％；1HNMR(500MHz,CDCl3):δ6.71(d,J＝8.2Hz,1H),6.55(d,J＝8.2Hz,1H,),6.07(d,J＝9.2Hz,1H,),5.76(m,1H),5.18(d,J＝17.4Hz,1H,),5.14(d,J＝10.1Hz,1H),4.34(d,J＝6.4Hz,1H),3.91(m,1H),3.10-0.86(m,38H)ppm。MS(ESI)m/z(％)511(MH+)。对C31H47N2O4(MH+)的HRMS计算值：511.3536；实测值：511.3550。SMGP57：按照上述总体方案(II)，使用β-纳洛胺、环己酸、BOP和在DCM中的DIEA，随后进行水解，从而合成SMGP57。得到白色固体。产率：33％；1HNMR(500MHz,CDCl3):δ6.71(d,J＝8.1Hz,1H),6.55(d,J＝8.0Hz,1H),6.14(d,J＝9.1Hz,1H),5.77(m,1H),5.18(d,J＝17.4Hz,1H),5.14(d,J＝10.0Hz,1H),4.33(d,J＝6.1Hz,1H),3.93(m,1H),3.15-0.80(m,26H)ppm.13CNMR(600MHz,CDCl3)δ176.0,143.1,139.5,135.3,130.8,124.7,119.1,118.0,117.6,93.7,70.1,62.5,57.7,49.7,47.3,45.7,43.6,31.3,29.7,29.6,29.3,25.8,25.7,23.6,22.7ppm。MS(ESI)m/z(％)439(MH+)。对C26H35N2O4(MH+)的HRMS计算值：439.2597；实测值：439.2602。SMGP58：按照上述总体方案(II)，使用β-纳洛胺、1-金刚烷基羧酸、BOP和在DCM中的DIEA，随后进行水解，从而合成SMGP58。得到白色固体。产率：26％；1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:6.71(d,J＝8.2Hz,1H,),6.55(d,J＝8.2Hz,1H),6.22(d,J＝9.5Hz,1H),5.77(m,1H),5.28(s,1H),5.18(d,J＝17.2Hz,1H),5.14(d,J＝10.2Hz,1H),4.31(d,J＝5.9Hz,1H),3.97(m,1H),3.15-0.76(m,29H)ppm。MS(ESI)m/z(％)491(MH+)。对C30H39N2O4(MH+)的HRMS计算值：491.2910；实测值：491.2912。