本发明要求于2012年12月24日提交的美国临时申请第61/745,707号的优先权。所述申请的全文以引用的方式并入此文。序列表本申请包含以ASCII格式电子提交的序列表，并柔肠寸断引用以其全文引入。2014年2月26日建立的所述ASCII的拷贝名称为117813-10320_SL.txt和大小为210,528字节。
技术领域：
：本发明涉及催乳素受体(PRLR)结合蛋白及其在预防和/或治疗各种疾病包括癌症中的用途。
背景技术：
：：催乳素受体(PRLR)是与催乳素(PRL)(一种肽激素)相互作用的跨膜受体。PRLR包含单个跨膜结构域，且与细胞因子例如IL2、IL3、IL4、IL6、IL7、促红细胞生成素和GM-CSF的受体同源。PRLR存在于乳腺、卵巢、垂体腺、心脏、肺、胸腺、脾脏、肝脏、胰腺、肾脏、肾上腺、子宫、骨骼肌、皮肤以及中枢神经系统区域(Mancini等，EndocrinolMetabClinNorthAm，2008，37(1)：67-99)。一旦被催乳素激活，PRLR二聚化，造成Janus激酶2的活化，所述Janus激酶2是启动JAK-STAT通路并且也造成丝裂原活化蛋白激酶和Src激酶活化的酪氨酸激酶。生长激素也结合PRLR且激活该受体。PRLR涉及多种生物学功能，包括细胞生长、分化、发育、泌乳和繁殖。人PRLRcDNA最初从肝癌和乳腺癌文库分离(Boutin等，Molec.Endocr.3：1455-1461，1989)。该核苷酸序列预测598个氨基酸的成熟蛋白，其具有比大鼠肝脏PRLR长得多的胞质域。PRLR基因与生长激素受体基因位于相同的染色体区域中，其映射于5p13-p14(Arden等，Cytogenet.CellGene53：161-165，1990)。人PRLR基因的基因组结构已经确定(Hu，Z.-Z.等，J.Clin.Endocr.Metab.84：1153-1156，1999)。PRLR基因的5’-非翻译区包含2个交替的第一外显子：E13，大鼠和小鼠E13的人对应物，和被称为E1N的交替第一外显子的新的人类型。所述5’-非翻译区还包含共同的非编码外显子2和部分外显子3，其包含翻译起始密码子。E13和E1N外显子在彼此的800个碱基对之内。这2个外显子在人乳腺组织、乳腺癌细胞、生殖腺和肝脏中表达。总体上，包含E13的转录物在大多数组织中普遍存在。PRLR基因产物由外显子3-10编码，其中外显子10编码大部分胞内域。E13和E1N外显子分别从交替启动子PIII和PN转录。PIII启动子包含与啮齿类动物启动子中的Sp1和C/EBP元件相同且与大鼠和小鼠的-480/-106区域有81％相似性的Sp1和C/EBP元件。PN启动子包含ETS家族蛋白的推定的结合位点和核受体的半位点。PRLR以许多在其胞质域长度上有差异的不同异形体存在。在人皮下腹部脂肪组织与乳腺脂肪组织中已经发现四种FRLRmRNA异形体(L、I、S1a和S1b)(Ling，C.等，J.Clin.Endocr.Metab.88：1804-1808，2003)。此外，在人皮下腹部脂肪组织与乳腺脂肪组织中利用免疫印迹分析已经检测到L-PRLR和I-PRLR两者的表达。最近的报道显示，PRLR在人乳腺癌和前列腺癌组织中表达和激活(Li等，CancerRes.，64：4774-4782，2004；Gill等，JClinPathol.，54：956-960，2001；Touraine等，JClinEndocrinolMetab.，83：667-674，1998)。据报道，在54％的前列腺癌样本中，Stat5活化和PRLR表达与高组织学分级相关(Li等，同上)。其他报道显示，原发性乳腺癌样本在集落形成试验中对PRL是反应性的，且血浆PRL浓度与乳腺癌风险相关(Tworoger等，CancerRes.，64：6814-6819，2004；Tworoger等，CancerRes.，66：2476-2482，2006)。另一报道指出，PRL转基因小鼠发生恶性乳腺癌或前列腺增生(Wennbo等，JClinInvest.，100：2744-2751，1997；Wennbo等，Endocrinology，138：4410-4415，1997)。PRLR单克隆抗体显示在小鼠中减少乳腺肿瘤的发生率(Sissom等，Am.J.Pathol.133：589-595，1988)。此外，PRL拮抗剂(S179D突变体PRL)显示体外抑制人前列腺癌细胞系DU-145增殖和体内抑制DU-145诱导的肿瘤(Xu等，CancerRes.，61：6098-6104，2001)。因此，仍然需要能够用于治疗癌症的治疗性目的的PRLR结合蛋白。发明概述本发明涉及PRLR结合蛋白及其偶联物。本发明的结合蛋白包括但不限于抗体、抗原结合部分和能够与人PRLR结合的其他抗原结合蛋白。而且，本发明提供制备和使用PRLR结合蛋白及其偶联物的方法。在一个方面，本发明涉及包含抗原结合域的结合蛋白，例如抗体或其抗原结合片段，所述结合蛋白能够结合催乳素受体(PRLR)，所述抗原结合域包含至少一个CDR，所述CDR包含选自SEQIDNo：97、98、99、100、101、102、151和152的氨基酸序列的。在一个实施方案中，所述至少一个CDR包含选自SEQIDNo：40-42、46、47、49-51、56-58、62、63、65-67、71-73、77、79-81、85-87、92-94、149和150的氨基酸序列。在另一个实施方案中，所述结合蛋白，例如抗体或其抗原结合片段，包含至少3个CDR。在再另一个实施方案中，所述3个CDR是选自SEQIDNO：40、41和42；SEQIDNO：46、47和42；SEQIDNO：56、57和58；SEQIDNO：62、63和58；SEQIDNO：71、72和73；SEQIDNO：71、77和73；SEQIDNO：85、86和87；SEQIDNO：149、150和87的重链可变域CDR组(CDR1、CDR2和CDR3)。可选地或结合地，3个CDR是选自SEQIDNO：49、50和51；SEQIDNO：65、66和67；SEQIDNO：79、80和81；以及SEQIDNO：92、93和94的轻链可变域CDR组(CDR1、CDR2和CDR3)。在另一个实施方案中，所述结合蛋白，例如抗体或其抗原结合片段，包含至少一个重链可变域CDR组和至少一个轻链可变域CDR组。在一些实施方案中，所述至少两个可变域CDR组选自：1)重链可变域CDR组SEQIDNo：40、41和42或SEQIDNo：46、47和42，和轻链可变域CDR组SEQIDNo：49、50和51；2)重链可变域CDR组SEQIDNo：56、57和58或SEQIDNo：62、63和58，和轻链可变域CDR组SEQIDNo：65、66和67；3)重链可变域CDR组SEQIDNo：71、72和73或SEQIDNo：71、77和73，和轻链可变域CDR组SEQIDNo：79、80和81；以及4)重链可变域CDR组SEQIDNo：85、86和87或SEQIDNo：149、150和87，和轻链可变域CDR组SEQIDNo：92、93和94。在其它实施方案中，所述结合蛋白，例如抗体或其抗原结合片段，进一步包含人受体(acceptor)框架。在一些实施方案中，所述人受体框架包含选自SEQIDNo：14-38或158的氨基酸序列。在再其他的实施方案中，所述人受体框架包含至少一个框架区氨基酸替换，其中所述框架的氨基酸序列与所述人受体框架的序列具有至少65％同一性且包含至少70个与所述人受体框架相同的氨基酸残基。或者，所述人受体框架包含至少一个在关键残基处的框架区氨基酸替换，所述关键残基选自：与CDR相邻的残基；糖基化位点残基；稀有残基；能够与人PRLR相互作用的残基；能够与CDR相互作用的残基；标准残基；重链可变区和轻链可变区之间的接触残基；游标区(Vernierzone)内的残基；和在Chothia定义的可变重链CDR1和Kabat定义的第一重链框架之间重叠的区域内的残基。在其他实施方案中，所述关键残基选自2L、43L、48L、58L、64L、87L、27H、48H、60H、63H、64H、65H、67H、69H、71H、73H、75H、93H。在另一个实施方案中，所述结合蛋白，例如抗体或其抗原结合片段，是共有人可变域。在一个实施方案中，所述结合蛋白，例如抗体或其抗原结合片段，包含至少一个具有选自SEQIDNO：39、SEQIDNO：43、SEQIDNO：44、SEQIDNO：45、SEQIDNO：55、SEQIDNO：59、SEQIDNO：60、SEQIDNO：61、SEQIDNO：70、SEQIDNO：74、SEQIDNO：75、SEQIDNO：76、SEQIDNO：84、SEQIDNO：88、SEQIDNO：89、SEQIDNO：90、SEQIDNO：121、SEQIDNO：122和SEQIDNO：123的氨基酸序列的可变域。在一些实施方案中，所述结合蛋白，例如抗体或其抗原结合片段，包含两个可变域，其中所述两个可变域具有选自以下的氨基酸序列：(1)SEQIDNO：39、SEQIDNO：43、SEQIDNO：44或SEQIDNO：45之一；和SEQIDNO：48、SEQIDNO：52、SEQIDNO：53或SEQIDNO：54之一；(2)SEQIDNO：55、SEQIDNO：59、SEQIDNO：60或SEQIDNO：61之一；和SEQIDNO：64、SEQIDNO：68或SEQIDNO：69之一；(3)SEQIDNO：70、SEQIDNO：74、SEQIDNO：75或SEQIDNO：76之一；和SEQIDNO：78、SEQIDNO：82或SEQIDNO：83之一；以及(4)SEQIDNO：84、SEQIDNO：88、SEQIDNO：89、SEQIDNO：90、SEQIDNO：121、SEQIDNO：122或SEQIDNO：123之一；和SEQIDNO：91、SEQIDNO：95或SEQIDNO：96之一。在一个实施方案中，所述结合蛋白，例如抗体或其抗原结合片段，包含至少一个具有选自SEQIDNO：48、SEQIDNO：52、SEQIDNO：53、SEQIDNO：54、SEQIDNO：64、SEQIDNO：68、SEQIDNO：69、SEQIDNO：78、SEQIDNO：82、SEQIDNO：83、SEQIDNO：91、SEQIDNO：95和SEQIDNO：96的氨基酸序列的可变域。在一个具体的实施方案中，所述结合蛋白包含选自以下的重链序列和轻链序列：(a)具有SEQIDNO：124的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：125的氨基酸序列的轻链；(b)具有SEQIDNO：124的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：126的氨基酸序列的轻链；(c)具有SEQIDNO：124的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：127的氨基酸序列的轻链；(d)具有SEQIDNO：124的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：128的氨基酸序列的轻链；(e)具有SEQIDNO：129的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：125的氨基酸序列的轻链；(f)具有SEQIDNO：129的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：126的氨基酸序列的轻链；(g)具有SEQIDNO：129的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：127的氨基酸序列的轻链；(h)具有SEQIDNO：129的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：128的氨基酸序列的轻链；(i)具有SEQIDNO：130的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：125的氨基酸序列的轻链；(j)具有SEQIDNO：130的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：126的氨基酸序列的轻链；(k)具有SEQIDNO：130的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：127的氨基酸序列的轻链；(1)具有SEQIDNO：130的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：128的氨基酸序列的轻链；(m)具有SEQIDNO：131的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：132的氨基酸序列的轻链；(n)具有SEQIDNO：131的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：133的氨基酸序列的轻链；(o)具有SEQIDNO：131的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：134的氨基酸序列的轻链；(p)具有SEQIDNO：135的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：132的氨基酸序列的轻链；(q)具有SEQIDNO：135的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：133的氨基酸序列的轻链；(r)具有SEQIDNO：135的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：134的氨基酸序列的轻链；(s)具有SEQIDNO：136的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：132的氨基酸序列的轻链；(t)具有SEQIDNO：136的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：133的氨基酸序列的轻链；(u)具有SEQIDNO：136的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：134的氨基酸序列的轻链；(v)具有SEQIDNO：137的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：138的氨基酸序列的轻链；(w)具有SEQIDNO：137的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：139的氨基酸序列的轻链；(x)具有SEQIDNO：137的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：140的氨基酸序列的轻链；(y)具有SEQIDNO：141的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：138的氨基酸序列的轻链；(z)具有SEQIDNO：141的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：139的氨基酸序列的轻链；(aa)具有SEQIDNO：141的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：140的氨基酸序列的轻链；(bb)具有SEQIDNO：142的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：138的氨基酸序列的轻链；(cc)具有SEQIDNO：142的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：139的氨基酸序列的轻链；(dd)具有SEQIDNO：142的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：140的氨基酸序列的轻链；(ee)具有SEQIDNO：143的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：144的氨基酸序列的轻链；(ff)具有SEQIDNO：143的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：145的氨基酸序列的轻链；(gg)具有SEQIDNO：143的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：146的氨基酸序列的轻链；(hh)具有SEQIDNO：147的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：144的氨基酸序列的轻链；(ii)具有SEQIDNO：147的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：145的氨基酸序列的轻链；(jj)具有SEQIDNO：147的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：146的氨基酸序列的轻链；(kk)具有SEQIDNO：148的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：144的氨基酸序列的轻链；(11)具有SEQIDNO：148的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：145的氨基酸序列的轻链；(mm)具有SEQIDNO：148的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：146的氨基酸序列的轻链；(nn)具有SEQIDNO：153的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：139的氨基酸序列的轻链；(oo)具有SEQIDNO：154的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：139的氨基酸序列的轻链；以及(pp)具有SEQIDNO：155的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：139的氨基酸序列的轻链。在一个实施方案中，所述结合蛋白，例如抗体或其抗原结合片段，结合PRLR。在一些实施方案中，所述结合蛋白，例如抗体或其抗原结合片段，能够调节PRLR的生物学功能。在其他实施方案中，所述结合蛋白，例如抗体或其抗原结合片段，能够中和PRLR。还在其他实施方案中，如通过表面等离子体共振测量的，所述结合蛋白例如抗体或其抗原结合片段与PRLR的结合速率常数(Kon)选自：至少约102M-1s-1、至少约103M-1s-1、至少约104M-1s-1、至少约105M-1s-1和至少约106M-1s-1。在其他实施方案中，如通过表面等离子体共振测量的，所述结合蛋白例如抗体或其抗原结合片段与PRLR的解离速率常数(Koff)选自：至多约10-3s-1、至多约10-4s-1、至多约10-5s-1和至多约10-6s-1。在另一个实施方案中，所述结合蛋白，例如抗体或其抗原结合片段，与PRLR的解离常数(KD)选自：至多约10-7M、至多约10-8M、至多约10-9M、至多约10-10M、至多约10-11M、至多约10-12M和至多10-13M。在另一个方面，本发明涉及与抗体竞争的能够结合PRLR的结合蛋白，例如抗体或其抗原结合片段。在一个实施方案中，结合蛋白，例如抗体或其抗原结合片段，与包含选自以下的重链可变域和轻链可变域的抗体竞争：(1)具有选自SEQIDNO：39、SEQIDNO：43、SEQIDNO：44和SEQIDNO：45的氨基酸序列的可变重链；和具有选自SEQIDNO：48、SEQIDNO：52、SEQIDNO：53和SEQIDNO：54的氨基酸序列的可变轻链；(2)具有选自SEQIDNO：55、SEQIDNO：59、SEQIDNO：60和SEQIDNO：61的氨基酸序列的可变重链；和具有选自SEQIDNO：64、SEQIDNO：68和SEQIDNO：69的氨基酸序列的可变轻链；(3)具有选自SEQIDNO：84、SEQIDNO：88、SEQIDNO：89、SEQIDNO：90、SEQIDNO：121、SEQIDNO：122和SEQIDNO：123的氨基酸序列的可变重链；和具有选自SEQIDNO：91、SEQIDNO：95和SEQIDNO：96的氨基酸序列的可变轻链；(4)SEQIDNO：112所示的可变重链氨基酸序列和SEQIDNO：103所示的可变轻链氨基酸序列；(5)SEQIDNO：113所示的可变重链氨基酸序列和SEQIDNO：104所示的可变轻链氨基酸序列；(6)SEQIDNO：114所示的可变重链氨基酸序列和SEQIDNO：105所示的可变轻链氨基酸序列；(7)SEQIDNO：116所示的可变重链氨基酸序列和SEQIDNO：107所示的可变轻链氨基酸序列；(8)SEQIDNO：117所示的可变重链氨基酸序列和SEQIDNO：108所示的可变轻链氨基酸序列；(9)SEQIDNO：118所示的可变重链氨基酸序列和SEQIDNO：109所示的可变轻链氨基酸序列；(10)SEQIDNO：119所示的可变重链氨基酸序列和SEQIDNO：110所示的可变轻链氨基酸序列；以及(11)SEQIDNO：120所示的可变重链氨基酸序列和SEQIDNO：111所示的可变轻链氨基酸序列。在另一个实施方案中，结合蛋白，例如抗体或其抗原结合片段，与包含选自以下的重链可变域和轻链可变域的抗体竞争：(1)具有选自SEQIDNO：39、SEQIDNO：43、SEQIDNO：44和SEQIDNO：45的氨基酸序列的可变重链；和具有选自SEQIDNO：48、SEQIDNO：52、SEQIDNO：53和SEQIDNO：54的氨基酸序列的可变轻链；(2)具有选自SEQIDNO：55、SEQIDNO：59、SEQIDNO：60和SEQIDNO：61的氨基酸序列的可变重链；和具有选自SEQIDNO：64、SEQIDNO：68和SEQIDNO：69的氨基酸序列的可变轻链；(3)具有选自SEQIDNO：84、SEQIDNO：88、SEQIDNO：89、SEQIDNO：90、SEQIDNO：121、SEQIDNO：122和SEQIDNO：123的氨基酸序列的可变重链；和具有选自SEQIDNO：91、SEQIDNO：95和SEQIDNO：96的氨基酸序列的可变轻链；(4)SEQIDNO：112所示的可变重链氨基酸序列和SEQIDNO：103所示的可变轻链氨基酸序列；(5)SEQIDNO：113所示的可变重链氨基酸序列和SEQIDNO：104所示的可变轻链氨基酸序列；(6)SEQIDNO：114所示的可变重链氨基酸序列和SEQIDNO：105所示的可变轻链氨基酸序列；以及(7)SEQIDNO：120所示的可变重链氨基酸序列和SEQIDNO：111所示的可变轻链氨基酸序列。在另一个实施方案中，结合蛋白，例如抗体或其抗原结合片段，与包含如SEQIDNO：119所示的可变重链氨基酸序列和如SEQIDNO：110所示的可变轻链氨基酸序列的抗体竞争。在另一个实施方案中，结合蛋白，例如抗体或其抗原结合片段，与包含选自以下的重链可变域和轻链可变域的抗体竞争：(1)SEQIDNO：115所示的可变重链氨基酸序列和SEQIDNO：106所示的可变轻链氨基酸序列；(2)SEQIDNO：116所示的可变重链氨基酸序列和SEQIDNO：107所示的可变轻链氨基酸序列；(3)SEQIDNO：117所示的可变重链氨基酸序列和SEQIDNO：108所示的可变轻链氨基酸序列。在另一个实施方案中，结合蛋白，例如抗体或其抗原结合片段，与包含具有选自SEQIDNO：39、SEQIDNO：43、SEQIDNO：44和SEQIDNO：45的氨基酸序列的可变重链；和具有选自SEQIDNO：48、SEQIDNO：52、SEQIDNO：53和SEQIDNO：54的氨基酸序列的可变轻链的抗体竞争。在其他实施方案中，结合蛋白，例如抗体或其抗原结合片段，与包含具有选自SEQIDNO：84、SEQIDNO：88、SEQIDNO：89、SEQIDNO：90、SEQIDNO：121、SEQIDNO：122和SEQIDNO：123的氨基酸序列的可变重链；和具有选自SEQIDNO：91、SEQIDNO：95和SEQIDNO：96的氨基酸序列的可变轻链的抗体竞争。在另一个方面，本发明涉及与包含选自以下的重链序列和轻链序列的抗体竞争的能够结合PRLR的结合蛋白：(a)具有SEQIDNO：124的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：125的氨基酸序列的轻链；(b)具有SEQIDNO：124的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：126的氨基酸序列的轻链；(c)具有SEQIDNO：124的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：127的氨基酸序列的轻链；(d)具有SEQIDNO：124的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：128的氨基酸序列的轻链；(e)具有SEQIDNO：129的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：125的氨基酸序列的轻链；(f)具有SEQIDNO：129的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：126的氨基酸序列的轻链；(g)具有SEQIDNO：129的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：127的氨基酸序列的轻链；(h)具有SEQIDNO：129的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：128的氨基酸序列的轻链；(i)具有SEQIDNO：130的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：125的氨基酸序列的轻链；(j)具有SEQIDNO：130的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：126的氨基酸序列的轻链；(k)具有SEQIDNO：130的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：127的氨基酸序列的轻链；(1)具有SEQIDNO：130的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：128的氨基酸序列的轻链；(m)具有SEQIDNO：131的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：132的氨基酸序列的轻链；(n)具有SEQIDNO：131的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：133的氨基酸序列的轻链；(o)具有SEQIDNO：131的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：134的氨基酸序列的轻链；(p)具有SEQIDNO：135的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：132的氨基酸序列的轻链；(q)具有SEQIDNO：135的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：133的氨基酸序列的轻链；(r)具有SEQIDNO：135的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：134的氨基酸序列的轻链；(s)具有SEQIDNO：136的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：132的氨基酸序列的轻链；(t)具有SEQIDNO：136的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：133的氨基酸序列的轻链；(u)具有SEQIDNO：136的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：134的氨基酸序列的轻链；(v)具有SEQIDNO：137的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：138的氨基酸序列的轻链；(w)具有SEQIDNO：137的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：139的氨基酸序列的轻链；(x)具有SEQIDNO：137的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：140的氨基酸序列的轻链；(y)具有SEQIDNO：141的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：138的氨基酸序列的轻链；(z)具有SEQIDNO：141的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：139的氨基酸序列的轻链；(aa)具有SEQIDNO：141的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：140的氨基酸序列的轻链；(bb)具有SEQIDNO：142的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：138的氨基酸序列的轻链；(cc)具有SEQIDNO：142的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：139的氨基酸序列的轻链；(dd)具有SEQIDNO：142的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：140的氨基酸序列的轻链；(ee)具有SEQIDNO：143的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：144的氨基酸序列的轻链；(ff)具有SEQIDNO：143的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：145的氨基酸序列的轻链；(gg)具有SEQIDNO：143的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：146的氨基酸序列的轻链；(hh)具有SEQIDNO：147的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：144的氨基酸序列的轻链；(ii)具有SEQIDNO：147的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：145的氨基酸序列的轻链；(jj)具有SEQIDNO：147的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：146的氨基酸序列的轻链；(kk)具有SEQIDNO：148的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：144的氨基酸序列的轻链；(11)具有SEQIDNO：148的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：145的氨基酸序列的轻链；(mm)具有SEQIDNO：148的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：146的氨基酸序列的轻链；(nn)具有SEQIDNO：153的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：139的氨基酸序列的轻链；(oo)具有SEQIDNO：154的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：139的氨基酸序列的轻链；以及(pp)具有SEQIDNO：155的氨基酸序列的重链；和具有SEQIDNO：139的氨基酸序列的轻链。在另一个方面，本发明涉及能够结合PRLR的结合蛋白，例如抗体或其抗原结合片段，其结合包含SEQIDNO：2的氨基酸残基E8、F10、C12、R25、E43、G44、I76、D91、E92、L93、Y94、V95、D96、Y99、I100、E145、F160、K185、D187、H188、Y190和W191中的三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或全部的PRLR的表位。在一个实施方案中，能够结合PRLR的所述结合蛋白，例如抗体或其抗原结合片段，与表位结合，其中所述表位包含所述氨基酸残基中的至少五个。在另一个实施方案中，能够结合PRLR的所述结合蛋白，例如抗体或其抗原结合片段，与表位结合，其中所述表位包含SEQIDNO：2的氨基酸残基E8、F10、C12、R25、E43、G44、I76、D91、E92、L93、Y94、V95、D96、Y99、I100、E145、F160、K185、D187、H188、Y190和W191中的全部。在具体的实施方案中，所述结合蛋白是选自Ab1、Ab6、chAb6和Ab14-Ab25的抗体或其抗原结合部分。在另一个方面，本发明涉及能够结合PRLR的结合蛋白，例如抗体或其抗原结合片段，其结合包含SEQIDNO：2的氨基酸残基E8、I9、F10、K11、C12、R25、E43、G44、W72、T74、I76、D91、E92、L93、Y94、V95、D96、T98、Y99、I100、W139、L143、E145、F160、K185、D187、H188、Y190和W191中的三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或全部的PRLR的表位。在一个实施方案中，能够结合PRLR的所述结合蛋白，例如抗体或其抗原结合片段，与表位结合，其中所述表位包含所述氨基酸残基中的至少五个。在另一个实施方案中，能够结合PRLR的所述结合蛋白，例如抗体或其抗原结合片段，与表位结合，其中所述表位包含SEQIDNO：2的氨基酸残基E8、I9、F10、K11、C12、R25、E43、G44、W72、T74、I76、D91、E92、L93、Y94、V95、D96、T98、Y99、I100、W139、L143、E145、F160、K185、D187、H188、Y190和W191的全部。在具体的实施方案中，所述结合蛋白是选自Ab4、Ab7、chAb7、Ab35-Ab43和Ab53-Ab55的抗体或其抗原结合部分。在另一个方面，本发明涉及能够结合PRLR的结合蛋白，例如抗体或其抗原结合片段，其与包含SEQIDNO：2的氨基酸残基R25、T141、L143、E145、R147、E155、W156、E157、I158、H159、F160、A161、G162、Q163、Q164、F167、S171、R183、K185、D187、H188、W191和W194中的13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个或全部的表位结合。在一个实施方案中，能够结合PRLR的所述结合蛋白，例如抗体或其抗原结合片段，与表位结合，其中所述表位包含所述氨基酸残基中的至少15个。在一些实施方案中，能够结合PRLR的所述结合蛋白，例如抗体或其抗原结合片段，与表位结合，其中所述表位包含SEQIDNO：2的氨基酸残基R25、T141、L143、E145、R147、E155、W156、E157、I158、H159、F160、A161、G162、Q163、Q164、F167、S171、R183、K185、D187、H188、W191和W194中的全部。在具体的实施方案中，所述结合蛋白是选自Ab3、Ab8、chAb8和Ab44-Ab52的抗体或其抗原结合部分。在另一个方面，本发明涉及能够结合PRLR的结合蛋白，例如抗体或其抗原结合片段，其与包含SEQIDNO：2的氨基酸残基R25、K185、D187、H188或W191中的至少一个、两个、三个、四个或全部的PRLR的表位结合。在一些实施方案中，能够结合PRLR的所述结合蛋白，例如抗体或其抗原结合片段，与表位结合，其中所述表位包含SEQIDNO：2的氨基酸残基R25、K185、D187、H188或W191的全部。在具体的实施方案中，所述结合蛋白是选自Ab1、Ab3、Ab4、Ab6-Ab8、chAb6、chAb7、chAb8、Ab14-Ab25和Ab35-Ab55的抗体或其抗原结合部分。在另一个方面，本发明涉及能够结合PRLR的结合蛋白，例如抗体或其抗原结合片段，其与包含SEQIDNO：2的第91-96位氨基酸的PRLR的表位结合。在具体的实施方案中，所述结合蛋白是选自Ab1、Ab4、Ab6、Ab7、chAb6、chAb7、Ab14-Ab25、Ab35-Ab43和Ab53-Ab55的抗体或其抗原结合部分。在另一个方面，本发明涉及能够结合PRLR的结合蛋白，例如抗体或其抗原结合片段，其与具有SEQIDNO：2的至少第8-100位、第185-191位、第8-143位或第183-194位氨基酸内的残基的PRLR的表位结合。在具体的实施方案中，所述结合蛋白是选自Ab1、Ab3、Ab4、Ab6-Ab8、chAb6、chAb7、chAb8、Ab14-Ab25和Ab35-Ab55的抗体或其抗原结合部分。在另一个方面，本发明涉及能够结合PRLR且与选自以下的抗体或其抗原结合片段具有相同的表位特异性的结合蛋白，例如抗体或其抗原结合片段：Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、chAb5、Ab6、chAb6、Ab7、chAb7、Ab8、chAb8、Ab9、chAb9、Ab10、chAb10、Ab11、chAb11、Ab12、chAb12、Ab13、chAb13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35、Ab36、Ab37、Ab38、Ab39、Ab40、Ab41、Ab42、Ab43、Ab44、Ab45、Ab46、Ab47、Ab48、Ab49、Ab50、Ab51、Ab52、Ab53、Ab54和Ab55。在以上方面的各种实施方案中，所述结合蛋白例如抗体或其抗原结合片段能够调节PRLR的生物学功能。在以上方面的其他实施方案中，所述结合蛋白例如抗体或其抗原结合片段与PRLR的配体结合性D1结构域结合。在以上方面的其他实施方案中，所述结合蛋白例如抗体或其抗原结合片段与不抑制PRLR二聚化的PRLR表位结合。在以上方面的进一步实施方案中，所述结合蛋白例如抗体或其抗原结合片段不与PRLR的D2结构域结合。在以上方面的进一步实施方案中，所述结合蛋白例如抗体或其抗原结合片段与PRLR的D1结构域的配体结合区结合。在以上方面的其他实施方案中，所述结合蛋白例如抗体或其抗原结合片段不与抗体LFA102竞争结合PRLR。在以上方面的其他实施方案中，所述结合蛋白例如抗体或其抗原结合片段阻断催乳素与PRLR的结合。在本发明任何以上实施方案中的特定实施方案中，所述结合蛋白是抗体或其抗原结合部分。在本发明任何以上实施方案中的特定实施方案中，所述结合蛋白是人抗体或其抗原结合部分。在另一个方面，本发明任何以上实施方案中的结合蛋白是结晶结合蛋白，例如抗体或其抗原结合片段。在另一个方面，本发明涉及包含结合蛋白的抗体构建体，其中所述抗体构建体进一步包含接头多肽或免疫球蛋白恒定域。在一个实施方案中，所述抗体构建体的结合蛋白选自免疫球蛋白分子、二硫键连接的Fv、单克隆抗体、scFv、嵌合抗体、单域抗体、CDR移植抗体、双体(diabody)、人源化抗体、多特异性抗体、Fab、双重特异性抗体、Fab’、双特异性抗体、F(ab’)2和Fv。可选地或此外，所述抗体构建体的结合蛋白可以包含选自人IgM恒定域、人IgG4恒定域、人IgG1恒定域、人IgE恒定域、人IgG2恒定域、和人IgG3恒定域、人IgA恒定域的重链免疫球蛋白恒定域。在其他实施方案中，所述抗体构建体包含具有选自SEQIDNo：10-13的氨基酸序列的免疫球蛋白恒定域。在另一个方面，本发明涉及包含之前所述的抗体构建体的抗体偶联物，其中所述抗体偶联物进一步包含选自免疫粘附分子、显影剂、治疗剂和细胞毒性剂的试剂。在一个实施方案中，所述抗体偶联物包含选自放射性标记、酶、荧光标记、发光标记、生物发光标记、磁性标记和生物素的显影剂。在另一个实施方案中，所述抗体构建体包含选自3H、14C、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I、177Lu、166Ho和153Sm的放射性标记。在其他实施方案中，所述抗体构建体包含选自以下的治疗剂或细胞毒性剂：抗代谢物、烷化剂、抗生素、生长因子、细胞因子、抗血管生成剂、抗有丝分裂剂、蒽环类抗生素、毒素和细胞凋亡剂。例如，抗有丝分裂剂可以选自海兔毒素、阿里他汀、类美登素、植物生物碱、紫杉烷和长春花生物碱。在一些实施方案中，所述抗体构建体的结合蛋白具有人糖基化模式。在某些实施方案中，所述抗体构建体是结晶抗体构建体。在一些实施方案中，所述结晶抗体构建体是不含载体的药物控释结晶抗体构建体。在另一个实施方案中，所述抗体构建体具有比所述抗体构建体的可溶性对应物更长的体内半衰期。在一些实施方案中，所述抗体构建体保持生物学活性。在另一个方面，本发明涉及编码结合蛋白(例如抗体或其抗原结合片段)氨基酸序列的分离的核酸。在另一个方面，本发明涉及编码如在此所述的抗体构建体氨基酸序列的分离的核酸，其中所述抗体构建体进一步包含接头多肽或免疫球蛋白恒定域。在另一个方面，本发明提供包含所述分离的核酸的载体。在另一个实施方案中，所述载体选自pcDNA、pTT、pTT3、pEFBOS、pBV、pJV和pBJ。在另一个方面，本发明提供包含所述载体的宿主细胞。在另一个实施方案中，所述宿主细胞是原核细胞，而在其他实施方案中，所述宿主细胞是大肠杆菌(E.Coli)。在其他实施方案中，所述宿主细胞是真核细胞。在一些实施方案中，所述真核细胞选自原生动物细胞、动物细胞、植物细胞和真菌细胞。还在其他实施方案中，所述真核细胞是选自哺乳动物细胞、鸟类细胞和昆虫细胞的动物细胞，而在其他实施方案中，所述宿主细胞是CHO细胞。在另一个实施方案中，所述宿主细胞是COS细胞，而在其他实施方案中，所述宿主细胞是酵母细胞。在一些实施方案中，所述酵母细胞是酿酒酵母(Saccharomycescerevisiae)。在其他实施方案中，所述宿主细胞是昆虫Sf9细胞。在另一个方面，本发明涉及产生能够结合PRLR的蛋白的方法，包括在足以产生能够结合PRLR的结合蛋白的条件下，在培养基中培养例如如上所述的包含载体的宿主细胞，所述载体包含编码如上所述的抗体构建体氨基酸序列的分离的核酸。在一个实施方案中，本发明涉及根据该方法产生的蛋白质。在另一个方面，本发明涉及用于释放结合蛋白例如抗体或其抗原结合片段的组合物，所述组合物包含：(a)制剂和成分，其中所述制剂包含如在此所述的结晶结合蛋白；和(b)至少一种聚合物载体。在一个实施方案中，所述聚合物载体是选自以下的一种或多种的聚合物：聚(丙烯酸)、聚(氰基丙烯酸酯)、聚(氨基酸)、聚(酸酐)、聚(缩肽)、聚(酯)、聚(乳酸)、聚(乳酸-共-乙醇酸)或PLGA、聚(b-羟基丁酸)(b-hydroxybutyrate)、聚(己内酯)、聚(对二氧环己酮)、聚(乙二醇)、聚((羟丙基)甲基丙烯酰胺)、聚[(有机)磷腈]、聚原酸酯)、聚(乙烯醇)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、马来酸酐-烷基乙烯基醚共聚物、复合多元醇、白蛋白、藻酸盐、纤维素和纤维素衍生物、胶原蛋白、纤维蛋白、明胶、透明质酸、低聚糖、糖胺聚糖(glycominoglycon)、硫酸多糖、它们的共混物和共聚物。在另一个实施方案中，所述成分选自白蛋白、蔗糖、海藻糖、乳糖醇、明胶、羟丙基-β-环糊精、甲氧基聚乙二醇和聚乙二醇。在另一个实施方案中，本发明涉及治疗哺乳动物的方法，包括向所述哺乳动物施用有效量的所述组合物的步骤。在另一个方面，本发明涉及包含如在此所述的结合蛋白例如抗体或其抗原结合片段和药学上可接受的载体的药物组合物。在一个实施方案中，所述药学上可接受的载体作为有助于增强所述结合蛋白例如抗体或其抗原结合片段的吸收或分散的辅剂起作用。在另一个实施方案中，所述辅剂是透明质酸酶。在另一个方面，所述药物组合物进一步包含至少一种用于治疗其中PRLR活性有害的疾病的另外的治疗剂。例如，所述另外的试剂可以选自：治疗剂、显影剂、细胞毒性剂、血管生成抑制剂；激酶抑制剂；共刺激分子阻断剂；粘附分子阻断剂；抗细胞因子抗体或其功能性片段；甲氨蝶呤；环孢霉素；雷帕霉素；FK506；可检测的标记或报告分子；TNF拮抗剂；抗风湿剂；肌肉松弛剂、麻醉剂、非甾体类抗炎药(NSAID)、止痛剂、麻醉剂、镇静剂、局部麻醉剂、神经肌肉阻滞剂、抗微生物剂、抗银屑病药、皮质类固醇、合成代谢类固醇、促红细胞生成素、免疫、免疫球蛋白、免疫抑制剂、生长激素、激素替代药物、放射性药物、抗抑郁药、抗精神病药、兴奋剂、哮喘药物、β-激动剂、吸入性类固醇、口服类固醇、肾上腺素或类似物、细胞因子和细胞因子拮抗剂。在另一个方面，本发明提供通过将人PRLR与本发明的结合蛋白例如抗体或其抗原结合片段接触以使得人PRLR活性被降低而降低人PRLR活性的方法。在另一个方面，本发明提供通过向患有其中PRLR活性是有害的疾病的人受试者施用本发明的结合蛋白例如抗体或其抗原结合片段以使得所述人受试者的人PRLR活性被降低而降低人受试者的人PRLR活性的方法。在另一个方面，本发明提供通过向受试者施用本发明的结合蛋白例如抗体或其抗原结合片段以使得实现治疗来治疗受试者的其中PRLR活性是有害的疾病或病症的方法。在一个实施方案中，所述病症是癌症。在另一个实施方案中，所述癌症选自黑色素瘤、子宫内膜癌、淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、肾癌、胃肠道癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌和前列腺癌。还在另一个实施方案中，所述癌症是乳腺癌。在一个实施方案中，通过至少一种选自以下的方式向受试者施用所述结合蛋白例如抗体或其抗原结合片段：肠胃外、皮下、肌肉内、静脉内、关节内、支气管内、腹腔内、囊内、软骨内、腔内、体腔内、小脑内、脑室内、结肠内、颈管内、胃内、肝内、心肌内、骨内、肾盂内、一心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、肺内、直肠内、肾内、视网膜内、椎管内、滑膜内、胸腔、子宫内、膀胱内、浓注、阴道、直肠、颊、舌下、鼻内和透皮。在另一个方面，本发明提供与在此所述的抗PRLR结合蛋白特异性竞争的抗PRLR抗体或其抗原结合片段，其中所述竞争可以在采用所述抗体、人PRLR多肽和抗PRLR结合蛋白的竞争结合试验中被检测到。在另一个方面，本发明涉及包含抗PRLR抗体或其抗原结合片段和至少一种药物的抗PRLR抗体药物偶联物(ADC)，其中所述抗体或其抗原结合片段包含至少3个CDR。例如，本发明提供其中抗体或其抗原结合片段包含选自以下重链可变域CDR组(CDR1、CDR2和CDR3)的至少3个CDR的抗PRLR抗体药物偶联物(ADC)：SEQIDNO：40、41和42；SEQIDNO：46、47和42；SEQIDNO：56、57和58；SEQIDNO：62、63和58；SEQIDNO：71、72和73；SEQIDNO：71、77和73；SEQIDNO：85、86和87；SEQIDNO：149、150和87。可替换地或组合地，本发明提供其中抗体或其抗原结合片段包含选自以下的轻链可变域CDR组(CDR1、CDR2和CDR3)的至少3个CDR的抗PRLR抗体药物偶联物(ADC)：SEQIDNO：49、50和51；SEQIDNO：65、66和67；SEQIDNO：79、80和81；以及SEQIDNO：92、93和94。在如上所示的ADC的另一个实施方案中，所述药物选自有丝分裂抑制剂、抗肿瘤抗生素、免疫调节剂、基因治疗的载体、烷化剂、抗血管生成剂、抗代谢物、含硼试剂、化疗保护剂、激素、抗激素剂、皮质类固醇、光活性治疗剂、寡核苷酸、放射性核素剂、拓扑异构酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和放射增敏剂。在另一个实施方案中，本发明的特征是ADC，其中所述药物选自伊沙匹隆、海兔毒素10、海兔毒素15(dolatstin15)、阿里他汀E、阿里他汀PE、单甲基阿里他汀D(MMAD或阿里他汀D衍生物)、单甲基阿里他汀E(MMAE或阿里他汀E衍生物)、单甲基阿里他汀F(MMAF或阿里他汀F衍生物)、阿里他汀F苯二胺(AFP)、阿里他汀EB(AEB)、阿里他汀EFP(AEFP)、5-苯甲酰基戊酸-AE酯(AEVB)、氨甲喋呤、柔红霉素、长春新碱、美登素、美登醇、美登醇的C-3酯、安丝菌素P1、安丝菌素P2、安丝菌素P3、安丝菌素P4、多西他赛、紫杉醇、纳米颗粒紫杉醇、硫酸长春地辛、长春新碱、长春花碱、长春瑞滨、放线菌素、吡咯并[2，1-c][1，4]苯二氮、吡咯并苯二氮(PBD)二聚体、放线菌素D、安曲霉素、奇卡霉素A、DC-18、DC-81、甲基氨茴霉素、新茴霉素A、新茴霉素B、porothramycin、prothracarcinB、SG2285、西班米星、西伯里亚霉素、托马霉素、蒽环类抗生素、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、卡利奇霉素、γ1I、α2I、α3I、N-乙酰基-γ1I、PSAG、θI1、倍癌霉素、阿多来新、比折来新、和卡折来新、博来霉素、丝裂霉素、普卡霉素、卡介苗(BCG)、左旋咪唑、癌症疫苗、重组二价人乳头瘤病毒(HPV)疫苗16和18型疫苗、重组四价人乳头瘤病毒(HPV)6、11、16和18型疫苗、sipuleucel-T、细胞因子、甲状旁腺激素、甲状腺素、胰岛素、前胰岛素、松弛素、前松弛素、糖蛋白激素例如促卵泡激素(FSH)、促甲状腺激素(TSH)和促黄体生成激素(LH)、肝生长因子；成纤维细胞生长因子、催乳素、胎盘催乳素、肿瘤坏死因子、缪勒氏管抑制物质、小鼠促性腺激素相关肽、抑制素、激活素、血管内皮生长因子、整联蛋白、促血小板生成素(TPO)、神经生长因子例如NGF、血小板生长因子、转化生长因子(TGF)、胰岛素样生长因子-I和-II、促红细胞生成素(EPO)、骨诱导因子、干扰素例如干扰素α、β和γ、集落刺激因子(CSF)、粒细胞-巨噬细胞-CSF(GM-CSF)、和粒细胞-CSF(G-CSF)、白细胞介素(IL)例如IL-1、IL-1α、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-11、IL-12，肿瘤坏死因子和其他多肽因子，包括LIF和kit配体(KL)、集落刺激因子、促红细胞生成素(依泊亭)、非格司亭、沙格司亭、promegapoietin、奥普瑞白介素、免疫调节基因治疗剂、编码用于替换与癌症有关的突变的或另外功能失调(例如截断的)基因的功能性和治疗性基因的核酸、编码用于治疗癌症的治疗性蛋白或另外地用于产生治疗癌症的治疗性蛋白的核酸、烷基磺酸酯、白消安、氮芥、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、雌莫司汀、异环磷酰胺、二氯甲基二乙胺、和美法仑、亚硝基脲、卡莫司汀、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、链脲佐菌素、三嗪类和肼类、达卡巴嗪、甲基苄肼、替莫唑胺、乙亚胺、thiopeta、地吖醌、丝裂霉素C、甲胺衍生物、环氧化物、六甲蜜胺、二去水矛醇、二溴卫矛醇、血管生成抑制素、ABXEFG、C1-1033、PKI-166、EGF疫苗、EKB-569、GW2016、ICR-62、EMD55900、CP358、PD153035、AG1478、IMC-C225、OSI-774、厄洛替尼、血管抑素、抑制蛋白、内皮抑素、BAY12-9566和w/氟尿嘧啶或多柔比星、血管能抑素(canstatin)、carboxyamidotriozole及与紫杉醇、EMD121974、S-24、vitaxin、二甲基磺醌醋酸、IM862、白细胞介素-12、白细胞介素-2、NM-3、HuMV833、PTK787、RhuMab、angiozyme、IMC-1C11、尼华斯他、马马司他、普马司他、BMS-275291、COL-3、MM1270、SU101、SU6668、SU11248、SU5416、与紫杉醇、与吉西他滨和顺铂、以及与伊立替康和顺铂且与放射、替可加兰、替莫唑胺和PEG干扰素α2b、四硫钼酸盐、TNP-470、沙利度胺、CC-5013及与泰索帝、肿瘤抑素、2-甲氧雌二醇、VEGF陷阱、mTOR抑制剂(deforolimus、依维莫司和替西罗莫司)、酪氨酸激酶抑制剂(例如伊马替尼、吉非替尼、达沙替尼、舒尼替尼、尼洛替尼、拉帕替尼、索拉非尼)、磷酸肌醇-3激酶(P13K)、叶酸拮抗剂、甲氨蝶呤、4-氨基叶酸、洛美曲索、培美曲塞、三甲曲沙、嘧啶拮抗剂、阿扎胞苷、卡培他滨、阿糖胞苷、地西他滨、5-氟尿嘧啶、5-氟代-2’-脱氧尿苷5’-磷酸盐、三磷酸5-氟尿嘧啶、吉西他滨、foxuridine、嘌呤拮抗剂硫唑嘌呤、克拉屈滨、巯基嘌呤、氟达拉滨、喷司他丁、6-硫鸟嘌呤、腺苷脱氨酶抑制剂、克拉屈滨、氟达拉滨、奈拉滨、喷司他丁、borophycin、硼替佐米、化疗保护剂、氨磷汀、右丙亚胺、美司钠、雄激素、雌激素、醋酸甲羟孕酮、孕激酶、氨鲁米特、阿那曲唑、比卡鲁胺、氯烯雌醚、醋酸环丙氯地孕酮、地加瑞克、依西美坦、氟他胺、氟维司群、戈舍瑞林、来曲唑、亮丙瑞林、醋酸亮丙瑞林、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、他莫昔芬、曲普瑞林、天冬酰胺酶、氮烯唑胺、羟基脲、左咪唑、米托坦、甲基苄肼、维甲酸、皮质类固醇、泼尼松、发色团、染料、天然出现的或使用标准和/或非标准核苷酸合成的反义寡核苷酸(包括RNA干扰(RNAi))、双链RNA(dsRNA)、小干扰RNA(siRNA)、微RNA(miRNA)、适体、CpG寡核苷酸、核酶、angiozyme、111In、177Lu、212Bi、213Bi、211At、62Cu、64Cu、67Cu、90Y、I25I、I31I、32P、33P、47Sc、111Ag、67Ga、142Pr、153Sm、161Tb、166Dy、166Ho、186Re、188Re、189Re、212Pb、223Ra、225Ac、59Fe、75Se、77As、89Sr、99Mo、105Rh、I09Pd、143Pr、149Pm、169Er、194Ir、198Au、199Au、211′Pb、Co-58、Ga-67、Br-80m、Tc-99m、Rh-103m、Pt-109、In-1111、Sb-119、I-125、Ho-161、Os-189m、Ir-192、Dy-152、At-211、Bi-212、Ra-223、Rn-219、Po-215、Bi-211、Ac-225、Fr-221、At-217、Bi-213、Fm-255、11C、13N、15O、75Br、198Au、224Ac、126I、133I、77Br、113mIn、95Ru、97Ru、I03Ru、105Ru、107Hg、203Hg、121mTe、122mTe、125mTe、165Tm、I67Tm、168Tm、197Pt、109Pd、105Rh、142Pr、143Pr、161Tb、166Ho、199Au、57Co、58Co、51Cr、59Fe、75Se、201T1、225Ac、76Br、I69Yb、紫杉烷、顺铂、甲硝唑、米索硝唑、去甲基米索硝唑、哌莫硝唑、依他硝唑、尼莫拉唑、丝裂霉素C、RSU1069、SR4233、E09、RB6145、烟酰胺、5-溴脱氧尿苷(BUdR)、5-碘脱氧尿苷(IUdR)、溴脱氧胞苷、氟脱氧尿苷(FUdR)、羟基脲、血卟啉衍生物、光敏素(r)、苯并卟啉衍生物、NPe6、初卟啉锡(SnET2)、pheoborbide-a，细菌叶绿素-a、萘菁类、酞菁类、锌酞菁、喜树碱、伊立替康、托泊替康、安吖啶、道诺霉素、阿霉素(doxotrubicin)、表鬼臼毒素、玫瑰树碱类、表柔比星、依托泊苷、丙亚胺、替尼泊苷、阿西替尼、博舒替尼、西地尼布、达沙替尼、厄洛替尼、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、来他替尼、尼洛替尼、司马沙尼、舒尼替尼、凡德他尼、相思豆毒素、相思豆毒素A链、α毒素、油桐蛋白、鹅膏毒素、巴豆毒素、麻疯树毒素、香石竹毒蛋白、白喉毒素、白喉毒素A链、白喉毒素的非结合活性片段、脱氧核糖核酸酶(Dnase)、白树毒素、mitogellin、蒴莲根毒蛋白A链、苦瓜抑制剂、新霉素、豹蛙酶、酚霉素、美洲商陆蛋白(PAPI、PAPII和PAP-S)、美洲商陆抗病毒蛋白、假单孢菌内毒素、假单孢菌外毒素、来自铜绿假单胞菌的外毒素A链、局限曲菌素、蓖麻毒素、蓖麻毒素A链、核糖核酸酶(Rnase)、石碱草抑制剂、皂草素、α-帚曲霉素、葡萄球菌肠毒素A、破伤风毒素、顺铂、卡铂、和奥沙利铂(乐沙定，SanofiAventis)、蛋白酶体抑制剂、PS-341、HDAC抑制剂、伏立诺他、belinostat、恩替诺特、mocetinostat、帕比司他、COX-2抑制剂、取代的脲、热休克蛋白抑制剂、格尔德霉素、肾上腺皮质抑制剂、单端孢霉烯类、A12、19D12、Cp751-871、H7C10、αIR3、ScFV/FC、EM/164、马妥珠单抗、爱必妥、维克替比、mAb806、尼妥珠单抗、AVEO、AMG102、5D5(OA-5d5)、H244G11、Ab#14(MM121-14)、赫赛汀、1B4C3、2D1D12、NVP-AEW541-A、BMS-536，924(1H-苯并咪唑-2-基)-1H-吡啶-2-酮)、BMS-554，417、Cycloligan、TAE226、PQ401、易瑞沙、CI-1033(PD183805)、拉帕替尼(GW-572016)、泰立沙、特罗凯、PKI-166、PD-158780、EKB-569、酪氨酸磷酸化抑制剂AG1478(4-(3-氯苯胺基)-6，7-二甲氧基喹唑啉)、PHA665752、ARQ197、卡培他滨、5-三氟甲基-2’-脱氧尿苷、甲氨蝶呤钠、雷替曲塞、培美曲塞、替加氟、胞嘧啶阿拉伯糖苷(阿糖胞苷)、5-阿扎胞苷、6-巯基嘌呤(巯基嘌呤、6-MP)、硫唑嘌呤、6-硫鸟嘌呤、喷司他丁、磷酸氟达拉滨、克拉屈滨(2-CDA、2-氯脱氧腺苷)、核糖核酸还原酶抑制剂、环磷酰胺、Neosar、异环磷酰胺、塞替派、BCNU→1，3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲、CCNU→1，-(2-氯乙基)-3-环己基-1-亚硝基脲(甲基CCNU)、六甲蜜胺、白消安、甲基苄肼HCL、氮烯唑胺(DTIC)、苯丁酸氮芥、美法仑、卡铂、奥沙利铂、阿霉素HCL、柠檬酸柔红霉素、米托蒽醌HCL、放线菌素D、依托泊苷、托泊替康HCl、替尼泊苷、依立替康HCL(CPT-II)、长春新碱、硫酸长春花碱、酒石酸长春瑞滨、硫酸长春地辛、紫杉醇、多西他奇、abraxane、伊沙匹隆、甲磺酸伊马替尼、苹果酸舒尼替尼、甲苯磺酸索拉非尼、盐酸尼洛替尼一水合物、L-天冬酰胺酶、α-干扰素、阿瓦斯汀、IL-2、阿地白介素、Proleukin、IL-12、柠檬酸托瑞米芬、氟维司群、雷洛昔芬HCL、阿那曲唑、来曲唑、法倔唑(CGS16949A)、依西美坦、醋酸亮丙瑞林、利普安、醋酸戈舍瑞林、双羟萘酸曲普瑞林、布舍瑞林、那法瑞林、西曲瑞克、比卡鲁胺、尼鲁米特、醋酸甲地孕酮、生长抑素类似物、泼尼松龙、地塞米松、酮康唑、西罗莫司、替西罗莫司(CCI-779)、deforolimus(AP23573)和依维莫司(RAD00I)。在另一个方面，本发明涉及包含上述ADC的药物组合物。还在另一个方面，本发明涉及在需要治疗的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括施用上述ADC，从而治疗所述受试者。在另一个方面，本发明涉及在需要治疗的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括施用上述ADC，从而治疗所述受试者，其中所述癌症选自黑色素瘤、子宫内膜癌、淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、肾癌、胃肠道癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌和前列腺癌。在其他实施方案中，本发明涉及在需要治疗的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括施用上述ADC，从而治疗所述受试者，其中所述癌症是乳腺癌。在其他实施方案中，本发明涉及在需要治疗的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括施用上述ADC，从而治疗所述受试者，其中所述ADC通过选自以下的方式向受试者施用：肠胃外、皮下、肌肉内、静脉内、关节内、支气管内、腹腔内、囊内、软骨内、腔内、体腔内、小脑内、脑室内、结肠内、颈管内、胃内、肝内、心肌内、骨内、肾盂内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、肺内、直肠内、肾内、视网膜内、椎管内、滑膜内、胸内、子宫内、膀胱内、浓注、阴道、直肠、颊、舌下、鼻内和透皮。附图说明图1.鼠抗体Ab5(SEQIDNO：112)、Ab6(SEQIDNO：113)、Ab7(SEQIDNO：114)、Ab8(SEQIDNO：115)、Ab9(SEQIDNO：116)、Ab10(SEQIDNO：117)、Ab11(SEQIDNO：118)、Ab12(SEQIDNO：119)和Ab13(SEQIDNO：120)的可变重链序列的比对。图2.鼠抗体Ab5(SEQIDNO：103)、Ab6(SEQIDNO：104)、Ab7(SEQIDNO：105)、Ab8(SEQIDNO：106)、Ab9(SEQIDNO：107)、Ab10(SEQIDNO：108)、Ab11(SEQIDNO：109)、Ab12(SEQIDNO：110)和Ab13(SEQIDNO：111)的可变轻链序列的比对。图3.鼠抗体Ab5(SEQIDNO：112)、Ab6(SEQIDNO：113)、Ab7(SEQIDNO：114)和Ab8(SEQIDNO：115)的可变重链序列以及由其衍生的人源化可变重链序列，即Ab1VH.1z(SEQIDNO：39)、Ab1VH.1(SEQIDNO：43)、Ab1VH.1a(SEQIDNO：44)、Ab1VH.1b(SEQIDNO：45)、Ab2VH.1z(SEQIDNO：55)、Ab2VH.1(SEQIDNO：59)、Ab2VH.1a(SEQIDNO：60)、Ab2VH.1b(SEQIDNO：61)、Ab3VH.1z(SEQIDNO：70)、Ab3VH.1(SEQIDNO：74)、Ab3VH.1a(SEQIDNO：75)、Ab3VH.1b(SEQIDNO：76)、Ab4VH.1z(SEQIDNO：84)、Ab4VH.1(SEQIDNO：88)、Ab4VH.1a(SEQIDNO：89)、Ab4VH.1a.2(SEQIDNO：121)、Ab4VH.1a.3(SEQIDNO：122)、Ab4VH.1b(SEQIDNO：123)和Ab4VH.1b.2(SEQIDNO：90)，的比对。图4.鼠抗体Ab5(SEQIDNO：103)、Ab6(SEQIDNO：104)、Ab7(SEQIDNO：105)和Ab8(SEQIDNO：106)的可变轻链序列及由其衍生的人源化可变轻链序列，即Ab1VL.1(SEQIDNO：48)、Ab1VL.1a(SEQIDNO：52)、Ab1VL.2(SEQIDNO：53)、Ab1VL.2a(SEQIDNO：54)、Ab2VL.1(SEQIDNO：64)、Ab2VL.1a(SEQIDNO：68)、Ab2VL.1b(SEQIDNO：69)、Ab3VL.1(SEQIDNO：78)、Ab3VL.1a(SEQIDNO：82)、Ab3VL.1b(SEQIDNO：83)、Ab4VL.1(SEQIDNO：91)、Ab4VL.1a(SEQIDNO：95)和Ab4VL.1b(SEQIDNO：96)，的比对。图5.抗PRLR抗体对植入SCID-beige小鼠的Nb2-11细胞生长的影响。抗体在所示的研究天数(第7、14和21天)给药。误差线显示平均值的标准误差(参见实施例3)。图6.对鼠抗体Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11和Ab12以及对LFA102抗体的PRLR抗体表位分组总结(参见实施例4)。图7.嵌合的和人源化的抗体chAb7、Ab39、Ab40、chAb5、Ab30、chAb6、Ab19、Ab21、chAb8、Ab48和Ab49以及LFA102抗体的同时结合试验结果表明嵌合抗体的人源化对各个根抗体(rootantibody)的核心表位没有明显改变(参见实施例4)。图8.对嵌合的和人源化的抗体chAb7、Ab39、Ab40、chAb5、Ab30、chAb6、Ab19、Ab21、chAb8、Ab48和Ab49以及对LFA102抗体的PRLR抗体表位分组总结(参见实施例4)。图9.映射到PRL-PRLR三元复合物的结构上的Ab6和LFA102的表位面(epitopesurface)的描述(参见实施例5)。图10.某些抗PRLR抗体与如下huPRLR、cyPRLR和muPRLR结合的比较(参见实施例10)。图11.某些抗PRLR抗体在从嵌合抗体人源化后的结合的比较。发明详述本发明涉及结合PRLR的人PRLR结合蛋白，尤其是抗PRLR抗体或其抗原结合部分，及它们的用途。本发明的各个方面涉及抗体和抗体片段、其偶联物及其药物组合物、以及用于产生这些抗体和片段的核酸、重组表达载体和宿主细胞。本发明还包含使用本发明抗体来检测人PRLR、在体外或体内抑制人PRLR活性以及预防或治疗疾病例如乳腺癌的方法。除非另有定义，本发明中所用的科技术语具有本领域技术人员通常理解的含义。所述术语的含义和范围应当清楚。然而，如果有潜在的歧义，在此提供的定义优先于任何词典或外部定义。而且，除非本文另有要求，单数术语应包含复数，且复数术语应包含单数。在本申请中，除非另外指出，“或”的使用是指“和/或”。此外，使用术语“包含(including)”及其他形式，例如“包括(includes)”和“包括的(included)”，是非限制性的。同样，除非另外特意指出，术语例如“元件”或“成分”涵盖包含一个单元的元件和成分以及包含多于一个亚单元的元件和成分。总体上，如在此所述的与细胞和组织培养、分子生物学、免疫学、微生物学、遗传学以及蛋白和核酸化学和杂交相关的术语和技术是本领域熟知且常用的那些。除非另外指出，本发明的方法和技术通常根据常规方法进行，所述常规方法是本领域熟知的和在本说明书全文中引用和讨论的各种一般参考文献和更加具体的参考文献中描述的。酶促反应和纯化技术根据生产商的说明进行，如本领域通常进行或如在此所描述的。在此所描述的与分析化学、合成有机化学以及医药化学相关的术语、实验室方案和技术是本领域熟知且常用的那些。在化学合成、化学分析、药物制备、制剂、递送和患者治疗中使用标准技术。为了使本发明更容易理解，如下定义选择的术语。在此所用，术语“多肽”是指氨基酸的任何聚合链。术语“肽”和“蛋白质”与术语多肽可互换使用，且也是指氨基酸的聚合链。术语“多肽”包含天然或人工蛋白质、蛋白质片段和蛋白质序列的多肽类似物。多肽可以是单体或聚合的。术语“分离的蛋白质”或“分离的多肽”是指按照其起源或衍生来源与其在自然状态下相伴的天然相关成分无关、实质上没有来自相同物种的其他蛋白、由来自不同物种的细胞表达、或在自然中不存在的蛋白质或多肽。因此，化学合成的或在与其天然来源的细胞不同的细胞系统内合成的多肽将是与其天然相关成分“分离的”。蛋白质也可以使用本领域熟知的蛋白质纯化技术通过分离使其基本上不含天然相关成分。如在此所用，术语“回收”是指通过分离，例如使用本领域熟知的蛋白质纯化技术，使化学物质如多肽基本上不含天然相关成分的过程。如在此所用，术语“人PRLR”和“人PRLR野生型”(简写为hPRLR、hPRLRwt)是指单跨膜1类细胞因子受体。人PRLR包括与催乳素结合的胞外区、跨膜区和胞质区。术语人PRLR意欲包括可以通过标准重组表达方法制备的重组人PRLR(rhPRLR)。表1提供本领域已知的人PRLR(即，SEQIDNO.1)及其胞外域(即，SEQIDNO.2)的氨基酸序列。此外，hPRLR的各种异形体在本领域中是已知的，且如下表1所示。表1：人PRLR的序列如在此所用，“生物学活性”是指催乳素受体的所有固有生物学特性。PRLR的生物学特性包括但不限于，结合催乳素、结合生长因子、结合胎盘催乳素、激活JAK2激酶活性、激活跨膜受体蛋白酪氨酸激酶活性、抗凋亡活性、细胞表面受体信号传导、细胞因子介导的信号传导、参与胚胎着床、JAK-STAT级联活性、涉及生长激素信号传导的JAK-STAT级联活性、涉及泌乳、涉及乳腺腺泡发育、涉及乳腺上皮细胞分化、涉及乳腺上皮发育、涉及前列腺生长、调节细胞粘附、调节上皮细胞分化、类固醇生物合成活性和激活T细胞。如在此所用，关于抗体、蛋白或肽与第二化学物质的相互作用的术语“特异性的结合”或“特异性结合”是指所述相互作用依赖于所述化学物质上特定结构(例如抗原决定簇或表位)的存在。例如，抗体识别并结合特定的蛋白质结构而不是概括地结合蛋白质。如果抗体对表位“A”具有特异性，则包含表位A的分子(或游离的未标记的A)的存在将在包含标记的“A”和该抗体的反应中降低与所述抗体结合的标记的A的量。如在此所用，术语“抗体”广泛地是指任何由四条多肽链(两条重(H)链和两条轻(L)链组成的免疫球蛋白(Ig)分子，或保留Ig分子的必要表位结合特征的其任何功能性片段、突变体、变体或衍生物。这类突变体、变体或衍生物抗体形式是本领域中已知的。其非限制性实例在下面讨论。在全长抗体中，各重链由重链可变区(在此简称为HCVR或VH)和重链恒定区组成。所述重链恒定区由三个结构域CH1、CH2和CH3组成。各轻链由轻链可变区(在此简称为LCVR或VL)和轻链恒定区组成。所述轻链恒定区由一个结构域CL组成。所述VH和VL区可以进一步细分为高变区，称为互补决定区(CDR)，其穿插于较保守的区域，称为框架区(FR)。各VH和VL由三个CDR和四个FR组成，其从氨基端到羧基端按以下顺序排列：FRI、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。免疫球蛋白分子可以是任何类型(例如IgG、IgE、IgM、IgD、IgA和IgY)、类别(例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2)或子类。如在此所用，术语抗体的“抗原结合蛋白”(或简称为“抗体部分”)是指保留特异性结合抗原(例如，hPRLR)的能力的一个或多个抗体片段。已经表明，抗体的抗原结合功能可以通过全长抗体的片段进行。此类抗体实施方式也可以是特异性结合两个或更多个不同抗原的双特异、双重特异性或多特异性的形式。包含于术语抗体的“抗原结合部分”内的结合片段的实例包括(i)Fab片段，由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段；(ii)F(ab’)2片段，包含在铰链区由二硫键连接的两个Fab片段的二价片段；(iii)由VH和CH1结构域组成的Fd片段；(iv)由抗体单臂的VL和VH结构域组成的Fv片段；(v)包含单个可变域的dAb片段(Ward等，(1989)Nature341：544-546，Winter等，在此通过引用并入本文的PCT公开WO90/05144A1)；和(vi)分离的互补决定区(CDR)。此外，尽管Fv片段的两个结构域VL和VH由单独地基因编码，但可以使用重组方法通过合成接头将它们接合，所述接头能够使它们形成为其中VL和VH区配对以形成单价分子的单个蛋白链(称为单链Fv(scFv)；参见例如Bird等(1988)Science242：423-426；和Huston等(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA85：5879-5883)。术语抗体的“抗原结合部分”也意欲包含此类单链抗体。还包含单链抗体的其他形式，例如双体。双体是二价的双特异性抗体，其中VH和VL结构域在单一多肽链上表达，但使用太短而不能使得在同一条链上的两个结构域之间配对的接头，因此迫使结构域与另一条链的互补结构域配对和形成两个抗原结合位点(参见例如Holliger，P.等(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA90：6444-6448；Poliak，R.J.等(1994)Structure2：1121-1123)。此类抗体结合部分是本领域已知的(Kontermann和Dubeleds.，AntibodyEngineering(2001)Springer-Verlag.NewYork.790pp.(ISBN3-540-41354-5)。如在此所用，术语“抗体构建体”是指包含与接头多肽或免疫球蛋白恒定域相连的一个或多个本发明抗原结合部分的多肽。接头多肽包含由肽键接合的两个或多个氨基酸氨基，且用于连接一个或过个抗原结合部分。此类接头多肽是本领域熟知的(参见例如Holliger，P.等(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA90：6444-6448；Poljak，R.J.等(1994)Structure2：1121-1123)。免疫球蛋白恒定域是指重链或轻链恒定域。人IgG重链和轻链恒定域的氨基酸序列是本领域已知的，且如表2中所示。表2：人IgG重链恒定域和轻链恒定域的序列而且，抗体或其抗原结合部分可以是由抗体或抗体部分与一个或多个其他蛋白或肽的共价或非共价结合形成的较大免疫粘附分子的部分。此类免疫粘附分子的实例包括利用链霉亲和素核心区制备四聚体scFv分子((Kipriyanov，S.M.等(1995)HumanAntibodiesandHybridomas6：93-101)以及利用半胱氨酸残基、标记肽和C-末端聚组氨酸标签制备二价的和生物素化的scFv分子(Kipriyanov，S.M.等(1994)Mol.Immunol.31：1047-1058)。抗体部分，例如Fab和F(ab’)2片段，可以使用常规技术从完整抗体制备，例如分别用木瓜蛋白酶和胃蛋白酶消化完整抗体。而且，可以使用如在此所述的标准重组DNA技术获得抗体、抗体部分和免疫粘附分子。如在此所用，“分离的抗体”意欲指基本上不含有具有不同抗原特异性的其他抗体的抗体(例如，特异性结合hPRLR的分离的抗体基本上不含有特异性结合hPRLR之外的抗原的抗体)。然而，特异性结合hPRLR的分离的抗体可以对其他抗原例如来自其他物种的PRLR分子具有交叉反应性。此外，分离的抗体可以基本上不含有其他细胞物质和/或化学物质。如在此所用，术语“人抗体”意欲包括具有源自人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区的抗体。本发明的人抗体可以包括不是由人种系免疫球蛋白序列编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机或定点诱变或通过体内体细胞突变引入的突变)，例如在CDR内，尤其是在CDR3内。然而，如在此所用，术语“人抗体”不意欲包括其中源自另一个哺乳动物物种例如小鼠的种系的CDR序列被移植到人框架序列上的抗体。如在此所用，术语“重组人抗体”意欲包括通过重组手段制备、表达、产生或分离的所有人抗体，例如使用转染入宿主细胞的重组表达载体表达的抗体(在以下IIC节进一步描述)、从重组的组合人抗体文库中分离的抗体(HoogenboomH.R.，(1997)TIBTech.15：62-70；AzzazyH.和HighsmithW.E.，(2002)Clin.Biochem.35：425-445；GavilondoJ.V.和LarrickJ.W.(2002)BioTechniques29：128-145；HoogenboomH.和ChamesP.(2000)ImmunologyToday21：371-378)、从对于人免疫球蛋白基因为转基因的动物(例如小鼠)分离的抗体(参见例如Taylor，L.D.等(1992)Nucl.AcidsRes.20：6287-6295；KellermannS-A.和GreenL.L.(2002)CurrentOpinioninBiotechnology13：593-597；LittleM.等(2000)ImmunologyToday21：364-370)或通过任何其他涉及将人免疫球蛋白基因序列剪接到其他DNA序列的手段制备、表达、产生或分离的抗体。此类重组人抗体具有源自人种系免疫球蛋白序列的可变区和恒定区。然而，在某些实施方案中，将此类重组人抗体进行体外诱变(或者当使用人Ig序列转基因的动物时，进行体内体细胞诱变)，并因此重组抗体的VH和VL区的氨基酸序列不是在体内的人抗体种系库中天然存在的，尽管其源自人种系VH和VL序列和与其相关。一个实施方案提供能够结合人PRLR的全人抗体，所述抗体可以使用本领域熟知的技术制备，例如但不限于，使用如Jermutus等，PCT公开No.WO2005/007699A2中公开的人Ig噬菌体文库。术语“嵌合抗体”是指包含来自一个物种的重链和轻链可变区序列和来自另一个物种的恒定区序列的抗体，例如具有与人恒定区连接的鼠重链和轻链可变区的抗体。术语“CDR移植抗体”是指包含来自一个物种的重链和轻链可变区序列，但其中VH和/或VL的一个或多个CDR区的序列被另一个物种的CDR序列替换的抗体，例如其中一个或多个鼠CDR(例如CDR3)被人CDR序列替换的具有鼠重链和轻链可变区的抗体。在此术语“Kabat编号”、“Kabat定义”和“Kabat标记”可互换使用。本领域公认的这些术语是指将在抗体或其抗原结合部分的重链和轻链可变区中比其他氨基酸残基更多变的(即，高变的)氨基酸残基编号的系统(Kabat等(1971)Ann.NYAcad，Sci.190：382-391和Kabat，E.A.等(1991)SequencesofProteinsofImmunologicalInterest，FifthEdition，U.S.DepartmentofHealthandHumanServices，NIHPublicationNo.91-3242)。对于重链可变区，高变区范围对于CDR1是氨基酸第31-35位，对于CDR2是氨基酸第50-65位和对于CDR3是氨基酸第95-102位。对于轻链可变区，高变区范围对于CDR1是氨基酸第24-34位，对于CDR2是氨基酸第50-56位和对于CDR3是氨基酸第89-97位。如在此所用，术语“受体(acceptor)”和“受体抗体”是指提供或编码一个或多个框架区的至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或100％的氨基酸序列的抗体或核酸序列。在一些实施方案中，术语“受体”是指提供或编码恒定区的抗体氨基酸或核酸序列。在再另一个实施方案中，术语“受体”是指提供或编码一个或多个框架区和恒定区的抗体氨基酸或核酸序列。在特定的实施方案中，术语“受体”是指提供或编码一个或多个框架区的至少80％、优选至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或100％的氨基酸序列的人抗体氨基酸或核酸序列。根据该实施方案，受体可以包含至少1个、至少2个、至少3个、至少4个、至少5个或至少10个在人抗体的一个或多个特定位点不出现的氨基酸残基。受体框架区和/或受体恒定区可以，例如源自或得自种系抗体基因、成熟抗体基因、功能性抗体(例如，本领域熟知的抗体、开发中的抗体或可商购的抗体)。如在此所用，术语“CDR”是指在抗体可变序列内的互补决定区。在重链和轻链的各个可变区中有三个CDR，对于各个可变区命名为CDR1、CDR2和CDR3。如在此所用，术语“CDR组”是指存在于能够结合抗原的单个可变区内的三个CDR的组。这些CDR的精确边界根据不同系统有不同定义。由Kabat描述的系统(Kabat等，SequencesofProteinsofImmunologicalInterest(NationalInstitutesofHealth，Bethesda，Md.(1987)和(1991))不仅提供了可用于抗体的任何可变区的明确的残基编号系统，还提供了限定所述三个CDR的精确残基边界。这些CDR可以称为KabatCDR。Chothia和他的同事(Chothia等，J.Mol.Biol.196：901-917(1987)和Chothia等，Nature342：877-883(1989))发现KabatCDR内的某些子部分采取几乎相同的肽骨架构象，尽管其在氨基酸序列水平上具有很大的多样性。这些子部分被命名为L1、L2和L3或H1、H2或H3，其中“L”和“H”分别是指轻链和重链区域。这些区域可以称为ChothiaCDR，其具有与KabatCDR重叠的边界。Padlan(FASEBJ.9：133-139(1995))和MacCallum(JMolBiol262(5)：732-45(1996)描述了与KabatCDR重叠的限定CDR的其他边界。再其他的CDR边界定义可能没有严格遵循以上系统之一，但仍将与KabatCDR重叠，尽管它们可能根据特定的残基或残基组或甚至整个CDR不显著影响抗原结合的预测或实验发现而被缩短或增长。在此所用的方法可以使用根据任一个这些系统定义的CDR，尽管优选的实施方案使用Kabat或Chothia定义的CDR。如在此所用，术语“标准”残基是指如Chothia等(J.Mol.Biol.196：901-907(1987)；Chothia等，J.Mol.Biol.227：799(1992)，两者均通过引用并入此文)定义的CDR或框架中限定特定的标准CDR结构的残基。根据Chothia等，很多抗体的CDR的关键部分具有几乎相同的肽骨架构象，尽管其在氨基酸序列水平上具有很高的多样性。每个标准结构主要对于形成环的连续氨基酸残基段指定一组肽骨架扭转角。如在此所用，术语“供体”和“供体抗体”是指提供一个或多个CDR的抗体。在优选的实施方案中，所述供体抗体是来自于与获得框架区或框架区所来源的抗体不同的物种的抗体。在人源化抗体的情况下，术语“供体抗体”是指提供一个或多个CDR的非人抗体。如在此所用，术语“框架”或“框架”序列是指可变区减去CDR之后剩余的序列。由于CDR序列的精确定义可以由不同系统确定，框架序列的含义相应地具有不同理解。6个CDR(轻链的CDR-L1、CDR-L2、CDR-L3和重链的CDR-H1、CDR-H2和CDR-H3)还在轻链和重链上将各条链上的框架区分为四个子区域(FR1、FR2、FR3和FR4)，其中CDR1位于FR1和FR2之间，CDR2位于FR2和FR3之间，且CDR3位于FR3和FR4之间。没有指明特定的子区域为FR1、FR2、FR3或FR4时，其他所指的框架区代表单个天然存在的免疫球蛋白链的可变区内组合的FR。如在此使用的，FR代表四个子区域之一，而FRs代表构成框架区的四个子区域中的两个或更多个。人重链和轻链受体序列是本领域已知的。在本发明的一个实施方案中，人重链和轻链受体序列选自表3和表4中所述的序列。表3：重链受体序列SEQIDNo.蛋白区序列1234567890123456789012345678901214VH1-18&JH6FR1QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFT15VH1-18&JH6FR2WVRQAPGQGLEWMG16VH1-18&JH6FR3RVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCAR17VH1-18&JH6FR4WGQGTTVTVSS1421/28&JH4FR1QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFT1821/28&JH4FR2WVRQAPGQRLEWMG1921/28&JH4FR3RVTITRDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR2021/28&JH4FR4WGQGTLVTVSS21VH2-26&JH6FR1QVTLKESGPVLVKPTETLTLTCTVSGFSLS22VH2-26&JH6FR2WIRQPPGKALEWLAH23VH2-26&JH6FR3RLTISKDTSKSQVVLTMTNMDPVDTATYYCAR17VH2-26&JH6FR4WGQGTTVTVSS24M60&JH4FR1QVTLRESGPALVKPTQTLTLTCTLYGFSLS25M60&JH4FR2WIRQPPGKALEWLA26M60&JH4FR3RLTISKDTSKNQVVLTMTNMDPVDTATYYCAR20M60&JH4FR4WGQGTLVTVSS14VH1-46&JH6FR1QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFT15VH1-46&JH6FR2WVRQAPGQGLEWMG27VH1-46&JH6FR3RVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCAR17VH1-46&JH6FR4WGQGTTVTVSS表4：轻链受体序列SEQIDNo.蛋白区序列1234567890123456789012345678901228A20&JK4FR1DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC29A20&JK4FR2WYQQKPGKVPKLLIY30A20&JK4FR3GVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDVATYYC31A20&JK4FR4FGGGTKVEIKR28III-3R&JK4FR1DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITC158III-3R&JK4FR2WYQQKPGKAPKLLIY32III-3R&JK4FR3GVPSRISGSGSGTDFTFTISSLQPEDIATYYC31III-3R&JK4FR4FGGGTKVEIKR33A1&JK4FR1DVVMTQSPLSLPVTLGQPASISC34A1&JK4FR2WFQQRPGQSPRRLIY35A1&JK4FR3GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC31A1&JK4FR4FGGGTKVEIKR3601&JK2FR1DIVMTQTPLSLPVTPGEPASISC3701&JK2FR2WYLQKPGQSPQLLIY3501&JK2FR3GVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC3801&JK2FR4FGQGTKLEIKR如在此所用，术语“种系抗体基因”或“基因片段”是指由非淋巴样细胞编码的免疫球蛋白序列，所述非淋巴细胞没有经过导致遗传重排和为表达特定免疫球蛋白的突变的成熟过程(参见例如Shapiro等，Crit.Rev.Immunol.22(3)：183-200(2002)；Marchalonis等，AdvExpMedBiol.484：13-30(2001))。由本发明的各个实施方案提供的优势之一来自以下认知：种系抗体基因比成熟抗体基因更有可能保留在物种中个体特有的关键氨基酸序列结构，因此当在该物种中用于治疗时，较少可能被认为是外源的。如在此所用，术语“关键”残基是指在可变区内对抗体尤其是在源化抗体的结合特异性和/或亲和性有更多影响的某些残基。关键残基包括但不限于以下的一个或多个：与CDR相邻的残基、潜在糖基化位点(可以是N-或O-糖基化位点)、稀有残基、能够与抗原相互作用的残基、能够与CDR相互作用的残基、标准残基、重链可变区和轻链可变区之间的接触残基、游标区内的残基；和在可变重链CDR1的Chothia定义和第一重链框架的Kabat定义之间重叠的区域内的残基。如在此所用，术语“人源化抗体”是指免疫特异性结合目标抗原且包含实质上具有人抗体的氨基酸序列的框架区(FR)和实质上具有非人抗体的氨基酸序列的互补决定区(CDR)的抗体或其变体、衍生物、类似物或片段。如在此所用，在CDR的情况下，术语“实质上”是指与非人抗体CDR具有至少80％、优选至少85％、至少90％、至少95％、至少98％或至少99％同一性的氨基酸序列的CDR。人源化抗体实质上包含至少一个，通常两个可变域中的全部(Fab、Fab′、F(ab′)2、FabC、Fv)，其中所有或基本上所有CDR区对应非人免疫球蛋白(即，供体抗体)的CDR区，且所有或基本上所有框架区是人免疫球蛋白共有序列的框架区。优选地，人源化抗体还包含至少一部分免疫球蛋白恒定区(Fc)，通常人免疫球蛋白的恒定区(Fc)。在一些实施方案中，人源化抗体包含轻链以及重链的至少可变域。所述抗体还可包括重链的CH1、铰链、CH2、CH3和CH4区。在一些实施方案中，人源化抗体仅包含人源化轻链。在一些实施方案中，人源化抗体仅包含人源化重链。在具体的实施方案中，人源化抗体仅包含轻链的人源化可变域和/或人源化重链。人源化抗体可以选自任何类别的免疫球蛋白，包括IgM、IgG、IgD、IgA和IgE，及任何同种型，非限制性地包括IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。人源化抗体可以包含来自多于一个类别或同种型的序列，且可以使用本领域熟知的技术选择特定的恒定域来优化所需的效应子作用。人源化抗体的框架和CDR区不需要与亲本序列精确对应，例如，供体抗体CDR或共有框架可以通过替换、插入和/或删除至少一个氨基酸残基来诱变，从而在该位点的CDR或框架残基与供体抗体或共有框架不对应。然而，在优选的实施方案中，此类突变将不是广泛的。通常，至少80％、优选至少85％、更优选至少90％、最优选至少95％的人源化抗体残基与其亲本序列的FR和CDR序列的残基相对应。如在此所用，术语“共有框架”是指共有免疫球蛋白序列的框架区。如在此所用，术语“共有免疫球蛋白序列”是指从在相关免疫球蛋白序列的家族中最常出现的氨基酸(或核苷酸)形成的序列(参见例如，Winnaker，FromGenestoClones(Verlagsgesellschaft，Weinheim，Germany1987)。在免疫球蛋白家族中，共有序列中的每个位置由家族中在那个位置处最常出现的氨基酸占据。如果两个氨基酸出现频率相同，共有序列可以包括其中任何一个。如在此所用，“游标”区是指如Foote和Winter(1992，J.Mol.Biol.224：487-499，通过引用并入本文)所述的可以调节CDR结构且微调与抗原的适配的框架残基亚组。游标区残基形成CDR之下的一层，且可以影响CDR结构和抗体的亲和力。术语“多价结合蛋白”在本说明书中是指包含两个或多个抗原结合位点的结合蛋白。所述多价结合蛋白优选工程化以具有三个或更多个抗原结合位点，且通常不是天然存在的抗体。术语“多特异性结合蛋白”是指能够与两个或更多个相关或不相关靶标结合的结合蛋白。如在此所用，双重可变域(DVD)结合蛋白是包含两个或更多个抗原结合位点的结合蛋白且是四价或多价结合蛋白。此类DVD可以是单特异性的，即能够结合一种抗原，或是多特异性的，即能够结合两种或更多种抗原。包含两个重链DVD多肽和两个轻链DVD多肽的DVD结合蛋白被称为DVDIg。DVDIg的每一半包含一条重链DVD多肽和一条轻链DVD多肽，并包含两个抗原结合位点。各个结合位点包含重链可变域和轻链可变域，每个抗原结合位点共有6个涉及抗原结合的CDR。如在此所用，术语“中和”是指当结合蛋白特异性结合细胞因子受体时，对细胞因子受体的生物活性的中和。优选的，中和结合蛋白是其与hPRLR的结合导致hPRLR生物活性被抑制的中和结合蛋白。优选的，所述中和结合蛋白结合hPRLR，且将hPRLR的生物活性降低至少约20％、40％、60％、80％、85％或更多。可以通过测量本领域熟知的一个或多个hPRLR生物活性的指标评价中和结合蛋白对hPRLR生物活性的抑制。例如，可以测量PRLR表达细胞系(例如人乳腺癌细胞系T47D)中对PRLR、pSTAT5或ERK1/2磷酸化的抑制。或者，可以测量对PRLR表达细胞系(例如人PRLR转染的Baf3pro-B淋巴细胞、Nb2-11大鼠淋巴瘤细胞、PRLR转染的MDA-MD-231-PRLR人乳腺癌细胞或BT474人乳腺癌细胞)的增殖的抑制。术语“活性”包括例如抗体对抗原的结合特异性/亲和性(例如与hPRLR抗原结合的抗hPRLR抗体)和/或抗体的中和效力(例如与hPRLR的结合抑制hPRLR生物活性的抗hPRLR抗体，例如在PRLR表达细胞系例如人乳腺癌细胞系T47D中抑制PRLR、pSTAT5或ERK1/2的磷酸化，或抑制PRLR表达细胞系例如人PRLR转染的Baf3pro-B淋巴细胞、Nb2-11大鼠淋巴瘤细胞、PRLR转染的MDA-MD-231-PRLR人乳腺癌细胞或BT474人乳腺癌细胞的增殖)的活性。术语“表位”包括任何能够与结合蛋白例如抗体或其抗原结合部分特异性结合的多肽决定簇。在某些实施方案中，表位决定簇包括分子的化学活性的表面组，例如氨基酸、糖侧链、磷酰基或磺酰基，且在某些实施方案中，可以具有特定三维结构特征和/或特定电荷特征。在各种实施方案中，表位可以是抗原(即PRLR)初级结构的线性或序列表位，例如线性氨基酸序列。或者，在其他实施方案中，表位可以是当抗原呈现其二级结构时，具有特定三维形状的构象表位。例如，所述构象表位可以包含抗原的非线性(即非顺序)氨基酸。在具体的实施方案中，表位是被结合蛋白例如抗体或其抗原结合部分结合的抗原区域。在某些实施方案中，当结合蛋白例如抗体或其抗原结合部分在蛋白和/或大分子的复杂混合物中优先识别其靶抗原时，结合蛋白例如抗体或其抗原结合部分被称为与抗原特异性结合。在具体的实施方案中，抗原(即PRLR)的表位包括当结合蛋白结合抗原时距结合蛋白(例如抗体或其抗原结合部分)的4埃之内的氨基酸残基。如在此所用，术语“表面等离子体共振”是指允许通过检测生物传感基质中蛋白质浓度的改变，例如使用BIAcore系统(PharmaciaBiosensorAB，Uppsala，SwedenandPiscataway，NJ)，分析实时生物特异性相互作用的光学现象。更多描述参见U.等(1993)Ann.Biol.Clin.51：19-26；U.等(1991)Biotechniques11：620-627；Johnsson，B.等(1995)J.Mol.Recognit.8：125-131和Johnnson，B.等(1991)Anal.Biochem.198：268-277。如在此所用，术语“kon”意欲指如本领域已知的抗体与抗原结合以形成抗体/抗原复合物的结合速率常数。如在此所用，术语“koff”意欲指如本领域已知的抗体从抗体/抗原复合物解离的解离速率常数。如在此所用，术语“KD”意欲指如本领域已知的特定抗体-抗原相互作用的解离常数。如在此所用，术语“标记的结合蛋白”是指具有并入的用于鉴别结合蛋白的标记的蛋白质。优选地，所述标记是可检测的标记物，例如掺入放射性标记的氨基酸或将可以通过标记亲和素(例如，包含可以被光学方法或比色法检测的荧光标记物或酶活性的链霉亲和素)检测的生物素部分连接于多肽。用于多肽的标记的实例包括但不限于以下：放射性同位素或放射性核素(例如3H、14C、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I、177Lu、166Ho或153Sm)；荧光标记(例如FITC、罗丹明、镧系磷光体)；酶标记(例如辣根过氧化物酶、荧光素酶、碱性磷酸酶)；化学发光标记物；生物素基团；被二级报告体识别的预定多肽表位(例如亮氨酸拉链对序列、二级抗体的结合位点、金属结合域、表位标签)；和磁性剂，例如钆螯合物。术语“抗体药物偶联物”或“ADC”是指与一个或多个任选地是治疗剂或细胞毒性剂的化学剂化学连接的结合蛋白，例如抗体或其抗原结合片段。可以用于本发明ADC中的试剂的实例包括但不限于有丝分裂抑制剂、抗肿瘤抗生素、免疫调节剂、用于基因治疗的载体、烷化剂、抗血管生成剂、抗代谢物、含硼试剂、化疗保护剂、激素、抗激素剂、皮质类固醇、光活性治疗剂、寡核苷酸、放射性核素剂、拓扑异构酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和放射增敏剂。术语“试剂”或“药物”在此用于指化学化合物、化学化合物的混合物、生物高分子或从生物材料制备的提取物。术语“细胞毒素”或“细胞毒性剂”包括对细胞有害(例如杀死细胞)的任何试剂。在本发明的一个实施方案中，如在此所述的抗体与细胞毒性剂偶联。如在此所用，术语“晶体”和“结晶的”是指以晶体形式存在的抗体或其抗原结合部分。晶体是物质固体状态的形式之一，其与其他形式例如非晶固态或液态晶体状态不同。晶体由原子、离子、分子(例如蛋白质，如抗体)或分子聚集体(例如抗原/抗体复合物)的规则的、重复的、三维阵列组成。这些三维阵列根据本领域熟知的特定数学关系排列。在晶体中重复的基本单元或基础构件被称为不对称单元。所述不对称单元以符合给定的、定义明确的晶相对称性的排列的重复提供了晶体的“晶胞”。晶胞通过在所有三个维度中的规则平移的重复提供了晶体。参见Giege，R.和Ducruix，A.Barrett，CrystallizationofNucleicAcidsandProteins，aPracticalApproach，2ndea.，pp.201-16，OxfordUniversityPress，NewYork，NewYork，(1999)。如在此所用，术语“多核苷酸”是指两个或更多个核苷酸(其为核糖核苷酸或脱氧核苷酸或任一类型核苷酸的修饰形式)的多聚体形式。所述术语包括DNA的单链和双链形式，但优选是双链DNA。如在此所用，术语“分离的多核苷酸”应指按照其起源具有以下特征的多核苷酸(例如，基因组、cDNA或合成来源，或它们的某些组合的多核苷酸)：所述“分离的多核苷酸”与在自然中发现所述“分离的多核苷酸”的所有或部分多核苷酸不相关；与其在自然中不关联的多核苷酸可操作连接；或在自然中不以较大序列的部分出现。如在此所用，术语“载体”意欲指能够运送与其相连的另一核酸的核酸分子。载体的一个类型是“质粒”，其是指其中连接有额外DNA片段的环状双链DNA环。载体的另一个类型是病毒载体，其中额外DNA片段可以连接入病毒基因组中。某些载体能够在它们引入的宿主细胞中自动复制(例如，具有细菌复制起点的细菌载体和游离型哺乳动物载体)。其他载体(例如非游离型哺乳动物载体)可以在引入宿主细胞中时整合进入宿主细胞的基因组，从而与宿主基因组一起复制。此外，某些载体能够指导与其可操作连接的基因的表达。此类载体在此称为“重组表达载体”(或简称为“表达载体”)。一般地，在重组DNA技术中使用的表达载体通常是质粒的形式。在本说明书中，“质粒”和“载体”可互换使用，因为质粒是最常用的载体形式。然而，本发明意欲包括这样的表达载体的其他形式，例如具有等同功能的病毒载体(例如，复制缺陷型逆转录病毒、腺病毒和腺相关病毒)。术语“可操作地连接的”是指其中所描述的组分允许其以预期方式起作用的关系并置。与编码序列“可操作地连接”的控制序列是以其中编码序列的表达在与控制序列相容的条件下实现的方式相连接。“可操作地连接的”序列包括与目标基因邻接的表达控制序列和以反式或在一定距离起作用来控制目标基因的表达控制序列。如在此所用，术语“表达控制序列”是指对于实现与其相连的编码序列的表达和加工必要的多核苷酸序列。表达控制序列包括合适的转录起始、终止、启动子和增强子序列；有效的RNA加工信号，例如剪接和多腺苷酸化信号；稳定胞质mRNA的序列；增强翻译效率的序列(即，Kozak共有序列)；增强蛋白质稳定性的序列；以及当需要时，增强蛋白质分泌的序列。此类控制序列的性质根据宿主生物而不同；在原核生物中，此类控制序列一般包括启动子、核糖体结合位点和转录终止序列；在真核生物中，此类控制序列一般包括启动子和转录终止序列。术语“控制序列”意欲包括其存在对于表达和加工是必要的成分，且还可以包括其存在是有利的额外成分，例如前导序列和融合伴体序列。本发明的蛋白质构建体可以使用本领域已知的表达载体和宿主细胞(包括表达盒、载体、重组宿主细胞以及用于重组多聚蛋白和来自单个开放阅读框的前蛋白的重组表达和蛋白水解加工的方法)来表达和纯化(例如，通过引用并入此文的WO2007/014162)。如在此所定义，术语“转化”是指外源DNA进入宿主细胞的任何过程。转化可以使用本领域熟知的各种方法在自然或人工条件下发生。转化可以依赖任何已知的用于将外源核酸序列插入原核或真核宿主细胞中的方法。根据待转化的宿主细胞选择方法，其可以包括但不限于病毒感染、电穿孔、脂质转染和粒子轰击。此类“转化的”细胞包括其中插入的DNA能够作为自动复制质粒或作为宿主染色体的部分复制的稳定转化的细胞。它们还包括短暂表达插入DNA或RNA有限时间段的细胞。如在此所用，术语“重组宿主细胞”(或简称为“宿主细胞”)意欲指其中引入了外源DNA的细胞。应当理解为该术语不仅意指特定的所指细胞，还指这种细胞的后代。因为后续世代中由于突变或环境影响可能发生某些改变，这种后代实际上可能与亲本细胞不相同，但仍然包括在如在此所用的术语“宿主细胞”的范围内。优选的宿主细胞包括选自任何生物界的原核和真核细胞。优选的真核细胞包括原生生物、真菌、植物和动物细胞。最优选的宿主细胞包括但不限于原核细胞系大肠杆菌；哺乳动物细胞系CHO、HEK293和COS；昆虫细胞系Sf9；和真菌细胞酿酒酵母。标准技术可以用于重组DNA、寡核苷酸合成及组织培养和转化(例如电穿孔、脂质转染)。酶反应和纯化技术可以根据制造商的说明或如本领域常规完成的或如在此所述的进行。前述技术和程序一般可以根据本领域熟知的和如在本说明书全文中引用和讨论的各种一般参考文献和更特定的参考文献中所描述的常规方法进行。参见例如，其为任何目的通过引用并入本文的Sambrook等MolecularCloning：ALaboratoryManual(2ded.，ColdSpringHarborLaboratoryPress，ColdSpringHarbor，N.Y.(1989)。如本领域已知且如在此所用的，“转基因生物”是指具有包含转基因的细胞的生物体，其中引入所述生物体(或所述生物体的祖先)中的转基因表达在该生物体中不会天然表达的多肽。“转基因”是稳定地且可操作地整合入细胞(转基因生物从该细胞发育)的基因组中的DNA构建体，其在该转基因生物的一个或多个细胞类型或组织中指导编码基因产物的表达。术语“调节”和“调控”可互换使用，且如在此所用，是指目标分子活性(例如hPRLR的生物学活性)的改变或变化。调控可以是目标分子的特定活性或功能强度的提高或降低。分子的示例性活性和功能包括但不限于，结合特征、酶活性、细胞受体激活和信号转导。相应地，如在此所用，术语“调节剂”是能够改变或变化目标分子的活性或功能(例如，hPRLR的生物学活性)的化合物。例如，调节剂可以导致分子的特定活性或功能的强度与缺乏该调节剂时观察到的活性或功能强度相比提高或降低。在某些实施方案中，调节剂是抑制剂，其降低分子的至少一种活性或功能的强度。示例性抑制剂包括但不限于，蛋白质、肽、抗体、肽体(peptibody)、碳水化合物或小有机分子。肽体在例如WO01/83525中描述。如在此所用，术语“激动剂”是指当与目标分子接触时，导致所述分子的特定活性或功能的强度与缺乏该激动剂时观察到的活性或功能强度相比提高的调节剂。具体的目标激动剂可以包括但不限于，hPRLR多肽或与hPRLR结合的多肽、核酸、碳水化合物或任何其他分子。如在此所用，术语“拮抗剂”或“抑制剂”是指当与目标分子接触时，导致所述分子的特定活性或功能的强度与缺乏该拮抗剂剂时观察到的活性或功能强度相比降低的调节剂。具体的目标拮抗剂包括阻断或调节hPRLR的生物或免疫活性的那些。hPRLR的拮抗剂和抑制剂可以包括但不限于，与hPRLR结合的蛋白质、核酸、碳水化合物或任何其他分子。术语“抑制与催乳素的结合”是指结合蛋白阻止催乳素(“PRL”)与hPRLR结合的能力。这种对催乳素结合的抑制会导致由催乳素与HPRLR的结合介导的生物学活性的降低或消除。如在此所用，术语“有效量”是指足以降低或缓解疾病或其一种或多种症状的严重度和/或持续时间、预防疾病的进展、导致疾病消退、预防与疾病相关的一种或多种症状的复发、发展、发作或进展、检测疾病或者增强或提高另一种疗法(例如，预防剂或治疗剂)的预防或治疗效果的治疗的量。如在此所用，术语“样品”以其最广的含义使用。如在此所用，“生物样品”包括但不限于来自活体或之前活体的任何量的物质。此类活体包括但不限于人、小鼠、大鼠、猴、狗、兔和其他动物。此类物质包括但不限于血液、血清、尿液、滑膜液、细胞、器官、组织、骨髓、淋巴结和脾。如在此所用，术语“LFA102”是指在WO2008022295A2(Novartis)中描述的IgG1κ亚型的抗PRLR人源化抗体，其包含如SEQIDNO：156所示的重链和如SEQIDNO：157所示的轻链。LFA102以非配体竞争方式与PRLR的推定二聚化区域结合，且抑制PRL诱导的信号传导。LFA102与被认为包含受体的二聚化界面的PRLR膜近端D2结构域结合。PRLR不与D1结构域结合(参见例如Damian等，2013，Molec.Cancer.Therapeuics，12：295-305)。因此，尽管LFA102能够抑制PRLR二聚化，但由于LFA102不与包含大部分配体结合袋的PRLRD1结构域直接接触，LFA102表现为允许催乳素与PRLR的同时结合(参见例如Damiano等，2013，Molec.Cancer.Therapeuics，12：295-305andvan等，2010，J.Mol.Biol.，404：112-26)。I.与人hPRLR结合的抗体本发明的一个方面提供以高亲和力、慢解离速率和高中和能力与PRLR结合的分离的鼠单克隆抗体或其抗原结合部分。本发明的第二个方面提供与PRLR结合的嵌合抗体。发明的第三个方面提供与PRLR结合的人源化抗体或其抗原结合部分。优选的，所述抗体或其部分是分离的抗体。优选的，本发明的抗体是中和人抗PRLR抗体。A.制备抗PRLR抗体的方法本发明的抗体可以通过本领域已知的多种技术中的任一种制备。1.使用杂交瘤技术的抗PRLR单克隆抗体单克隆抗体可以使用本领域已知的多种多样的技术制备，包括使用杂交瘤、重组体和噬菌体展示技术，或它们的组合。例如，可以使用包括本领域已知的和例如在Harlow等，Antibodies：ALaboratoryManual，(ColdSpringHarborLaboratoryPress，2nded.1988)；Hammerling等in：MonoclonalAntibodiesandT-CellHybridomas563-681(Elsevier，N.Y.，1981)(所述参考文献全文通过引用并入此文)中教导的杂交瘤技术产生单克隆抗体。如在此所用，术语“单克隆抗体”不限于通过杂交瘤技术产生的抗体。术语“单克隆抗体”是指源自单一克隆(包括任何真核、原核或噬菌体克隆)的抗体，而不是指产生抗体的方法。使用杂交瘤技术产生和筛选特定抗体的方法是本领域常规且熟知的。在一个实施方案中，本发明提供制备单克隆抗体的方法以及由该方法产生的抗体，所述方法包括培养分泌本发明抗体的杂交瘤细胞，其中所述杂交瘤优选通过以下方法产生：将从用本发明抗原免疫的小鼠分离的脾细胞与骨髓瘤细胞融合，然后从所述融合产生的杂交瘤中筛选分泌能够与本发明多肽结合的抗体的杂交瘤克隆(参见实施例1)。简而言之，可以用PRLR抗原免疫小鼠。在优选的实施方案中，所述PRLR抗原与佐剂一起施用以刺激免疫反应。此类佐剂包括完全或不完全弗氏佐剂、RIBI(胞壁酰二肽类)或ISCOM(免疫刺激复合物)。此类佐剂可以通过将多肽隔绝在局部沉积中来保护多肽使其不会快速分散，或者它们可以包含刺激宿主以分泌对于巨噬细胞趋化的因子和免疫系统其他成分的物质。优选的，如果施用多肽，免疫接种程序表将涉及所述多肽的两次或更多次施用，在几周内展开。用PRLR抗原免疫动物后，可以从所述动物获得抗体和/或产生抗体的细胞。通过使动物流血或处死动物从动物获得包含抗PRLR抗体的血清。所述血清可以如其获自动物的原样使用，可以从所述血清获得免疫球蛋白级分，或可以从所述血清纯化抗PRLR抗体。以这种方式获得的血清或免疫球蛋白是多克隆的，因此具有异质的一系列特征。一旦检测到免疫反应，例如在小鼠血清中检测到对抗原PRLR特异性的抗体，收获小鼠脾并分离脾细胞。然后通过熟知的技术将脾细胞与任何合适的骨髓瘤细胞例如可获得自ATCC的细胞系SP20的细胞融合。通过有限稀释选择并克隆杂交瘤。然后通过本领域已知的方法分析杂交瘤克隆以获得分泌能够结合PRLR的抗体的细胞。可以通过用阳性杂交瘤克隆免疫小鼠产生通常包含高水平抗体的腹水。在另一个实施方案中，可以从免疫动物制备产生抗体的永生化杂交瘤。在免疫后，处死动物，并如本领域熟知的将脾B细胞与永生化骨髓瘤细胞融合。参见例如Harlow和Lane，同上。在优选的实施方案中，骨髓瘤细胞不分泌免疫球蛋白多肽(非分泌细胞系)。融合和抗生素选择后，使用PRLR或其部分，或表达PRLR的细胞筛选杂交瘤。在优选的实施方案中，使用酶联免疫分析(ELISA)或放射性免疫分析(RIA)，优选ELISA进行初始筛选。在此通过引用并入本文的WO00/37504提供了ELISA筛选的实例。选择、克隆并进一步筛选具有理想特征，包括稳定的杂交瘤生长、高抗体产量和理想的抗体特征的产生抗PRLR抗体的杂交瘤，如下面进一步讨论的。杂交瘤可以培养和在同系动物、缺乏免疫系统的动物如裸鼠中体内扩增或在细胞培养中体外扩增。本领域技术人员熟知选择、克隆和扩增杂交瘤的方法。在优选的实施方案中，所述杂交瘤是小鼠杂交瘤，如上所述。在另一个优选的实施方案中，所述杂交瘤在非人、非小鼠的物种，如大鼠、绵羊、猪、山羊、牛或马中产生。在另一个实施方案中，所述杂交瘤是人杂交瘤，其中人非分泌性骨髓瘤与表达抗PRLR抗体的人细胞融合。可以通过已知技术制备识别特异性表位的抗体片段。例如，可以使用酶例如木瓜蛋白酶(用来产生Fab片段)或胃蛋白酶(用来产生F(ab’)2片段)通过免疫球蛋白分子的蛋白水解裂解制备本发明的Fab和F(ab’)2片段。F(ab’)2片段包含可变区、轻链恒定区和重链CH1结构域。2.使用SLAM的抗PRLR单克隆抗体在本发明的另一个方面，使用在本领域中被称为选择淋巴细胞抗体法(SLAM)的方案从单个分离的淋巴细胞产生重组抗体，如在美国专利号5,627,052、PCT公开WO92/02551和Babcock，J.S.等(1996)Proc.Natl.Acad.Sci.USA93：7843-7848中所述。在该方法中，使用抗原特异性溶血蚀斑试验筛选分泌目标抗体的单一细胞，例如来源自如第1节中所描述的任何一种免疫动物的淋巴细胞，其中抗原PRLR、PRLR的亚基或其片段使用接头如生物素与绵羊红血细胞偶联，并用于识别分泌对PRLR具有特异性的抗体的单一细胞。识别分泌抗体的目标细胞后，通过反转录酶-PCR从细胞拯救重链和轻链可变区cDNA，然后在哺乳动物宿主细胞例如COS或CHO细胞中，在合适的免疫球蛋白恒定区(例如人恒定区)的情况下表达这些可变区。用源自体内选择的淋巴细胞的扩增免疫球蛋白序列转染的宿主细胞然后可以进行进一步的体外分析和选择，例如通过淘选转染的细胞来分离表达PRLR的抗体的细胞。扩增的免疫球蛋白序列可以在体外进一步操作，例如通过如在PCT公开WO97/29131和PCT公开WO00/56772中所述的体外亲和力成熟方法。3.使用转基因动物的抗PRLR单克隆抗体在本发明的另一个实施方案中，通过使用PRLR抗原免疫包含一些或全部人免疫球蛋白基因座的非人动物制备抗体。在优选的实施方案中，所述非人动物是XENOMOUSE转基因小鼠，包含人免疫球蛋白基因座的大片段且缺乏小鼠抗体产生的工程小鼠品系。参见例如，Green等.NatureGenetics7：13-21(1994)和美国专利5,916,771、5,939,598、5,985,615、5,998,209、6,075,181、6,091,001、6,114,598和6,130,364。还可以参见公开于1991年7月25日的WO91/10741、公开于1994年2月3日的WO94/02602、公开于1996年10月31日的WO96/34096和WO96/33735、公开于1998年4月23日的WO98/16654、公开于1998年6月11日的WO98/24893、公开于1998年11月12日的WO98/50433、公开于1999年9月10日的WO99/45031、公开于1999年10月21日的WO99/53049、公开于2000年2月24日的WO0009560和公开于2000年6月29日的WO00/037504。所述XENOMOUSE转基因小鼠产生成体样人全人抗体库，且产生抗原特异性的人Mab。所述XENOMOUSE转基因小鼠通过引入兆碱基大小的人重链基因座和x轻链基因座的种系组态的YAC片段包含约80％的人抗体库。参见Mendez等，NatureGenetics15：146-156(1997)，Green和JakobovitsJ.Exp.Med.188：483-495(1998)，其公开通过引用并入本文。4.使用重组抗体文库的抗PRLR单克隆抗体还可以使用体外方法制备本发明的抗体，其中筛选抗体文库以识别具有所需结合特异性的抗体。用于重组抗体文库的这些筛选方法是本领域熟知的，且包括描述于，例如Ladner等，美国专利号5,223,409；Kang等，PCT公开号WO92/18619；Dower等，PCT公开号WO91/17271；Winter等，PCT公开号WO92/20791；Markland等，PCT公开号WO92/15679；Breitling等，PCT公开号WO93/01288；McCafferty等，PCT公开号WO92/01047；Garrard等，PCT公开号WO92/09690；Fuchs等(1991)Bio/Technology9：1370-1372；Hay等(1992)HumAntibodHybridomas3：81-85；Huse等(1989)Science246：1275-1281；McCafferty等，Nature(1990)348：552-554；Griffiths等(1993)EMBOJ12：725-734；Hawkins等(1992)JMolBiol226：889-896；Clackson等(1991)Nature352：624-628；Gram等(1992)PNAS89：3576-3580；Garrad等(1991)Bio/Technology9：1373-1377；Hoogenboom等(1991)NucAcidRes19：4133-4137；和Barbas等(1991)PNAS88：7978-7982，US专利申请公开号20030186374，和PCT公开号WO97/29131中的方法，其各个的内容通过引用并入此文。重组抗体文库可以来自用PRLR或PRLR的一部分(例如胞外域)免疫的受试者。或者，重组抗体文库可以来自单纯的受试者，例如没有用PRLR免疫的受试者，如来自没有用人PRLR免疫的人受试者的人抗体文库。本发明的抗体通过使用包含人PRLR的肽筛选重组抗体文库来选择，从而选择识别PRLR的那些抗体。进行此类筛选和选择的方法是本领域熟知的，例如在之前段落中的参考文献描述的。为了选择对hPRLR具有特定结合亲和力的本发明的抗体，例如以特定koff速率常数与人PRLR解离的那些，可以使用本领域已知的表面等离子体共振的方法来选择具有所需koff速率常数的抗体。为了选择对hPRLR具有特定中和活性的本发明的抗体，例如具有特定IC50的那些，可以使用本领域已知的用于评估hPRLR活性抑制的标准方法。在一个方面，本发明涉及与人PRLR结合的分离的抗体或其抗原结合部分。优选地，所述抗体是中和抗体。在各种实施方案中，所述抗体是重组抗体或单克隆抗体。例如，还可以使用本领域已知的各种噬菌体展示方法制备本发明的抗体。在噬菌体展示方法中，功能性抗体结构域在携带编码它们的多核苷酸序列的噬菌体颗粒的表面展示。具体地，此类噬菌体可以用来展示由库或组合抗体库(例如人或小鼠)表达的抗原结合域。可以使用抗原选择或识别表达与目标抗原结合的抗原结合域的噬菌体，例如使用标记的抗原或与固体表面或珠子结合或捕获的抗原。在这些方法中所用的噬菌体通常是丝状噬菌体，包括由具有与噬菌体基因III或基因VIII蛋白重组融合的Fab、Fv或二硫键稳定的Fv抗体结构域的噬菌体表达的fd和M13结合域。可以用于制备本发明的抗体的噬菌体展示方法的实例包括描述于Brinkman等，J.Immunol.Methods182：41-50(1995)；Ames等，J.Immunol.Methods184：177-186(1995)；Kettleborough等，Eur.J.Immunol.24：952-958(1994)；Persic等，Gene1879-18(1997)；Burton等，AdvancesinImmunology57：191-280(1994)；PCT申请号PCT/GB91/01134；PCT公开WO90/02809；WO91/10737；WO92/01047；WO92/18619；WO93/11236；WO95/15982；WO95/20401；和美国专利号5,698,426；5,223,409；5,403,484；5,580,717；5,427,908；5,750,753；5,821,047；5,571,698；5,427,908；5,516,637；5,780,225；5,658,727；5,733,743和5,969,108中的那些，其各个的内容通过引用并入此文。如在以上文献中所述，噬菌体选择后，可以分离来自所述噬菌体的抗体编码区并将其用来产生全抗体，包括人抗体或任何其他所需的抗原结合片段，并在任何理想宿主包括哺乳动物细胞、昆虫细胞、植物细胞、酵母和细菌中表达，例如以下详述的那些。例如，还可以使用本领域已知的方法，如在PCT公开WO92/22324；Mullinax等，BioTechniques12(6)：864-869(1992)；和Sawai等，AJRI34：26-34(1995)；和Better等，Science240：1041-1043(1988)(所述文献全文通过引用并入此文)中公开的那些采用重组制备Fab、Fab’和F(ab’)2片段的技术。可以用来制备单链Fv和抗体的技术的实例包括在美国专利4,946,778和5,258,498；Huston等，MethodsinEnzymology203：46-88(1991)；Shu等，PNAS90：7995-7999(1993)；和Skerra等，Science240：1038-1040(1988)中所述的那些。替代通过噬菌体展示筛选重组抗体文库，本领域已知的用于筛选大型组合文库的其他方法也可以用于鉴定本发明的双重特异性抗体。替代表达系统的一个类型是其中重组抗体文库以RNA-蛋白融合体表达的表达系统，如在Szostak和Roberts的PCT公开号WO98/31700，以及Roberts，R.W.和Szostak，J.W.(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.USA94：12297-12302中所述。在该系统中，通过体外翻译在其3’端携带嘌呤霉素(肽基受体抗生素)的合成mRNA在mRNA和它编码的肽或蛋白之间产生共价融合体。因此，根据编码肽或蛋白质(例如抗体或其部分)的特性(例如抗体或其部分与双重特异性抗原的结合)可以从mRNA的复杂混合物(例如组合文库)中富集特定的mRNA。从筛选此类文库中回收的编码抗体或其部分的核酸序列可以通过如上所述的重组手段表达(例如，在哺乳动物宿主细胞中)，并且此外可以通过在初始选择的序列中引入突变的mRNA-肽融合体的附加轮筛选或通过如上所述用于重组抗体的体外亲和力成熟的其他方法进行进一步亲和力成熟。在另一个途径中，本发明的抗体还可以使用本领域已知的酵母展示方法制备。在酵母展示方法中，使用遗传方法将抗体结构域束缚于酵母细胞壁，并将其在酵母表面上展示。具体地，此类酵母可以用来展示由库或组合抗体文库(例如人或小鼠)表达的抗原结合结构域。可以用来制备本发明的抗体的酵母展示方法的实例包括在通过引用并入此文的Wittrup等(美国专利号6,699,658)中描述的那些。B.重组PRLR抗体的产生本发明的抗体可以通过本领域已知的多种技术中的任一种制备。例如，从宿主细胞表达，其中编码重链和轻链的表达载体通过标准技术转染进入宿主细胞。术语“转染”的各种形式意欲包括通常用于将外源DNA引入原核或真核宿主细胞中的各种各样的技术，例如电穿孔、磷酸钙沉淀、DEAE-葡聚糖转染等。尽管有可能在原核或真核宿主细胞中表达本发明的抗体，优选的是在真核细胞中表达抗体，最优选在哺乳动物宿主细胞中，因为此类真核细胞(尤其是哺乳动物细胞)比原核细胞更有可能组装并分泌适当折叠和免疫活性的抗体。优选的用于表达本发明重组抗体的哺乳动物宿主细胞包括中国仓鼠卵巢(CHO细胞)(包括与DHFR选择标记一起使用的在Urlaub和Chasin，(1980)Proc.Natl.Acad.Sci.USA77：4216-4220中描述的dhfr-CHO细胞，例如在R.J.Kaufman和P.A.Sharp(1982)Mol.Biol.159：601-621中描述的)、NS0骨髓瘤细胞、COS细胞和SP2细胞。当将编码抗体基因的重组表达载体引入哺乳动物宿主细胞中时，通过培养所述宿主细胞一段时间来制备抗体，所述时间足以允许抗体在宿主细胞中表达，或更优选地允许抗体分泌至其中宿主细胞生长的培养基中。可以使用标准的蛋白质纯化方法从培养基中回收抗体。宿主细胞还可以用来制备功能性抗体片段，例如Fab片段或scFv分子。应理解，上述程序的变化在本发明的范围内。例如，可能希望用编码本发明抗体的轻链和/或重链的功能性片段的DNA转染宿主细胞。重组DNA技术还可以用来除去一些或全部对于结合目标抗原不是必要的编码轻链和重链之一或两者的DNA。从此类截短的DNA分子表达的分子也包含于本发明的抗体。此外，可以通过标准的化学交联方法将本发明的抗体与第二抗体交联来制备双功能性抗体，所述双功能性抗体中一条重链和一条轻链是本发明的抗体，而另一条重链和轻链对于目标抗原之外的抗原具有特异性。在优选的用于重组表达本发明的抗体或其抗原结合部分的系统中，通过磷酸钙介导的转染将编码抗体重链和抗体轻链的重组表达载体引入dhfr-CHO细胞中。在所述重组表达载体中，抗体重链和轻链基因各自与CMV增强子/AdMLP启动子调控元件可操作地连接以驱动高水平的基因转录。重组表达载体还携带DHFR基因，其允许使用氨甲蝶呤选择/扩增来选择已经用所述载体转染的CHO细胞。培养选择的转化宿主细胞以允许表达抗体重链和轻链，并从培养基中回收完整抗体。使用标准的分子生物技术学来制备重组表达载体、转染宿主细胞、选择转化体、培养宿主细胞以及从培养基回收抗体。还进一步的，本发明提供通过在合适的培养基中培养本发明的宿主细胞直到合成本发明的重组抗体来合成本发明的重组抗体的方法。所述方法可以进一步包括从培养基分离重组抗体。1.人源化抗PRLR抗体表5列出了优选的本发明人源化抗hPRLR抗体的VH和VL区的氨基酸序列的列表。表5：VH和VL区的氨基酸序列的列表如在此所用，术语“Ab1”是指包含(i)一条具有选自SEQIDNO：39、SEQIDNO：43、SEQIDNO：44和SEQIDNO：45的氨基酸序列的可变重链；和(ii)一条具有选自SEQIDNO：48、SEQIDNO：52、SEQIDNO：53和SEQIDNO：54的氨基酸序列的可变轻链的抗体。如在此所用，术语“Ab2”是指包含(i)一条具有选自SEQIDNO：55、SEQIDNO：59、SEQIDNO：60和SEQIDNO：61的氨基酸序列的可变重链；和(ii)一条具有选自SEQIDNO：64、SEQIDNO：68和SEQIDNO：69的氨基酸序列的可变轻链的抗体。如在此所用，术语“Ab3”是指包含(i)一条具有选自SEQIDNO：70、SEQIDNO：74、SEQIDNO：75和SEQIDNO：76的氨基酸序列的可变重链；和(ii)一条具有选自SEQIDNO：78、SEQIDNO：82和SEQIDNO：83的氨基酸序列的可变轻链的抗体。如在此所用，术语“Ab4”是指包含(i)一条具有选自SEQIDNO：84、SEQIDNO：88、SEQIDNO：89、SEQIDNO：90、SEQIDNO：121、SEQIDNO：122和SEQIDNO：123的氨基酸序列的可变重链；和(ii)一条具有选自SEQIDNO：91、SEQIDNO：95和SEQIDNO：96的氨基酸序列的可变轻链的抗体。在具体的实施方案中，本发明提供具有如下表6所示的重链和轻链序列的人源化抗体Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35、Ab36、Ab37、Ab38、Ab39、Ab40、Ab41、Ab42、Ab43、Ab44、Ab45、Ab46、Ab47、Ab48、Ab49、Ab50、Ab51、Ab52、Ab53、Ab54和Ab55。表6：人源化PRLR抗体及其序列在一个实施方案中，本发明涉及包含具有SEQIDNO：124的氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：125的氨基酸序列的轻链的抗体Ab14。在一个实施方案中，本发明涉及包含具有SEQIDNO：124的氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：126的氨基酸序列的轻链的抗体Ab15。在一个实施方案中，本发明涉及包含具有SEQIDNO：124的氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：127的氨基酸序列的轻链的抗体Ab16。在一个实施方案中，本发明涉及包含具有SEQIDNO：124的氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：128的氨基酸序列的轻链的抗体Ab17。在一个实施方案中，本发明涉及包含具有SEQIDNO：129的氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：125的氨基酸序列的轻链的抗体Ab18。在一个实施方案中，本发明涉及包含具有SEQIDNO：129的氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：126的氨基酸序列的轻链的抗体Ab19。在一个实施方案中，本发明涉及包含具有SEQIDNO：129的氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：127的氨基酸序列的轻链的抗体Ab20。在一个实施方案中，本发明涉及包含具有SEQIDNO：129的氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：128的氨基酸序列的轻链的抗体Ab21。在一个实施方案中，本发明涉及包含具有SEQIDNO：130的氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：125的氨基酸序列的轻链的抗体Ab22。在一个实施方案中，本发明涉及包含具有SEQIDNO：130的氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：126的氨基酸序列的轻链的抗体Ab23。在一个实施方案中，本发明涉及包含具有SEQIDNO：130的氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：127的氨基酸序列的轻链的抗体Ab24。在一个实施方案中，本发明涉及包含具有SEQIDNO：130的氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：128的氨基酸序列的轻链的抗体Ab25。在一个实施方案中，本发明涉及包含具有SEQIDNO：131的氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：132的氨基酸序列的轻链的抗体Ab26。在一个实施方案中，本发明涉及包含具有SEQIDNO：131的氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：133的氨基酸序列的轻链的抗体Ab27。在一个实施方案中，本发明涉及包含具有SEQIDNO：131的氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：134的氨基酸序列的轻链的抗体Ab28。在一个实施方案中，本发明涉及包含具有SEQIDNO：135的氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：132的氨基酸序列的轻链的抗体Ab29。在一个实施方案中，本发明涉及包含具有SEQIDNO：135的氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：133的氨基酸序列的轻链的抗体Ab30。在一个实施方案中，本发明涉及包含具有SEQIDNO：135的氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：134的氨基酸序列的轻链的抗体Ab31。在一个实施方案中，本发明涉及包含具有SEQIDNO：136的氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：132的氨基酸序列的轻链的抗体Ab32。在一个实施方案中，本发明涉及包含具有SEQIDNO：136的氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：133的氨基酸序列的轻链的抗体Ab33。在一个实施方案中，本发明涉及包含具有SEQIDNO：136的氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：134的氨基酸序列的轻链的抗体Ab34。在一个实施方案中，本发明涉及包含具有SEQIDNO：137的氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：138的氨基酸序列的轻链的抗体Ab35。在一个实施方案中，本发明涉及包含具有SEQIDNO：137的氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：139的氨基酸序列的轻链的抗体Ab36。在一个实施方案中，本发明涉及包含具有SEQIDNO：137的氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：140的氨基酸序列的轻链的抗体Ab37。在一个实施方案中，本发明涉及包含具有SEQIDNO：141的氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：138的氨基酸序列的轻链的抗体Ab38。在一个实施方案中，本发明涉及包含具有SEQIDNO：141的氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：139的氨基酸序列的轻链的抗体Ab39。在一个实施方案中，本发明涉及包含具有SEQIDNO：141的氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：140的氨基酸序列的轻链的抗体Ab40。在一个实施方案中，本发明涉及包含具有SEQIDNO：142的氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：138的氨基酸序列的轻链的抗体Ab41。在一个实施方案中，本发明涉及包含具有SEQIDNO：142的氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：139的氨基酸序列的轻链的抗体Ab42。在一个实施方案中，本发明涉及包含具有SEQIDNO：142的氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：140的氨基酸序列的轻链的抗体Ab43。在一个实施方案中，本发明涉及包含具有SEQIDNO：143的氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：144的氨基酸序列的轻链的抗体Ab44。在一个实施方案中，本发明涉及包含具有SEQIDNO：143的氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：145的氨基酸序列的轻链的抗体Ab45。在一个实施方案中，本发明涉及包含具有SEQIDNO：143的氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：146的氨基酸序列的轻链的抗体Ab46。在一个实施方案中，本发明涉及包含具有SEQIDNO：147的氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：144的氨基酸序列的轻链的抗体Ab47。在一个实施方案中，本发明涉及包含具有SEQIDNO：147的氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：145的氨基酸序列的轻链的抗体Ab48。在一个实施方案中，本发明涉及包含具有SEQIDNO：147的氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：146的氨基酸序列的轻链的抗体Ab49。在一个实施方案中，本发明涉及包含具有SEQIDNO：148的氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：144的氨基酸序列的轻链的抗体AbS0。在一个实施方案中，本发明涉及包含具有SEQIDNO：148的氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：145的氨基酸序列的轻链的抗体Ab51。在一个实施方案中，本发明涉及包含具有SEQIDNO：148的氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：146的氨基酸序列的轻链的抗体Ab52。在一个实施方案中，本发明涉及包含具有SEQIDNO：153的氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：139的氨基酸序列的轻链的抗体Ab53。在一个实施方案中，本发明涉及包含具有SEQIDNO：154的氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：139的氨基酸序列的轻链的抗体Ab54。在一个实施方案中，本发明涉及包含具有SEQIDNO：155的氨基酸序列的重链和具有SEQIDNO：139的氨基酸序列的轻链的抗体Ab55。上述分离的抗PRLR抗体CDR序列建立了PRLR结合蛋白的新家族，其根据本发明分离，且包含包括如下表7a或7b列出的CDR序列的多肽。为了产生并选择对hPRLR具有优选的PRLR结合和/或中和活性的本发明的CDR，可以使用本领域已知的用于产生本发明结合蛋白以及评估那些结合蛋白的结合和/或中和特征的标准方法，包括但不限于在此特意描述的那些。表7a：基于鼠抗体的共有PRLRCDR亲和配体(可选残基列于各氨基酸位置下，-表示可以缺失的残基)。表7b：基于鼠和人源化抗体的共有PRLRCDR亲和配体(可选残基列于各氨基酸位置下，-表示可以缺失的残基)。2.抗PRLR嵌合抗体嵌合抗体是其中抗体的不同部分源自不同动物物种的分子，例如具有源自鼠单克隆抗体的可变区和人免疫球蛋白恒定区的抗体。制备嵌合抗体的方法是本领域已知的。参见例如其全文通过引用并入此文的Morrison，Science229：1202(1985)；Oi等，BioTechniques4：214(1986)；Gillies等，(1989)J.Immunol.Methods125：191-202；美国专利号5,807,715；4,816,567和4,816,397。此外，可以使用通过剪接来自具有合适抗原特异性的小鼠抗体分子的基因与来自具有合适生物学活性的人抗体分子的基因开发的用于制备“嵌合抗体”的技术(Morrison等，1984，Proc.Natl.Acad.Sci.81：851-855；Neuberger等，1984，Nature312：604-608；Takeda等，1985，Nature314：452-454，其全文各自通过引用并入本文)。在具体的实施方案中，本发明的嵌合抗体包含重链可变区(VH)和轻链可变区(VL)，所述VH包含SEQIDNO：112；SEQIDNO：113；SEQIDNO：114；SEQIDNO：115；SEQIDNO：116；SEQIDNO：117；SEQIDNO：118；SEQIDNO：119或SEQIDNO：120的氨基酸序列，所述VL包含SEQIDNO：103；SEQIDNO：104；SEQIDNO：105，SEQIDNO：106，SEQIDNO：107；SEQIDNO：108；SEQIDNO：109；SEQIDNO：110或SEQIDNO：111的氨基酸序列，如下表8所示。表8：鼠抗PRLR抗体可变链序列图1和3示出了鼠抗体Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12和Ab13的可变重链氨基酸序列的比对。图2和4示出了鼠抗体Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11、Ab12和Ab13的可变轻链氨基酸序列的比对。如在此所用，术语“Ab5”是指包含如SEQIDNO：112所示的可变重链氨基酸序列和如SEQIDNO：103所示的可变轻链氨基酸序列的抗体。如在此所用，术语“chAb5”是指包含如SEQIDNO：112所示的可变重链氨基酸序列、如SEQIDNO：10所示的恒定重链氨基酸序列、如SEQIDNO：103所示的可变轻链氨基酸序列和如SEQIDNO：12所示的恒定轻链氨基酸序列的嵌合抗体。如在此所用，术语“Ab6”是指包含如SEQIDNO：113所示的可变重链氨基酸序列和如SEQIDNO：104所示的可变轻链氨基酸序列的抗体。如在此所用，术语“chAb6”是指包含如SEQIDNO：113所示的可变重链氨基酸序列、如SEQIDNO：10所示的恒定重链氨基酸序列、如SEQIDNO：104所示的可变轻链氨基酸序列和如SEQIDNO：12所示的恒定轻链氨基酸序列的嵌合抗体。如在此所用，术语“Ab7”是指包含如SEQIDNO：114所示的可变重链氨基酸序列和如SEQIDNO：105所示的可变轻链氨基酸序列的抗体。如在此所用，术语“chAb7”是指包含如SEQIDNO：114所示的可变重链氨基酸序列、如SEQIDNO：10所示的恒定重链氨基酸序列、如SEQIDNO：105所示的可变轻链氨基酸序列和如SEQIDNO：12所示的恒定轻链氨基酸序列的嵌合抗体。如在此所用，术语“Ab8”是指包含如SEQIDNO：115所示的可变重链氨基酸序列和如SEQIDNO：106所示的可变轻链氨基酸序列的抗体。如在此所用，术语“chAb8”是指包含如SEQIDNO：115所示的可变重链氨基酸序列、如SEQIDNO：10所示的恒定重链氨基酸序列、如SEQIDNO：106所示的可变轻链氨基酸序列和如SEQIDNO：12所示的恒定轻链氨基酸序列的嵌合抗体。如在此所用，术语“Ab9”是指包含如SEQIDNO：116所示的可变重链氨基酸序列和如SEQIDNO：107所示的可变轻链氨基酸序列的抗体。如在此所用，术语“chAb9”是指包含如SEQIDNO：116所示的可变重链氨基酸序列、如SEQIDNO：10所示的恒定重链氨基酸序列、如SEQIDNO：107所示的可变轻链氨基酸序列和如SEQIDNO：12所示的恒定轻链氨基酸序列的嵌合抗体。如在此所用，术语“Ab10”是指包含如SEQIDNO：117所示的可变重链氨基酸序列和如SEQIDNO：108所示的可变轻链氨基酸序列的抗体。如在此所用，术语“chAb10”是指包含如SEQIDNO：117所示的可变重链氨基酸序列、如SEQIDNO：10所示的恒定重链氨基酸序列、如SEQIDNO：108所示的可变轻链氨基酸序列和如SEQIDNO：12所示的恒定轻链氨基酸序列的嵌合抗体。如在此所用，术语“Ab11”是指包含如SEQIDNO：118所示的可变重链氨基酸序列和如SEQIDNO：109所示的可变轻链氨基酸序列的抗体。如在此所用，术语“chAb11”是指包含如SEQIDNO：118所示的可变重链氨基酸序列、如SEQIDNO：10所示的恒定重链氨基酸序列、如SEQIDNO：109所示的可变轻链氨基酸序列和如SEQIDNO：12所示的恒定轻链氨基酸序列的嵌合抗体。如在此所用，术语“Ab12”是指包含如SEQIDNO：119所示的可变重链氨基酸序列和如SEQIDNO：110所示的可变轻链氨基酸序列的抗体。如在此所用，术语“chAb12”是指包含如SEQIDNO：119所示的可变重链氨基酸序列、如SEQIDNO：10所示的恒定重链氨基酸序列、如SEQIDNO：110所示的可变轻链氨基酸序列和如SEQIDNO：12所示的恒定轻链氨基酸序列的嵌合抗体。如在此所用，术语“Ab13”是指包含如SEQIDNO：120所示的可变重链氨基酸序列和如SEQIDNO：111所示的可变轻链氨基酸序列的抗体。如在此所用，术语“chAb13”是指包含如SEQIDNO：120所示的可变重链氨基酸序列、如SEQIDNO：10所示的恒定重链氨基酸序列、如SEQIDNO：111所示的可变轻链氨基酸序列和如SEQIDNO：12所示的恒定轻链氨基酸序列的嵌合抗体。3.抗PRLR人源化抗体的产生人源化抗体是结合所需抗原的来自非人物种抗体抗体的抗体分子，其具有一个或多个来自非人物种的互补决定区(CDR)和来自人免疫球蛋白分子的框架区。已知的人Ig序列被例如公开于www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez-/query.fcgi；www.atcc.org/phage/hdb.html；www.sciquest.com/；www.abcam.com/；www.antibodyresource.com/onlinecomp.html；www.public.iastate.edu/.about.pedro/research_tools.html；www.mgen.uni-heidelberg.de/SD/IT/IT.html；www.whfreeman.com/immunology/CH-05/kuby05.htm；www.library.thinkquest.org/12429/Immune/Antibody.html；www.hhmi.org/grants/lectures/1996/vlab/；www.path.cam.ac.uk/.about.mrc7/m-ikeimages.html；www.antibodyresource.com/；mcb.harvard.edu/BioLinks/Immuno-logy.html.www.immunologylink.com/；pathbox.wustl.edu/.about.hcenter/index.-html；www.biotech.ufl.edu/.about.hcl/；www.pebio.com/pa/340913/340913.html-；www.nal.usda.gov/awic/pubs/antibody/；www.m.ehime-u.acjp/.about.yasuhito-/Elisa.html；www.biodesign.com/table.asp；www.icnet.uk/axp/facs/davies/lin-ks.html；www.biotech.ufl.edu/.about.fccl/protocol.html；www.isac-net.org/sites_geo.html；aximtl.imt.uni-marburg.de/.about.rek/AEP-Start.html；baserv.uci.kun.nl/.about.jraats/linksl.html；www.recab.uni-hd.de/immuno.bme.nwu.edu/；www.mrc-cpe.cam.ac.uk/imt-doc/public/INTRO.html；www.ibt.unam.mx/vir/V_mice.html；imgt.cnusc.fr：8104/；www.biochem.ucl.ac.uk/.about.martin/abs/index.html；antibody.bath.ac.uk/；abgen.cvm.tamu.edu/lab/wwwabgen.html；www.unizh.ch/.about.honegger/AHOsem-inar/Slide01.html；www.cryst.bbk.ac.uk/.about.ubcg07s/；www.nimr.mrc.ac.uk/CC/ccaewg/ccaewg.htm；www.path.cam.ac.uk/.about.mrc7/humanisation/TAHHP.html；www.ibt.unam.mx/vir/structure/stat_aim.html；www.biosci.missouri.edu/smithgp/index.html；www.cryst.bioc.cam.ac.uk/.about.fmolina/Web-pages/Pept/spottech.html；www.jerini.de/frroducts.htm；www.patents.ibm.com/ibm.html；Kabat等，SequencesofProteinsofImmunologicalInterest，U.S.Dept.Health(1983)中，其全文通过引用并入本文。如本领域已知的，此类输入序列可以用来降低免疫原性或者降低、增强或改变亲和性、结合速率、解离速率、亲合力、特异性、半衰期或任何其他合适的特征。在人框架区内的框架残基可以用对应的来自CDR供体抗体的残基替换以改变，优选提高抗原结合。通过本领域熟知的方法识别这些框架替换，例如通过CDR和框架残基的相互作用的建模来识别对于抗原结合重要的框架残基，以及通过序列对比来识别在特定位置的不常见框架残基(参见例如其全文通过引用并入此文的Queen等，美国专利号5,585,089；Riechmann等，Nature332：323(1988))。三维免疫球蛋白模型是本领域技术人员通常可得的和熟悉的。说明并展示选择的候选免疫球蛋白序列的可能三维构象结构的计算机程序是可获得的。检查这些展示允许分析残基在候选免疫球蛋白序列的功能性中可能的作用，即分析影响候选免疫球蛋白结合其抗原的能力的残基。通过这种方式，可以选择FR残基并于共有的和输入的序列组合以实现所需的抗体特征，例如对靶抗原的亲和性增加。一般地，CDR残基直接且最显著地参与影响抗原结合。抗体可以使用本领域已知的各种技术人源化，例如但不限于在Jones等，Nature321：522(1986)；Verhoeyen等，Science239：1534(1988))，Sims等，J.Immunol.151：2296(1993)；Chothia和Lesk，J.Mol.Biol.196：901(1987)，Carter等，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.89：4285(1992)；Presta等，J.Immunol.151：2623(1993)，Padlan，MolecularImmunology28(4/5)：489-498(1991)；Studnicka等，ProteinEngineering7(6)：805-814(1994)；Roguska.等，PNAS91：969-973(1994)；PCT公开WO91/09967、PCT/US98/16280、US96/18978、US91/09630、US91/05939、US94/01234、GB89/01334、GB91/01134、GB92/01755、WO90/14443、WO90/14424、WO90/14430、EP229246、EP592,106、EP519,596、EP239,400、美国专利号5,565,332、5,723,323、5,976,862、5,824,514、5,817,483、5814476、5763192、5723323、5,766886、5,714,352、6,204,023、6,180,370、5,693,762、5,530,101、5,585,089、5,225,539、4,816,567(其全文通过引用并入此文)包括其中所引用的文献中描述的那些。上述第1节提供了抗PRLR人源化抗体的实例。4.其他竞争抗体术语“竞争抗体”在此是指靶向于相同分子或者稳定但非共价连接的超分子实体(优选相同分子，例如PRLR)的多种抗体，其中至少一种能够特异性降低另一种的可测量的结合，优选通过空间阻碍其它抗体到达其靶表位或通过诱导和/或稳定靶实体的构象，这降低靶标对其它抗体的亲和性，更优选通过结合与其它抗体的靶表位足够接近、重叠或相同，最优选重叠或相同，尤其是相同的表位来直接阻断其它抗体到达其靶表位。如果两个表位共享部分其化学结构(优选它们的氨基酸序列)，则这两个表位在此被称为“重叠的”。而如果两个表位的化学结构(优选它们的氨基酸序列)是相同的，则这两个表位在此被称为“相同的”。在具体的实施方案中，竞争抗体或其抗原结合部分是与Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、chAb5、Ab6、chAb6、Ab7、chAb7、Ab8、chAb8、Ab9、chAb9、Ab10、chAb10、Ab11、chAb11、Ab12、chAb12、Ab13、chAb13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35、Ab36、Ab37、Ab38、Ab39、Ab40、Ab41、Ab42、Ab43、Ab44、Ab45、Ab46、Ab47、Ab48、Ab49、Ab50、Ab51、Ab52、Ab53、Ab54或Ab55竞争的抗体或其抗原结合部分。在各种实施方案中，可以根据如实施例4所示的方案测试结合。在一个实施方案中，本发明涉及与Ab1(即包含(i)具有选自SEQIDNO：39、SEQIDNO：43、SEQIDNO：44和SEQIDNO：45的氨基酸序列的一条可变重链；和(ii)具有选自SEQIDNO：48、SEQIDNO：52、SEQIDNO：53和SEQIDNO：54的氨基酸序列的一条可变轻链)竞争的抗体。在另一个实施方案中，本发明涉及与Ab2(即包含(i)具有选自SEQIDNO：55、SEQIDNO：59、SEQIDNO：60和SEQIDNO：61的氨基酸序列的一条可变重链；和(ii)具有选自SEQIDNO：64、SEQIDNO：68和SEQIDNO：69的氨基酸序列的一条可变轻链)竞争的抗体。在另一个实施方案中，本发明涉及与Ab3(即包含(i)具有选自SEQIDNO：70、SEQIDNO：74、SEQIDNO：75和SEQIDNO：76的氨基酸序列的一条可变重链；和(ii)具有选自SEQIDNO：78、SEQIDNO：82和SEQIDNO：83的氨基酸序列的一条可变轻链)竞争的抗体。在另一个实施方案中，本发明涉及与Ab4(即包含(i)具有选自SEQIDNO：84、SEQIDNO：88、SEQIDNO：89、SEQIDNO：90、SEQIDNO：121、SEQIDNO：122和SEQIDNO：123的氨基酸序列的一条可变重链；和(ii)具有选自SEQIDNO：91、SEQIDNO：95和SEQIDNO：96的氨基酸序列的一条可变轻链)竞争的抗体。在另一个实施方案中，本发明涉及与Ab5(即包含如SEQIDNO：112所示的可变重链氨基酸序列和如SEQIDNO：103所示的可变轻链氨基酸序列)竞争的抗体。在另一个实施方案中，本发明涉及与Ab6(即包含如SEQIDNO：113所示的可变重链氨基酸序列和如SEQIDNO：104所示的可变轻链氨基酸序列)竞争的抗体。在另一个实施方案中，本发明涉及与Ab7(即包含如SEQIDNO：114所示的可变重链氨基酸序列和如SEQIDNO：105所示的可变轻链氨基酸序列)竞争的抗体。在另一个实施方案中，本发明涉及与Ab8(即包含如SEQIDNO：115所示的可变重链氨基酸序列和如SEQIDNO：106所示的可变轻链氨基酸序列)竞争的抗体。在另一个实施方案中，本发明涉及与Ab9(即包含如SEQIDNO：116所示的可变重链氨基酸序列和如SEQIDNO：107所示的可变轻链氨基酸序列)竞争的抗体。在另一个实施方案中，本发明涉及与Ab10(即包含如SEQIDNO：117所示的可变重链氨基酸序列和如SEQIDNO：108所示的可变轻链氨基酸序列)竞争的抗体。在另一个实施方案中，本发明涉及与Ab11(即包含如SEQIDNO：118所示的可变重链氨基酸序列和如SEQIDNO：109所示的可变轻链氨基酸序列)竞争的抗体。在另一个实施方案中，本发明涉及与Ab12(即包含如SEQIDNO：119所示的可变重链氨基酸序列和如SEQIDNO：110所示的可变轻链氨基酸序列)竞争的抗体。在另一个实施方案中，本发明涉及与Ab13(即包含如SEQIDNO：120所示的可变重链氨基酸序列和如SEQIDNO：111所示的可变轻链氨基酸序列)竞争的抗体。在另一个实施方案中，本发明涉及与Ab14(即包含具有如SEQIDNO：124所示的氨基酸序列的重链和具有如SEQIDNO：125所示的氨基酸序列的轻链)竞争的抗体。在另一个实施方案中，本发明涉及与Ab15(即包含具有如SEQIDNO：124所示的氨基酸序列的重链和具有如SEQIDNO：126所示的氨基酸序列的轻链)竞争的抗体。在另一个实施方案中，本发明涉及与Ab16(即包含具有如SEQIDNO：124所示的氨基酸序列的重链和具有如SEQIDNO：127所示的氨基酸序列的轻链)竞争的抗体。在另一个实施方案中，本发明涉及与Ab17(即包含具有如SEQIDNO：124所示的氨基酸序列的重链和具有如SEQIDNO：128所示的氨基酸序列的轻链)竞争的抗体。在另一个实施方案中，本发明涉及与Ab18(即包含具有如SEQIDNO：129所示的氨基酸序列的重链和具有如SEQIDNO：125所示的氨基酸序列的轻链)竞争的抗体。在另一个实施方案中，本发明涉及与Ab19(即包含具有如SEQIDNO：129所示的氨基酸序列的重链和具有如SEQIDNO：126所示的氨基酸序列的轻链)竞争的抗体。在另一个实施方案中，本发明涉及与Ab20(即包含具有如SEQIDNO：129所示的氨基酸序列的重链和具有如SEQIDNO：127所示的氨基酸序列的轻链)竞争的抗体。在另一个实施方案中，本发明涉及与Ab21(即包含具有如SEQIDNO：129所示的氨基酸序列的重链和具有如SEQIDNO：128所示的氨基酸序列的轻链)竞争的抗体。在另一个实施方案中，本发明涉及与Ab22(即包含具有如SEQIDNO：130所示的氨基酸序列的重链和具有如SEQIDNO：125所示的氨基酸序列的轻链)竞争的抗体。在另一个实施方案中，本发明涉及与Ab23(即包含具有如SEQIDNO：130所示的氨基酸序列的重链和具有如SEQIDNO：126所示的氨基酸序列的轻链)竞争的抗体。在另一个实施方案中，本发明涉及与Ab24(即包含具有如SEQIDNO：130所示的氨基酸序列的重链和具有如SEQIDNO：127所示的氨基酸序列的轻链)竞争的抗体。在另一个实施方案中，本发明涉及与Ab25(即包含具有如SEQIDNO：130所示的氨基酸序列的重链和具有如SEQIDNO：128所示的氨基酸序列的轻链)竞争的抗体。在另一个实施方案中，本发明涉及与Ab26(即包含具有如SEQIDNO：131所示的氨基酸序列的重链和具有如SEQIDNO：132所示的氨基酸序列的轻链)竞争的抗体。在另一个实施方案中，本发明涉及与Ab27(即包含具有如SEQIDNO：131所示的氨基酸序列的重链和具有如SEQIDNO：133所示的氨基酸序列的轻链)竞争的抗体。在另一个实施方案中，本发明涉及与Ab28(即包含具有如SEQIDNO：131所示的氨基酸序列的重链和具有如SEQIDNO：134所示的氨基酸序列的轻链)竞争的抗体。在另一个实施方案中，本发明涉及与Ab29(即包含具有如SEQIDNO：135所示的氨基酸序列的重链和具有如SEQIDNO：132所示的氨基酸序列的轻链)竞争的抗体。在另一个实施方案中，本发明涉及与Ab30(即包含具有如SEQIDNO：135所示的氨基酸序列的重链和具有如SEQIDNO：133所示的氨基酸序列的轻链)竞争的抗体。在另一个实施方案中，本发明涉及与Ab31(即包含具有如SEQIDNO：135所示的氨基酸序列的重链和具有如SEQIDNO：134所示的氨基酸序列的轻链)竞争的抗体。在另一个实施方案中，本发明涉及与Ab32(即包含具有如SEQIDNO：136所示的氨基酸序列的重链和具有如SEQIDNO：132所示的氨基酸序列的轻链)竞争的抗体。在另一个实施方案中，本发明涉及与Ab33(即包含具有如SEQIDNO：136所示的氨基酸序列的重链和具有如SEQIDNO：133所示的氨基酸序列的轻链)竞争的抗体。在另一个实施方案中，本发明涉及与Ab34(即包含具有如SEQIDNO：136所示的氨基酸序列的重链和具有如SEQIDNO：134所示的氨基酸序列的轻链)竞争的抗体。在另一个实施方案中，本发明涉及与Ab35(即包含具有如SEQIDNO：137所示的氨基酸序列的重链和具有如SEQIDNO：138所示的氨基酸序列的轻链)竞争的抗体。在另一个实施方案中，本发明涉及与Ab36(即包含具有如SEQIDNO：137所示的氨基酸序列的重链和具有如SEQIDNO：139所示的氨基酸序列的轻链)竞争的抗体。在另一个实施方案中，本发明涉及与Ab37(即包含具有如SEQIDNO：137所示的氨基酸序列的重链和具有如SEQIDNO：140所示的氨基酸序列的轻链)竞争的抗体。在另一个实施方案中，本发明涉及与Ab38(即包含具有如SEQIDNO：141所示的氨基酸序列的重链和具有如SEQIDNO：138所示的氨基酸序列的轻链)竞争的抗体。在另一个实施方案中，本发明涉及与Ab39(即包含具有如SEQIDNO：141所示的氨基酸序列的重链和具有如SEQIDNO：139所示的氨基酸序列的轻链)竞争的抗体。在另一个实施方案中，本发明涉及与Ab40(即包含具有如SEQIDNO：141所示的氨基酸序列的重链和具有如SEQIDNO：140所示的氨基酸序列的轻链)竞争的抗体。在另一个实施方案中，本发明涉及与Ab41(即包含具有如SEQIDNO：142所示的氨基酸序列的重链和具有如SEQIDNO：138所示的氨基酸序列的轻链)竞争的抗体。在另一个实施方案中，本发明涉及与Ab42(即包含具有如SEQIDNO：142所示的氨基酸序列的重链和具有如SEQIDNO：139所示的氨基酸序列的轻链)竞争的抗体。在另一个实施方案中，本发明涉及与Ab43(即包含具有如SEQIDNO：142所示的氨基酸序列的重链和具有如SEQIDNO：140所示的氨基酸序列的轻链)竞争的抗体。在另一个实施方案中，本发明涉及与Ab44竞(即包含具有如SEQIDNO：143所示的氨基酸序列的重链和具有如SEQIDNO：144所示的氨基酸序列的轻链)竞争的抗体。在另一个实施方案中，本发明涉及与Ab45(即包含具有如SEQIDNO：143所示的氨基酸序列的重链和具有如SEQIDNO：145所示的氨基酸序列的轻链)竞争的抗体。在另一个实施方案中，本发明涉及与Ab46(即包含具有如SEQIDNO：143所示的氨基酸序列的重链和具有如SEQIDNO：146所示的氨基酸序列的轻链)竞争的抗体。在另一个实施方案中，本发明涉及与Ab47(即包含具有如SEQIDNO：147所示的氨基酸序列的重链和具有如SEQIDNO：144所示的氨基酸序列的轻链)竞争的抗体。在另一个实施方案中，本发明涉及与Ab48(即包含具有如SEQIDNO：147所示的氨基酸序列的重链和具有如SEQIDNO：145所示的氨基酸序列的轻链)竞争的抗体。在另一个实施方案中，本发明涉及与Ab49(即包含具有如SEQIDNO：147所示的氨基酸序列的重链和具有如SEQIDNO：146所示的氨基酸序列的轻链)竞争的抗体。在另一个实施方案中，本发明涉及与Ab50(即包含具有如SEQIDNO：148所示的氨基酸序列的重链和具有如SEQIDNO：144所示的氨基酸序列的轻链)竞争的抗体。在另一个实施方案中，本发明涉及与Ab51(即包含具有如SEQIDNO：148所示的氨基酸序列的重链和具有如SEQIDNO：145所示的氨基酸序列的轻链)竞争的抗体。在另一个实施方案中，本发明涉及与Ab52(即包含具有如SEQIDNO：148所示的氨基酸序列的重链和具有如SEQIDNO：146所示的氨基酸序列的轻链)竞争的抗体。在另一个实施方案中，本发明涉及与Ab53(即包含具有如SEQIDNO：153所示的氨基酸序列的重链和具有如SEQIDNO：139所示的氨基酸序列的轻链)竞争的抗体。在另一个实施方案中，本发明涉及与Ab54(即包含具有如SEQIDNO：154所示的氨基酸序列的重链和具有如SEQIDNO：139所示的氨基酸序列的轻链)竞争的抗体。在另一个实施方案中，本发明涉及与Ab55(即包含具有如SEQIDNO：155所示的氨基酸序列的重链和具有如SEQIDNO：139所示的氨基酸序列的轻链)竞争的抗体。在具体的实施方案中，本发明涉及与包含选自以下的重链可变域和轻链可变域的抗体竞争的结合蛋白，例如抗体：(1)具有选自SEQIDNO：39、SEQIDNO：43、SEQIDNO：44和SEQIDNO：45的氨基酸序列的可变重链；和具有选自SEQIDNO：48、SEQIDNO：52、SEQIDNO：53和SEQIDNO：54氨基酸序列的可变轻链；(2)具有选自SEQIDNO：55、SEQIDNO：59、SEQIDNO：60和SEQIDNO：61的氨基酸序列的可变重链；和具有选自SEQIDNO：64、SEQIDNO：68和SEQIDNO：69的氨基酸序列的可变轻链；(3)具有选自SEQIDNO：84、SEQIDNO：88、SEQIDNO：89、SEQIDNO：90、SEQIDNO：121、SEQIDNO：122和SEQIDNO：123的氨基酸序列的可变重链；和具有选自SEQIDNO：91、SEQIDNO：95和SEQIDNO：96的氨基酸序列的可变轻链；(4)如SEQIDNO：112所示的可变重链氨基酸序列和如SEQIDNO：103所示的可变轻链氨基酸序列；(5)如SEQIDNO：113所示的可变重链氨基酸序列和如SEQIDNO：104所示的可变轻链氨基酸序列；(6)如SEQIDNO：114所示的可变重链氨基酸序列和如SEQIDNO：105所示的可变轻链氨基酸序列；和(7)如SEQIDNO：120所示的可变重链氨基酸序列和如SEQIDNO：111所示的可变轻链氨基酸序列。在另一个具体的实施方案中，本发明涉及与包含如SEQIDNO：119所示的可变重链氨基酸序列和如SEQIDNO：110所示的可变轻链氨基酸序列的抗体竞争的结合蛋白，例如抗体。5.PRLR表位在另一个方面，本发明涉及能够结合PRLR的结合蛋白，例如抗体或其抗原结合片段，其结合包含SEQIDNO：2的氨基酸残基E8、F10、C12、R25、E43、G44、I76、D91、E92、L93、Y94、V95、D96、Y99、I100、E145、F160、K185、D187、H188、Y190和W191中的三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或全部的PRLR的表位。在一个实施方案中，所述能够结合PRLR的结合蛋白，例如抗体或其抗原结合片段，与其中包含至少五个所述氨基酸残基的表位结合。在另一个实施方案中，所述能够结合PRLR的结合蛋白，例如抗体或其抗原结合片段，与其中包含SEQIDNO：2的氨基酸残基E8、F10、C12、R25、E43、G44、I76、D91、E92、L93、Y94、V95、D96、Y99、I100、E145、F160、K185、D187、H188、Y190和W191的全部的表位结合。在具体的实施方案中，与所述表位结合的结合蛋白是选自Ab1、Ab6、chAb6、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24和Ab25的抗体或其抗原结合部分。在另一个方面，本发明涉及能够结合PRLR的结合蛋白，例如抗体或其抗原结合片段，其与包含SEQIDNO：2的氨基酸残基E8、I9、F10、K11、C12、R25、E43、G44、W72、T74、I76、D91、E92、L93、Y94、V95、D96、T98、Y99、I100、W139、L143、E145、F160、K185、D187、H188、Y190和W191中的三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或全部的PRLR的表位结合。在一个实施方案中，所述能够结合PRLR的结合蛋白，例如抗体或其抗原结合片段，与其中包含至少五个所述氨基酸残基的表位结合。在另一个实施方案中，所述能够结合PRLR的结合蛋白，例如抗体或其抗原结合片段，与其中包含SEQIDNO：2的氨基酸残基E8、I9、F10、K11、C12、R25、E43、G44、W72、T74、I76、D91、E92、L93、Y94、V95、D96、T98、Y99、I100、W139、L143、E145、F160、K185、D187、H188、Y190和W191的全部的表位结合。在具体的实施方案中，与所述表位结合的结合蛋白是选自Ab4、Ab7、chAb7、Ab35、Ab36、Ab37、Ab38、Ab39、Ab40、Ab41、Ab42、Ab43、Ab53、Ab54和Ab55的抗体或其抗原结合部分。在另一个实施方案中，与所述表位结合的结合蛋白是选自Ab2、Ab5、chAb5、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33和Ab34的抗体或其抗原结合部分。在另一个方面，本发明涉及能够结合PRLR的结合蛋白，例如抗体或其抗原结合片段，其与包含SEQIDNO：2的氨基酸残基R25、T141、L143、E145、R147、E155、W156、E157、I158、H159、F160、A161、G162、Q163、Q164、F167、S171、R183、K185、D187、H188、W191和W194中的13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个或全部的PRLR的表位结合。在一个实施方案中，所述能够结合PRLR的结合蛋白，例如抗体或其抗原结合片段，与其中包含至少15个所述氨基酸残基的表位结合。在另一个实施方案中，所述能够结合PRLR的结合蛋白，例如抗体或其抗原结合片段，与其中包含SEQIDNO：2的氨基酸残基R25、T141、L143、E145、R147、E155、W156、E157、I158、H159、F160、A161、G162、Q163、Q164、F167、S171、R183、K185、D187、H188、W191和W194的全部的表位结合。在具体的实施方案中，与所述表位结合的结合蛋白是选自Ab3、Ab8、Ab44、Ab45、Ab46、Ab47、Ab48、Ab49、Ab50、Ab51和Ab52的抗体或其抗原结合部分。在另一个方面，本发明涉及能够结合PRLR的结合蛋白，例如抗体或其抗原结合片段，其与包含SEQIDNO：2的氨基酸残基R25、K185、D187、H188或W191中的至少一个、两个、三个、四个或全部的PRLR的表位结合。在一些实施方案中，所述能够结合PRLR的结合蛋白，例如抗体或其抗原结合片段，与其中包含SEQIDNO：2的氨基酸残基R25、K185、D187、H188或W191的全部的PRLR的表位结合。在一个具体的实施方案中，与所述表位结合的结合蛋白是选自Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、chAb5、Ab6、chAb6、Ab7、chAb7、Ab8、chAb8、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35、Ab36、Ab37、Ab38、Ab39、Ab40、Ab41、Ab42、Ab43、Ab44、Ab45、Ab46、Ab47、Ab48、Ab49、Ab50、Ab51、Ab52、Ab53、Ab54和Ab55的抗体或其抗原结合部分。在另一个方面，本发明涉及能够结合PRLR的结合蛋白，例如抗体或其抗原结合片段，其与包含SEQIDNO：2的第91-96位氨基酸的PRLR的表位结合。在具体的实施方案中，与所述表位结合的结合蛋白是选自Ab1、Ab4、Ab6、Ab7、chAb6、chAb7、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab35、Ab36、Ab37、Ab38、Ab39、Ab40、Ab41、Ab42、Ab43、Ab53、Ab54和Ab55的抗体或其抗原结合部分。在另一个实施方案中，与所述表位结合的结合蛋白是选自Ab2、Ab5、chAb5、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33和Ab34的抗体或其抗原结合部分。在另一个方面，本发明涉及能够结合PRLR的结合蛋白，例如抗体或其抗原结合片段，其与具有SEQIDNO：2的至少第8-100位、第185-191位、第8-143位或第183-194位氨基酸之内的残基的表位结合。在具体的实施方案中，与所述表位结合的结合蛋白是选自Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、chAb5、Ab6、chAb6、Ab7、chAb7、Ab8、chAb8、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35、Ab36、Ab37、Ab38、Ab39、Ab40、Ab41、Ab42、Ab43、Ab44、Ab45、Ab46、Ab47、Ab48、Ab49、Ab50、Ab51、Ab52、Ab53、Ab54和Ab55的抗体或其抗原结合部分。在另一个方面，本发明涉及能够结合PRLR且与选自以下的抗体或其抗原结合部分具有相同的表位特异性的结合蛋白，例如抗体或其抗原结合片段：Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、chAb5、Ab6、chAb6、Ab7、chAb7、Ab8、chAb8、Ab9、chAb9、Ab10、chAb10、Ab11、chAb11、Ab12、chAb12、Ab13、chAb13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35、Ab36、Ab37、Ab38、Ab39、Ab40、Ab41、Ab42、Ab43、Ab44、Ab45、Ab46、Ab47、Ab48、Ab49、Ab50、Ab51、Ab52、Ab53、Ab54和Ab55。在以上方面的各种实施方案中，所述结合蛋白(例如抗体或其抗原结合片段)能够调节PRLR的生物学功能。在以上方面的其他实施方案中，所述结合蛋白(例如抗体或其抗原结合片段)能够中和PRLR。在以上方面的其他实施方案中，所述结合蛋白(例如抗体或其抗原结合片段)与不抑制PRLR二聚化的PRLR表位结合。在以上方面的进一步实施方案中，所述结合蛋白(例如抗体或其抗原结合片段)不与PRLR的D2结构域结合。在以上方面的进一步实施方案中，所述结合蛋白(例如抗体或其抗原结合片段)与PRLR的D1结构域的配体结合区结合。在以上方面的其他实施方案中，所述结合蛋白(例如抗体或其抗原结合片段)不与抗体LFA102竞争结合PRLR。在以上方面的其他实施方案中，所述结合蛋白(例如抗体或其抗原结合片段)阻断催乳素与PRLR结合。C.抗体和抗体产生细胞系的制备优选的，本发明的抗PRLR抗体显示降低或中和PRLR活性的高能力，例如，如通过本领域已知的几种体外和体内分析中的任何一种评估的。例如，可以测量PRLR表达细胞系(例如人乳腺癌细胞系T47D)中对PRLR、pSTAT5或ERK1/2磷酸化的抑制。或者，可以测量对PRLR表达细胞系(例如人PRLR转染的Baf3pro-B淋巴样细胞或Nb2-11大鼠淋巴瘤细胞)增殖的抑制。在优选的实施方案中，分离的抗体或其抗原结合部分与人PRLR结合，其中所述抗体或其抗原结合部分以通过表面等离子体共振测定的约0.1s-1或更小的koff速率常数从人PRLR解离，或其以约1x10-6M或更小的IC50抑制人PRLR活性。或者，所述抗体或其抗原结合部分可以如通过表面等离子体共振测定的约1x10-2s-1或更小的koff速率常数从人PRLR解离，或以约1x10-7M或更小的IC50抑制人PRLR活性。或者，所述抗体或其抗原结合部分可以如通过表面等离子体共振测定的约1x10-3s-1或更小的koff速率常数从人PRLR解离，或以约1x10-8M或更小的IC50抑制人PRLR活性。或者，所述抗体或其抗原结合部分可以如通过表面等离子体共振测定的约1x10-4s-1或更小的koff速率常数从人PRLR解离，或以约1x10-9M或更小的IC50抑制人PRLR活性。或者，所述抗体或其抗原结合部分可以如通过表面等离子体共振测定的约1x10-5s-1或更小的koff速率常数从人PRLR解离，或以约1x10-10M或更小的IC50抑制人PRLR活性。或者，所述抗体或其抗原结合部分可以通过表面等离子体共振测定的约1x10-5s-1或更小的koff速率常数从人PRLR解离，或以约1x10-11M或更小的IC50抑制人PRLR活性。催乳素结合PRLR并诱导同源二聚化。PRLR没有内在的激酶活性，但与蛋白激酶例如FYN和JAK2关联(K1ine，J.B.等(1999)J.Biol.Chem.274：35461-35468)。催乳素的结合通过JAK2和胞外信号相关的激酶-1和-2(ERK1和ERK2)激活信号转导与转录活化因子-5(STAT5)(Huang，Y.等，(2006)Oncogene25：7565-7576)。JAK2磷酸化的STAT5A和STAT5B形成同型二聚体和异二聚体，并调控影响细胞生长和分化的基因表达(Hennighausen，L.和Robinson，G.W.(2001)Develop.Cell1：467-475)。催乳素单独激活PRLR刺激细胞分化，而与地塞米松结合激活PRLR则刺激细胞系中乳腺特异性基因的表达，例如γ-酪蛋白(Sasaki，M.等(1996)EndocrineJ.43：45-52)。此外，已经发现PRLR在人乳腺癌和前列腺癌组织中过表达(Li等，CancerRes.，64：4774-4782，2004；Gill等，JClinPathol.，54：956-960，2001；Touraine等，JClinEndocrinolMetab.，83：667-674，1998)。磷酸化和增殖试验表明在此所描述的抗体抑制了催乳素介导的磷酸化和增殖。例如，如实施例2以及表13和14中所示，PRLR抗体显示为抑制PRLR的磷酸化。此外，如实施例2以及表13和14中所示，PRLR抗体显示为PRLR抗体显示为抑制PRLR表达细胞系(例如人PRLR转染的Baf3pro-B淋巴样细胞和Nb2-11大鼠淋巴瘤细胞)的增殖。而且，如在实施例3中所示，PRLR抗体，尤其是AB5，在体内研究中显示为降低肿瘤生长。在此公开的一种特定抗体即Ab12被证明显示PRLR激动剂活性。将抗体如实施例1中所述人源化。通过重新合成可变域或通过诱变的寡核苷酸引物和聚合酶链式反应，或通过允许对于各个CDR移植体的回复突变和其他突变的不同组合在CDR移植的抗体序列中引入框架回复突变。将鼠单克隆PRLR抗体的人源化可变区克隆入IgG表达载体中以用于功能表征。在某些实施方案中，所述抗体包含重链恒定区，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgE、IgM或IgD恒定区。优选地，所述重链恒定区是IgG1重链恒定区或IgG4重链恒定区。而且，所述抗体可以包含轻链恒定区，κ轻链恒定区或λ轻链恒定区。优选地，所述抗体包含κ轻链恒定区。或者，所述抗体部分可以是，例如Fab片段或单链Fv片段。替换Fc部分中的氨基酸残基以改变抗体的效应子功能是本领域已知的(Winter等.USPATNOs.5,648,260；5624821)。抗体的Fc部分介导几种重要的效应子功能，例如细胞因子诱导、ADCC、吞噬作用、补体依赖细胞毒性(CDC)以及抗体和抗原-抗体复合物的半衰期/清除率。在某些情况下，这些效应子功能对于治疗性抗体是需要的；但在其他情况下，可能是不必要的或甚至是有害的，这取决于治疗对象。某些人IgG同种型，尤其是IgG1和IgG3，分别通过与FcγR和补体C1q结合介导ADCC和CDC。新生Fc受体(FcRn)是决定抗体循环半衰期的关键成分。还在另一个实施方案中，在抗体恒定区中，例如抗体的Fc区中至少一个氨基酸残基被替换，从而改变该抗体的效应子功能。一个实施方案提供标记的结合蛋白，其中本发明的抗体或抗体部分衍生或与一个或多个功能分子(例如另一个肽或蛋白质)连接。例如，本发明的标记结合蛋白可以通过将本发明的抗体或抗体部分与一个或多个其他分子实体(例如，另一个抗体(例如双特异性抗体或双体)、可检测试剂、药学试剂、可以介导抗体或抗体部分与另一个分子(例如链霉亲和素核心区或多组氨酸标签)相连的蛋白质或肽、和/或选自有丝分裂抑制剂、抗肿瘤抗生素、免疫调节剂、用于基因治疗的载体、烷化剂、抗血管生成剂、抗代谢物、含硼试剂、化疗保护剂、激素、抗激素剂、皮质类固醇、光活性治疗剂、寡核苷酸、放射性核素剂、拓扑异构酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、放射增敏剂和它们的组合的细胞毒性剂或治疗剂)功能性相连(通过化学偶联、遗传融合、非共价缔合或其他)获得。可用于衍生本发明的抗体或抗体部分的可检测试剂包括荧光化合物。示例性的荧光可检测试剂包括荧光素、异硫氰酸荧光素、罗丹明、5-二甲氨基-1-萘磺酰氯、藻红蛋白等。抗体也可以用可检测酶，例如碱性磷酸酶、辣根过氧化物酶、葡糖氧化酶等衍生。当抗体用可检测酶衍生时，其通过加入所述酶用来产生可检测的反应产物的其它试剂检测。例如，当存在可检测试剂辣根过氧化物酶时，添加过氧化氢和二氨基联苯胺产生可检测的显色的反应产物。抗体还可以用生物素衍生，并通过间接测量抗生物素蛋白或链霉亲和素的结合来检测。本发明的另一个实施方案提供结晶的结合蛋白。优选地，本发明涉及在此公开的完整抗PRLR抗体及其片段的晶体，以及包含此类晶体的制剂和组合物。在一个实施方案中，所述结晶结合蛋白比所述结合蛋白的可溶性对应物具有更长的体内半衰期。在另一个实施方案中，所述结合蛋白在结晶后保持生物学活性。本发明的结晶结合蛋白可以根据本领域已知的和在通过引用并入此文的WO02072636中公开的方法制备。本发明的另一个实施方案提供糖基化结合蛋白，其中所述抗体或其抗原结合部分包含一个或多个糖残基。新生的体内蛋白质产物可能经历进一步加工，称为翻译后修饰。具体地，可以酶促添加糖(糖基)残基，这个过程称为糖基化。所得的带有共价相连的寡糖侧链的蛋白质称为糖基化蛋白或糖蛋白。抗体是在Fc结构域以及可变域中具有一个或多个糖残基的糖蛋白。Fc结构域中的糖残基对于Fc结构域的效应子功能具有重要影响，对于抗体的抗原结合或半衰期具有最小影响(R.Jefferis，Biotechnol.Prog.21(2005)，pp.11-16)。与此相反，可变域的糖基化可能对抗体的抗原结合活性有影响。可变域中的糖基化可能对抗体的抗原结合活性有负面影响，这可能是由于空间阻碍(Co，M.S.等，Mol.Immunol.(1993)30：1361-1367)，或造成提高的抗原亲和性(Wallick，S.C.等，Exp.Med.(1988)168：1099-1109；Wright，A.等，EMBOJ.(1991)10：2717-2723)。本发明的一个方面涉及产生糖基化位点突变体，其中所述结合蛋白的O-或N-连接的糖基化位点被突变。本领域技术人员可以使用标准的公知技术产生此类突变体。保持生物学活性但具有提高或降低的结合活性的糖基化位点突变体是本发明的另一个目的。还在另一个实施方案中，本发明的抗体或其抗原结合部分的糖基化被改变。例如，可以制备去糖基化抗体(即，缺少糖基化的抗体)。例如，可以改变糖基化以提高抗体对抗原的亲和性。此类糖修饰可以通过例如，改变抗体序列内的一个或多个糖基化位点完成。例如，可以进行导致一个或多个可变区糖基化位点消除的一个或多个氨基酸替换，从而消除在该位点处的糖基化。这种去糖基化可以提高抗体对抗原的亲和性。此类方法进一步详细描述于其全文通过引用并入此文的PCT公开WO2003016466A2以及美国专利号5,714,350和6,350,861中。此外或可选地，可以制备具有改变的糖基化类型的本发明的修饰抗体，例如具有减少的岩藻糖残基量的低盐藻糖基化抗体或具有增加的二分GlcNAc结构的抗体。已经证明此类改变的糖基化模式提高抗体的ADCC能力。此类糖修饰可以通过例如在具有改变的糖基化机构的宿主细胞中表达抗体来完成。具有改变的糖基化机构的细胞已经在本领域中有所描述，且可以用作表达本发明的重组抗体的宿主细胞，从而产生具有改变的糖基化的抗体。参见例如，其全文通过引用并入此文的Shields，R.L.等(2002)J.Biol.Chem.277：26733-26740；Umana等(1999)Nat.Biotech.17：176-1以及欧洲专利号EP1,176,195；PCT公开WO03/035835；WO99/5434280。蛋白质糖基化取决于目标蛋白质的氨基酸序列以及表达所述蛋白质的宿主细胞。不同生物体可以产生不同的糖基化酶(例如糖基转移酶和糖苷酶)，和具有不同的可用底物(核苷酸糖)。由于这些因素，蛋白质糖基化模式和糖残基的组成可能根据表达具体蛋白质的宿主系统的不同而不同。在本发明中有用的糖残基可以包括但不限于葡萄糖、半乳糖、甘露糖、岩藻糖、N-乙酰葡萄糖胺和唾液酸。优选地，糖基化结合蛋白包含糖残基以使得其糖基化模式是人的糖基化模式。本领域技术人员已知不同的蛋白质糖基化可以造成不同的蛋白质特性。例如，在微生物宿主例如酵母中产生并用酵母内源途径糖基化的治疗蛋白的效力与在哺乳动物细胞例如CHO细胞系中表达的相同蛋白质相比可能降低。此类糖蛋白在人体中也可能是免疫原性的，且在施用后显示降低的体内半衰期。人和其他动物中的特定受体可以识别特定糖残基并促进蛋白质从血液中快速清除。其他副作用可以包括在蛋白质折叠、溶解度、对蛋白酶的敏感性、运输、转运、区室化、分泌、其他蛋白质或因子的识别、抗原性或变应原性的改变。因此，实施者可能偏好具有特定糖基化组成和模式的治疗蛋白，例如与在人细胞或目标受试动物的物种特异性细胞中产生的糖基化组成和模式相同或至少相似的糖基化组成和模式。可以通过遗传修饰宿主细胞以表达异源糖基化酶来实现与宿主细胞不同的糖基化蛋白的表达。使用本领域已知的技术，实施者可以产生呈现人蛋白质糖基化的抗体或其抗原结合部分。例如，酵母菌株经遗传修饰以表达非天然存在的糖基化酶而使得在这些酵母菌株中产生的糖基化蛋白质(糖蛋白)呈现与动物细胞尤其是人细胞相同的蛋白质糖基化(美国专利公开号20040018590和20020137134以及PCT公开WO2005100584A2)。除结合蛋白之外，本发明还涉及对本发明的此类结合蛋白具有特异性的抗-独特型(抗Id)抗体。抗Id抗体是识别通常与另一抗体的抗原结合区相关的独特决定簇的抗体。抗Id可以通过用结合蛋白或其包含CDR的区域免疫动物来制备。免疫的动物将识别免疫抗体的独特型决定簇和对其作出反应，并产生抗Id抗体。抗Id抗体还可以用作“免疫原”以在再另一种动物中诱导免疫反应，从而产生所谓的抗-抗Id抗体。此外，本领域技术人员将理解，目标蛋白质可以使用经遗传工程改造以表达各种糖基化酶的宿主细胞文库表达，使得文库中的成员宿主细胞产生具有多样的糖基化模式的目标蛋白质。然后实施者可以选择并分离具有特殊的新的糖基化模式的目标蛋白质。优选地，具有特别选择的新型糖基化模式的蛋白质显示改进的或改变的生物学特性。II.抗PRLR抗体药物偶联物(ADC)在此所述的抗PRLR抗体可以与试剂偶联以形成抗PRLR抗体药物偶联物(ADC)。抗体药物偶联物(ADC)可以提高抗体在治疗疾病例如癌症中的治疗效力，因为ADC具有选择性递送一种或多种试剂至靶组织(例如与肿瘤相关的抗原，如表达PRLR的肿瘤)的能力。因此，本发明提供用于治疗用途(例如癌症治疗)的抗PRLRADC。本发明的抗PRLRADC包含与一种或多种药物部分连接的抗PRLR抗体，即与PRLR特异性结合的抗体。本发明的ADC的特异性由抗体即抗PRLR抗体的特异性决定。在一个实施方案中，本发明的抗PRLR抗体与一种或多种细胞毒素连接，所述细胞毒素内部递送至表达PRLR的转化癌细胞。以下提供可用于本发明的抗PRLRADC中的药物的实例，以及可以用于偶联所述抗体和所述一个或多个药物的接头。术语“药物”和“试剂”在此可互换使用。术语“连接的”和“偶联的”在此也可互换使用。A.用于偶联的药物本发明的抗PRLR抗体可以用于ADC以使一种或多种药物靶向于目标细胞，例如表达PRLR的转化癌细胞。本发明的抗PRLRADC提供例如能够降低抗癌治疗中常见副作用的靶向治疗，因为所述一种或多种药物被递送至特定细胞。以下提供可用于本发明ADC中的药物(即可与本发明的抗PRLR抗体偶联的药物)的实例，其包括有丝分裂抑制剂、抗肿瘤抗生素、免疫调节剂、基因治疗载体、烷化剂、抗血管生成剂、抗代谢物、含硼试剂、化疗保护剂、激素试剂、皮质类固醇、光活性治疗剂、寡核苷酸、放射性同位素、放射增敏剂、拓扑异构酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和它们的组合。1.有丝分裂抑制剂本发明的抗PRLR抗体可与一种或多种用于治疗癌症的有丝分裂抑制剂偶联。如在此所用，术语“有丝分裂抑制剂”是指阻断有丝分裂或细胞分裂(对癌症细胞尤其重要的一种生物学过程)的细胞毒性和/或治疗剂。有丝分裂抑制剂一般通过影响微管聚合或微管解聚干扰微管，从而阻止细胞分裂。因此，在一个实施方案中，本发明的抗PRLR抗体与一种或多种通过抑制微管蛋白聚合干扰微管形成的有丝分裂抑制剂偶联。在一个实施方案中，本发明的ADC中所用的有丝分裂抑制剂是Ixempra(伊沙匹隆)。以下提供可用于本发明的抗PRLRADC的有丝分裂抑制剂的实例。a.海兔毒素本发明的抗PRLR抗体可以与至少一种海兔毒素偶联。海兔毒素是分离自印度洋海兔截尾海兔(Dolabellaauricularia)的短肽化合物(参见Pettit等，J.Am.Chem.Soc.，1976，98，4677)。海兔毒素的实例包括海兔毒素10和海兔毒素15。海兔毒素15(来自截尾海兔的七亚基缩肽)是结构上与抗微管剂海兔毒素10(获自相同生物的五亚基肽)相关的强效抗有丝分裂剂。因此，在一个实施方案中，本发明的抗PRLRADC包含如在此所述的抗PRLR抗体和至少一种海兔毒素。如下所述的阿里他汀是海兔毒素10的合成衍生物。b.阿里他汀本发明的抗PRLR抗体可以与至少一种阿里他汀偶联。阿里他汀代表通常通过干扰微管动力学和GTP水解显示为具有抗癌活性的一类海兔毒素类似物，从而抑制细胞分裂。例如，阿里他汀E(美国专利号5,635,483)是海洋天然产物海兔毒素10的合成类似物，通过结合微管蛋白上与抗癌药长春新碱相同的位点抑制微管蛋白聚合的化合物(G.R.Pettit，Prog.Chem.Org.Nat.Prod，70：1-79(1997))。海兔毒素10、阿里他汀PE和阿里他汀E是具有四个氨基酸的线性肽，其中三个氨基酸是海兔毒素类化合物特有的。有丝分裂抑制剂的阿里他汀亚类的示例性实施方案包括但不限于，单甲基阿里他汀D(MMAD或阿里他汀D衍生物)、单甲基阿里他汀E(MMAE或阿里他汀E衍生物)、单甲基阿里他汀F(MMAF或阿里他汀F衍生物)、阿里他汀F苯二胺(AFP)、阿里他汀EB(AEB)、阿里他汀EFP(AEFP)和5-苯甲酰戊酸-AE酯(AEVB)。阿里他汀衍生物的合成和结构描述于在此各自通过引用并入此文的美国专利申请公开号2003-0083263，2005-0238649和2005-0009751；国际专利公开号WO04/010957、国际专利公开号WO02/088172以及美国专利号6,323,315；6,239,104；6,034,065；5,780,588；5,665,860；5,663,149；5,635,483；5,599,902；5,554,725；5,530,097；5,521,284；5,504,191；5,410,024；5,138,036；5,076,973；4,986,988；4,978,744；4,879,278；4,816,444和4,486,414。在一个实施方案中，本发明的抗PRLR抗体与至少一个阿里他汀F(单甲基阿里他汀F)偶联。单甲基阿里他汀F(MMAF)通过阻断微管蛋白的聚合抑制细胞分裂。与其不带电的对应MMAE相比，它具有降低其细胞毒素活性的带电的C-末端苯丙氨酸残基。由于其超强毒性，其本身不能用作药物，但可以与将其指引至癌细胞的单克隆抗体(mAb)相连。在一个实施方案中，连接抗PRLR抗体的接头在细胞外液中是稳定的，但一旦偶联物进入肿瘤细胞，所述接头被组织蛋白酶切割，从而激活抗有丝分裂机制。在一个实施方案中，本发明的抗PRLR抗体与至少一个MMAE(单甲基阿里他汀E)偶联。单甲基阿里他汀E(MMAE，vedotin)通过阻断微管蛋白的聚合抑制细胞分裂。由于其超强毒性，其本身也不能用作药物。在最近的癌症治疗发展中，它与识别癌细胞中的特定标记物表达的单克隆抗体(mAb)连接，并且将MMAE指引到癌细胞。在一个实施方案中，将MMAE连接至抗PRLR抗体的接头在细胞外液(即细胞外部的培养基或环境)中是稳定的，但一旦ADC与特定癌细胞抗原结合并进入癌细胞，所述接头被组织蛋白酶切割，从而释放毒性MMAE并激活强效的抗有丝分裂机制。以下提供MMAF和MMAE的结构。c.类美登素本发明的抗PRLR抗体可以与至少一种类美登素偶联。类美登素是最初从高等植物卫矛科、鼠李科和大戟科以及苔藓的某些种中分离的强效抗肿瘤剂(Kupchan等，J.Am.Chem.Soc.94：1354-1356[1972]；Wani等，J.Chem.Soc.Chem.Commun.390：[1973]；Powell等，J.Nat.Prod.46：660-666[1983]；Sakai等l，J.Nat.Prod.51：845-850[1988]；和Suwanborirux等，Experientia46：117-120[1990])。证据表明类美登素通过抑制微管的蛋白质微管蛋白的聚合从而阻止微管形成来抑制有丝分裂(参见例如美国专利号6,441,163和Remillard等，Science，189，1002-1005(1975))。已经显示类美登素使用细胞培养模型在体外和使用实验室动物模型在体内抑制肿瘤细胞生长。此外，类美登素的细胞毒性比常规化疗剂，例如氨甲喋呤、柔红霉素和长春新碱高1000倍(参见例如美国专利号5,208,020)。本领域已知类美登素包括美登素、美登醇、美登醇的C-3酯以及其他美登醇类似物和衍生物(参见例如，各自通过引用并入此文的美国专利号5,208,020和6,441,163)。美登醇的C-3酯可以是天然存在的或合成衍生的。此外，天然存在的和合成的C-3美登醇酯均可归为简单羧酸的C-3酯，或N-甲基-L-丙氨酸衍生物的C-3酯，后者比前者细胞毒性更强。合成的类美登素类似物也是本领域已知的且描述于，例如Kupchan等，J.Med.Chem.，21，31-37(1978)中。用于本发明的ADC中的合适类美登素可以使用本领域已知的方法从天然来源分离、合成产生或半合成产生。此外，类美登素可以任何合适的方式修饰，只要在最终的偶联物分子中保持足够的细胞毒性。在这方面，类美登素缺少抗体可以连接的合适官能团。理想的是使用连接部分将类美登素连接至抗体以形成偶联物，且在第IIB节中更加详细地描述。以下提供示例性类美登素，mertansine(DM1)，的结构。类美登素的代表性实例包括但不限于DM1(N2′-去乙酰基-N2′-(3-巯基-1-氧代丙基)-美登素；也称为mertansine，药物类美登素1；ImmunoGen，Inc.；也参见Chari等(1992)CancerRes52：127)、DM2、DM3(N2′-去乙酰基-N2′-(4-巯基-1-氧代戊基)-美登素)、DM4(4-甲基-4-巯基-1-氧代戊基-美登素)和美登醇(合成的类美登素类似物)。类美登素的其他实例描述于通过引用并入此文的美国专利号8,142,784中。安丝菌素是从各种细菌来源分离的一组类美登素抗生素。这些化合物具有强效的抗肿瘤活性。代表性实例包括但不限于安丝菌素P1、安丝菌素P2、安丝菌素P3和安丝菌素P4。在一个实施方案中，本发明的抗PRLR抗体与至少一个DM1偶联。在一个实施方案中，本发明的抗PRLR抗体与至少一个DM2偶联。在一个实施方案中，本发明的抗PRLR抗体与至少一个DM3偶联。在一个实施方案中，本发明的抗PRLR抗体与至少一个DM4偶联。d.植物生物碱本发明的抗PRLR抗体可与至少一种植物生物碱例如紫杉烷或长春花生物碱偶联。植物生物碱是来自某些植物类型的化疗治疗剂。长春花生物碱从长春花植物(长春花，catharanthusrosea)制得，而紫杉烷类从太平洋紫杉树(紫杉，taxus)的树皮制得。长春花生物碱和紫杉烷类均已知作为抗微管剂，且在以下更加详细地描述。紫杉烷类本发明的抗PRLR抗体可与至少一种紫杉烷偶联。如在此所用，术语“紫杉烷”是指具有微管作用机制的一类抗肿瘤剂，且其结构包括紫杉烷环结构和对于细胞抑制活性所需的立体定向的侧链。术语“紫杉烷”还包括各种已知的衍生物，包括亲水性衍生物和疏水性衍生物。紫杉烷衍生物包括但不限于，在国际专利公开号WO99/18113中所述的半乳糖和甘露糖衍生物；在WO99/14209中所描述的哌嗪基和其它衍生物；在WO99/09021、WO98/22451和美国专利号5,869,680中所述的紫杉烷衍生物；在WO98/28288中所述的6-硫代衍生物；在美国专利号5,821,263中所述的亚磺酰胺衍生物，以及在美国专利号5,415,869中所述的紫杉醇衍生物，其各个通过引用并入此文。紫杉烷化合物之前也描述于全部通过引用明确并入此文的美国专利号5,641,803、5,665,671、5,380,751、5,728,687、5,415,869、5,407,683、5,399,363、5,424,073、5,157,049、5,773,464、5,821,263、5,840,929、4,814,470、5,438,072、5,403,858、4,960,790、5,433,364、4,942,184、5,362,831、5,705,503和5,278,324。紫杉烷的进一步实例包括但不限于，多西他赛(泰索帝；SanofiAventis)、紫杉醇(Abraxane或紫杉醇；AbraxisOncology)和纳米颗粒紫杉醇(ABI-007/Abraxene；AbraxisBioscience)。在一个实施方案中，本发明的抗PRLR抗体与至少一个多西他赛偶联。在一个实施方案中，本发明的抗PRLR抗体与至少一个紫杉醇偶联。长春花生物碱在一个实施方案中，本发明的抗PRLR抗体与至少一种长春花生物碱偶联。长春花生物碱是一类细胞周期特异性药物，其通过作用于微管蛋白并阻止微管形成来抑制癌细胞分裂的能力而起作用。可用于本发明的ADC的长春花生物碱的实例包括但不限于硫酸长春地辛、长春新碱、长春花碱和长春瑞滨。2.抗肿瘤抗生素本发明的抗PRLR抗体可与至少一种或多种用于治疗癌症的抗肿瘤抗生素偶联。如在此所述，术语“抗肿瘤抗生素”是指通过干扰DNA阻断细胞生长且由微生物产生的抗肿瘤药物。通常，抗肿瘤抗生素打断DNA链或者减慢或停止DNA合成。可包括于本发明的抗PRLRADC中的抗肿瘤抗生素的实例包括但不限于放线菌素(例如吡咯并[2，1-c][1，4]苯二氮)、蒽环类抗生素、卡利奇霉素和倍癌霉素，其在以下更加详细地描述。a.放线菌素本发明的抗PRLR抗体可与至少一种放线菌素偶联。放线菌素是从链霉菌(Streptomyces)属细菌分离的抗肿瘤抗生素的一个子类。代表性示例放线菌素包括但不限于放线菌素D(Cosmegen[也称为放线菌素、更生霉素、放线菌素IV、放线菌素C1]，Lundbeck，Inc.)、安曲霉素、奇卡霉素A、DC-18、甲基氨茴霉素、新茴霉素A、新茴霉素B、porothramycin、porothramycinB、SG2285、西班米星、西伯里亚霉素和托马霉素。在一个实施方案中，本发明的抗PRLR抗体与至少一种吡咯并[2，1-c][1，4]苯二氮(PBD)偶联。PDB的实例包括但不限于安曲霉素、奇卡霉素A、DC-81、甲基氨茴霉素、新茴霉素A、新茴霉素B、porothramycin、porothramycinB、SG2285、西班米星、西伯里亚霉素和托马霉素。因此，在一个实施方案中，本发明的抗PRLR抗体与至少一种放线菌素，例如放线菌素D，或至少一种PBD，例如吡咯并苯二氮(PBD)二聚体，偶联。b.蒽环类抗生素本发明的抗PRLR抗体可与至少一种蒽环类抗生素偶联。蒽环类抗生素是从链霉菌属细菌分离的抗肿瘤抗生素的一个子类。代表性实例包括但不限于柔红霉素(Cerubidine，BedfordLaboratories)、多柔比星(阿霉素，BedfordLaboratories；也称为盐酸阿霉素、羟基柔红霉素和Rubex)、表柔比星(Ellence，Pfizer)和伊达比星(Idamycin；PfizerInc.)。因此，在一个实施方案中，本发明的抗PRLR抗体与至少一种蒽环类抗生素例如多柔比星偶联。c.卡利奇霉素本发明的抗PRLR抗体可与至少一种卡利奇霉素偶联。卡利奇霉素是来自土壤生物棘孢小单孢菌(Micromonosporaechinospora)的烯二炔抗生素家族。卡利奇霉素结合DNA的小沟并诱导双链DNA断裂，导致比其他化疗剂增加100倍的细胞死亡(Damle等(2003)CurrOpinPharmacol3：386)。可用作本发明的药物偶联物的卡利奇霉素制剂是本领域已知的，参见美国专利号5,712,374、5,714,586、5,739,116、5,767,285、5,770,701、5,770,710、5,773,001和5,877,296。可以使用的卡利奇霉素的结构类似物包括但不限于γ1I、α2I、α3I、N-乙酰基-γ1I、PSAG和θI1(Hinman等，CancerResearch53：3336-3342(1993)，Lode等，CancerResearch58：2925-2928(1998)以及之前提及的美国专利号5,712,374、5,714,586、5,739,116、5,767,285、5,770,701、5,770,710、5,773,001和5,877,296)。因此，在一个实施方案中，本发明的抗PRLR抗体与至少一种卡利奇霉素偶联。d.倍癌霉素本发明的抗PRLR抗体可与至少一种倍癌霉素偶联。倍癌霉素是从链霉菌属细菌分离的抗肿瘤抗生素的一个子类(参见Nagamura和Saito(1998)ChemistryofHeterocyclicCompounds，Vol.34，No.12)。倍癌霉素与DNA的小沟结合并使N3位置的核碱基腺嘌呤烷基化(Boger(1993)PureandApplChem65(6)：1123；及Boger和Johnson(1995)PNASUSA92：3642)。倍癌霉素的合成类似物包括但不限于阿来多新、比折来新和卡折来新。因此，在一个实施方案中，本发明的抗PRLR抗体与至少一种倍癌霉素偶联。e.其他抗肿瘤抗生素除之前所述的之外，可用于本发明的抗PRLRADC的其他抗肿瘤抗生物包括博来霉素(Blenoxane，Bristol-MyersSquibb)、丝裂霉素和普卡霉素(也称为光辉霉素)。3.免疫调节剂本发明的抗PRLR抗体可与至少一种免疫调节剂偶联。如在此所用，术语“免疫调节剂”是指能刺激或改变免疫反应的试剂。在一个实施方案中，免疫调节剂是增强受试者免疫反应的免疫刺激剂。在另一个实施方案中，免疫调节剂是预防或降低受试者免疫反应的免疫抑制剂。免疫调节剂可以调节骨髓细胞(单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、巨核细胞(meagakaryocyte)和粒细胞)或淋巴样细胞(T细胞、B细胞和自然杀伤(NK)细胞)和其任何进一步分化的细胞。代表性实例包括但不限于卡介苗(BCG)和左旋咪唑(Ergamisol)。可用于本发明的ADC的免疫调节剂的其他实例包括但不限于癌症疫苗、细胞因子和免疫调节基因治疗。a.癌症疫苗本发明的抗PRLR抗体可与癌症疫苗偶联。如在此所用，术语“癌症疫苗”是指引起肿瘤特异性的免疫反应的组合物(例如肿瘤抗原和细胞因子)。通过施用癌症疫苗，或在本发明的情况下施用包含抗PRLR抗体和癌症疫苗的ADC在受试者本身的免疫系统中引起反应。在优选的实施方案中，免疫反应造成体内肿瘤细胞(例如原发性或转移性肿瘤细胞)的根除。癌症疫苗的使用通常涉及施用例如存在于特定癌症细胞表面上或存在于显示为促进癌症形成的特定传染原表面上的特定抗原或抗原组。在一些实施方案中，癌症疫苗用于预防目的，在其他实施方案中，用于治疗目的。可用于本发明的抗PRLRADC的癌症疫苗的非限制性实例包括但不限于重组二价人乳头瘤病毒(HPV)疫苗16和18型疫苗(Cervarix，GlaxoSmithKline)、重组四价人乳头瘤病毒(HPV)6、11、16和18型疫苗(Gardasil，Merck&Company)和sipuleucel-T(Provenge，Dendreon)。因此，在一个实施方案中，本发明的抗PRLR抗体与至少一种作为免疫刺激剂或免疫抑制剂的癌症疫苗偶联。b.细胞因子本发明的抗PRLR抗体可与至少一种细胞因子偶联。术语“细胞因子”通常是指由一个细胞群体释放的作为细胞间介质作用于另一种细胞的蛋白质。细胞因子直接在肿瘤位点处刺激免疫效应细胞和基质细胞并增强细胞毒性效应细胞对肿瘤细胞的识别(Lee和Margolin(2011)Cancers3：3856)。大量动物肿瘤模型研究已经表明，细胞因子具有广泛的抗肿瘤活性，且这已经转化为大量基于细胞因子的癌症治疗的方法(Lee和Margoli，同上)。近年已经有进入针对晚期癌症患者临床试验的多种细胞因子，包括GM-CSF、IL-7、IL-12、IL-15、IL-18和IL-21(Lee和Margoli，同上)。可用于本发明ADC的细胞因子的实例包括但不限于甲状旁腺激素；甲状腺素；胰岛素；前胰岛素；松弛素；前松弛素；糖蛋白激素例如促卵泡激素(FSH)、促甲状腺激素(TSH)和促黄体生成激素(LH)；肝生长因子；成纤维细胞生长因子；催乳素；胎盘催乳素；肿瘤坏死因子；缪勒氏管抑制物质；小鼠促性腺激素相关肽；抑制素；激活素；血管内皮生长因子；整联蛋白；促血小板生成素(TPO)；神经生长因子例如NGF；血小板生长因子；转化生长因子(TGF)；胰岛素样生长因子-I和-II；促红细胞生成素(EPO)；骨诱导因子；干扰素例如干扰素α、β和γ；集落刺激因子(CSF)；粒细胞-巨噬细胞-CSF(GM-CSF)；和粒细胞-CSF(G-CSF)；白细胞介素(IL)例如IL-1、IL-1α、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-11、IL-12；肿瘤坏死因子；和其他多肽因子，包括LIF和kit配体(KL)。如在此所用，术语细胞因子包括来自天然来源或来自重组细胞培养物的蛋白质和天然序列细胞因子的生物活性等同物。因此，在一个实施方案中，本发明提供包含如在此所述的抗PRLR抗体和细胞因子的ADC。c.集落刺激因子(CSF)本发明的抗PRLR抗体可与至少一种集落刺激因子(CSF)偶联。集落刺激因子(CSF)是协助骨髓产生红细胞的生长因子。因为某些癌症治疗(例如化疗)可能影响白血细胞(其帮助抵抗感染)，可以引入集落刺激因子以帮助支撑白细胞水平并加强免疫系统。集落刺激因子还可在骨髓移植后用于帮助新骨髓开始产生白细胞。可用于本发明抗PRLRADC的CSF的代表性实例包括但不限于促红细胞生成素(依泊亭)、非格司亭(Neopogen，也称为粒细胞集落刺激因子(G-CSF)；Amgen，Inc.)、沙格司亭(leukine(粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子和GM-CSF)；GenzymeCorporation)、promegapoietin和奥普瑞白介素(重组IL-11；Pfizer，Inc.)。因此，在一个实施方案中，本发明提供包含如在此所述的抗PRLR抗体和CSF的ADC。4.基因治疗本发明的抗PRLR抗体可与至少一种用于基因治疗的核酸(直接或间接通过载体)偶联。基因治疗通常是指将遗传物质引入细胞中，由此所述遗传物质设计用于治疗疾病。当涉及免疫调节剂时，基因治疗用于刺激受试者抑制癌细胞增殖或杀死癌细胞的天然能力。在一个实施方案中，本发明抗PRLRADC包含编码功能性治疗基因的核酸，其用于替代与癌症有关的突变或功能失调(例如截断)的基因。在其他实施方案中，本发明的抗PRLRADC包含编码治疗癌症的治疗性蛋白质或另外地用于产生治疗癌症的治疗性蛋白质的核酸。编码治疗性基因的核酸可与抗PRLR抗体直接偶联，或者可以通过载体与抗PRLR抗体偶联。可用于递送基因治疗的核酸的载体的实例包括但不限于病毒载体或脂质体。5.烷化剂本发明的抗PRLR抗体可与一种或多种烷化剂偶联。烷化剂是一类将烷基基团连接至DNA的抗肿瘤化合物。可用于本发明ADC的烷化剂的实例包括但不限于烷基磺酸酯、乙烯亚胺(ethylenimime)、甲胺衍生物、环氧化物、氮芥、亚硝基脲、三嗪和肼。a.烷基磺酸酯本发明的抗PRLR抗体可与至少一种烷基磺酸酯偶联。烷基磺酸酯是烷化剂的子类，具有通式：R-SO2-O-R1，其中R和R1通常是烷基或芳基。烷基磺酸酯的代表实例包括但不限于白消安(马利兰，GlaxoSmithKline；白舒非IV，PDLBioPharma，Inc)。b.氮芥本发明的抗PRLR抗体可与至少一种氮芥偶联。抗癌化合物的该子类的代表性实例包括但不限于苯丁酸氮芥(瘤可宁，GlaxoSmithKline)、环磷酰胺(癌得星，Bristol-MyersSquibb；Neosar，Pfizer，Inc.)、雌氮芥(雌莫司汀磷酸钠或依立适，Pfizer，Inc.)、异环磷酰胺(Ifex，Bristol-MyersSquibb)、二氯甲基二乙胺(Mustargen，LundbeckInc.)和美法仑(爱克兰或L-Pam或苯丙氨酸氮芥；GlaxoSmithKline)。c.亚硝基脲本发明的抗PRLR抗体可与至少一种亚硝基脲偶联。亚硝基脲是脂溶性的烷化剂子类。代表性实例包括但不限于卡莫司汀(BCNU[也称为BiCNU、N，N-双(2-氯乙基)-N-亚硝基脲]或1，3-双(2-氯乙基)-l-亚硝基脲]，Bristol-MyersSquibb)、福莫司汀(也称为武活龙)、洛莫司汀(CCNU或1-(2-氯乙基)-3-环己基-1-亚硝基脲，Bristol-MyersSquibb)、尼莫司汀(也称为ACNU)和链脲佐菌素(Zanosar，TevaPharmaceuticals)。d.三嗪和肼本发明的抗PRLR抗体可与至少一种三嗪或肼偶联。三嗪和肼是含氮烷化剂的子类。在一些实施方案中，这些化合物自动降解或可代谢以产生促进烷基转移至核酸、肽和/或多肽的烷基重氮盐中间体，从而导致诱变、致癌或细胞毒性效果。代表性实例包括但不限于氮烯唑胺(DTIC-Dome，BayerHealthcarePharmaceuticalsInc.)、甲基苄肼(Mutalane，Sigma-TauPharmaceuticals，Inc.)和替莫唑胺(Temodar，ScheringPlough)。e.其他烷化剂本发明的抗PRLR抗体可与至少一种乙烯亚胺、甲胺衍生物或环氧化物偶联。乙烯亚胺是通常包含至少一个氮丙啶环的烷化剂子类。环氧化物代表特征是仅具有三个环原子的环状醚的烷化剂子类。乙烯亚胺的代表性实例包括但不限于thiopeta(Thioplex，Amgen)、地吖醌(也称为氮丙啶基苯醌(AZQ))和丝裂霉素C。丝裂霉素C是包含氮丙啶环烷的天然产物，其表现为通过与交联DNA诱导细胞毒性(DorrRT等，CancerRes.1985；45：3510；KennedyKA等CancerRes.1985；45：3541)。甲基胺衍生物及其类似物的代表性实例包括但不限于六甲蜜胺(克瘤灵，MGIPharma，Inc.)，其也被称为六甲基胺和六甲密胺。环氧化物这类抗癌化合物的代表性实例包括但不限于二去水卫矛醇。二去水卫矛醇(1，2：5，6-去水卫矛醇)化学上与氮丙啶相关，且通常通过如上所述的相似机制促进烷基转移。二溴卫矛醇水解成二去水矛醇，并因此是环氧化物的前药(SelleiC等，CancerChemotherRep.1969；53：377)。6.抗血管生成剂本发明的抗PRLR抗体可与至少一种抗血管生成剂偶联。抗血管生成剂抑制新血管的生长。抗血管生成剂通过各种方式发挥其作用。在一些实施方案中，这些试剂干扰生长因子达到其靶标的能力。例如，血管内皮生长因子(VEGF)是通过结合细胞表面上的特定受体参与启动血管生成的主要蛋白之一。因此，某些抗血管生成剂阻止VEGF与其同源受体的相互作用，阻止VEGF启动血管生成。在其他实施方案中，这些试剂干扰细胞内信号传导级联。例如，一旦细胞表面上的特定受体被触发，其他化学信号的级联被启动以促进血管生长。因此，某些已知促进有助于例如细胞增殖的细胞内信号传导级联的酶，例如某些酪氨酸激酶是用于癌症治疗的靶标。在其他实施方案中，这些试剂干扰细胞间信号传导级联。还在其他实施方案中，这些试剂使激活并促进细胞生长的特定靶标失能，或直接干扰血管细胞的生长。已经在超过300种具有大量直接和间接抑制效果的物质中发现了血管生成抑制特征。可用于本发明ADC的抗血管生成剂的代表性实例包括但不限于血管抑素、ABXEFG、C1-1033、PKI-166、EGF疫苗、EKB-569、GW2016、ICR-62、EMD55900、CP358、PD153035、AG1478、IMC-C225(爱必妥)、ZD1839(易瑞沙)、OSI-774、厄洛替尼(特罗凯)、血管抑素、抑制蛋白、内皮抑素、BAY12-9566和w/氟尿嘧啶或多柔比星、血管能抑素、carboxyamidotriozole及与紫杉醇、EMD121974、S-24、vitaxin、二甲基磺醌醋酸、IM862、白细胞介素-12、白细胞介素-2、NM-3、HuMV833、PTK787、RhuMab、angiozyme(核酶)、IMC-1C11、尼华斯他、马马司他、普啉司他、BMS-275291、COL-3、MM1270、SU101、SU6668、SU11248、SU5416、与紫杉醇、与吉西他滨和顺铂、以及与伊立替康和顺铂及与放射、替可加兰、替莫唑胺和PEG干扰素α2b、四硫钼酸盐、TNP-470、沙利度胺、CC-5013且与泰索帝、肿瘤抑素、2-甲氧雌二醇、VEGF陷阱、mTOR抑制剂(deforolimus、依维莫司(Afinitor，NovartisPharmaceuticalCorporation)和替西罗莫司(Torisel，Pfizer，Inc.))、酪氨酸激酶抑制剂(例如厄洛替尼(特罗凯，Genentech，Inc.)、伊马替尼(Gleevec，NovartisPharmaceuticalCorporation)、吉非替尼(易瑞沙，AstraZenecaPharmaceuticals)、达沙替尼(Sprycel，Brystol-MyersSquibb)、舒尼替尼(索坦，Pfizer，Inc.)、尼洛替尼(泰息安，NovartisPharmaceuticalCorporation)、拉帕替尼(泰克博，GlaxoSmithKlinePharmaceuticals)、索拉非尼(Nexavar，BayerandOnyx)、磷酸肌醇-3激酶(PI3K)。7.抗代谢物本发明的抗PRLR抗体可与至少一种抗代谢物偶联。抗代谢物是与细胞内的正常物质非常相似的化疗治疗剂类型。当细胞将抗代谢物并入细胞内代谢中时，结果对细胞是负面的，例如细胞不能分裂。抗代谢物根据其干扰的物质分类。可用于本发明ADC的抗代谢物的实例包括但不限于叶酸拮抗剂(例如甲氨蝶呤)、嘧啶拮抗剂(例如5-氟尿嘧啶、氟尿苷(foxuridine)、阿糖胞苷、卡培他滨和吉西他滨)、嘌呤拮抗剂(例如6-巯基嘌呤和6-硫鸟嘌呤)和腺苷脱氨酶抑制剂(例如克拉屈滨、氟达拉滨、奈拉滨和喷司他丁)，如以下更详细描述的。a.叶酸拮抗剂本发明的抗PRLR抗体可与至少一种叶酸拮抗剂偶联。叶酸拮抗剂是结构上与叶酸相似的抗代谢物子类。代表性实例包括但不限于甲氨蝶呤、4-氨基-叶酸(也称为氨基蝶呤和4-氨基蝶酸)、洛美曲索(LMTX)、培美曲塞(Alimpta，EliLillyandCompany)和三甲曲沙(Neutrexin，BenVenueLaboratories，Inc.)。b.嘌呤拮抗剂本发明的抗PRLR抗体可与至少一种嘌呤拮抗剂偶联。嘌呤类似物是结构上与称为嘌呤的一组化合物相似的抗代谢物子类。嘌呤拮抗剂的代表性实例包括但不限于硫唑嘌呤(Azasan，Salix；Imuran，GlaxoSmithKline)、克拉屈滨(Leustatin[也称为2-CdA]，JanssenBiotech，Inc.)、巯基嘌呤(Purinethol[也称为6-巯基乙醇]，GlaxoSmithKline)、氟达拉滨(福达华，GenzymeCorporation)、喷司他丁(尼喷提，也称为2′-脱氧柯福霉素(DCF))和6-硫鸟嘌呤(Lanvis[也称为硫鸟嘌呤]，GlaxoSmithKline)。c.嘧啶拮抗剂本发明的抗PRLR抗体可与至少一种嘧啶拮抗剂偶联。嘧啶拮抗剂是结构上与称为嘧啶的一组化合物相似的抗代谢物子类。嘧啶拮抗剂的代表性实例包括但不限于阿扎胞苷(维达扎，CelgeneCorporation)、卡培他滨(希罗达，RocheLaboratories)、阿糖胞苷(也称为胞嘧啶阿拉伯糖苷和阿拉伯糖胞嘧啶，BedfordLaboratories)、地西他滨(达克金，EisaiPharmaceuticals)、5-氟尿嘧啶(Adrucil，TevaPharmaceuticals；Efudex，ValeantPharmaceuticals，Inc)、5-氟-2’-脱氧尿苷5’-磷酸(FdUMP)、三磷酸5-氟尿嘧啶和吉西他滨(健择，EliLillyandCompany)。8.含硼试剂本发明的抗PRLR抗体可与至少一种含硼试剂偶联。含硼试剂包含干扰细胞增殖的一类癌症治疗化合物。含硼试剂的代表性实例包括但不限于borophycin和硼替佐米(万珂，MilleniumPharmaceuticals)。9.化疗保护剂本发明的抗PRLR抗体可与至少一种化疗保护剂偶联。化疗保护药是帮助保护机体对抗化疗的特定毒性效应的一类化合物。化疗保护剂可与各种化疗剂一起施用以保护健康细胞不受化疗药物的毒性效应的影响，同时允许用施用的化疗剂治疗癌细胞。代表性化疗保护剂包括但不限于用于降低与顺铂累积剂量有关的肾毒性的阿米福汀(氨磷汀，Medimmune，Inc.)、用于治疗由施用蒽环类药物(Totect)引起的外渗和用于治疗由施用抗肿瘤抗生素多柔比星(Zinecard)引起的心脏有关并发症的右丙亚胺(Totect，ApricusPharma；Zinecard)和在异环磷酰胺的化疗治疗过程中用于预防出血性膀胱炎的美司钠(美司那，Bristol-MyersSquibb)。10.激素剂本发明的抗PRLR抗体可与至少一种激素剂偶联。激素剂(包括合成激素)是干扰内分泌系统内源产生的激素的产生或活性的化合物。在一些实施方案中，这些化合物干扰细胞生长或产生细胞毒性效应。非限制性实例包括雄激素、雌激素、醋酸甲羟孕酮(普维拉，Pfizer，Inc.)和孕激素。11.抗激素剂本发明的抗PRLR抗体可与至少一种抗激素剂偶联。“抗激素”剂是抑制某些内源激素产生和/或阻止其功能的试剂。在一个实施方案中，抗激素剂干扰选自雄激素、雌激素、孕酮和促性腺激素(goanadotropin)释放激素的活性，从而干扰各种癌细胞的生长。抗激素剂的代表性实例包括但不限于氨鲁米特、阿那曲唑(瑞宁得，AstraZenecaPharmaceuticals)、比卡鲁胺(康士得，AstraZenecaPharmaceuticals)、醋酸环丙孕酮(Cyprostat，BayerPLC)、地加瑞克(Firmagon，FerringPharmaceuticals)、依西美坦(阿诺新，PfizerInc.)、氟他胺(Drogenil，Schering-PloughLtd)、氟维司群(法洛德，AstraZenecaPharmaceuticals)、戈舍瑞林(Zolodex，AstraZenecaPharmaceuticals)、来曲唑(弗隆，NovartisPharmaceuticalsCorporation)、亮丙瑞林(Prostap)、利普安(lupron)、醋酸甲羟孕酮(普维拉，PfizerInc.)、醋酸甲地孕酮(美可治，Bristol-MyersSquibbCompany)、他莫昔芬(诺瓦得士，AstraZenecaPharmaceuticals)和曲普瑞林(Decapetyl，Ferring)。12.皮质类固醇本发明的抗PRLR抗体可与至少一种皮质类固醇偶联。皮质类固醇可用于本发明的ADC中以减少炎症。皮质类固醇的实例包括但不限于糖皮质激素，例如泼尼松(Deltasone，Pharmacia&UpjohnCompany，Pfizer，Inc.的分部)。13.光活性治疗剂本发明的抗PRLR抗体可与至少一种光活性治疗剂偶联。光活性治疗剂包括当暴露于特定波长的电磁辐射时可用于杀死所处理的细胞的化合物。治疗相关的化合物吸收穿透组织的波长的电磁辐射。在优选的实施方案中，所述化合物无毒形式施用，其能够在充分激活时产生对细胞或组织毒性的光化学效应。在其他优选的实施方案中，这些化合物被癌性组织保留，且容易从正常组织中清除。非限制性实例包括各种发色团和染料。14.寡核苷酸本发明的抗PRLR抗体可与至少一种寡核苷酸偶联。寡核苷酸由通过干扰遗传信息的加工而发挥作用的短核酸链组成。在一些实施方案中，用于ADC的寡核苷酸是未修饰的单链和/或双链DNA或RNA分子，而在其他实施方案中，这些治疗性寡核苷酸是化学修饰的单链和/或双链DNA或RNA分子。在一个实施方案中，用于ADC的寡核苷酸相对较短(19-25个核苷酸)并与存在于细胞中的总核酸靶标池中的独特核酸序列杂交。一些重要的寡核苷酸技术包括反义寡核苷酸(包括RNA干扰(RNAi))、适体、CpG寡核苷酸和核酶。a.反义寡核苷酸本发明的抗PRLR抗体可与至少一种反义寡核苷酸偶联。反义寡核苷酸设计为通过Watson-Crick杂交与RNA结合。在一些实施方案中，反义寡核苷酸与编码PRLR的区域、结构域、部分或片段的核苷酸互补。在一些实施方案中，反义寡核苷酸包含约5至约100个核苷酸、约10至约50个核苷酸、约12至约35个核苷酸和约18至约25个核苷酸。在一些实施方案中，反义寡核苷酸与PRPR基因的区域、部分、域或片段至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或至少100％同源。在一些实施方案中，在PRLR基因的至少15、20、25、30、35、40、50或100个连续核苷酸上基本上序列同源。在优选的实施方案中，这些反义寡核苷酸的大小范围为12-25个核苷酸长，大多数反义寡核苷酸的为18-21个核苷酸长。一旦寡核苷酸与靶RNA结合，可采用多种机制抑制RNA的功能(CrookeST.(1999).Biochim.Biophys.Acta，1489，30-42)。最佳表征的反义机制通过内源性细胞核酸酶，例如RNaseH或与RNA干扰机制相关的核酸酶，切割靶向的RNA。然而，通过非催化机制(例如调控剪接或翻译阻遏)抑制靶基因表达的寡核苷酸也可以是基因功能的有效和选择性的调节剂。最近得到大量关注的另一RNase依赖性反义机制是RNAi(Fire等(1998).Nature，391，806-811.；ZamorePD.(2002).Science，296，1265-1269)。RNA干扰(RNAi)是转录后过程，其中双链RNA以序列特异性的方式抑制基因表达。在一些实施方案中，通过引入相对较长的双链RNA(dsRNA)实现RNAi作用，而在优选的实施方案中，通过引入较短的双链RNA，例如小干扰RNA(siRNA)和/或微RNA(miRNA)，实现这种RNAi作用。还在另一个实施方案中，还可以通过引入产生与靶基因互补的dsRNA的质粒实现RNAi。在上述的各个实施方案中，双链RNA设计用于干扰细胞内特定靶序列的基因表达。一般地，该机制涉及dsRNA转化为短RNA，其将核糖核酸酶指引至同源的mRNA靶标(综述，Ruvkun，Science2294：797(2001))，然后降解相应的内源mRNA，从而造成基因表达的调控。值得注意地，已经报道dsRNA具有抗增殖特性，这使得其也可能设想用于治疗性应用(Aubel等，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA88：906(1991))。例如，已经表明合成dsRNA抑制小鼠的肿瘤生长(Levy等Proc.Nat.Acad.Sci.USA，62：357-361(1969))，能有效治疗白血病小鼠(Zeleznick等，Proc.Soc.Exp.Biol.Med.130：126-128(1969))，且抑制小鼠皮肤中化学诱导的肿瘤发生(Gelboin等，Science167：205-207(1970))。因此，在优选的实施方案中，本发明提供反义寡核苷酸在用于治疗乳腺癌的ADC中的用途。在其他实施方案中，本发明提供启动反义寡核苷酸治疗的组合物和方法，其中dsRNA在mRNA水平干扰靶细胞PRLR表达。如上所用，dsRNA是指天然存在的RNA、部分纯化的RNA、重组产生的RNA、合成RNA以及通过包括非标准核苷酸、非核苷酸物质、核苷酸类似物(例如，锁核酸(LNA))、脱氧核糖核苷酸以及他们的任何组合与天然存在的RNA不同的改变的RNA。本发明的RNA只需要与天然RNA足够相似以使其具有介导如在此所述的基于反义寡核苷酸的调控的能力。b.适体本发明的抗PRLR抗体可与至少一种适体偶联。适体是从随机池中根据其结合其他分子的能力选择的核酸分子。与抗体相似，适体可以特别的亲和性和特异性与靶分子结合。在很多实施方案中，适体呈现出复杂的、序列依赖性的三维形状，这允许其与靶蛋白相互作用而产生与抗体-抗原相互作用类似的紧密结合的复合物，从而干扰所述蛋白质的功能。适体与其靶蛋白紧密且特异性结合的特殊能力是其作为靶向分子治疗剂的潜能的基础。c.CpG寡核苷酸本发明的抗PRLR抗体可与至少一种CpG寡核苷酸偶联。细菌和病毒DNA已知是人体中先天免疫和特异性免疫的强激活剂。这些免疫特征与细菌DNA中发现的未甲基化的CpG二核苷酸基序有关。由于这些基序在人中很少见，人体免疫系统已经进化出将这些基序识别为感染的早期指示并随后启动免疫反应的能力。因此，包含这种CpG基序的寡核苷酸可用于启动抗肿瘤免疫反应。d.核酶本发明的抗PRLR抗体可与至少一种核酶偶联。和酶是长度为约40-155个核苷酸的催化性RNA分子。核酶识别并切割特定RNA分子的能力使其成为治疗剂的潜在候选。代表性实例包括angiozyme。15.放射性核素试剂(放射性同位素)本发明的抗PRLR抗体可与至少一种放射性核素试剂偶联。放射性核素试剂包含由能够发生放射性衰变的不稳定核为特征的试剂。成功的放射性核素治疗的基础取决于足够的浓度以及放射性核素被癌细胞保持的延长。待考虑的其他因素包括放射性核素的半衰期、发射粒子的能量和发射粒子可移动的最大范围。在优选的实施方案中，治疗剂是选自111In、177Lu、212Bi、213Bi、211At、62Cu、64Cu、67Cu、90Y、I25I、I31I、32P、33P、47Sc、111Ag、67Ga、142Pr、153Sm、161Tb、166Dy、166Ho、186Re、188Re、189Re、212Pb、223Ra、225Ac、59Fe、75Se、77As、89Sr、99Mo、105Rh、I09Pd、143Pr、149Pm、169Er、194Ir、198Au、199Au和211Pb的放射性核素。还优选的是基本上以俄歇发射粒子衰变的放射性核素。例如Co-58、Ga-67、Br-80m、Tc-99m、Rh-103m、Pt-109、In-1111、Sb-119、I-125、Ho-161、Os-189m和Ir-192。有用的β粒子发射核素的衰变能量优选为Dy-152、At-211、Bi-212、Ra-223、Rn-219、Po-215、Bi-211、Ac-225、Fr-221、At-217、Bi-213和Fm-255。有用的α粒子发射放射性核素的衰变能量优选为2,000-10,000keV，更优选3,000-8,000keV，最优选4,000-7,000keV。其他可用的潜在放射性核素包括11C、13N、15O、75Br、198Au、224Ac、126I、133I、77Br、113mIn、95Ru、97Ru、I03Ru、105Ru、107Hg、203Hg、121mTe、122mTe、125mTe、165Tm、I67Tm、168Tm、197Pt、109Pd、105Rh、142Pr、143Pr、161Tb、！66Ho、199Au、57Co、58Co、51Cr、59Fe、75Se、201Tl、225Ac、76Br、169Yb等。16.放射增敏剂本发明的抗PRLR抗体可与至少一种放射增敏剂偶联。如在此所用，术语“放射增敏剂”定义为以治疗有效量向动物施用以增加待放射增敏的细胞对电磁辐射的敏感性和/或促进可用电磁辐射治疗的疾病的治疗的分子，优选低分子量分子。放射增敏剂是使癌细胞对放射疗法更加敏感的试剂，而通常对正常细胞的影响小得多。因此，放射增敏剂可与放射标记的抗体或ADC联合使用。当与单独的放射标记的抗体或抗体片段的治疗相比，添加放射增敏剂可产生更高的效力。放射增敏剂描述于D.M.Goldberg(ed.)，CancerTherapywithRadiolabeledAntibodies，CRCPress(1995)中。放射增敏剂的实例包括吉西他滨、5-氟尿嘧啶、紫杉烷和顺铂。放射增敏剂可通过X射线的电磁辐射激活。X射线激活的放射增敏剂的代表性实例包括但不限于以下：甲硝唑、米索硝唑、去甲基米索硝唑、哌莫硝唑、依他硝唑、尼莫拉唑、丝裂霉素C、RSU1069、SR4233、E09、RB6145、烟酰胺、5-溴脱氧尿苷(BUdR)、5-碘脱氧尿苷(IUdR)、溴脱氧胞苷、氟脱氧尿苷(FUdR)、羟基脲、顺铂和它们的治疗有效的类似物和衍生物。或者，放射增敏剂可使用光动力治疗(PDT)激活。光动力放射增敏剂的代表性实例包括但不限于血卟啉衍生物、光敏素(r)、苯并卟啉衍生物、NPe6、初卟啉锡(SnET2)、pheoborbidea，细菌叶绿素-a、萘菁类、酞菁类、锌酞菁和它们的治疗有效的类似物和衍生物。17.拓扑异构酶抑制剂本发明的抗PRLR抗体可与至少一种拓扑异构酶抑制剂偶联。拓扑异构酶抑制剂是设计用于干扰拓扑异构酶(拓扑异构酶I和II)作用的化疗剂，其是通过在正常细胞周期过程中催化并随后打断和重接DNA链的磷酸二酯骨架来控制DNA结构变化的酶。DNA拓扑异构酶I抑制剂的代表性实例包括但不限于喜树碱类及其衍生物伊立替康(CPT-11，Camptosar，Pfizer，Inc.)和托泊替康(和美新，GlaxoSmithKlinePharmaceuticals)。DNA拓扑异构酶II抑制剂的代表性实例包括但不限于安吖啶、道诺霉素、阿霉素、表鬼臼毒素类、玫瑰树碱类、表柔比星、依托泊苷、丙亚胺、替尼泊苷。18.酪氨酸激酶抑制剂本发明的抗PRLR抗体可与至少一种酪氨酸激酶抑制剂偶联。酪氨酸激酶是细胞内起到将磷酸基团连接至氨基酸酪氨酸的作用的酶。通过阻断蛋白质酪氨酸激酶发挥功能的能力，可以抑制肿瘤生长。可用于本发明ADC的酪氨酸激酶抑制剂的实例包括但不限于阿西替尼、博舒替尼、西地尼布、达沙替尼、厄洛替尼、吉非替尼、伊马替尼、拉帕替尼、来妥替尼、尼洛替尼、司马沙尼、舒尼替尼和凡德他尼。19.其他试剂可用于本发明ADC的其他试剂的实例包括但不限于相思豆毒素(例如相思豆毒素A链)、α毒素、油桐蛋白、鹅膏毒素、巴豆毒素、麻疯树毒素、香石竹毒蛋白、白喉毒素(例如白喉毒素A链和白喉毒素的非结合活性片段)、脱氧核糖核酸酶(Dnase)、白树毒素、mitogellin、蒴莲根毒蛋白A链、苦瓜抑制剂、新霉素、豹蛙酶、酚霉素、美洲商陆蛋白(PAPI、PAPII和PAP-S)、美洲商陆抗病毒蛋白、假单孢菌内毒素、假单孢菌外毒素(例如外毒素A链(来自铜绿假单胞菌))、局限曲菌素、蓖麻毒素A链、核糖核酸酶(Rnase)、石碱草抑制剂、皂草素、α-帚曲霉素、葡萄球菌肠毒素-A、破伤风毒素、顺铂、卡铂、和奥沙利铂(乐沙定，SanofiAventis)、蛋白酶体抑制剂(例如PS-341[硼替佐米或万珂])、HDAC抑制剂(伏立诺他(Zolinza，Merck&Company，Inc.)、belinostat、恩替诺特、mocetinostat和帕比司他)、COX-2抑制剂、取代的脲、热休克蛋白抑制剂(例如格尔德霉素及其大量类似物)、肾上腺皮质抑制剂和单端孢霉烯类。参见例如WO93/21232。其他试剂还包括天冬酰胺酶(Espar，LundbeckInc.)、羟基脲、左旋咪唑、米托坦(Lysodren，Bristol-MyersSquibb)和维甲酸(Renova，ValeantPharmaceuticalsInc.)。应当注意，可用于本发明抗PRLRADC的药物部分的组不是排他性的，因为某些药物实例可以在多于一个类别中存在，例如安丝菌素同时是有丝分裂抑制剂和抗肿瘤抗生素。所有以上药物部分的立体异构体考虑用于本发明的化合物，即在手性碳D处的R和S构型的任意组合。上述试剂(即没有与抗体偶联的裸试剂)也可在联合疗法中与在此所述的抗PRLR抗体一起使用。在一个实施方案中，本发明的抗PRLR抗体在治疗癌症的联合疗法中与任一上述试剂一起使用，其中所述试剂在所述抗PRLR抗体施用之前、同时或之后向受试者施用。B.接头本发明提供用于靶向递送药物的抗PRLRADC。本发明的抗PRLRADC包含抗PRLR抗体和药物，由此所述抗体和药物可通过接头相连。因此，在一个实施方案中，抗体药物偶联物(ADC)包含接头、细胞毒性药物和抗PRLR抗体。如在此所用，术语“接头”是指将抗体共价连接至药物部分的包含共价键或原子链的化学部分。ADC用具有将抗体与药物结合的反应功能性的接头制备。例如，抗体的半胱氨酸巯基或胺(例如N-末端或氨基酸侧链，如赖氨酸)可与接头的官能团形成键。接头优选在细胞外是稳定的。在运输或递送至细胞中之前，ADC优选是稳定的且保持完整，即抗体保持与药物部分相连。接头在靶细胞之外是稳定的，且在细胞内可以一定的有效速率切割。有效的接头将：(i)维持抗体的特异性结合性能；(ii)允许偶联物或药物部分的递送，例如细胞内递送；和(iii)保持药物部分的细胞毒性、细胞杀伤效应、细胞抑制效应或另外的治疗效果。可以通过标准分析技术例如质谱、HPLC和分离/分析技术LC/MS测量ADC的稳定性。通常，ADC包含于至少一个药物单元共价连接的抗体。所述药物单元可直接或通过接头共价连接。抗体与药物部分的共价连接需要接头具有两个反应性官能团，即反应性意义上的二价性。可用于连接两个或多个功能性或生物活性部分如肽、核酸、药物、毒素、抗体、半抗原和报告基团的二价接头试剂是已知的，且已经描述制备其所得偶联物的方法(Hermanson，G.T.(1996)BioconjugateTechniques；AcademicPress：NewYork，p234-242)。在一些实施方案中，ADC具有下式(式I)：L-(LU-D)p(I)或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：L是抗体，例如本发明的抗PRLR抗体，和(LU-D)是接头-药物部分，其中：LU-是接头单元(也称为接头)，和-D是对靶细胞如表达PRLR的细胞具有例如细胞抑制、细胞毒性或治疗性活性的药物部分；且p是1-20的整数。在一些实施方案中，p的范围是1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2。在一些实施方案中，p的范围是2-10、2-9、2-8、2-7、2-6、2-5、2-4或2-3。在其他实施方案中，p是1、2、3、4、5或6。在一些实施方案中，p是2、4、6或8。在一些实施方案中，-D部分是相同的。在再另一个实施方案中，-D部分是不同的。在一些实施方案中，ADC具有下式(II)：L-(Aa-Ww-Yy-D)p(II)或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：L是抗体，例如抗PRLR抗体，和-Aa-Ww-Yy-是接头单元(LU)，其中-A-是任选的延伸单元(stretcherunit)，a是0或1，各个-W-独立地是氨基酸单元(或在一些实施方案中，葡萄糖苷酸单元，也参见美国公开号2012/0107332A1)，w是0-12的整数，-Y-是自分解的(self-immolative)间隔单元，y是0、1或2；-D是对靶细胞如表达PRLR的细胞具有例如细胞抑制、细胞毒性或另外的治疗性活性的药物单元；且p是1-20的整数。在一些实施方案中，a是0或1，w是0或1且y是0、1或2。在一些实施方案中，a是0或1，w是0或1且y是0或1。在一些实施方案中，p的范围是1-10、1-9、1-8、1-7、1-6、1-5、1-4、1-3或1-2。在一些实施方案中，p的范围是2-8、2-7、2-6、2-5、2-4或2-3。在其他实施方案中，p是1、2、3、4、5或6。在一些实施方案中，p是2或4。在一些实施方案中，当w不是0时，y是1或2。在一些实施方案中，当w是1-12时，y是1或2。在一些实施方案中，w是2-12且y是1或2。在一些实施方案中，a是1且w和y是0。对于包含多种抗体的组合物，载药量由p表示，即每个抗体的药物分子的平均数。载药量的范围可为1-20个药物(D)/抗体。在偶联反应的制备中可通过常规手段例如质谱、ELISA试验和HPLC表征每抗体的平均药物数。还可以测定按照p来表示的ADC的定量分布。在一些情况下，可通过例如反相HPLC或电泳的手段分离、纯化和表征均相ADC，其中p为具有其他载药量的ADC的某个特定值。在示例性实施方案中，p是2-8。可以通过本领域技术人员已知的任何技术完成ADC的制备。本发明的ADC包含在此所述的抗PRLR抗体、药物和任选的连接所述药物与所述抗体的接头。在一个实施方案中，所述抗体是抗PRLR抗体，其包含至少一个如SEQIDNO：39、SEQIDNO：43、SEQIDNO：44、SEQIDNO：45、SEQIDNO：48、SEQIDNO：52、SEQIDNO：53、SEQIDNO：54、SEQIDNO：55、SEQIDNO：59、SEQIDNO：60、SEQIDNO：61、SEQIDNO：64、SEQIDNO：68、SEQIDNO：69、SEQIDNO：70、SEQIDNO：74、SEQIDNO：75、SEQIDNO：76、SEQIDNO：78、SEQIDNO：82、SEQIDNO：83、SEQIDNO：84、SEQIDNO：88、SEQIDNO：89、SEQIDNO：90、SEQIDNO：91、SEQIDNO：95、SEQIDNO：96、SEQIDNO：103、SEQIDNO：104、SEQIDNO：105、SEQIDNO：106、SEQIDNO：107、SEQIDNO：108、SEQIDNO：109、SEQIDNO：110、SEQIDNO：111、SEQIDNO：112、SEQIDNO：113、SEQIDNO：114、SEQIDNO：115、SEQIDNO：116、SEQIDNO：117、SEQIDNO：118、SEQIDNO：119、SEQIDNO：120、SEQIDNO：121、SEQIDNO：122和SEQIDNO：123所示的可变区。多种不同的反应可用于将药物和接头与抗体共价连接。这可以通过抗体的氨基酸残基(包括赖氨酸的胺基、谷氨酸和天冬氨酸的游离羧基、半胱氨酸的巯基和芳香族氨基酸的各种部分)的反应完成。最常用的非特异性共价连接方法之一是将化合物的羧基(或氨基)与抗体的氨基(或羧基)连接的碳二亚胺反应。此外，双官能试剂如二醛或亚氨酸酯已经用于连接化合物的氨基和抗体的氨基。还可使用席夫碱反应连接药物和抗体。该方法涉及高碘酸盐氧化包含二醇或羟基基团的药物，由此形成随后与结合剂反应的醛。通过与抗体的氨基形成席夫碱发生连接。异硫氰酸酯类也可用作将药物与抗体共价连接的偶联剂。其他技术是技术人员已知的，且在本发明的范围内。在某些实施方案中，在适宜条件下使作为接头的前体的中间体与药物反应。在某些实施方案中，采用药物或中间体上的反应性基团。随后，在适宜条件下，使药物与中间体之间反应的产物或衍生的药物与抗PRLR抗体反应。示例性接头、延伸单元、氨基酸单元、自分解间隔单元的合成和结构描述于其全文各自通过引用并入此文的美国专利申请公开号20030083263、20050238649和20050009751中。以下提供接头的实例。在优选的实施方案中，接头对细胞外环境基本上不敏感。如在此所用，在接头的情况下，“对细胞外环境基本上不敏感”是指当ADC存在于细胞外环境(例如血浆中)时，抗体-药物偶联化合物样本中不超过约20％、通常不超过约15％、更通常不超过约10％、甚至更通常不超过约5％、不超过约3％或不超过约1％的接头被切割。接头是否对细胞外环境基本上不敏感可通过例如如下方式确定：将抗体-药物偶联化合物与血浆共同孵育预定时间(例如2、4、8、16或24小时)，和然后定量血浆中存在的游离药物量。在一些实施方案中，接头在细胞内条件下可切割，使得接头的切割在细胞内环境中将药物单元从抗体释放。在一些实施方案中，可切割接头是pH敏感的，即在某些pH值下对水解敏感。通常，pH敏感的接头在酸性条件下是可水解的。例如，可以使用在溶酶体中可水解的酸不稳定接头(例如腙、缩氨基脲、胺苯硫脲、顺乌头胺、原酸酯、缩醛、缩酮等)(参见例如美国专利号5,122,368；5,824,805；5,622,929；Dubowchik和Walker，1999，Pharm.Therapeutics83：67-123；Neville等，1989，Biol.Chem.264：14653-14661)。这类接头在中性pH条件(例如在血液中的那些)下相对稳定，但在低于pH5.5或5.0(溶酶体的大致pH)下是不稳定的。在某些实施方案中，可水解接头是硫醚接头(例如通过酰腙键连接至治疗剂的硫醚(参见例如美国专利号5,622,929))。在其他实施方案中，接头(例如二硫化物接头)在还原条件下可切割。各种二硫化物接头是本领域已知的，包括例如可使用SATA(N-琥珀酰亚胺其-5-乙酰基硫代乙酸酯)、SPDP(N-琥珀酰亚胺基-3-(2-吡啶二硫基)丙酸酯)、SPDB(N-琥珀酰亚胺基-3-(2-吡啶二硫基)丁酸酯)及SMPT(N-琥珀酰亚胺基氧羰基-α-甲基-α-(2-吡啶基-二硫基)甲苯)、SPDB和SMPT形成的那些。(参见例如Thorpe等，1987，CancerRes.47：5924-5931；Wawrzynczak等，InImmunoconjugates：AntibodyConjugatesinRadioimageryandTherapyofCancer(C.W.Vogeled.，OxfordU.Press，1987。也可参见美国专利号4,880,935)。在一些实施方案中，接头可由细胞内环境(例如，在溶酶体或内涵体或胞膜窖内)中存在的裂解剂(例如酶)切割。接头可以是例如可被细胞内肽酶或蛋白酶(包括但不限于溶酶体或内涵体蛋白酶)切割的肽基接头。在一些实施方案中，肽基接头的长度为至少两个氨基酸或至少三个氨基酸。裂解剂可包括组织蛋白酶B和D及纤溶酶，已知它们均可水解二肽药物衍生物，导致在靶细胞内释放活性药物(参见例如，Dubowchik和Walker，1999，Pharm.Therapeutics83：67-123)。最典型的是可被存在于表达PRLR的细胞中的酶切割的肽基接头。此类接头的实例描述于例如出于所有目的其全文通过引用并入此文的美国专利号6,214,345中。在具体的实施方案中，可被细胞内蛋白酶切割的肽基接头是Val-Cit接头或Phe-Lys接头(参见例如，美国专利号6,214,345，其描述了具有val-cit接头的多柔比星的合成)。采用细胞内蛋白水解释放治疗剂的一个优点在于药剂在偶联时通常是减毒的且偶联物的血清稳定性通常较高。在其他实施方案中，本发明的ADC的接头是丙二酸接头(Johnson等，1995，AnticancerRes.15：1387-93)、马来酰亚胺苯甲酰基接头(Lau等，1995，Bioorg-Med-Chem.3(10)：1299-1304)或3’-N-酰胺类似物(Lau等，1995，Bioorg-Med-Chem.3(10)：1305-12)。还在其它实施方案中，接头单元不可切割，而药物通过例如抗体降解释放。参见其全文通过引用并入此文的美国公开号20050238649。可设计包含不可切割接头的ADC使得ADC基本上保留在细胞外并与靶细胞表面上的某些受体相互作用，从而ADC的结合启动(或阻止)特定的细胞信号传导通路。在一些实施方案中，接头单元基本上是亲水性接头(例如PEG4Mal和磺基-SPDB)。亲水性接头可用于防止药物通过MDR(多重抗药性)或功能性相似的转运子泵送出抗药性癌细胞。在其他实施方案中，一旦被切割，接头起到直接或间接抑制细胞生长和/或细胞增殖的功能。例如，在一些实施方案中，接头在切割时可以作为嵌入剂起作用，从而抑制大分子生物合成(例如，DNA复制、RNA转录和/或蛋白质合成)。在其他实施方案中，接头设计用于通过接头单元-药物和/或单独的药物扩散至相邻细胞促进旁观者杀死(杀死相邻细胞)。在其他实施方案中，接头促进细胞内化作用。空间位阻二硫键的存在可增加特定二硫键的稳定性，从而增强ADC的效力。因此，在一个实施方案中，接头包括空间位阻二硫键。空间位阻二硫键是指在特定分子环境中存在的二硫键，其中所述环境的特征是原子(一般在相同分子或化合物中)的特殊空间排列或定向，其阻止或至少部分抑制该二硫键的还原。因此，与二硫键相近的大体积(或空间位阻)的化学部分和/或大体积的氨基酸侧链的存在阻止或至少部分抑制二硫键发生导致二硫键还原的潜在相互作用。明显地，上述接头类型不是相互排斥的。例如，在一个实施方案中，本发明ADC中所用的接头是促进细胞内化作用的不可切割接头。如在以上式II中所述，在一些实施方案中，本发明的抗PRLRADC包括延伸单元。延伸单元(A)在存在时能将抗体连接到氨基酸单元(-W-)(如存在的话)、连接到间隔单元(-Y-)(如存在的话)或连接到药物(-D)(参见式II)。可存在于在此所述的抗PRLR抗体上的有用官能团(不论天然的还是经化学操作的)包括但不限于：巯基、氨基、羟基、碳水化合物的异头羟基和羧基。适当的官能团是巯基和氨基。在一个实例中，可通过抗PRLR抗体的分子内二硫键的还原产生巯基。在另一个实施方案中，可以通过抗PRLR抗体的赖氨酸部分的氨基与2-亚氨基硫烷(曹氏试剂)或其它巯基生成试剂反应产生巯基。在某些实施方案中，抗PRLR抗体是重组抗体，并经工程改造以携带一个或多个赖氨酸部分。在某些其它实施方案中，重组抗PRLR抗体经工程改造以携带额外的巯基，例如额外的半胱氨酸。在一个实施方案中，延伸单元与抗体单元的硫原子形成键。该硫原子可衍生自抗体的巯基。该实施方案中的代表性延伸单元在如下所示的式IIIa和IIIb的方括号中描绘，其中L-、-W-、-Y-、-D、w和y如上所定义，且R17选自：-C1-C10亚烷基-、-C1-C10亚烯基-、-C1-C10亚炔基-、碳环基-、-O-(C1-C8亚烷基)-、-O-(C1-C8亚烯基)-、-O-(C1-C8亚炔基)-、-亚芳基-、-C1-C10亚烷基-亚芳基-、-C2-C10亚烯基-亚芳基、-C2-C10亚炔基-亚芳基、-亚芳基-C1-C10亚烷基-、-亚芳基-C2-C10亚烯基-、-亚芳基-C2-C10亚炔基-、-C1-C10亚烷基-(碳环基)-、-C2-C10亚烯基-(碳环基)-、-C2-C10亚炔基-(碳环基)-、-(碳环基)-C1-C10亚烷基-、-(碳环基)-C2-C10亚烯基-、-(碳环基)-C2-C10亚炔基、-杂环基-、-C1-C10亚烷基-(杂环基)、-C2-C10亚烯基-(杂环基)、-C2-C10亚炔基-(杂环基)-、-(杂环基)-C1-C10亚烷基-、-(杂环基)-C2-C10亚烯基-、-(杂环基)C1-C10亚炔基-、-(CH2CH2O)r-或-(CH2CH2O)r-CH2-，r是1-10的整数，其中不论是单独或是作为另一基团的部分，所述烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基、亚炔基、芳基、碳环、碳环基、杂环基和亚芳基基团可被任选地取代。在一些实施方案中，不论是单独或是作为另一基团的部分，所述烷基、烯基、炔基、亚烷基、亚烯基、亚炔基、芳基、碳环、碳环基、杂环基和亚芳基基团是未取代的。在一些实施方案中，R17选自-C1-C10亚烷基-、-碳环基-、-O-(C1-C8亚烷基)-、-亚芳基-、-C1-C10亚烷基-亚芳基-、-亚芳基-C1-C10亚烷基-、-C1-C10亚烷基-(碳环基)-、-(碳环基)-C1-C10亚烷基-、-C3-C8杂环基-、-C1-C10亚烷基-(杂环基)、-(杂环基)-C1-C10亚烷基-、-(CH2CH2O)r-和-(CH2CH2O)r-CH2-；和r是1-10的整数，其中所述亚烷基是未取代的，和其余基团可被任选地取代。说明性延伸单元是其中R17是-(CH2)5-的式IIIa的延伸单元，如下所示(还参见U.S.8,309,093)。另一个说明性延伸单元是其中R17是-(CH2CH2O)r-CH2-，且r是2的式IIIa的延伸单元，如下所示(还参见U.S.8,309,093)。另一个说明性延伸单元是其中R17是-亚芳基-或-亚芳基-C1-C10亚烷基-的式IIIa的延伸单元。在一些实施方案中，芳基是未取代的苯基。还有另一个说明性延伸单元是其中R17是-(CH2)5-的式IIIb的延伸单元，如下所示(还参见U.S.8,309,093)。在某些实施方案中，延伸单元通过抗PRLR抗体单元的硫原子和延伸单元的硫原子之间的二硫键连接于抗PRLR抗体。该实施方案的代表性延伸单元如式IV的方括号中所示(参见如下，还参见U.S.8,309,093)，其中R17、L-、-W-、-Y-、-D、w和y如上所定义。应注意到，除非上下文中另有指明，下式(还参见U.S.8,309,093)中的S部分是指抗体的硫原子。还在其它实施方案中，延伸单元包含可与抗体的伯氨基或仲氨基成键的反应性位点。这些反应性位点的实例包括但不限于：活化的酯类，例如琥珀酰亚胺酯、4硝基苯基酯、五氟苯基酯、四氟苯基酯、酸酐、酰氯、磺酰氯、异氰酸酯和异硫氰酸酯。该实施方案的代表性延伸单元如式Va和Vb的方括号中所示(参见如下(还参见U.S.8,309,093))，其中R17、L-、-W-、-Y-、-D、w和y如上所定义。在一些实施方案中，延伸单元包含具有对可能在抗体上存在的改性碳水化合物的(-CHO)基团的反应性的反应性位点。例如，可用诸如高碘酸钠的试剂温和氧化碳水化合物，且氧化的碳水化合物的所得(-CHO)单元可与含有如酰肼、肟、伯胺或仲胺、肼、胺苯硫脲、肼基羧酸酯和芳基酰肼的官能团的延伸单元缩合，例如Kaneko等，1991，BioconjugateChem.2：133-41所描述的那些。该实施方案中的代表性延伸单元如式VIa、VIb和VIc的方括号中所示(参见如下(还参见U.S.8,309,093))，其中-R17-、L-、-W-、-Y-、-D、w和y如上所定义。氨基酸单元(-W-)在存在时连接延伸单元到间隔单元(如果间隔单元存在)、连接延伸物单元到药物部分(如果间隔单元不存在)、以及连接抗体单元和药物单元(如果延伸单元和间隔单元不存在)。Ww-可为例如：单肽、二肽、三肽、四肽、五肽、六肽、七肽、八肽、九肽、十肽、十一肽或十二肽单元。各-W-单元独立地具有如以下方括号中所示的式，且w为0-12的整数，其中R19是H、甲基、异丙基、异丁基、仲丁基、苄基、对羟基苄基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH2CH2SCH3、-CH2CONH2、-CH2COOH、-CH2CH2CONH2、-CH2CH2COOH、-(CH2)3NHC(＝NH)NH2、-(CH2)3NH2、-(CH2)3NHCOCH3、-(CH2)3NHCHO、-(CH2)4NHC(＝NH)NH2、-(CH2)4NH2、-(CH2)4NHCOCH3、-(CH2)4NHCHO、-(CH2)3NHCONH2、-(CH2)4NHCONH2、-CH2CH2CH(OH)CH2NH2、2-吡啶基甲基-、3-吡啶基甲基-、4-吡啶基甲基-、苯基、环己基和其他非限制性代表性R19基团，如下所示。在一些实施方案中，氨基酸单元可被一种或多种酶(包括癌症或肿瘤相关的蛋白酶)酶切以释放药物单元(-D)，其在一个实施方案中在释放时在体内被质子化以提供药物。在某些实施方案中，氨基酸单元可包含天然氨基酸。在其它的实施方案中，氨基酸单元可包含非天然氨基酸。示例性的Ww单元如式(VII)所示(如下所示(还参见U.S.8,309,093))，其中，R20和R21如下所示：式(VIII)(如下所示(还参见U.S.8,309,093))，其中，R20、R21和R22如下所示：R20R21R22苄基苄基(CH2)4NH2；异丙基苄基(CH2)4NH2；H苄基(CH2)4NH2；和式(IX)(如下所示(还参见U.S.8,309,093))，其中，R20、R21、R22和R23如下所示：R20R21R22R23H苄基异丁基H甲基异丁基甲基异丁基示例性的氨基酸单元包括但不限于：式VII的单元，其中：R20为苄基，且R21为-(CH2)4NH2；R20为异丙基，且R21为-(CH2)4NH2；或R20为异丙基，且R21为-(CH2)3NHCONH2。另一个示例性的氨基酸单元是式VIII的单元，其中R20为苄基，R21为苄基，且R22为-(CH2)4NH2。可设计有用的-Ww-单元并优化其对特定酶(例如肿瘤相关蛋白酶)的酶切的选择性。在一个实施方案中，-Ww-单元是其切割由组织蛋白酶B、C和D或纤溶蛋白酶催化的单元。在一个实施方案中，-Ww-是二肽、二肽、四肽或五肽。当R19、R20、R21、R22或R23不是氢时，R19、R20、R21、R22或R23所连接的碳原子是手性的。R19、R20、R21、R22或R23所连接的各碳原子独立地是(S)或(R)构型。在氨基酸单元的一个实施方案中，氨基酸单元是缬氨酸-瓜氨酸(vc或val-cit)。在另一方面，氨基酸单元是苯丙氨酸-赖氨酸(即fk)。在氨基酸单元的再另一方面，氨基酸单元是N-甲基缬氨酸-瓜氨酸。在再另一方面，氨基酸单元是5-氨基戊酸、高苯丙氨酸赖氨酸、四异喹啉羧酸酯赖氨酸、环己基丙氨酸赖氨酸、异哌啶酸(isonepecoticacid)赖氨酸、β-丙氨酸赖氨酸、甘氨酸丝氨酸缬氨酸谷氨酰胺和异哌啶酸。或者，在一些实施方案中，-W-是连接延伸单元到间隔单元(如果延伸单元和间隔单元存在的话)、连接延伸单元到药物部分(如果间隔单元不存在)、以及连接接头单元到药物(如果延伸单元和间隔单元均不存在)的葡糖苷酸单元。葡糖苷酸单元包含可被β-葡糖苷酸酶切割的位点(还参见US2012/0107332A1)。在一些实施方案中，葡糖苷酸单元包含通过糖苷键(-O’-)连接到如下所示的式的自分解基团(Z)的糖部分(Su)(还参见通过引用并入此文的US2012/0107332)。糖苷键(-O’-)通常是β-葡糖苷酸酶的切割位点，例如被人溶酶体β-葡糖苷酸酶切割的键。在葡糖苷酸单元的情况下，术语“自分解基团”是指能够将两个或三个间隔的化学部分(即糖部分(通过糖苷键)、药物单元(直接或间接通过间隔单元)以及在一些实施方案中，共价连接接头(直接或间接通过延伸单元))一起共价连接成稳定分子的双-或三-功能化学部分。如果与糖部分的键被切割，自分解基团将自动与第一化学部分(例如间隔或药物单元)分离。在一些实施方案中，糖部分(Su)是环己糖如吡喃糖，或环戊糖如呋喃糖。在一些实施方案中，吡喃糖是葡糖苷酸或己糖。糖部分一般是β-D构型。在具体的实施方案中，吡喃糖是β-D-葡糖苷酸部分(即通过可被β-葡糖苷酸酶切割的糖苷键连接到自分解基团-Z-的β-D葡糖醛酸)。在一些实施方案中，糖部分是未取代的(例如天然存在的环己糖或环戊糖)。在其他实施方案中，糖部分可为取代的β-D-葡糖苷酸(即，被一个或多个基团如H、羟基、卤素、硫、氮或低级烷基取代的葡糖醛酸)。在一些实施方案中，自分解基团Z是对氨基苄醇(PAB)单元，在本文中进一步描述的。其他合适的自分解基团是本领域已知的。在一些实施方案中，葡糖苷酸单元具有如下所示的式之一(也参见US2012/0107332A1)，其中Su是糖部分，糖苷键包含Su和自分解基团Z之间的氧键，且各R独立地是H、卤素(例如，氯、溴、氟等)、-CN、-NO2或者其他吸电子基团或供电子基团，前提是在糖苷键被切割时葡糖苷酸单元(和尤其是Z)发生自分解。在一些实施方案中，各R独立地是H、卤素(例如，氯、溴、氟等)、-CN或-NO2。在一些实施方案中，葡糖苷酸单元具有如下所示的式之一(也参见US2012/0107332A1)，其中Su是糖部分，糖苷键(-O’-)包含Su和自分解基团Z之间的氧键，且各R独立地是H。在一些实施方案中，自分解基团(Z)共价连接到糖部分、药物(直接或间接通过间隔单元)和接头(直接或间接通过延伸单元)。在一些实施方案中，药物接头偶联物具有如下所示的式(也参见US2012/0107332A1)，其中Su、O’、Z、Y、y、D、A和a如在此所定义。通常1-20个此类药物-接头偶联物可连接到接头。在一些实施方案中，包含葡糖苷酸单元的ADC具有如下所示的式之一(也参见US2012/0107332A1)，其中Su、Y、y、D、A、a和L如在此所定义。在一些实施方案中，包含葡糖苷酸单元的ADC具有如下所示的式(也参见US2012/0107332A1)，其中Y、y、D、A、a和L如在此所定义。在一些实施方案中，包含葡糖苷酸单元的ADC具有如下所示的式(参见US2012/0107332A1)，其中Y、y、D和L如在此所定义。在一些实施方案中，包含葡糖苷酸单元的ADC具有如下所示的式(也参见US2012/0107332A1)，其中Y、y、D和L如在此所定义。在一些实施方案中，包含葡糖苷酸单元的ADC具有如下所示的式(也参见US2012/0107332A1)，其中D如在此所述，且mAb是单克隆抗体。在另一组实施方案中，根据如下所示的式(也参见US2012/0107332A1)，接头(直接或间接)连接到糖部分(Su)，所述糖部分连接到自分解基团(Z)，自分解基团(直接或间接)连接到药物，其中A、a、Su、O’、Z、w、Y、y、D和L如在此所定义。例如，糖部分(Su)可直接连接或通过延伸单元间接连接到抗体。自分解基团(Z)可直接连接或通过间隔单元间接连接到药物。在相关实施方案中，药物-接头化合物具有如下所示的下式(也参见US2012/0107332A1)，其中A、a、Su、O’、Z、w、Y、y和D如在此所定义。通常1-20个此类药物-接头化合物可连接到抗体。间隔单元(-Y-)在存在时连接氨基酸单元(或葡糖苷酸单元，也参见US2012/0107332A1)到药物单元(当氨基酸单元存在时)。或者，间隔单元连接延伸单元到药物单元(当氨基酸单元不存在时)。间隔单元还连接药物单元到抗体单元(当氨基酸单元和延伸单元不存在时)。间隔单元有两个大类：非自分解的或自分解的。非自分解的间隔单元是其中氨基酸单元(或葡糖苷酸单元)从抗体-药物偶联物切除(尤其是酶切)后，部分或全部间隔单元保持与药物部分连接的间隔单元。非自分解间隔单元的实例包括但不限于：(甘氨酸-甘氨酸)间隔单元和甘氨酸间隔单元(均描述于以下方案1中)(也参见U.S.8,309,093)。方案1当包含甘氨酸-甘氨酸间隔单元或甘氨酸间隔单元的偶联物经历酶(例如，肿瘤细胞相关蛋白酶、癌细胞相关蛋白酶或淋巴细胞相关蛋白酶)的酶切时，甘氨酸-甘氨酸-药物部分或甘氨酸-药物部分从L-Aa-Ww-切割。在一个实施方案中，在靶细胞中发生独立的水解反应，从而切割甘氨酸-药物部分的键并释放药物。在一些实施方案中，非自分解间隔单元(-Y-)为-Gly-。在一些实施方案中，非自分解间隔单元(-Y-)为-Gly-Gly-。在一个实施方案中，提供其中不存在间隔单元(y＝0)的药物-接头偶联物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物。或者，包含自分解间隔单元的偶联物可释放-D。如在此所用，术语“自分解间隔物”是指双官能化学部分，其能将两个间隔的化学部分共价连接在一起以形成稳定的三部分分子。如果其与第一部分的键被切割，其将自发地与第二化学部分分离。在一些实施方案中，-Yy-是对氨基苄醇(PAB)单元，其亚苯基部分被Qm取代，其中Q为-C1-C8烷基、-C1-C8烯基、-C1-C8炔基、-O-(C1-C8烷基)、-O-(C1-C8烯基)、-O-(C1-C8炔基)、-卤素、-硝基或-氰基；且m为0-4的整数。不论是单独或是作为另一基团的部分，所述烷基、烯基和炔基可被任选地取代。在一些实施方案中，-Y-是PAB基团，其通过PAB基团的氨基氮原子与-Ww-连接，并通过碳酸酯、氨基甲酸酯或醚基与-D直接连接。不受任何具体理论或机理的限制，以下方案2(也参见U.S.8,309,09)描述了通过氨基甲酸酯或碳酸酯基团与-D直接连接的PAB基团的药物释放的可能机理，如Toki等，2002，J.Org.Chem.67：1866-1872所描述的。方案2在方案2中，Q是-C1-C8烷基、-C1-C8烯基、-C1-C8炔基、-O-(C1-C8烷基)、-O-(C1-C8烯基)、-O-(C1-C8炔基)、-卤素、-硝基或-氰基；m为0-4的整数，且p的范围是1-约20。不论是单独或是作为另一基团的部分，所述烷基、烯基和炔基可被任选地取代。不受任何具体理论或机理的限制，以下方案3(也参见U.S.8,309,09)描述了通过醚或胺连接键与-D直接连接的PAB基团药物释放的可能机理，其中D包含作为药物单元的部分的氧或氮基团。方案3在方案3中，Q是-C1-C8烷基、-C1-C8烯基、-C1-C8炔基、-O-(C1-C8烷基)、-O-(C1-C8烯基)、-O-(C1-C8炔基)、-卤素、-硝基或-氰基；m为0-4的整数，p的范围是1-约20。不论是单独或是作为另一基团的部分，所述烷基、烯基和炔基可被任选地取代。自分解间隔物的其他实例包括但不限于与PAB基团电学特性相似的芳香化合物如2-氨基咪唑-5-甲醇衍生物(Hay等，1999，Bioorg.Med.Chem.Lett.9：2237)和邻-或对-氨基苄基缩醛。可使用在酰胺键水解时经历环化的间隔物，例如取代的和未取代的4-氨基丁酰胺(Rodrigues等，1995，ChemistryBiology2：223)、适当取代的双环[2.2.1]和双环[2.2.2]环系统(Storm等，1972，J.Amer.Chem.Soc.94：5815)和2-氨基苯丙酰胺(Amsberry等，1990，J.Org.Chem.55：5867)。在甘氨酸的α位被取代的含胺药物的消除反应也是自分解间隔物的实例。在一个实施方案中，间隔单元是如下方案4中所示的分支的双(羟甲基)-苯乙烯(BHMS)单元(还参见U.S.8,309,093)，其可用于合并和释放多个药物。方案4在以上方案4中，Q是-C1-C8烷基、-C1-C8烯基、-C1-C8炔基、-O-(C1-C8烷基)、-O-(C1-C8烯基)、-O-(C1-C8炔基)、-卤素、-硝基或-氰基；m为0-4的整数，n是0或1，且p的范围是1-约20。不论是单独或是作为另一基团的部分，所述烷基、烯基和炔基可被任选地取代。在一个方面，间隔单元(-Yy-)由式(X)-(XII)表示(参见如下所示，还参见U.S.8,309,093)，其中Q是-C1-C8烷基、-C1-C8烯基、-C1-C8炔基、-O-(C1-C8烷基)、-O-(C1-C8烯基)、-O-(C1-C8炔基)、-卤素、-硝基或-氰基，且m为0-4的整数。不论是单独或是作为另一基团的部分，所述烷基、烯基和炔基可被任选地取代。包含ADC的式I和II的实施方案还可包括具有如下所示的结构的化合物(还参见U.S.8,309,093)，其中w和y各自是0、1或2，和具有如下所示的结构的化合物(还参见U.S.8,309,093)，其中w和y各自是0，和如下所示的化合物(还参见U.S.8,309,093)，还在其他实施方案中，间隔单元(-Y-)在存在时连接葡糖苷酸单元(如果存在)到药物单元。在一些实施方案中，这些实施方案的间隔单元是自分解间隔物。在这种情况下，术语“自分解间隔物”是指双官能化学部分，其能将两个间隔的化学部分共价连接在一起以形成通常稳定的三部分分子。如果其与第一部分之间的键被切割，其将自发地与第二化学部分分离。在一些实施方案中，-Y-通过自分解接团的亚甲基碳原子与-Ww-连接，且通过碳酸酯、氨基甲酸酯或醚基与-D直接连接。在一些实施方案中，-Yy-是其亚苯基被Qm取代的对氨基苄醇(PAB)单元，其中Q如在此所定义，且m是0-4的整数。在另一个实施方案中，-Yy-可为碳酸酯基团。自分解间隔物的其他实例包括但不限于与PAB基团电学特性相似的芳香化合物如2-氨基咪唑-5-甲醇衍生物(Hay等，1999，Bioorg.Med.Chem.Lett.9：2237)和邻-或对-氨基苄基缩醛。可使用在酰胺键水解时经历环化的间隔物，例如取代和未取代的4-氨基丁酰胺(Rodrigues等，1995，ChemistryBiology2：223)、适当取代的双环[2.2.1]和双环[2.2.2]环系统(Storm等，1972，J.Amer.Chem.Soc.94：5815)和2-氨基苯丙酰胺(Amsberry等，1990，J.Org.Chem.55：5867)。甘氨酸的α位被取代的含胺药物的消除反应(参见例如Kingsbury等，1984，J.Med.Chem.27：1447)也是自分解间隔物的实例。其他合适的间隔单元描述于公开的美国专利申请号2005-0238649中，其公开内容通过引用并入此文。制备ADC的另一个方法涉及使用异双官能交联剂，其连接抗PRLR抗体和目标药物。优选的，交联剂是4-(5-硝基-2-吡啶基二硫基)戊酸N-琥珀酰亚胺酯或高水溶性类似物4-(5-硝基2-吡啶基二硫基)戊酸N-磺酸琥珀酰亚胺酯、N-琥珀酰亚胺基-4-(2-吡啶基二硫基)丁酸酯(SPDB)、N-琥珀酰亚胺基-4-(5-硝基-2-吡啶基二硫基)丁酸酯(SNPB)、N-磺酸琥珀酰亚胺基-4-(5-硝基-2-吡啶基二硫基)丁酸酯(SSNPB)、N-琥珀酰亚胺基-4-甲基-4-(5-硝基-2-吡啶基二硫基)戊酸酯(SMNP)、N-琥珀酰亚胺基-4-(5-N，N-二甲基甲酰胺基-2-吡啶基二硫基)丁酸酯(SCPB)或4-(5-N，N-二甲基甲酰胺基-2-吡啶基二硫基)丁酸N-磺酸琥珀酰亚胺酯(SSCPB)。然后，用交联剂4-(5-硝基-2-吡啶基二硫基)戊酸N-琥珀酰亚胺酯、4-(5-硝基2-吡啶基二硫基)戊酸N-磺酸琥珀酰亚胺酯、SPDB、SNPB、SSNPB、SMNP、SCPB或SSCPB修饰的本发明抗体可以与稍微过量的包含硫醇部分的特定药物反应以得到ADC的优异产率。优选地，交联剂是具有如下所示的式的化合物(也参见US专利号6,913,748)，其中R、R1、R2和R3是相同的或者不同的并且是H、甲基、乙基或具有3-6个碳原子的直链、支链或环状烷基，n是0或1-4的整数，X和Y是相同的或者不同的并且是H、CONR4R5或NO2，条件是X和Y不能同时是H，R4和R5是相同的或者不同的并且各自是H、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基，且Z是SO3-M+或H，其中M+表示金属离子或四烷基铵离子，条件是当X和/或Y是NO2时，Z不是H。其他异双官能交联剂以及用其制备ADC的方法描述于通过引用明确并入此文的美国专利号6,913,748中。在一个实施方案中，带电接头(也称为前-带电接头(pro-chargedlinker))用于偶联抗PRLR抗体和药物以形成ADC。带电接头包括在细胞加工之后变成带电的接头。细胞加工之后在特定ADC的接头中或药物上的带电基团的存在提供一些优势，例如(i)ADC的更高水溶性，(ii)在水性溶液中以更高浓度操作的能力，(iii)每个抗体连接更大数目药物分子的能力，潜在地导致更高效力，(iv)将带电偶联物质保留在靶细胞内的潜力，造成更高的效力，和(v)提高多药耐药细胞的敏感性，该细胞不能将带电药物物质排出细胞。通过引用并入此文的美国专利号8,236,319的图1-10示出了一些合适的带电或前-带电交联剂及其合成的实例。优选地，带电或前-带电交联剂是包含磺酸、磷酸、羧基或季胺取代基的那些，这些取代基显著提高ADC的溶解度，尤其是对于带2-20个偶联药物的ADC。由包含前带电部分的接头制备的偶联物在该偶联物在细胞中代谢后会产生一个或多个带电的部分。在进一步的实施方案中，本发明的ADC包含具有如下所示式的接头(也参见美国专利号8,236,319)，其中Y′表示使得能够与抗体反应的官能团；Q表示使得能够经由二硫键、硫醚键、硫酯键、肽键、腙键、酯键、醚键、氨基甲酸酯键或酰胺键连接药物的官能团；R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10是相同的或者不同的，并且是H、具有1-6个碳原子的直链烷基、具有3-6个碳原子的支链或环状烷基、具有2-6个碳原子的直链、支链或环状烯基或炔基、阴离子例如但不限于SO3-、X-SO3-、OPO32-、X-OPO32-、PO32-、X-PO32-、CO2-、阳离子例如但不限于含氮杂环、N+R11R12R13或X-N+R11R12R13或苯基，其中：R11、R12和R13是相同的或者不同的，并且是H、具有1-6个碳原子的直链烷基或具有3-6个碳原子的支链或环状烷基，和X表示苯基或者具有1-6个碳原子的直链烷基、或具有3-6个碳原子的支链或环状烷基；l、m和n是0或1-4的整数；和A是苯基或取代的苯基，其中取代基是具有1-6个碳原子的直链烷基、或具有3-6个碳原子的支链或环状烷基，或者选自下述的带电荷取代基：阴离子，例如但不限于SO3-、X-SO3-、OPO32-、X-OPO32-、PO32-、X-PO32-、CO2-，和阳离子，例如但不限于含氮杂环、N+R11R12R13或X-N+R11R12R13，其中X具有与以上相同的定义，和其中g是0或1；Z是任选的式(OCH2CH2)p的聚乙烯氧单元，其中p是0或者2至约1000的整数，或者F1-E1-P-E2-F2单元，其中E1和E2是相同的或者不同的并且是C＝O、O或NR14，其中R14是H、具有1-6个碳原子的直链烷基、具有3-6个碳原子的支链或环状烷基、具有2-6个碳原子的直链、支链或者环状烯基或炔基；P是长度在2-20个氨基酸之间的肽单元，其中E1或E2可以通过末端氮、末端碳或者通过肽的氨基酸之一的侧链连接到肽；以及F1和F2是相同的或者不同的并且是式(OCH2CH2)p的任选的聚乙烯氧单元，其中p是0或者2至约1000的整数，条件是当Z不是F1-E1-P-E2-F2时，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10中的至少一个是带电的取代基，或者当g是1时，A、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10中的至少一个是带电的取代基。使得能够与抗体反应的官能团Y′的实例包括：胺反应剂，例如但不限于N-羟基琥珀酰亚胺酯、对-硝基苯基酯、二硝基苯基酯、五氟苯基酯；巯基反应剂，例如但不限于吡啶基二硫化物、硝基吡啶基二硫化物、马来酰亚胺、卤代酸酯和酰氯。使得能够连接药物的官能团Q的实例包括能够经二硫键、硫醚键、硫酯键、肽键、腙键、酯键、氨基甲酸酯键或酰胺键连接的基团。这些官能团包括但不限于巯基、二硫化物、氨基、羧基、酸基、马来酰亚胺基、卤代乙酰基、酰肼和羟基。直链烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。具有3-6个碳原子的支链或环状烷基的实例包括异丙基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基和环己基。具有2-6个碳原子的直链烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基。具有2-6个碳原子的支链或环状烯基的实例包括异丁烯基、异戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基。具有2-6个碳原子的直链炔基的实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基。具有多至6个碳原子的支链或环状炔基的实例包括3-甲基-1-丁炔基、3-甲基-1-戊炔基、4-甲基-2-己炔基。在一个实施方案中，R1、R2、R3、R4、R9、R10中的一个是选自磺酸酯、磷酸酯或三烷基铵的带电荷取代基，并且其余是H，l、g和m各是0，n＝1，Q和Y′各独立地是二硫取代基、马来酰亚胺基、卤代乙酰基或者N-羟基琥珀酰亚胺酯。在另一个更优选的实施方式中，R1、R2、R3、R4、R9或R10中的一个是磺酸酯，并且其余是H，l、g和m各是0，n＝1，Q是二硫键、马来酰亚胺基或卤代乙酰基部分，和Y′是马来酰亚胺基部分或N-羟基琥珀酰亚胺酯。在进一步更优选的实施方式中，R1、R2、R3、R4、R9或R10中的一个是磺酸酯，并且其余是H，l、g和m各是0，n＝1，Q是吡啶基二硫基或硝基吡啶基二硫基、马来酰亚胺基或卤代乙酰基部分，和Y′是N-羟基琥珀酰亚胺酯。可用于本发明组合物和方法的接头的其他实例包括缬氨酸-瓜氨酸；马来酰亚胺基己酰基；对氨基苄基甲酰胺基(PAB)；溶酶体酶可切割的接头；马来酰亚胺基己酰基-聚乙二醇(MC(PEG)6-OH)；N-甲基-缬氨酸瓜氨酸；4-(N-马来酰亚胺基甲基)环己烷-1-羧酸N-琥珀酰亚胺酯(SMCC)；4-(2-吡啶基二硫基)丁酸N-琥珀酰亚胺酯(SPDB)；和4-(2-吡啶基二硫基)戊酸N-琥珀酰亚胺酯(SPP)(也参见US2011/0076232)。用于本发明的另一种接头包括抗生物素蛋白-生物素连接以提供包含抗生物素蛋白-生物素的ADC(也参见美国专利号4,676,980、PCT公开号WO1992/022332A2、WO1994/016729A1、WO1995/015770A1、WO1997/031655A2、WO1998/035704A1、WO1999/019500A1、WO2001/09785A2、WO2001/090198A1、WO2003/093793A2、WO2004/050016A2、WO2005/081898A2、WO2006/083562A2、WO2006/089668A1、WO2007/150020A1、WO2008/135237A1、WO2010/111198A1、WO2011/057216A1、WO2011/058321A1、WO2012/027494A1和EP77671B1)，其中某些此类接头对生物素酶切割具有抗性。用于本发明的另外的接头可包括黏连蛋白/dockerin对以提供包含黏连蛋白-dockerin的ADC(参见PCT公开号WO2008/097866A2、WO2008/097870A2、WO2008/103947A2和WO2008/103953A2)。用于本发明的另外的接头可包含非肽聚合物(实例包括但不限于聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧乙烯化多元醇、聚乙烯醇、多糖、葡聚糖、聚乙烯基乙烯醚、PLA(聚(乳酸))、PLGA(聚(乳酸-乙醇酸))和它们的组合，其中优选的聚合物是聚乙二醇)(也参见PCT公开号WO2011/000370)。其他接头还描述于WO2004-010957、美国公开号20060074008、美国公开号20050238649和美国公开号20060024317中(出于所有目的其全文通过引用并入此文)。对于包含类美登素的本发明的ADC，类美登素上的很多位置可作为与连接部分化学连接的位置。在一个实施方案中，类美登素包含具有反应性化学基团的连接部分，是美登醇的C-3酯及其类似物，其中所述连接部分包含二硫键，且所述化学反应基团包含N-琥珀酰亚胺基或N-磺酸琥珀酰亚胺基酯。例如，具有羟基的C-3位、用羟甲基修饰的C-14位置、用羟基修饰的C-15位和具有羟基的C-20位都是有用的。连接部分最优选连接到美登醇的C-3位置。III.抗PRLR抗体的用途鉴于它们结合人PRLR的能力，本发明的抗人PRLR抗体或其部分可利用常规免疫分析，例如酶联免疫吸附试验(ELISA)、放射免疫分析法(RIA)或组织免疫化学分析，用于检测人PRLR(例如在生物样品中，如血清或血浆)。本发明提供检测生物样品中人PRLR的方法，包括将生物样品与本发明的抗体或抗体部分接触，和检测与人PRLR结合的抗体(或抗体部分)或未结合的抗体(或抗体部分)，从而检测所述生物样品中的人PRLR。抗体用可检测物质直接或间接标记以利于结合或未结合抗体的检测。合适的可检测标记包括各种酶、辅基、荧光材料、发光材料和放射性材料。合适的酶的实例包括辣根过氧化物酶、碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶或乙酰胆碱酯酶；合适的辅基复合物的实例包括链霉亲和素/生物素和抗生物素蛋白/生物素；合适的荧光材料的实例包括伞形花内酯、荧光素、异硫氰酸荧光素、罗丹明、二氯三嗪氨基荧光素、丹磺酰氯或藻红蛋白；发光材料的实例包括发光氨；且合适的放射性材料的实例包括3H、14C、35S、90Y、99Tc、111In、125I、131I、177Lu、166Ho或153Sm。作为标记抗体的替代手段，可通过竞争免疫试验使用以可检测物质标记的rhPRLR标准和未标记抗人PRLR抗体分析生物液体中的人PRLR。在该试验中，混合生物样品、标记rhPRLR标准和抗人PRLR抗体，并测定与未标记抗体结合的标记rhPRLR标准的量。生物样品中人PRLR的量与结合至抗PRLR抗体的标记rhPRLR标准的量成反比。类似地，也可通过竞争免疫试验使用以可检测物质标记的rhPRLR标准和未标记抗人PRLR抗体分析生物液体中的人PRLR。本发明的抗体和抗体部分优选能够在体外和体内中和人PRLR活性。因此，本发明的这些抗体和抗体部分可用于例如在包含hPRLR的细胞培养物中、在人受试者或具有本发明的抗体与之交叉反应的PRLR的其他哺乳动物受试者中抑制hPRLR活性。在一个实施方案中，本发明提供抑制hPRLR活性的方法，包括将hPRLR与本发明的抗体或抗体部分接触以使得hPRLR活性被抑制。例如，在包含或怀疑包含hPRLR的细胞培养物中，可将本发明的抗体或抗体部分添加至培养基以抑制培养物中的hPRLR活性。在另一个实施方案中，本发明提供降低受试者中hPRLR活性的方法，有利地患有其中PRLR活性有害的疾病或病症的受试者。本发明提供降低患此类疾病或病症的受试者中PRLR活性的方法，该方法包括向所述受试者施用本发明的抗体或抗体部分以使得所述受试者的PRLR活性被降低。优选地，所述PRLR是人PRLR，且所述受试者是人受试者。或者，所述受试者可以是表达本发明的抗体能够结合的PRLR的哺乳动物。还进一步地，所述受试者可以是PRLR被引入(例如通过施用PRLR或通过PRLR转基因的表达)的哺乳动物。可以为治疗性目的向人受试者施用本发明的抗体。此外，可以为兽医目的或作为人疾病的动物模型向表达抗体能够结合的PRLR的非人哺乳动物施用本发明的抗体。关于后者，此类动物模型可用于评估本发明抗体的治疗效力(例如，测试施用剂量和时间过程)。如在此所用，术语“其中PRLR活性有害的病症”意欲包括其中在患所述病症的受试者中PRLR的存在已经表明或怀疑造成该病症的病理生理学的原因或者是造成该病症恶化的因素的疾病和其他病症。因此，其中PRLR活性有害的病症是其中降低PRLR活性预期缓解该病症的症状和/或进展的病症。此类病症可通过例如患该病症的受试者的生物液体中PRLR浓度的升高看出(例如，受试者的血清、血浆、滑膜液等中PRLR浓度的升高)，这可使用例如上述的抗PRLR抗体来检测。可用本发明的抗体，例如Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、chAb5、Ab6、chAb6、Ab7、chAb7、Ab8、chAb8、Ab9、chAb9、Ab10、chAb10、Ab11、chAb11、Ab13、chAb13、Ab14、Ab15、Ab16、Ab17、Ab18、Ab19、Ab20、Ab21、Ab22、Ab23、Ab24、Ab25、Ab26、Ab27、Ab28、Ab29、Ab30、Ab31、Ab32、Ab33、Ab34、Ab35、Ab36、Ab37、Ab38、Ab39、Ab40、Ab41、Ab42、Ab43、Ab44、Ab45、Ab46、Ab47、Ab48、Ab49、Ab50、Ab51、Ab52、Ab53、Ab54或Ab55，其变体或其抗原结合片段治疗的病症的非限制性实例包括下节关于本发明抗体的药物组合物中所讨论的那些病症。例如，合适的病症包括但不限于多种癌症，包括但不限于黑色素瘤、淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、肾癌、胃肠道癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌、子宫内膜癌和前列腺癌。在具体的实施方案中，癌症是乳腺癌、肾癌、前列腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌或肺癌。在具体的实施方案中，癌症是乳腺癌。在具体的实施方案中，癌症是前列腺癌。在另一个实施方案中，本发明涉及“与PRLR的低表达或降低的活性有关的病症”的治疗。如在此所用，术语“与PRLR的低表达或降低的活性有关的病症”意欲包括其中PRLR的低表达或降低的活性已经表明或怀疑造成该病症病理生理学或者是造成该病症恶化的因素的疾病和其他病症。因此，提高PRLR活性预期缓解这些病症的症状和/或进展的病症。此类病症可通过例如患该病症的受试者的生物液体中PRLR浓度的降低(例如，受试者的血清、血浆、滑膜液等中PRLR浓度的降低)看出，这可使用例如上述的抗PRLR抗体检测。可用本发明的抗体，例如Ab12、chAb12、其变体或其抗原结合片段治疗的病症的非限制性实例包括增强乳腺发育或增加泌乳。IV.药物组合物本发明还提供包含本发明的抗体或其抗原结合部分和药学上可接受的载体的药物组合物。包含本发明抗体的药物组合物用于，但不限于诊断、检测或检测疾病，用于预防、治疗、管理或缓解疾病或其一个或多个症状，和/或用于研究。在具体的实施方案中，组合物包含一种或多种本发明的抗体。在另一个实施方案中，药物组合物包含一种或多种本发明的抗体和本发明的抗体之外用于治疗其中PRLR活性有害的疾病的一种或多种预防剂或治疗剂。优选地，预防剂或治疗剂已知可用于或已经用于或正在用于预防、治疗、管理或缓解疾病或其一个或多个症状。根据这些实施方案，组合物可进一步包含载体、稀释剂或赋形剂。本发明的抗体或抗体部分可合并于适合向受试者施用的药物组合物中。通常，药物组合物包含本发明的抗体或抗体部分和药学上可接受的载体。如在此所用，“药学上可接受的载体”包括任何和所有生理上相容的溶剂、分散介质、包衣、抗菌和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂等等。药学上可接受的载体的实例包括水、盐水、磷酸缓冲的盐水、葡萄糖、甘油、乙醇等中的一种或多种和它们的组合。在很多情况下，优选在组合物中包括等渗剂例如糖、多元醇如甘露醇、山梨糖醇或氯化钠。药学上可接受的载体可进一步包含少量提高抗体或抗体部分的保存期或有效性的辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、防腐剂或缓冲剂。各种递送系统是已知的，且可用于施用一种或多种本发明的抗体或一种或多种本发明抗体与可用于预防、管理、治疗或缓解疾病或其一个或多个症状的预防剂或治疗剂的组合，例如脂质体的封装、微粒、微胶囊、能够表达抗体或抗体片段的重组细胞、受体介导的内吞作用(参见例如Wu和Wu，J.Biol.Chem.262：4429-4432(1987))、将核酸作为逆转录病毒或其他载体的部分的构建等。施用本发明的预防剂或治疗剂的方法包括但不限于肠胃外施用(例如皮内、肌内、腹膜内、静脉内和皮下)、硬膜外施用、瘤内施用、粘膜施用(例如鼻内及口腔途径)。此外，可采用肺部施用，例如通过使用吸入器或喷雾器，及带雾化剂的制剂。参见例如其全文各自通过引用并入此文的美国专利号6,019,968、5,985,320、5,985,309、5,934,272、5,874,064、5,855,913、5,290,540和4,880,078；和PCT公开号WO92/19244、WO97/32572、WO97/44013、WO98/31346和WO99/66903。在一个实施方案中，使用Alkermes肺部药物递送技术(Alkermes，Inc.，Cambridge，Mass.)施用本发明的抗体、联合疗法或本发明的组合物。在具体的实施方案中，肌肉内、静脉内、瘤内、口服、鼻内、肺部或皮下施用本发明的预防剂或治疗剂。可通过任何常规途径施用预防剂或治疗剂，例如通过输注或快速浓注、通过上皮或粘膜内层(例如口腔粘膜、直肠和小肠粘膜等)的吸收，且可与其他生物活性剂一起施用。施用可以是全身的或局部的。在具体的实施方案中，可能希望的是向需要治疗的区域局部施用本发明的预防剂或治疗剂；这可以通过例如但不限于，局部输注、注射、或借助植入物的手段实现，所述植入物是多孔或非多孔材料，包括膜和基质，例如硅橡胶(sialastic)膜、聚合物、纤维基质(例如)或胶原基质。在一个实施方案中，向受试者中受影响的区域局部施用有效量的一种或多种本发明抗体拮抗剂以预防、治疗、管理和/或缓解疾病或其症状。在另一个实施方案中，与有效量的一种或多种本发明抗体之外的治疗(例如一种或多种预防剂或治疗剂)结合向受试者中受影响的区域局部施用有效量的一种或多种本发明的抗体以预防、治疗、管理和/或缓解疾病或其症状。在另一个实施方案中，本发明的预防剂或治疗剂可在控释或持释系统中递送。在一个实施方案中，可使用泵实现控释或持释(参见Langer，同上；Sefton，1987，CRCCrit.Ref.Biomed.Eng.14：20；Buchwald等，1980，Surgery88：507；Saudek等，1989，N.Engl.J.Med.321：574)。在另一个实施方案中，可使用聚合物材料实现本发明治疗剂的控释或持释(参见例如MedicalApplicationsofControlledRelease，Langer和Wise(eds.)，CRCPres.，BocaRaton，Fla.(1974)；ControlledDrugBioavailability，DrugProductDesignandPerformance，SmolenandBall(eds.)，Wiley，NewYork(1984)；Ranger和Peppas，1983，J.，Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23：61；还参见Levy等，1985，Science228：190；During等，1989，Ann.Neurol.25：351；Howard等，1989，J.Neurosurg.71：105)；美国专利号5,679,377；美国专利号5,916,597；美国专利号5,912,015；美国专利号5,989,463；美国专利号5,128,326；PCT公开号WO99/15154；和PCT公开号WO99/20253。用于持释制剂中的聚合物的实例包括但不限于：聚(2-羟基乙基甲基丙烯酸酯)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚(丙烯酸)、聚(乙烯-共-乙酸乙烯酯)、聚(甲基丙烯酸)、聚乙交酯(PLG)、聚酸酐、聚(N-乙烯吡咯烷酮)、聚(乙烯醇)、聚丙烯酰胺、聚(乙二醇)、聚丙交酯(PLA)、聚(丙交酯-共-乙交酯)(PLGA)和聚原酸酯。在优选的实施方案中，用于持释制剂的聚合物是惰性的、不含可溶出杂质、储存稳定、无菌和可生物降解。还在另一个实施方案中，控释或持释系统可置于预防或治疗靶标附近，因此只需要全身剂量的一部分(参见例如Goodson，inMedicalApplicationsofControlledRelease，同上，vol.2，pp.115-138(1984))。持释系统在Langer(1990，Science249：1527-1533)的综述中讨论。可使用本领域技术人员已知的任何技术生产包含一种或多种本发明的治疗剂的持释制剂。参见例如其全文各自通过引用并入此文的美国专利号4,526,938、PCT公开WO91/05548、PCT公开WO96/20698、Ning等，1996，″IntratumoralRadioimmunotheraphyofaHumanColonCancerXenograftUsingaSustained-ReleaseGel，″Radiotherapy&Oncology39：179-189、Song等，1995，″AntibodyMediatedLungTargetingofLong-CirculatingEmulsions，″PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology50：372-397、Cleek等，1997，″BiodegradablePolymericCarriersforabFGFAntibodyforCardiovascularApplication，″Pro.Int′l.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.24：853-854和Lam等，1997，″MicroencapsulationofRecombinantHumanizedMonoclonalAntibodyforLocalDelivery，″Proc.Int′l.Symp.ControlRel.Bioact.Mater.24：759-760。在具体的实施方案中，其中本发明的组合物是编码预防剂或治疗剂的核酸，可通过将其构建为适宜核酸表达载体的部分并施用使其成为细胞内的，例如通过使用逆转录病毒载体(参见美国专利号4,980,286)，或通过直接注射，或通过使用微粒轰击(例如基因枪；Biolistic，Dupont)，或用脂质或细胞表面受体或转染剂包被，或通过将其与已知进入核的同源盒样肽一起施用(参见例如Joliot等，1991，Proc.Natl.Acad.Sci.USA88：1864-1868)，而体内施用所述核酸以促进其编码的预防剂或治疗剂的表达。或者，可通过同源重组将核酸细胞内引入并将其整合入宿主细胞DNA中用于表达。本发明的药物组合物配制成与其预期的施用途径相容。施用途径的实例包括但不限于，肠胃外，例如静脉内、皮内、皮下、口服、鼻内(例如吸入)、透皮(例如局部)、粘膜和直肠施用。在具体的实施方案中，组合物根据常规方法配制成适合向人静脉内、皮下、肌内、口服、鼻内或局部施用的药物组合物。通常，用于静脉施用的组合物是无菌等渗水性缓冲溶液。当必要时，组合物还可包括增溶剂和局部麻醉剂，例如用于减轻注射部位疼痛的利诺卡因(lignocamne)。如果局部施用本发明组合物，该组合物可配制成以下形式：软膏、霜剂、透皮贴剂、洗剂、凝胶、洗涤剂、喷雾剂、气溶胶、溶液、乳液或本领域技术人员熟知的其他形式。参见例如Remington′sPharmaceuticalSciencesandIntroductiontoPharmaceuticalDosageForms，19thed.，MackPub.Co.，Easton，Pa.(1995)。对于非喷雾局部剂型，通常采用包含与局部应用相容的载体或一种或多种赋形剂并具有动态粘度(优选大于水粘度)的粘性至半固体或固体形式。合适的制剂包括但不限于：溶液、悬浮液、乳液、霜剂、软膏、粉末、搽剂、药膏等，当需要时，它们与影响各种性能例如渗透压的辅剂(例如防腐剂、稳定剂、润湿剂、缓冲剂或盐)一起灭菌或混合。其他合适的局部剂型包括可喷雾气雾剂，其中活性成分，优选与固体或液体惰性载体一起，包装或封装于与加压挥发剂(例如气态推进剂，如氟利昂)的混合物中或挤压瓶中。如果需要，还可添加润湿剂或保湿剂到药物组合物和剂型中。此类额外成分的实例是本领域熟知的。如果本发明的方法包括鼻内施用组合物，该组合物可配制成气溶胶形式、喷雾剂、气雾剂或滴剂的形式。尤其是，根据本发明使用的预防剂或治疗剂可使用合适推进剂(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他合适气体)从压缩包或喷雾器以气溶胶喷雾的形式方便地递送。在压缩气溶胶的情况下，可通过提供阀门来确定剂量单位以递送计量的量。用于吸入器或吹药器的胶囊和药盒(例如由明胶组成)可配制成包含该化合物和合适的粉末基质例如乳糖和淀粉的粉末混合物。如果本发明的方法包括口服施用，该组合物可配制成以下口服形式：片剂、胶囊、扁囊剂、胶帽(gelcap)、溶液、悬浮液等。可通过常规手段使用药学上可接受的赋形剂制备片剂或胶囊，例如结合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、未经纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石粉或二氧化硅)；崩解剂(例如土豆淀粉或羧甲基淀粉钠)或润湿剂(例如月桂基硫酸钠)。片剂可用本领域熟知的方法包衣。用于口服施用的液体制剂可采取溶液、糖浆或悬浮液的形式，但不限于些，或它们可呈现为使用之前用水或其他合适媒介构成的干产品。可通过常规手段使用药学上可接受的添加剂制备此类液体制剂，例如悬浮剂(例如山梨醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用油脂)；乳化剂(例如卵磷脂或阿拉伯树胶)；非水性媒介(例如杏仁油、油酯、乙醇或分馏植物油)和防腐剂(例如甲基或丙基-对羟基苯甲酸酯或山梨酸)。所述制剂还可包括适当的缓冲盐、调味剂、着色剂和甜味剂。口服施用的制剂可合适配制用于缓释、控释或持释预防剂或治疗剂。本发明的方法可包含肺部施用用雾化剂配制的组合物，例如通过使用吸入器或喷雾器。参见例如其全文各自通过引用并入此文的美国专利号6,019,968、5,985,320、5,985,309、5,934,272、5,874,064、5,855,913、5,290,540和4,880,078；和PCT公开号WO92/19244、WO97/32572、WO97/44013、WO98/31346和WO99/66903。在具体的实施方案中，使用Alkermes肺部药物递送技术(Alkermes，Inc.，Cambridge，Mass.)施用本发明的抗体、联合疗法和/或本发明的组合物。本发明的方法可包含通过注射(例如通过浓注或连续输注)施用配制用于肠胃外施用的组合物。用于注射的制剂可以呈现为添加防腐剂的单位剂型(例如以安瓿或多剂量容器)。组合物可以采取如悬浮液、溶液或油性或水性媒介中的乳液的形式，且可包含配方试剂，例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。或者，活性成分可以是在使用前用合适媒介(例如无菌无热原的水)来构成的粉末形式。本发明的方法可额外包括施用配制成储库型制剂的组合物。此类长效制剂可通过植入(例如皮下或肌内)或通过肌内注射施用。因此，例如，组合物可用合适的聚合物或疏水性材料(例如可接受的油中的乳液)或离子交换树脂配制，或配制成难溶性衍生物(例如难溶性盐)。本发明的方法涵盖施用配制成中性或盐形式的组合物。药学上可接受的盐包括与阴离子(例如衍生自盐酸、磷酸、醋酸、草酸、酒石酸等的那些)和与阳离子(例如衍生自钠、钾、铵、钙、氢氧化铁、异丙胺、三乙胺、2-乙胺基乙醇、组氨酸、普鲁卡因等的那些)形成的盐。一般地，组合物的成分在单位剂型中分别提供或混合在一起提供，例如，作为标明活性剂的量的密封容器如安瓿或sachette中的冻干粉或无水浓缩物。当施用模式是输注时，组合物可用包含无菌药用级水或盐水的输液瓶分散。当施用模式是注射时，可提供一安瓿的无菌注射用水或盐水使得可在施用前混合成分。特别地，本发明还提供将本发明的一种或多种预防剂或治疗剂或药物组合物包装于密封容器中，例如标明活性剂的量的安瓿或sachette。在一个实施方案中，本发明的一种或多种预防剂或治疗剂或药物组合物以密封容器中的干燥无菌冻干粉或无水浓缩物提供，并可重构(例如用水或盐水)成用于向受试者施用的合适浓度。优选地，本发明的一种或多种预防剂或治疗剂或药物组合物以密封容器中的干燥无菌冻干粉提供，单位剂量为至少5mg，更优选至少10mg、至少15mg、至少25mg、至少35mg、至少45mg、至少50mg、至少75mg或至少100mg。本发明的冻干的预防剂或治疗剂或药物组合物应当在2℃-8℃之间储存于其原始容器中，且本发明的预防剂或治疗剂或药物组合物应当在重构后1周内、优选5天内、72小时内、48小时内、24小时内、12小时内、6小时内、5小时内、3小时内或1小时内施用。在替代的实施方案中，本发明的一种或多种预防剂或治疗剂或药物组合物在标明试剂的量和浓度的密封容器中以液体形式提供。优选的，施用组合物的液体形式在密封容器中以至少0.25mg/ml，更优选至少0.5mg/ml、至少1mg/ml、至少2.5mg/ml、至少5mg/ml、至少8mg/ml、至少10mg/ml、至少15mg/ml、至少25mg/ml、至少50mg/ml、至少75mg/ml或至少100mg/ml提供。该液体形式应当在2℃-8℃之间储存于其原始容器中。本发明的抗体或抗体部分可并入适合肠胃外施用的药物组合物中。优选地，抗体或抗体部分将制备成包含0.1-250mg/ml抗体的可注射溶液。可注射溶液可由在火石(flint)或琥珀瓶、安瓿或预填充注射器中的液体或冻干剂型组成。缓冲剂可以是pH5.0-7.0(最佳pH6.0)的L-组氨酸(1-50mM)，最佳5-10mM。其他合适的缓冲剂包括但不限于琥珀酸钠、柠檬酸钠、磷酸钠或磷酸钾。氯化钠可以0-300mM(对于液体剂型最佳150mM)的浓度用于调节溶液毒性。对冻干剂型可包括冷冻保护剂，主要是0-10％蔗糖(最佳0.5-1.0％)。其他合适的冷冻保护剂包括海藻糖和乳糖。对冻干剂型可包括填充剂，主要是1-10％的甘露醇(最好是2-4％)。在液体和冻干剂型中可使用稳定剂，主要是1-50mM的L-甲硫氨酸(最佳5-10mM)。其他合适的填充剂包括甘氨酸、精氨酸，可包括为0-0.05％聚山梨醇酯-80(最好是0.005-0.01％)。另外的表面活性剂包括但不限于聚山梨醇酯20和BRIJ表面活性剂。制备成用于肠胃外施用的可注射溶液的包含本发明抗体和抗体部分的药物组合物可进一步包含可用作助剂的试剂，例如用于增加治疗剂(例如抗体)的吸收或分散的那些。尤其有用的助剂是透明质酸酶，例如(重组人透明质酸酶)。在可注射溶液中添加透明质酸酶提高肠胃外施用(尤其是皮下施用)后的人生物利用度。它还允许更大的注射部位体积(即大于1ml)及较少的疼痛和不适，和最少的注射部位反应发生率。(参见通过引用并入此文的WO2004078140、US2006104968)。本发明的组合物可以是多种形式。这些包括，例如液体、半固体和固体剂型，例如液态溶液(例如可注射和可输注溶液)、分散液或悬浮液、片剂、丸剂、粉末、脂质体和栓剂。优选的形式取决于意欲的施用模式和治疗应用。典型的优选组合物是可注射或可输注溶液的形式，例如用于其他抗体的人被动免疫的那些类似的组合物。优选的施用模式是肠胃外施用(例如静脉内、皮下、腹膜内、肌内)。在优选的实施方案中，抗体通过静脉内输注或注射施用。在另一个优选的实施方案中，抗体通过肌内或皮下注射施用。通常，治疗性组合物在制造和储存条件下必须无菌且稳定。组合物可配制成溶液、微乳液、分散体、脂质体或适合高药物浓度的其他有序结构。无菌可注射溶液可通过以下制备：根据需要，在具有以上列举的成分之一或组合的合适溶剂中添加需要量的活性化合物(例如抗体或抗体部分)，然后过滤灭菌。通常，分散体可通过以下制备：在无菌媒介中添加活性化合物，所述无菌媒介包含基本分散基质和来自以上列举成分的所需的其他成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌冻干粉的情况下，优选的制备方法是真空干燥和喷雾干燥，其从之前无菌过滤的溶液产生活性成分加任何其他所需成分的粉末。可通过例如使用包衣如卵磷脂、在分散体的情况下通过维持所需粒径和通过使用表面活性剂维持溶液的适当流动性。可通过在组合物中包括延迟吸收的试剂，例如单硬脂酸盐和明胶延长可注射组合物的吸收。本发明的抗体和抗体部分可通过本领域已知的多种方法施用，尽管对很多治疗性应用，优选的施用途径/模式是皮下注射、静脉内注射或输注。技术人员将会理解，施用途径和/或模式将随所需结果而改变。在某些实施方案中，活性化合物可与载体一起制备，所述载体保护所述化合物不被快速释放，例如控释制剂，包括植入物、透皮贴剂和微囊化递送系统。可使用生物可降解的生物相容的聚合物，例如乙烯-醋酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、胶原蛋白、多原酸酯和聚乳酸。用于制备此类制剂的很多方法已获得专利或是本领域技术人员已知的。参见例如SustainedandControlledReleaseDrugDeliverySystems，J.R.Robinson，ed.，MarcelDekker，Inc.，NewYork，1978。在某些实施方案中，本发明的抗体或抗体部分可口服施用，例如与惰性稀释剂或可同化食用载体一起。还可将化合物(和其他成分，如果需要)包封于硬壳或软壳胶囊中、压制成片剂、或直接加入受试者的饮食中。对于口服治疗施用，化合物可与赋形剂一起并入，并以可食用片剂、含片、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、干胶片等的形式使用。为了通过肠胃外施用以外的方式施用本发明的化合物，可能需要用阻止其失活的材料包被该化合物，或将该化合物与阻止其失活的材料一起施用。在其他实施方案中，本发明的抗体或抗体部分可与基于聚合物的物质偶联，从而所述基于聚合物的物质可赋予所述本发明的抗体或抗体部分足够大小，使得所述本发明的抗体或抗体部分受益于增强的渗透性和保留效应(EPR效应)(还参见出于所有目的其全文通过引用并入此文的PCR公开号WO2006/042146A2和美国公开号2004/0028687A1、2009/0285757A和2011/0217363A1，以及美国专利号7,695,719)。还可在组合物中加入补充活性化合物。在某些实施方案中，本发明的抗体或抗体部分与一种或多种有助于治疗其中PRLR活性有害的疾病的其他治疗剂一起配制和/或共施用。例如，本发明的抗hPRLR抗体或抗体部分可与一种或多种结合其他靶标的其他抗体(例如结合细胞因子或结合细胞表面分子的抗体)一起配制和/或共施用。此外，一种或多种本发明的抗体可与两种或更多种前述的治疗剂联合使用。此类联合疗法可有利地使用较低剂量的施用的治疗剂，从而避免与各种单一疗法有关的可能的毒性或并发症。在某些实施方案中，PRLR的抗体或其片段与本领域已知的半衰期延长媒介连接。此类媒介包括但不限于Fc结构域、聚乙二醇和葡聚糖。此类媒介描述于例如，出于所有目的通过引用并入此文的美国申请号09/428,082和公开的PCR申请号WO99/25044。在具体的实施方案中，施用核酸序列或本发明的另一种预防剂或治疗剂以通过基因治疗治疗、预防、管理或缓解疾病或其一种或多种症状，所述核酸序列包含编码本发明抗体的核苷酸序列。基因治疗是指通过向受试者施用表达的或可表达的核酸进行的治疗。在本发明的这种实施方案中，核酸产生它们编码的抗体或介导预防或治疗效果的本发明的预防剂或治疗剂。根据本发明可使用本领域可获得的任何基因治疗的方法。对于基因治疗方法的一般综述，参见Goldspiel等，1993，ClinicalPharmacy12：488-505；Wu和Wu，1991，Biotherapy3：87-95；Tolstoshev，1993，Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.32：573-596；Mulligan，Science260：926-932(1993)；以及Morgan和Anderson，1993，Ann.Rev.Biochem.62：191-217；May，1993，TIBTECH11(5)：155-215。可使用的本领域通常已知的重组DNA技术的方法描述于Ausubel等(eds.)，CurrentProtocolsinMolecularBiology，JohnWiley&Sons，NY(1993)；以及Kriegler，GeneTransferandExpression，ALaboratoryManual，StocktonPress，NY(1990)中。各种基因治疗的方法的详细描述提供于通过引用并入此文的US20050042664A1中。在另一个方面，本申请特征在于治疗(例如治愈、抑制、缓解、延迟或预防受试者中PRLR相关疾病的发作，或预防PRLR相关疾病的再发生或复发或者预防PRLR相关疾病的方法。该方法包括：向所述受试者施用PRLR结合剂(尤其是拮抗剂)，例如如在此所述的抗PRLR抗体或其片段，所述PRLR结合剂的量足以治疗或预防PRLR相关的疾病。所述PRLR拮抗剂例如抗PRLR抗体或其片段可单独地或与如在此所述的其他治疗方式一起向受试者施用。在另一个方面，本发明提供在体外检测样品(例如生物样品，如血清、血浆、组织、活检样品)中PRLR的存在的方法。该方法可用于诊断疾病，例如癌症。该方法包括：(i)将所述样品或对照样品与如在此所述的抗PRLR抗体或其片段接触；和(ii)检测所述抗PRLR抗体或其片段与所述样品或对照样品之间复合物的形成，其中所述样品中相对于所述对照样品中复合物形成的统计学显著的变化表明所述样品中PRLR的存在。还在另一个方面，本发明提供体内检测PRLR的存在的方法(例如受试者的体内成像)。该方法可用于诊断疾病，例如PRLR相关的疾病。该方法包括：(i)在允许抗体或片段与PRLR结合的条件下，向受试者或对照受试者施用如在此所述的抗PRLR抗体或其片段；和(ii)检测所述抗体或片段与PRLR之间复合物的形成，其中所述受试者相对于所述对照受试者中复合物形成的统计学显著的变化表明PRLR的存在。本发明的抗体或其抗原结合部分可单独或组合用于治疗此类疾病。应当理解，本发明的抗体或其抗原结合部分可单独使用或与其他试剂例如治疗剂结合使用，所述其他试剂可以由技术人员选择用于其预期目的。例如，其他试剂可以是本领域公认为有助于治疗本发明的抗体治疗的疾病或状况的治疗剂。其他试剂还可以是向治疗组合物提供有益属性的试剂，例如影响组合物粘度的试剂。还应当进一步理解，包括于本发明中的组合是对它们的预期目的有用的那些组合。以下所示的试剂是为说明的目的，不意欲限制。作为本发明的部分的组合可以是本发明的抗体和至少一种选自以下列表的其他试剂。组合还可包括超过一种其他试剂，例如两种或三种其他试剂，只要该组合使得形成的组合物可以发挥其预期的功能。联合疗法可包括一种或多种PRLR拮抗剂，例如抗PRLR抗体或其片段，其与一种或多种例如以下的其他治疗剂一起配制和/或共施用：一种或多种细胞因子和生长因子抑制剂、免疫抑制剂、抗炎剂(例如全身抗炎剂)、抗纤维化药物、代谢抑制剂、酶抑制剂、和/或细胞毒性或细胞抑制剂、有丝分裂抑制剂、抗肿瘤抗生素、免疫调节剂、用于基因治疗的载体、烷化剂、抗血管生成剂、抗代谢物、含硼试剂、化疗保护剂、激素剂、抗激素剂、皮质类固醇、光活性治疗剂、寡核苷酸、放射性核素剂、拓扑异构酶抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂或放射增敏剂，如在此进一步所描述的。在具体的实施方案中，本文所述的抗PRLR结合蛋白，例如抗PRLR抗体，与抗癌剂或抗肿瘤剂结合使用。术语“抗癌剂”和“抗肿瘤剂”是指用于治疗恶性肿瘤例如癌细胞生长的药物。药物疗法可单独使用，或与其他治疗例如手术或放疗联合使用。取决于涉及的器官的性质，在癌症治疗中可使用几类药物。例如，乳腺癌通常是受雌激素刺激，且可用使性激素失活的药物治疗。类似地，前列腺癌可用使雄激素(雄性激素)失活的药物治疗。可与本发明的抗PRLR抗体结合使用的抗癌剂特别地包括以下试剂：除以上抗癌剂之外，在此所述的抗PRLR抗体可与第II节所述的试剂联合施用。而且，上述抗癌剂还可用于本发明的ADC中。在具体的实施方案中，抗PRLR抗体可单独施用或与另一种抗癌剂一起施用，所述抗癌剂与所述抗体结合或协同发挥作用以治疗与PRLR活性有关的疾病。此类抗癌剂包括，例如本领域熟知的试剂(例如细胞毒素、化疗剂、小分子和辐射)。抗癌剂的实例包括但不限于Panorex(Glaxo-Welcome)、利妥昔(IDEC/Genentech/HoffmanlaRoche)、Mylotarg(Wyeth)、Campath(Millennium)、Zevalin(IDEC和ScheringAG)、Bexxar(Corixa/GSK)，爱必妥(Imclone/BMS)、阿瓦斯丁(Genentech)和赫塞汀(Genentech/HoffmanlaRoche)。其他抗癌剂包括但不限于其内容通过引用并入此文的美国专利号7,598,028和国际公开号WO2008/100624中公开的那些。一种或多种抗癌剂可在施用本发明的抗体或其抗原结合部分的同时、之前或之后施用。可与一种或多种PRLR拮抗剂例如抗PRLR抗体或其片段共施用和/或一起配制的优选的其他治疗剂的进一步实例包括但不限于以下的一种或多种：吸入型类固醇；β-激动剂，如短效或长效的β-激动剂；白三烯或白三烯受体的拮抗剂；组合药物，如ADVAIR；IgE抑制剂，如抗IgE抗体(例如XOLAIR)；磷酸二酯酶抑制剂(例如PDE4抑制剂)；黄嘌呤；抗胆碱能药物；肥大细胞稳定剂，如色甘酸；IL-4抑制剂；IL-5抑制剂；嗜酸细胞活化趋化因子/CCR3抑制剂；组胺及其受体(包括H1、H2、H3和H4)的拮抗剂；以及前列腺素D或其受体(DP1和CRTH2)的拮抗剂。此类组合可用于治疗哮喘和其他呼吸系统疾病。可与一种或多种抗PRLR抗体或其片段共施用和/或一起配制的治疗剂的其他实例包括以下一种或多种：TNF拮抗剂(例如，TNF受体的可溶性片段，如p55或p75人TNF受体或其衍生物，如75kDTNFR-IgG(75kDTNF受体-IgG融合蛋白，ENBREL))；TNF酶拮抗剂，例如TNF转化酶(TACE)抑制剂；毒蕈碱受体拮抗剂；TGF-β拮抗剂；干扰素γ；吡非尼酮；化疗剂，如氨甲喋呤、来氟米特或西罗莫司(雷帕霉素)，或其类似物，如CCI-779；COX2和cPLA2抑制剂；NSAID；免疫调节剂；p38抑制剂；TPL-2、MK-2和NFkB抑制剂。其他优选组合是细胞因子抑制性抗炎药(CSAID)；其他人细胞因子或生长因子(例如IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-15、IL-16、IL-18、IL-21、IL-31、干扰素、EMAP-II、GM-CSF、FGF、EGF、PDGF和内皮素-1)，以及这些细胞因子和生长因子的受体的抗体或拮抗剂。本发明的抗体或其抗原结合部分可与细胞表面分子例如CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80(B7.1)、CD86(B7.2)、CD90、CTLA或它们的配体包括CD154(gp39或CD40L)的抗体组合。优选的治疗剂组合可以在炎症级联的不同点进行干扰；优选实例包括TNF拮抗剂如嵌合、人源化或人TNF抗体、阿达木单抗(HUMIRA；D2E7；PCT公开号WO97/29131)、CA2(RemicadeTM)、CDP571和可溶性p55或p75TNF受体、其衍生物(p75TNFR1gG(EnbrelTM)或p55TNFR1gG(Lenercept)，以及TNF转化酶(TACE)抑制剂；同样地IL-1抑制剂(白细胞介素-1-转化酶抑制剂，IL-1RA等)也因为相同原因可能是有效的。其他优选组合包括白细胞介素4。本发明的药物组合物可包括“治疗有效量”或“预防有效量”的本发明的抗体或抗体部分。“治疗有效量”是指以需要的剂量和时间段有效地实现理想治疗结果的量。抗体或抗体部分的治疗有效量可由本领域技术人员确定，且可能随以下因素而变化：个体的疾病状态、年龄、性别和体重，以及所述抗体或抗体部分在个体中引起所需反应的能力。治疗有效量还是其中治疗有益效果胜过所述抗体或抗体部分的任何毒性或有害效果的量。“预防有效量”是指以需要的剂量和时间段有效地实现理想预防结果的量。通常，因为治疗剂量是在疾病之前或在疾病初期向受试者使用，预防有效量将小于治疗有效量。可调整剂量方案以提供最佳理想反应(例如治疗或预防反应)。例如，可施用单一灌浓注，可在一段时间内施用若干分剂量或可根据治疗现场的紧迫性按比例降低或增加剂量。为易于施用和剂量均匀，将胃肠外组合物配制成剂量单位形式尤其有利。如在此所用，剂量单位形式是指适合作为待治疗哺乳动物受试者的单一剂量的物理离散单元，各单元包含与所需药学载体结合计算为产生理想治疗效果的预定量的活性化合物。本发明的剂量单位形式的规格通过以下因素确定并直接取决于这些因素：(a)活性化合物的独特特征和待实现的特定治疗或预防效果，和(b)复合活性化合物以获得个体中治疗的敏感性的领域中固有的局限性。本发明的抗体或抗体部分的治疗或预防有效量的示例性非限制性范围时0.1-20mg/kg、更优选1-10mg/kg。需要注意的是，剂量值可根据待缓解状况的类型和严重程度变化。进一步需要理解的是，对于任何具体的受试者，应当根据个体需要以及施用或指导组合物施用的人的专业判断随时间调整具体的剂量方案，在此所示的剂量范围仅仅是示例性的，而不意图限制要求保护的组合物的范围或实施。对本领域技术人员而言，对本发明方法的其他适当修改和调整是非常明显的，且可在不背离本发明范围或在此所述的实施方案的情况下使用合适的等同物进行。尽管已经详细描述了本发明，通过参考以下实施例将更加清楚地理解本发明，所述实施例仅用于说明性目的，而不用于限制本发明。阳光电源、彩虹精化、江苏旷达、爱康科技、特变电工、林洋电子、东方能源实施例实施例1：抗人PRLR单克隆抗体的产生和分离1.PRLR抗体的人源化1.1用于构建CDR移植的人源化PRLR抗体的人种系序列选择通过应用人源化方法，将单克隆抗体Ab5、Ab6、Ab7和Ab8的VH和VL链的CDR序列移植到如下的不同人重链和轻链受体序列上：1.1.1Ab6Ab1是指源自鼠Ab6的人源化抗体。根据与本发明单克隆抗体Ab6的VH和VL序列的比对，选择以下已知的人序列：1.IGHV1-69*02和IGHJ6*01，用于构建重链受体序列，2.IGKV1-12*01或IGKV3-15*01和IGKJ4*01，用于构建轻链受体序列。通过将Ab6的相应VH和VLCDR移植到所述受体序列中，制备CDR移植的、人源化的和修饰的VH和VL序列。1.1.2Ab5Ab2是指源生自鼠Ab5的人源化抗体。根据与本发明单克隆抗体Ab5的VH和VL序列的比对，选择以下已知的人序列：1.IGHV1-69*01和IGHJ4*01，用于构建重链受体序列，2.IGKV2-29*02和IGKJ4*01，用于构建轻链受体序列。通过将Ab5的相应VH和VLCDR移植到所述受体序列中，制备CDR移植的、人源化的和修饰的VH和VL序列。1.1.3Ab8Ab3是指源自鼠Ab8的人源化抗体。根据与本发明单克隆抗体Ab8的VH和VL序列的比对，选择以下已知的人序列：1.IGHV1-18*01和IGHJ6*01，用于构建重链受体序列，2.IGKV1D-39*01和IGKJ2*01，用于构建轻链受体序列。通过将Ab8的相应VH和VLCDR移植到所述受体序列中，制备CDR移植的、人源化的和修饰的VH和VL序列。1.1.4Ab7Ab4是指源自鼠Ab7的人源化抗体。根据与本发明单克隆抗体Ab7的VH和VL序列的比对，选择以下已知的人序列：1.IGHV1-69*06和IGHJ4*01，用于构建重链受体序列，2.IGKV2-29*02和IGKJ4*01，用于构建轻链受体序列。通过将Ab7的相应VH和VLCDR移植到所述受体序列中，制备CDR移植的、人源化的和修饰的VH和VL序列。1.2在CDR移植的抗体中引入潜在的框架回复突变为了产生具有潜在框架回复突变的人源化抗体，通过本领域公知的方法进行可变域的从头合成、或诱变的寡核苷酸引物和聚合酶链式反应或两者识别突变并将其引入CDR移植的抗体中。如下对个CDR移植物构建回复突变和其他突变的不同组合。这些突变的残基编号基于Kabat编号系统。1.2.1Ab1对于重链Ab1VH.1z，一个或多个以下残基如下进行回复突变：M48→I、V67→A、I69→L和A71→V。另外的突变包括以下：Q1→E、Y27→G、N60→A、K64→Q和D65→G。对于轻链Ab1VL.1，一个或多个以下残基如下进行回复突变：A43→S、G64→D和Y87→F。1.2.2Ab2对于重链Ab2VH.1z，一个或多个以下残基如下进行回复突变：M48→I、V67→A、I69→L、A71→V和T75→S。另外的突变包括以下：Q1→E、Y27→G、N60→A和K64→Q。对于轻链Ab2VL.1，一个或多个以下残基如下进行回复突变：I2→V和Y87→F。1.2.3Ab3对于重链Ab3VH.1z，一个或多个以下残基如下进行回复突变：M48→I、V67→A、M69→L、T71→V和T73→N。另外的突变包括以下：Q1→E、N60→A、F63→L、K64→Q和S65→G。对于轻链Ab3VL.1，一个或多个以下残基如下进行回复突变：A43→P和I48→V。1.2.4Ab4对于重链Ab4VH.1z，一个或多个以下残基如下进行回复突变：M48→I、V67→A、I69→L、A71→V、K73→R、T75→S和A93→G。另外的突变包括以下：Q1→E。对于轻链Ab4VL.1，一个或多个以下残基如下进行回复突变：I2→V和Y87→F。1.3产生在CDR移植的抗体中包含框架回复突变的PRLR的人源化抗体将以下鼠单克隆PRLR抗体的人源化可变区克隆到用于功能表征的IgG表达载体中。1.3.1Ab1表9：Ab1抗体的人源化可变区序列·Ab1VH.1z是包含IGHV1-69*02和IGHJ6*01框架序列的CDR移植的人源化Ab6VH。·Ab1VH.1是基于带有Q1E变化的.1z。·Ab1VH.1a是基于.1的人源化设计，并包含四个提议的框架回复突变M48I、V67A、I69L和A71V。·Ab1VH.1b是.1和.1a之间的中间设计，且只包含两个回复突变M48I和A71V。它还具有四个CDR人种系变化Y27G、N60A、K64Q和D65G。·Ab1VL.1是包含IGKV1-12*01和IGKJ4*01框架序列的CDR移植的人源化Ab6VL。·Ab1VL.1a是基于.1的人源化设计，具有三个提议的框架回复突变(A43S、G64D和Y87F)。·Ab1VL.2是包含IGKV3-15*01和IGKJ4*01框架序列的CDR移植的人源化Ab6VL。·Ab1VL.2a是基于.1的人源化设计，具有四个提议的框架回复突变(A43S、I58V、G64D和Y87F)。1.3.2Ab2表10：Ab2抗体的人源化可变区序列·Ab2VH.1z是包含IGHV1-69*01和IGHJ4*01框架序列的CDR移植的人源化Ab5VH。·Ab2VH.1是基于带有Q1E变化的.1z。·Ab2VH.1a是基于.1的人源化设计，且包含五个提议的框架回复突变M48I、V67A、I69L、A71V和T75S。·Ab2VH.1b是.1和.1a之间的中间设计，且只包含两个回复突变M48I和A71V。它还具有三个CDR人种系变化Y27G、N60A和K64Q。·Ab2VL.1是包含IGKV2-29*02和IGKJ4*01框架序列的CDR移植的人源化Ab5VL。·Ab2VL.1a是基于.1的人源化设计，具有两个提议的框架回复突变(I2V和Y87F)。·Ab2VL.1b是.1和.1a之间的中间设计，具有一个提议的框架回复突变I2V。Ab3表11：Ab3抗体的人源化可变区序列·Ab3VH.1z是包含IGHV1-18*01和IGHJ6*01框架序列的CDR移植的人源化Ab8VH。·Ab3VH.1是基于带有Q1E变化的.1z。·Ab3VH.1a是基于.1的人源化设计，且包含五个提议的框架回复突变M48I、V67A、M69L、T71V和T73N。·Ab3VH.1b是.1和.1a之间的中间设计，且只包含两个回复突变M48I和T71V。它还具有四个HCDR2人种系变化N60A、F63L、K64Q和S65G。·Ab3VL.1是包含IGKV1D-39*01和IGKJ2*01框架序列的CDR移植的人源化Ab8VL。·Ab3VL.1a是基于.1的人源化设计，具有两个提议的框架回复突变(A43P和I48V)。·Ab3VL.1b是.1和.1a之间的中间设计，具有一个提议的框架回复突变I48V。1.3.3Ab4表12：Ab4抗体的人源化可变区序列·Ab4VH.1z是包含IGHV1-69*6和JH4框架序列的CDR移植的人源化Ab7VH。·Ab4VH.1是基于带有Q1E变化的.1z。·Ab4VH.1a是基于.1的人源化设计，且包含七个提议的框架回复突变M48I、V67A、I69L、A71V、K73R、T75S和A93G。·Ab4VH.1b是.1和.1a之间的中间设计，且只包含两个回复突变M48I和A71V。·Ab4VL.1是包含IGKV2-29和Jk4框架序列的CDR移植的人源化Ab7VL。·Ab4VL.1a是基于.1的人源化设计，具有两个提议的框架回复突变(I2V和Y87F)。·Ab4VL.1b是.1和.1a之间的中间设计，具有一个提议的框架回复突变I2V。实施例2：分析PRLR抗体的结合和活性如下分析本发明的PRLR抗体的结合和活性。2.1T47DpPRLRELISAT47D细胞在96孔板上包含10％FBS的RPMI1640培养基中以60,000/孔的密度接种，并孵育过夜。第二天，将细胞培养基转换为不含FBS的RPMI1640培养基。于37℃下用在包含0.1％BSA的PBS缓冲液中稀释的浓度为0.001-10μg/mL的测试PRLR抗体处理细胞60分钟。结束处理时，于37℃下用100ng/mLhPRLR(R&DSystems)刺激细胞15分钟。然后于4℃下用细胞裂解缓冲液(CellSignaling)裂解细胞20分钟。用来自R&DSystems的人磷-PRLRELISADuoSetIC试剂盒(#DYC4058)分析细胞裂解物的磷酸-PRLR水平。结果如表13所示。该分析用作初始筛选，因为PRLR的磷酸化是受体刺激的直接反应，而该活性的阻断与PRLR信号传导的抑制相关。所有抗体显示对PRLR磷酸化的抑制。2.2细胞增殖试验2.2.1Baf3-xPRLR细胞增殖试验在含10％FBS和10ng/mLhPRL(R&DSystems)的RPMI1640培养基中维持工程化的Baf3-xPRLR细胞系。在96孔板上包含10ng/mLhPRL的常规培养基中以10,000/孔的密度接种细胞。然后于37℃用在包含0.1％BSA的PBS缓冲液中稀释的浓度为0.001-10μg/mL的测试PRLR抗体处理细胞3天。孵育后，用标准CellTiter-Glo发光存活力分析试剂盒(Promega)测量细胞增殖。结果如表13所示。2.2.2Nb2-11细胞增殖试验在完全培养基(RPMI1640、10％FBS、10％马血清、0.05mM2-巯基乙醇、0.075％碳酸氢钠)中维持Nb2-11细胞(Sigma)。在试验前一天将细胞转移至固定培养基(RPMI1640、10％马血清、0.05mM2-巯基乙醇、0.075％碳酸氢钠)加1％FBS。对于PRL依赖的增殖试验，洗涤Nb2-11细胞，并以250k细胞/mL重悬于固定培养基加1ng/mLhPRLR(R&DSystems)中。细胞以90μL/孔的密度在96孔板中接种，并于37℃用在包含0.1％BSA的PBS缓冲液中稀释的终浓度为0.001-10μg/mL的测试PRLR抗体处理细胞3天。孵育后，用标准CellTiter-Glo发光存活力分析试剂盒(Promega)测量细胞增殖。结果如表13所示。2.2.3结论表达小鼠、犬和人PRLR的大鼠Nb-211和Ba/F3细胞表达均依赖于PRLR信号传导进行增殖，因此该敏感试验用来在体外评估这些不同物种的细胞上PRLR信号传导的阻断。人的结果与用pPRLR试验所见的结果平行。活性在人源化形式例如Ab1、Ab2、Ab3和Ab4中维持。Ab1、Ab2、Ab3、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab11和Ab13显示对犬PRLR和人PRLR的PRLR抑制，其中Ab2、Ab4、Ab5、Ab6、Ab7、Ab9和Ab13尤其有效。Ab2、Ab4和Ab7显示对小鼠和大鼠PRLR特别有效的PRLR抑制活性。2.3细胞外域(ECD)的ELISA结合试验对于人、小鼠和大鼠PRLRECD-Fc融合蛋白，在1xPBS(pH7.4)中用山羊抗人Fc区抗体(1μg/ml)包被板过夜，和对于犬PRLRECD-his6蛋白(如SEQIDNO：159中公开的“his6”)，用小鼠抗his包被板过夜。对于犬PRLRECD与小鼠抗体的结合实验，将犬PRLRECD-his6蛋白(如SEQIDNO：159中公开的“his6”)直接与ELISA板结合。用Superblock(Pierce)封闭板1小时，并用洗涤缓冲液(1xPBS(pH7.4)，0.05％Tween20)洗涤(3x)。在结合缓冲液(添加10％Superblock的洗涤缓冲液)中将ECD蛋白与合适抗体结合(1小时)、洗涤(3x、洗涤缓冲液)、和然后在结合缓冲液中用系列稀释的抗体孵育。在洗涤(3x，洗涤缓冲液)后，与HRP偶联的第二抗体在结合缓冲液中结合(1小时)、洗涤(3x，洗涤缓冲液)、和用TMB底物(Pierce)孵育以产生信号3-5分钟，用2NH2SO4终止并以450nM扫描。用GraphPad5(Prizm)拟合曲线，并用GraphPad5的曲线拟合功能测定EC50。结果如表13所示。结合ELISA数据与增殖抑制数据相关。2.4FACS结合试验：以2百万细胞/mL将Nb2-11和Baf3-xPRLR细胞重悬于FACS缓冲液(PBS+1％FBS)中。将细胞添加至圆底96孔板(100μL/孔)，并于4℃用测试PRLR抗体处理1小时。然后用FACS缓冲液洗涤细胞两次，并于4℃用与ALEXA488(Invitrogen)偶联的第二抗体孵育1小时。用FACS缓冲液洗涤两次后，在PBS中的1％甲醛中重悬细胞。用LSRII流式细胞仪分析细胞。结果如表13所示。FACS数据也与增殖数据相关。人源化抗体没有进行FACS结合试验。2.5Biacore结合电泳缓冲液是HBS-EP+(10mMHepes、pH7.5、150mMNaCl、3mMEDTA、0.05％Tween20)。用BiacoreR200评估软件将600nM、66.67nM和7.41nM的[PRLR]与1∶1结合模型(局部Rmax，包括MT项)匹配。结果如表14所示。Biacore数据提供更详细的生化结合信息。用该试验更精确地定量人源化抗体与小鼠PRLR的较低亲和力结合。对图11中结果的分析显示，chAb7对人PRLR具有高亲和性。而且，在嵌合抗体人源化以制备人源化抗体Ab36和Ab39时，亲和性分别降低约45倍和约22倍。亲和性的降低主要是由于Koff速率的改变。尽管在Ab36上进行的回复突变(即Ab53)没有提高抗体亲和性，而在Ab39上进行的回复突变(即Ab54和Ab55)将亲和性提高到比chAb7观察到的弱约4倍和5倍的水平。对图10结果的分析表明，所有mAb显示对鼠PRLR显著且成比例减弱的结合动力学。实施例3：异种移植肿瘤生长抑制试验评估PRLR抗体对Nb2-11大鼠淋巴瘤异种移植肿瘤生长的效果。将悬浮于包含Matrigel(不含苯酚红，BectonDickinsonBiosciencesDiscoveryLabware)的S-MEM培养基(不含钙、不含谷氨酰胺，LifeTechnologiesCorporation)中的一百万个癌细胞在研究第0天皮下接种至雌性SCID-beige小鼠(CharlesRiversLabs，每组10只)的右后胁中。在第7天大小匹配时开始施用(IP)抗体或媒介(生理盐水)。从大小匹配时开始每周两次用一对卡尺测量肿瘤，并根据公式V＝L×W2/2(V：体积，mm3；L：长度，mm；W：宽度，mm)计算肿瘤体积。在实验期间测量肿瘤体积直到各组的平均肿瘤体积达到＞1000mm3的终点值。结果如图5和表15所示。表15.PRLR抗体在Nb2-11异种移植模型中的效果总结处理给药途径，方案％TGIa％TGDbAb730mg/kgIP，Q7Dx31217Ab630mg/kgIP，Q7Dx3-159Ab1130mg/kgIP，Q7Dx3-513Ab530mg/kgIP，Q7Dx378***84***Ab930mg/kgIP，Q7Dx3217a.肿瘤生长抑制，％TGI＝100-处理组的平均肿瘤体积/对照组的平均肿瘤体积x100。p值(如星号所示)来自处理组vs对照组的Student’sT检验比较。基于第26天。*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001。b.肿瘤生长延迟，％TGD＝(T-C)/Cx100，其中T＝处理组到达终点值的中位时间，C＝对照组到达终点值的中位时间。p值(如星号所示)来自处理组vs对照组的KaplanMeier对数秩比较。基于终点值1000mm3。*p＜0.05，**p＜0.01，***p＜0.001。实施例4：抗PRLR表位分组用如下成对结合试验确定本发明的PRLR抗体的表位分组。鼠抗体：Ab5-Ab12运行缓冲液是HBS-EP+(10mMHepes、pH7.4、150mMNaCl、3mMEDTA、0.05％表面活性剂)。在各流动池中用BiacoreT100和具有抗小鼠IgG(Pierce)或抗人IgG(Pierce)的CM5传感芯片进行试验。在流动池中捕获PRLR抗体。然后通过在注入抗原前注入对照抗体(50μg/ml)封闭流动池。然后注入第二PRLR抗体(10μg/ml)。对各成对结合试验分析结合反应随时间的变化。也进行交互结合试验。图6示出了用鼠抗体Ab5、Ab6、Ab7、Ab8、Ab9、Ab10、Ab11和Ab12进行的试验的结果。嵌合和人源化抗体运行缓冲液是HBS-EP+(10mMHepes、pH7.4、150mMNaCl、3mMEDTA、0.05％表面活性剂)。于12℃用BiacoreT200和在所有4个流动池中具有约2000RU的胺偶联的抗人IgG(Pierce)的CM5传感芯片进行试验。在流动池2、3&4(流动池1是参照，没有测试mAb)中捕获单独的测试mAb。然后通过注入50μg/ml同种型对照mAb封闭所有4个流动池。然后在所有4个流通池中注入抗原或仅缓冲液(仅缓冲液是为了双重参照，单独对各mAb对进行)。然后在所有4个流动池中注入10μg/ml的第二测试mAb。然后用甘氨酸，pH1.5再生所有4个流动池。对各成对结合试验分析结合反应随时间的变化。也进行交互结合试验。图7和图8示出了用chAb7、Ab39、Ab40、chAb5、Ab30、chAb6、Ab19、Ab21、chAb8、Ab48、Ab49和LFA102进行的同时结合试验的结果。用嵌合和人源化抗体两者进行的这些试验表明，所述嵌合和人源化抗体均识别PRLR的相同区域。图7示出了为确定各根平均抗体(rootmeanantibody)的嵌合和人源化形式是否彼此竞争结合PRLR进行的抗体结合试验的结果。这些结果表明，各根平均抗体的嵌合和人源化形式的确彼此竞争，因此说明嵌合抗体的人源化没有显著改变任何给定根平均抗体的核心表位。换言之，与亲本小鼠抗体的表位分组相比，嵌合工程化或人源化没有改变大多数抗体的相对表位分组。然而，当与小鼠mAb之前的表位分组相比，Ab5来源的mAb相对于Ab8来源的抗体在表位分组上有小的偏移。这种差异更可能是由于小鼠和人框架之间的空间差异，而不是实际表位的改变。相似结果参见Zettlitz，K.A.等，MolBiotechnol(2010)46：265-278。实施例5：chAb6(Fab)-PRLR复合物的结晶如下进行ChAb6Fab片段-PRLR复合物的结晶并进行结构分析。制备并纯化chAb6Fab片段如下所述通过木瓜蛋白酶酶切亲本mAb制备chAb6的Fab片段。在pH7.4的PBS缓冲液中用50mM半胱氨酸激活木瓜蛋白酶。将pH7.4的PBS缓冲液中的mAbchAb6与木瓜蛋白酶以1∶77的重量比(木瓜蛋白酶：mAb)混合，并于37℃孵育1小时。用6.25mM碘乙酰胺终止反应。在8mlMabSelectSure树脂(GEHealthcare)上纯化该混合物，其中收集作为流通液的Fab片段。用Ultrafree-15Biomax30kDa分子量截止值(MWCO)离心设备(Millipore)浓缩该流通液。在用50mMHEPES、50mMNaCl、pH7.5缓冲液预平衡的2.6cmx60cmSephacryl200HiPrep柱(GEHealthcare)上纯化浓缩的混合物。汇合包含Fab片段的级分(通过280nm的UV吸收监测)，并将其在-80℃冷冻。通过分析型SEC、SDS-PAGE和质谱评估样品纯度。制备chAb6Fab-PRLR复合物在哺乳动物表达系统中表达重组人PRLR，随后用本领域熟知的技术纯化。将重组人PRLR和chAb6Fab蛋白以1.15∶1的摩尔比混合，于22℃孵育2小时。将该复合物样品加载到用50mMHEPES、50mMNaCl、pH7.5缓冲液以1ml/min预平衡的2.6cmx60cmSephacryl200HiPrep柱(GEHealthcare)上。汇合包含复合物的级分(通过280nm的UV吸收监测)，通过Ultrafree-15Biomax30kDa分子量截止值(MWCO)离心设备(Millipore)浓缩至44mg/ml。通过分析型SEC和SDS-PAGE评估样品纯度。多余的Fab-复合物蛋白冷冻保藏于-80℃。chAb6Fab-PRLR复合物的结晶在50mMHEPESpH7.5、50mMNaCl中以43.9mg/ml投放蛋白复合物，并将其稀释至30mg/ml用于结晶试验。于17℃使用蒸汽扩散技术生长晶体。储存液是25％(w/v)PEG3350、0.1MBis-TrispH5.5、0.1M硫酸铵。使用1∶1比率的蛋白质和储存液形成结晶液滴。晶体使用10％(v/v)的丙二醇进行冷冻保护。在加拿大光源(Saskatoon，加拿大)在100K的气态氮中收集衍射数据。chAb6Fab-PRLR复合物的X-射线结构X-射线衍射数据扩展到的分辨率，用HKL2000(HKLResearch，Inc)处理完整数据集。晶体学空间群是斜方晶P212121，其晶胞参数是表16提供了所收集的数据集的统计分析。表16.chAb16Fab-PRLR复合物的X-射线衍射统计结构测定通过分子置换测定晶体结构。用CCP4程序包(Winn等，2011)中的MOLREP程序(Vagin等，1997)产生VhV1、ChC1和PRLR部分的部分检索模型并顺序放置。非对称单元包括一个分子复合物，且对称配对完成具有分子间接触的晶格。用autoBUSTER程序(GlobalPhasing，Ltd)针对数据优化坐标，并用COOT程序(Emsley等，2010)进行重复轮的图形分析并重建成电子密度。表17提供了所得结构的统计。表17.chAb6Fab-PRLR复合物的优化统计在PRLR胞外域和多个chAb6FabCDR之间观察到分子间接触。所述接触由关键的疏水和亲水相互作用组成，并包括桥连的水分子。这些接触直接涉及SEQIDNO：104和113的CDR的H1、H2、H3和L2。抗原上的接触区覆盖在PRLR结构域交叉处的表位表面，包含由以下PRLR残基定义的拓扑区域：SEQIDNO：2的E8、F10、C12、R25、E43、G44、I76、D91、E92、L93、Y94、V95、D96、Y99、I100、E145、F160、K185、D187、H188、Y190和W191。上述PRLR的氨基酸残基一旦与chAb6Fab结合则位于距chAb6Fab的距离内。图9示出了Ab6和LFA102的映射到PRL-PRLR三元复合物结构上的表位表面描述。实施例6：chAb7(Fab)-PRLR复合物的结晶如下进行ChAb7Fab片段-PRLR复合物的结晶并分析结构。制备并纯化chAb7Fab片段如下所述通过木瓜蛋白酶酶切亲本mAb制备chAb7的Fab片段。在pH7.4的PBS缓冲液中用50mM半胱氨酸激活木瓜蛋白酶。将pH7.4的PBS缓冲液中的mAbchAb7与木瓜蛋白酶以1∶100的重量比(木瓜蛋白酶：mAb)混合，并于37℃孵育1小时。用6mM碘乙酰胺终止反应。在5mlMabSelectSure树脂(GEHealthcare)上纯化该混合物，其中收集作为流通液的Fab片段。用Ultrafree-15Biomax30kDa分子量截止值(MWCO)离心设备(Millipore)浓缩该流通液。在用50mMHEPES、50mMNaCl、pH7.5缓冲液预平衡的2.6cmx60cmSephacryl200HiPrep柱(GEHealthcare)上纯化浓缩的混合物。汇合包含Fab片段的级分(通过280nm的UV吸收监测)，并将其在-80℃冷冻。通过分析型SEC、SDS-PAGE和质谱评估样品纯度。制备chAb7Fab-PRLR复合物在哺乳动物表达系统中表达重组人PRLR，随后用本领域熟知的技术纯化。将重组人PRLR和chAb7Fab蛋白以2∶1的摩尔比混合，于4℃孵育2小时。将该复合物样品加载到用50mMHEPES、50mMNaCl、pH7.5缓冲液以1ml/min预平衡的2.6cmx60cmSephacryl200HiPrep柱(GEHealthcare)上。汇合包含复合物的级分(通过280nm的UV吸收监测)，并使用Ultrafree-15Biomax30kDa分子量截止值(MWCO)离心设备(Millipore)浓缩至18mg/ml。通过分析型SEC和SDS-PAGE评估样品纯度。多余的Fab-复合物蛋白冷冻保藏于-80℃。chAb7Fab-PRLR复合物的结晶在50mMHEPESpH7.5、50mMNaCl、1mM叠氮化钠中以17.6mg/ml投放蛋白，并以投放浓度使用。于4℃使用蒸汽扩散技术生长晶体。储存液是22％(w/v)PEG4000、0.1M醋酸钠、0.2M硫酸铵。使用1∶1比率的蛋白和储存液形成结晶液滴。晶体使用15％(v/v)的丙二醇进行冷冻保护。在AdvancedPhotonSource(Argonne，IL)的17ID线(IMCA-cat)100K的气态氮下收集衍射数据。chAb7Fab-PRLR复合物的X-射线结构X-射线衍射数据扩展到的分辨率，并用autoPROC(GlobalPhasing，Ltd)处理完整数据集。晶体空间群是单斜晶P21，其晶胞参数是和β＝93°。表18提供了所收集的数据集的统计。表18.chAb7Fab-PRLR复合物的X-射线衍射统计结构确定通过分子置换测定晶体结构。用CCP4程序包(Winn等，2011)中的MOLREP程序(Vagin等，1997)产生VhV1、ChC1和PRLR部分的部分检索模型并顺序放置。非对称单元包含相似排列的并用对称配对填充以获得具有分子间接触的完整晶格的两个分子复合物。用autoBUSTER程序(GlobalPhasing，Ltd)针对数据优化坐标，用COOT程序(Emsley等，2010)进行重复轮的图形分析并重建成电子密度。表19提供了所得结构的统计。表19.chAb7Fab-PRLR复合物的优化统计chAb7Fab-PRLR复合物的结构在PRLR胞外域和多个chAb7FabCDR之间观察到分子间接触。抗体结合时受体的包埋表面积是所述接触由关键的疏水和亲水相互作用组成，并包括桥连的水分子。这些接触直接涉及SEQIDNO：105和114的CDR的H1、H2、H3、L1和L2。抗原上的接触区域覆盖PRLR结构域交叉处的表位表面，包含由以下PRLR残基定义的拓扑区域：SEQIDNO：2的E8、I9、F10、K11、C12、R25、E43、G44、W72、T74、I76、D91、E92、L93、Y94、V95、D96、T98、Y99、I100、W139、L143、E145、F160、K185、D187、H188、Y190和W191。PRLR的上述氨基酸残基在与chAb7Fab结合时位于chAb7Fab的内。chAb7与PRLR的结合位置表明chAb7会阻止催乳素与PRLR的结合。实施例5和6的发现是一致的，说明chAb6和chAb7对大体上相同的表位显示互补性相互作用。两个抗体之间的保守重链特征说明了重链相互作用在PRLR结合中的重要性。实施例7：chAb8(Fab)-PRLR复合物的结晶如下进行ChAb8Fab片段-PRLR复合物的结晶并分析结构。制备并纯化chAb8Fab片段如下所述通过木瓜蛋白酶酶切亲本mAb制备chAb7的Fab片段。在pH7.4的PBS缓冲液中用50mM半胱氨酸激活木瓜蛋白酶。将pH7.4的PBS缓冲液中的mAbchAb8与木瓜蛋白酶以1∶93的重量比(木瓜蛋白酶：mAb)混合，并于37℃孵育1小时。用5mM碘乙酰胺终止反应。在8mlMabSelectSure树脂(GEHealthcare)上纯化该混合物，其中收集作为流通液的Fab片段。用Ultrafree-15Biomax30kDa分子量截止值(MWCO)离心设备(Millipore)浓缩该流通液。在用50mMHEPES、50mMNaCl、pH7.5缓冲液预平衡的2.6cmx60cmSephacryl200HiPrep柱(GEHealthcare)上纯化浓缩的混合物。汇合包含Fab片段的级分(通过280nm的UV吸收监测)，并将其在-80℃冷冻。通过分析型SEC、SDS-PAGE和质谱评估样品纯度。制备chAb8Fab-PRLR复合物在哺乳动物表达系统中表达重组人PRLR，随后用本领域熟知的技术纯化。将重组人PRLR和chAb8Fab蛋白以1.61∶1的摩尔比混合，并于22℃孵育2小时。将该复合物样品加载到用50mMHEPES、50mMNaCl、pH7.5缓冲液以1ml/min预平衡的2.6cmx60cmSephacryl200HiPrep柱(GEHealthcare)上。汇合包含复合物的级分(通过280nm的UV吸收监测)，并通过Ultrafree-15Biomax30kDa分子量截止值(MWCO)离心设备(Millipore)浓缩至38mg/ml。通过分析型SEC和SDS-PAGE评估样品纯度。多余的Fab-复合物蛋白冷冻保藏于-80℃。chAb8Fab-PRLR复合物的结晶在50mMHEPESpH7.5、50mMNaCl、1mM叠氮化钠中以38mg/ml投放蛋白，并将其稀释至30mg/ml用于结晶试验。于17℃使用蒸汽扩散技术生长晶体。储存液是20％(w/v)PEG8000、0.1M二甲胂酸钠pH5.5、0.2M硫酸铵。使用1∶1比率的蛋白和储存液形成结晶液滴。晶体使用10％(v/v)的丙二醇冷冻保护。在加拿大光源(Saskatoon，加拿大)在100K的气态氮下收集衍射数据。chAb8Fab-PRLR复合物的X-射线结构X-射线衍射数据扩展到的分辨率，并用HKL2000(HKLResearch，Inc)处理完整数据集。晶体学空间群是斜方晶P212121，其晶胞参数是和表20提供了所收集的数据集的统计。表20.chAb8Fab-PRLR复合物的X-射线衍射统计结构确定通过分子置换测定晶体结构。用CCP4程序包(Winn等，2011)中的MOLREP程序(Vagin等，1997)产生VhV1、ChC1和PRLR部分的部分检索模型并顺序放置。非对称单元包含一个分子复合物，且对称配对完成具有分子间接触的晶格。用autoBUSTER程序(GlobalPhasing，Ltd)针对数据优化坐标，和用COOT程序(Emsley等，2010)进行重复轮的图形分析并重建成电子密度。表21提供了所得结构的统计。表21.chAb8Fab-PRLR复合物的优化统计PRLR/chAb8Fab复合物的结构在PRLR胞外域和多个chAb8FabCDR之间观察到分子间接触。所述接触由关键的疏水和亲水相互作用组成，并包括桥连的水分子。这些接触直接涉及SEQIDNO：106和115的CDR的H1、H2、H3、L1和L3。抗原上的接触区覆盖PRLR结构域的交叉处的表位表面，包含由以下PRLR残基定义的拓扑区域：SEQIDNO：2的R25、T141、L143、E145、R147、E155、W156、E157、I158、H159、F160、A161、G162、Q163、Q164、F167、S171、R183、K185、D187、H188、W191和W194。PRLR的上述氨基酸残基在与chAb8Fab结合时位于chAb8Fab的内。实施例8：chAb5(Fab)的结晶如下进行ChAb5Fab片段的结晶并分析结构。制备并纯化chAb5Fab片段如下所述通过木瓜蛋白酶酶切亲本mAb制备chAb5的Fab片段。在pH7.4的PBS缓冲液中用50mM半胱氨酸激活木瓜蛋白酶。将pH7.4的PBS缓冲液中的mAbchAb5与木瓜蛋白酶以1∶100的重量比(木瓜蛋白酶：mAb)混合，并于37℃孵育1小时。用5.5mM碘乙酰胺终止反应。在5mlMabSelectSure树脂(GEHealthcare)上纯化该混合物，其中收集作为流通液的Fab片段。用Ultrafree-15Biomax30kDa分子量截止值(MWCO)离心设备(Millipore)浓缩该流通液。在用50mMHEPES、50mMNaCl、pH7.5缓冲液预平衡的2.6cmx60cmSephacryl200HiPrep柱(GEHealthcare)上纯化浓缩的混合物。汇合包含Fab片段的级分(通过280nm的UV吸收监测)，并用Ultrafree-15Biomax30kDa分子量截止值(MWCO)离心设备(Millipore)浓缩至31.3mg/ml。通过分析型SEC、SDS-PAGE和质谱评估样品纯度。chAb5的结晶在50mMHEPESpH7.5、50mMNaCl、1mM叠氮化钠中以31.3mg/ml投放蛋白，并使用蛋白缓冲液稀释至20mg/ml用于结晶试验。于4℃使用蒸汽扩散技术生长晶体。储存液是20％(w/v)PEG3350、0.2M甲酸钠。使用1∶1比率的蛋白和储存液形成结晶液滴。晶体使用15％(v/v)的丙二醇冷冻保护。在AdvancedPhotonSource(Argonne，IL)的17ID线(IMCA-CAT)在100K气态氮下收集衍射数据。chAb5的X-射线结构X-射线衍射数据扩展到的分辨率，用autoPROC(GlobalPhasing，Ltd)处理完整数据集。晶体空间群是单斜晶P21，其晶胞参数是和β＝96°。表22提供了收集的数据集的统计。表22.chAb5Fab的X-射线衍射统计结构确定通过分子置换测定晶体结构。用CCP4程序包(Winn等，2011)中的MOLREP程序(Vagin等，1997)产生VhV1和ChC1部分的部分检索模型并顺序放置。非对称单元包含构象相似的两个Fab分子复合物，并用对称配对填充以完成具有分子间接触的晶格。用autoBUSTER程序(GlobalPhasing，Ltd)针对数据优化坐标，并用COOT程序(Emsley等，2010)进行重复轮的图形分析并重建成电子密度。表23提供了所得结构的统计。表23.chAb5Fab的优化统计chAb5Fab的结构来自与PRLR的复合物的chAb5和chAb7Fab的重叠揭示了相近的结构对齐，VhV1结构域的对齐的C-α坐标产生的RMSD。该比较突出了这些密切相关的Fab预期的非常相似的结构构象的方面，并为不同氨基酸位点处的相似构象提供了证据。检查对齐结构中与PRLR的界面发现与chAb5的构象没有严重抵触。基于其各自的晶体结构，chAb5与chAb7模型的重叠表明，抗体差异很少且共有相似的构象。根据以上，预期chAb5与具有相似PRLR相互作用的chAb7的表位相似。实施例9：LFA-102-PRLR复合物的结晶如下进行LFA102-PRLR复合物的结晶并分析结构。制备并纯化LFA-102Fab片段如下所述用木瓜蛋白酶酶切亲本mAb制备LFA-102的Fab片段。在pH7.4的PBS缓冲液中用50mM半胱氨酸激活木瓜蛋白酶。将pH7.4的PBS缓冲液中的mAbchAb7与木瓜蛋白酶以1∶100的重量比(木瓜蛋白酶：mAb)混合，并于37℃孵育1小时。用5mM碘乙酰胺终止反应。在20mlMabSelectSure树脂(GEHealthcare)上纯化该混合物，收集作为流通液的Fab片段。用Ultrafree-15Biomax30kDa分子量截止值(MWCO)离心设备(Millipore)浓缩该流通液。在用50mMHEPES、50mMNaCl、pH7.5缓冲液预平衡的2.6cmx60cmSephacryl200HiPrep柱(GEHealthcare)上纯化浓缩的混合物。汇合包含Fab片段的级分(通过280nm的UV吸收监测)，并将其在-80℃冷冻。通过分析型SEC、SDS-PAGE和质谱评估样品纯度。制备LFA-102Fab-PRLR复合物∶在哺乳动物表达系统中表达重组人PRLR，随后用本领域熟知的技术纯化。将重组人PRLR和LFA-102Fab蛋白以1.1∶1的摩尔比混合，并于4℃孵育3小时。将该复合物样品加载到用50mMHEPES、50mMNaCl、pH7.5缓冲液以1ml/min预平衡的2.6cmx60cmSephacryl200HiPrep柱(GEHealthcare)上。汇合包含复合物的级分(通过280nm的UV吸收监测)，并通过Ultrafree-15Biomax30kDa分子量截止值(MWCO)离心设备(Millipore)浓缩至18mg/ml。通过分析型SEC和SDS-PAGE评估样品纯度。多余的Fab-复合物蛋白冷冻保藏于-80℃。LFA-102Fab-PRLR复合物的结晶∶在50mMHEPESpH7.5、50mMNaCl、1mM叠氮化钠中以20.7mg/ml投放蛋白，并以投放浓度使用。于4℃使用蒸汽扩散技术生长晶体，其中储存液是45％(w/v)2-甲基-2，4-戊二醇(MPD)、0.1MTris-HClpH8.5、0.1M磷酸二氢铵。在这些溶液条件下，不需要其他冷冻保护剂，因而直接从液滴获得晶体并在液氮中低温冷却。在AdvancedPhotonSource(Argonne，IL)的17ID线(IMCA-cat)在100K的气态氮下收集衍射数据。LFA-102Fab-PRLR复合物的X-射线结构：X-射线衍射数据扩展到的分辨率，用autoPROC(GlobalPhasing，Ltd)处理完整数据集。晶体学空间群是单斜晶C2，其晶胞参数是和β＝107°。表24提供了收集的数据集的统计。表24LFA-102Fab-PRLR复合物的X-射线衍射统计结构确定通过分子置换测定晶体结构。用CCP4程序包(Winn等，2011)中的MOLREP程序(Vagin等，1997)产生VhV1、ChC1和PRLR部分的部分检索模型并顺序放置。非对称单元包含一个分子复合物，且对称配对完成具有分子间接触的晶格。用autoBUSTER程序(GlobalPhasing，Ltd)针对数据优化坐标，并用COOT程序(Emsley等，2010)进行重复轮的图形分析和重建成电子密度。表25提供了所得结构的统计。表25LFA-102Fab-PRLR复合物的优化统计PRLR/chAb7Fab复合物的结构PRLR和LFA102之间的分子间接触涉及LFA(SEQIDNO：156和157)的CDR的L1、L3、H2和H3。抗原上的接触区覆盖由以下PRLR残基定义的表位：SEQIDNO：2的E145、E155、W156、E157、I158、H159、F160、A161、G162、Q164、L170和S171。PRLR的上述氨基酸残基在与LFA102结合时位于LFA102的内。LFA102与PRLR结合的位置表明LFA102会抑制PRLR二聚化，但表现为几乎允许催乳素与PRLR同时结合。实施例10：抗PRLR抗体与cyPRLR和muPRLR的结合如下进行试验以评估某些抗PRLR抗体与cyPRLR和muPRLR的结合。运行缓冲液是HBS-EP+(10mMHepes、pH7.4、150mMNaCl、3mMEDTA、0.05％P20)。用BiacoreT200和具有抗小鼠Fc(Pierce31170)或抗人Fc(Pierce31125)、在所有4个流动池中胺偶联约8000的CM5传感芯片进行试验。在流动池2、3&4中捕获mAb。注入抗原(以80μl/min，2分钟)。浓度是从500nM的3点9倍系列稀释-7.4nM，以及仅缓冲液。监测解离15分钟。用连续2次注射(以6μ/min，60秒和10秒)10mM甘氨酸pH1.5进行再生。结果如图10所示。对于测试抗体，犬和人PRLR的结合动力学实际上相同。然而，各测试抗体对于muPRLR显示显著且按比例弱化的结合动力学。序列表当前第1页1 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