(3S)‑3‑[N‑(N’‑(2‑叔丁基苯基)草氨酰基)丙氨酰基]氨基‑5‑(2’,3’,5’,6’‑四氟苯氧基)‑4‑氧代戊酸的结晶形式的制造方法与工艺

文档序号:11057150阅读:266来源:国知局
(3S)‑3‑[N‑(N’‑(2‑叔丁基苯基)草氨酰基)丙氨酰基]氨基‑5‑(2’,3’,5’,6’‑四氟苯氧基)‑4‑氧代戊酸的结晶形式的制造方法与工艺
(3S)-3-[N-(N’-(2-叔丁基苯基)草氨酰基)丙氨酰基]氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-氧代戊酸的结晶形式本发明涉及(3S)-3-[N-(N’-(2-叔丁基苯基)草氨酰基)丙氨酰基]氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-氧代戊酸的结晶形式。本发明进一步涉及含有这种结晶形式的药物组合物,以及这种药物组合物和结晶形式在治疗多种病症中的用途,具体涉及在治疗肝纤维化中的用途。(3S)-3-[N-(N’-(2-叔丁基苯基)草氨酰基)丙氨酰基]氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-氧代戊酸(也称作为(3S)-3[(2S)-2-({N[2-(叔丁基)苯基]氨基甲酰基}羰基氨基)丙酰氨基]-4-氧代-5-(2,3,5,6-四氟苯氧基)戊酸)具有式(I)所示的结构。这种化合物及其制法都被公开于已出版的国际专利申请WO-A-00/01666(参见实例75)中。在所公开的多步骤方法中,所述化合物通过使用三氟乙酸将相对应的叔丁酯脱保护来释放。在硅胶色谱后,分离岀的化合物呈无色玻璃状。如果将化合物开发为药物,那么重要的是得到这样形式的化合物,该形式的化合物(通常被称为药物物质)可大规模可靠地制备及纯化,且储存时不会降解。因此,结晶(优选高熔点)形式的化合物是理想的,原因在于高熔点结晶固体往往易于通过再结晶纯化且储存时稳定。本发明首次提供了(3S)-3-[N-(N’-(2-叔丁基苯基)草氨酰基)丙氨酰基]氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-氧代戊酸的结晶形式。描述了若干种特定多晶型及其制法。本发明进一步提供了:一种含有式(I)化合物的结晶形式以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物;一种用作药物的式(I)化合物的结晶形式;一种用在肝纤维化的治疗中的式(I)化合物的结晶形式;式(I)化合物的结晶形式用于制造用于治疗肝纤维化的药物的用途;一种治疗哺乳动物中的肝纤维化的方法,所述方法包括将有效量的式(I)化合物结晶形式施与需要这种治疗的哺乳动物;以及式(I)化合物的结晶形式与额外的药理活性化合物的组合。在优选的方面中,本发明提供了式(I)化合物的若干种特定多晶型。这些多晶型中的每一种都具有独特的三维结晶构型,其可以通过晶体晶格衍射电磁辐射(例如粉末X射线衍射、红外光谱、拉曼光谱)、其熔融特性(例如差示扫描量热)及固态NMR分析等方式进行表征。为了方便,各个多晶型用罗马数字表示,但该描述符号本身不具有技术意义。当通过差示扫描量热(DSC)进行分析时,晶型I由于熔融在156℃(±2℃)时出现吸热尖峰。所观测到的DSC热分析图再现于图1中。当通过粉末X射线衍射(PXRD)分析时,晶型I具有在7.7、14.1、21.4、26.6及29.4度2θ(±0.1度)处的独特峰。所观测到的PXRD图样再现于图2中,全体峰列在下表1中。表1-晶型I的PXRD数据当使用固相金刚石外部样品(29.5ppm)作为参照通过固相13CNMR进行分析时,晶型I具有在135.6、127.5及18.8ppm处的独特化学位移。所观测到的13CNMR光谱再现于图3中(用星号标记的峰是自旋边峰),全体峰列在表2中。强度值为峰高的测量值,其可根据在数据获知期间所设定的实验参数以及样品的热历史而发生改变,因此其并不具有任何定量意义。表2-晶型I的13CNMR数据当使用三氟乙酸(50%体积/体积,在水中)外部样品(-76.54ppm)作为参照通过固相19FNMR进行分析时,晶型I具有在-141.9ppm处的独特化学位移。所观测到的19FNMR光谱再现于图4中(只示出了光谱的中心谱带部分)。全体波峰为-138.4、-139.1、-139.4(肩)、-140.9、-141.9、-151.8、-152.9、-154.2、-154.7(肩)、-156.1及-156.5(肩)ppm。当通过FT-IR光谱进行分析时,晶型I具有在下列波数下的特征峰:3354(弱)、3243(中)、3089(弱)、2962(弱)、1741(中)、1718(中)、1668(中)、1646(强)、1517(强)、1497(强)、1419(弱)、1394(中)、1335(弱)、1320(弱)、1280(中)、1260(弱)、1212(中)、1179(中)、1174(弱)、1127(中)、1111(强)、1089(弱)、1032(弱)、1011(中)、973(中)、941(强)、926(弱)、897(弱)、885(中)、829(中)、759(强)、735(中)、715(中)、687(弱)、及653(中)cm-1(±2cm-1,但在3243下的波峰除外,该波峰的误差限明显较大)。强度(弱、中、强)是相对于光谱中的主峰。光谱再现于图5中。当通过FT-拉曼光谱进行分析时,晶型I具有在下列波数下的特征峰:3356(弱)、3262(中)、3086(中)、2959(强)、2939(强)、1742(中)、1695(中强)、1647(弱)、1601(弱)、1541(中)、1451(弱)、1399(弱)、1336(中)、1271(中强)、1135(弱)、1054(中)、1031(弱)、977(中)、930(弱)、888(中)、859(弱)、817(弱)、716(中)、688(中)、568(中)、479(中)、439(弱)、398(中)、340(弱)、223(弱)cm-1(±2cm-1,但在2959、1541、1451、1271、1135、1054、1031、977、930、888、859、716、688、568、479、439、398及223下波峰除外,这些波峰的误差限为±5cm-1)。强度(弱、中、中强、强)是相对于光谱中的主峰。光谱再现于图6中。当通过DSC进行分析时(参见图7),晶型II具有在157℃(±2℃)下的吸热尖峰。当通过PXRD进行分析时(参见图8),晶型II具有在14.5、17.3、22.5、25.0及26.8度2θ(±0.1度)下的独特衍射峰。波峰列举在表3中。表3-晶型II的PXRD数据当使用固相金刚石外部样品(29.5ppm)作为参照通过固相13CNMR进行分析时,晶型II具有在136.2、131.6、126.1、30.4及17.7ppm处的独特化学位移。所观测到的13CNMR光谱再现于图9中(用星号标记的峰是自旋边峰),全体波峰列在表4中。强度值为峰高的测量值,其可根据在数据获知期间所设定的实验参数以及样品的热历史而发生改变,因此其并不具有任何定量意义。表4-晶型II的13CNMR数据当使用三氟乙酸(50%体积/体积,在水中)外部样品(76.54ppm)作为参照通过固相19FNMR进行分析时,晶型II具有在-142.2ppm和-153.4ppm处的独特化学位移。所观测到的19FNMR光谱再现于图10中(仅仅示出了光谱的中心谱带部分)。全体波峰为-138.4、-139.2、-140.9、-142.2、-151.8、-153.0、-153.4、-154.4、-154.9(肩)、-156.2及-156.7(肩)ppm。当通过FT-IR光谱进行分析时,晶型II具有在下列波数下的特征峰:3355(弱)、3244(中)、3089(弱)、2962(弱)、1741(中)、1719(中)、1669(中)、1646(强)、1517(强)、1498(强)、1394(中)、1334(弱)、1320(弱)、1279(中)、1260(弱)、1211(中)、1180(中)、1174(弱)、1127(中)、1112(强)、1089(弱)、1031(弱)、1011(中)、973(中)、941(强)、926(弱)、896(弱)、885(中)、829(中)、759(强)、734(中)、715(中)、687(弱)、及653(中)cm-1(±2cm-1,但在3244下的波峰除外,该波峰的误差限明显较大)。强度(弱、中、强)是相对于光谱的主峰。光谱再现于图11中。当通过FT-拉曼光谱进行分析时,晶型II具有在下列波数下的特征峰:3356(弱)、3262(中)、3087(中)、2960(强)、2938(强)、1743(中)、1696(中强)、1647(弱)、1602(弱)、1541(中)、1451(弱)、1400(弱)、1336(中)、1272(中强)、1136(弱)、1056(中)、1032(弱)、979(中)、930(弱)、888(中)、861(弱)、818(中)、718(中)、689(中)、570(中)、480(中)、441(弱)、400(中)、340(弱)、223(弱)cm-1(±2cm-1,但在2960、1541、1451、1272、1136、1056、1032、979、930、888、861、718、689、570、480、441、400及223下的波峰除外,这些波峰的误差限为±5cm-1)。强度(弱、中、中强、强)相对于光谱中的主峰。光谱再现于图12中。当通过DSC进行分析时(参见图13),晶型III具有在82℃(±2℃)的宽吸热峰,峰肩在66℃(±2℃)。当通过PXRD进行分析时(参见图14),晶型III具有在7.2度2θ(±0.1度)处的独特衍射峰。全体波峰列举在表5中。表5-晶型III的PXRD数据在为了累积前述DSC数据所进行的实验中,使用PerkinElmerPyrisDiamondDSC在50微升有孔洞且有盖的铝盘内、采用氮气净化气体,以每分钟20℃将晶型I及晶型III样品由25℃加热至240℃,将晶型II样品由25℃加热至200℃。在为了累积前述PXRD数据所进行的实验中,晶型I的粉末X射线衍射图样采用Bruker-AXS公司的D8先进粉末X射线衍射仪测定,该衍射仪装配有毛细管平台、θ-θ测角器、铜K-α1主单色仪及Braun位置敏感检测器。将样品安装于1.0mm的石英毛细管内。样品在旋转的同时采用在40千伏特/40毫安下操作的X射线管进行铜K-α1X射线照射(波长=1.5406埃)。采用以连续模式操作的测角器进行分析,设定为:在2度至40度的2θ范围内以每0.007度步长计数6秒。晶型II的粉末X射线衍射图样采用Bruker-AXS公司的D4粉末X射线衍射仪测定,该衍射仪装配有自动样品更换器、θ-θ测角器、自动光束发散狭缝和PSDVantec-1检测器。通过将样品填充到具有空腔的硅晶圆试样座来制备分析用样品。样品在旋转的同时采用在40千伏特/30毫安下操作的X射线管进行铜K-α1X射线照射(波长=1.5406埃)。采用以连续模式操作的测角器进行分析,设定为:在2度至40度的2θ范围内以每0.018度步长计数0.6秒。晶型III的粉末X射线衍射图样采用Bruker-AXS公司的D4粉末X射线衍射仪测定,该衍射仪装配有自动样品更换器、θ-θ测角器、自动光束发散狭缝和PSDVantec-1检测器。通过将样品装到具有低背景的硅晶圆试样座来制备分析用样品。样品在旋转的同时采用在40千伏特/40毫安下操作的X射线管进行铜K-α1X射线照射(波长=1.5406埃)。采用以连续模式操作的测角器进行分析,设定为:在2度至40度的2θ范围内以每0.018度步长计数0.2秒。所得波峰相对于硅参考标准校准。正如本领域普通技术人员所熟知的,表1、3及5中各峰的相对强度可由于多项因素而改变,诸如X光束中晶体的定向效应,或接受分析的材料纯度,或样品的结晶度。峰位置也可以相对于样品高度的变化而发生迁移,但峰位置基本上如表1、3及5所定义。本领域普通技术人员还认识到使用不同波长进行测量将导致根据布拉格方程(nλ=2dsinθ)的迁移不同。通过使用其它波长所产生的这种另外的PXRD图样为本发明结晶材料的PXRD图样的其它代表图。为了累积前述固态NMR数据,将约80毫克的每种样品紧密填充于4毫米的氧化锆旋转器内。在环境条件下采用定位于宽孔Burker-Biospin高级DSX500MHzNMR光谱仪中的Bruker-Biospin的4毫米BLHFXCPMAS探针收集光谱。样品在魔角下定向且在15.0kHz下旋转。快速旋转速度使旋转边锋的强度最小。调整扫描数目,从而获得适当的信噪比。采用质子去耦魔角旋转(MAS)实验收集19F固态光谱。所获得的光谱具有200ppm的光谱宽度。施加约80kHz的质子去耦场,对各个19FMAS光谱收集64次扫描。循环延迟被设定为400秒,从而确保获得定量光谱。光谱参照三氟乙酸(50%v/v,在水中)外标,设定其共振为-76.54ppm。采用质子去耦交叉极化魔角旋转(CPMAS)实验收集13C固态光谱。Hartman-Hahn接触时间设定为2毫秒。施加约85kHz的质子去耦场,且收集8192次扫描。循环延迟被调整至3秒。光谱参照结晶金刚烷外标,设定其高场共振为29.5ppm。使用ThermoNicoletAvatarFTIR光谱仪获得前述FT-IR光谱,该光谱仪装配有’GoldenGateTM’单反射ATR附件(钻石顶面及硒化锌透镜)及DTGSKBr检测器。在2cm-1的分辨率、共同加成256次扫描下收集该光谱。使用Happ-Genzel变迹器。因使用单反射ATR纪录FT-IR光谱,所以无需准备样品。使用ATRFT-IR将造成红外谱带的相对强度与使用KBr片或石蜡糊样品制剂得到的透射FT-IR光谱中所见谱带的相对强度不同。由于ATRFT-IR的性质,较低波数处的谱带的强度高于在较高波数处的谱带。除非另行注明,否则实验误差为±2cm-1。使用ThermoNicolet960FT-拉曼光谱仪收集FR-拉曼光谱,该光谱仪装配有1064纳米的NdYAG激光器及锗检测器。在样品上使用460毫瓦的510毫瓦的激光功率从而收集晶型II的光谱,其中分辨率为2cm-1,共同加成8000次扫描。使用Happ-Genzel变迹器。各样品置于玻璃瓶内,并暴露于激光辐射下。数据被表示为作为拉曼位移函数的拉曼强度。除非另行注明,否则实验误差为±2cm-1。本发明的结晶形式可通过下述方法制备。本领域普通技术人员将理解到,化合物特定多晶型的制备有时成问题,并且反应条件的微小变化有时会导致出乎意料的结果。具体地,在实验进行的气氛下存在晶种可能会对结果产生决定性影响。但下述方法通常是可靠的。晶型II的多晶型在环境温度下是热力学上最稳定的,其形成是缓慢结晶的结果。晶型I的多晶型在环境温度下是在动力学上最有利的产物,其形成是快速结晶技术诸如快速冷却的结果。采用所需产物播种显然可增加这种制法的成功率。晶型I材料的制备具体是使用晶型I晶种的结果,由于对改性的天冬酸残基进行差向异构化,故所述晶型I材料含有非对映异构体的混合物。晶型I与晶型II的混合物的制备晶型I与晶型II的混合物可通过如下制备:从乙酸与水的混合物中结晶无定型的(3S)-3-[N-(N’-(2-叔丁基苯基)草氨酰基)丙氨酰基]氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-氧代戊酸(或该化合物的任何其它形式)。此种方法偶尔得到纯晶型I产物。例如,将(3S)-3-[N-(N’-(2-叔丁基苯基)草氨酰基)丙氨酰基]氨基-5-(2’,3’,5’,6’-四氟苯氧基)-4-氧代戊酸(15.033克)加入装配有磁力搅拌棒的烧瓶内。搅拌的同时添加乙酸(200毫升),获得溶液,向该溶液添加活性碳(1.512克)。将所得黑色悬浮液在环境温度下搅拌10分钟,在真空下过滤,然后将固体残余物用乙酸(2x40毫升)洗涤两次。将合并的滤液用去离子水(155毫升)稀释从而获得混浊溶液,当温热至约42℃时该溶液变澄清。加入额外部分的去离子水(225毫升),恢复混浊,然后在搅拌的同时将溶液缓慢冷却至环境温度,从而获得白色结晶物质(晶型I与晶型II的混合物)。由晶型I与晶型II的混合物不经播晶种制备纯晶型II纯晶型II可以通过如下制备:将晶型I与晶型II的混合物在乙腈中于室温浆化,直到完全转化(通常为数日,例如3天)。然后滤出产物,并将其进行干燥(例如于真空烘箱内)。以下过程是说明性的。将晶型I与晶型II的40:60混合物(重量比)在乙腈中浆化,然后静置3天。然后滤出固体产物,并将其在真空烘箱内干燥,从而获得纯晶型II。此...
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