本发明涉及具有显著疗效作用的降压药缬沙坦的一种制备方法。
背景技术：
缬沙坦是一种非肽类血管紧张素II(AngII)受体拮抗剂药物，在已上市的这类药物中，已成为一线用药最为广泛的品种。目前，缬沙坦的合成，公开的报道文献有：[J].J.Med.chem.1991.34：2525-2547；[P].US.53995781995-03-21[P].US.20061490792006-07-06综合相关文献，具体过程如下：1.以L-缬氨酸为起始原料，经过无水甲醇与氯化亚砜的酯化，得到L-缬氨酸甲酯盐酸盐。2.L-缬氨酸甲酯盐酸盐，在碳酸钾的作用下，与溴代沙坦联苯缩合，生成N-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-L-缬氨酸甲酯盐酸盐(CAS：482577-59-3)，俗称仲胺甲酯盐酸盐。3.仲胺甲酯盐酸盐，在碳酸钾的作用下，以正戊酰氯进行酰化，生成N-正戊酰基-N-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-L-缬氨酸甲酯(CAS：137863-90-2)，俗称酰胺甲酯。4.酰胺甲酯，在叠氮化钠与催化剂的体系中，完成四氮唑化反应，生成N-(1-氧戊基)-N-[[2‘-(1H-四氮唑-5-基)[1，1’-联苯基]-4-基]甲基]-L-缬氨酸甲酯(CAS：137863-17-3)，俗称缬沙坦甲酯，再经碱水解，得到缬沙坦。仲胺甲酯盐酸盐、酰胺甲酯、缬沙坦甲酯具体结构分别如下：(仲胺甲酯盐酸盐)(仲胺甲酯盐酸盐N-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-L-缬氨酸甲酯盐酸盐)(酰胺甲酯)(酰胺甲酯N-[2’-(N一三苯甲基)-四唑-5-基]-[(1，1’-联苯-4-基)-甲基]-N-戊酰-L-缬氨酸甲酯)(缬沙坦甲酯)本合成路线中，最为关键的技术环节是酰胺甲酯的四氮唑化反应，它直接左右着缬沙坦的质量与成本。在酰胺甲酯的四氮唑化反应环节，目前成功使用的是采用烷基氯化锡(三甲基氯化锡或三丁基氯化锡)参与的四氮唑化反应，还有以三乙胺盐酸盐为催化剂的工艺。对于前者，虽然可使反应完全，至酰胺甲酯残留0.5％以下，但属于高毒性、高污染、高成本化学品，特别是反应之后形成的有机锡废水，很难进行有效处理，给环保造成很大压力，属于淘汰取缔的方案。以三乙胺盐酸盐为催化剂的工艺，目前已成功实现工业化生产，但由于本身催化活性的限制，反应不能完全！通过延长反应时间，反应体系缬沙坦甲酯的转化率也不高，尚有25％左右的酰胺甲酯的残留，还有的是10％左右的相关杂质产物。目前，三乙胺盐酸盐的四氮唑催化制备缬沙坦的方案，最明显的短板是四氮唑化反应完成后，直接进行碱水解！65％的缬沙坦甲酯水解了，25％的未反应的酰胺甲酯也水解了，10％的相关杂质也水解了，最终导致缬沙坦成品收率只有72％。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是克服现有合成工艺的上述缺点和不足，提供一种高收率，低成本的三乙胺盐酸盐催化下的缬沙坦的合成方法。本发明为解决上述提出的问题所采用解决方案为：以仲胺甲酯盐酸盐为起始原料：1.经过酰氯化制得酰胺甲酯；2.再经过三乙胺盐酸盐催化下的四氮唑反应，得到缬沙坦甲酯，同时有效分离出未反应的酰胺甲酯；3.缬沙坦甲酯碱水解得到缬沙坦。本发明公开了一种缬沙坦的制备方法，其中，按照如下步骤操作：1...