本发明涉及一种稳定的、非吸湿性的、补充营养物质的可接受盐，特别是涉及一种柠檬酸钙盐及其制备方法与用途,属于食品添加剂的制备技术,适于制备人用或兽用的食品添加剂和营养增补剂,包括补充L-精氨酸、L-赖氨酸、乙酰L-肉碱、丙酰L-肉碱营养增补剂组合物。
背景技术：
天然柠檬酸在自然界中分布很广，天然的柠檬酸存在于植物如柠檬、柑橘、菠萝等果实和动物的骨骼、肌肉、血液中。人工合成的柠檬酸是用砂糖、糖蜜、淀粉、葡萄等含糖物质发酵而制得的，可分为无水和水合物两种。纯品柠檬酸为无色透明结晶或白色粉末，无臭，有一种诱人的酸味。很多种水果和蔬菜，尤其是柑橘属的水果中都含有较多的柠檬酸，特别是柠檬和青柠——它们含有大量柠檬酸。
柠檬酸的功效已有很多报道，具有多种功能：因为柠檬酸有温和爽快的酸味，普遍用于各种饮料、汽水、葡萄酒、糖果、点心、饼干、罐头果汁、乳制品等食品的制造。在所有有机酸的市场中，柠檬酸市场占有率70％以上，柠檬酸也可用作调味剂及食用油的抗氧化剂。同时改善食品的感官性状，增强食欲和促进体内钙、磷物质的消化吸收。无水柠檬酸大量用于固体饮料。柠檬酸的盐类如柠檬酸钙和柠檬酸铁是某些食品中需要添加钙离子和铁离子的强化剂。柠檬酸的酯类如柠檬酸三乙酯可作无毒增塑剂，制造食品包装用塑料薄膜，是饮料和食品行业的酸味剂，防腐剂。柠檬酸还具有防止和消除皮肤色素沉着的作用。
L-精氨酸是一种营养增补剂，它是鸟氨酸循环中的一个组成成分具有极其重要的生理功能，多吃精氨酸，可以增加肝脏中精氨酸(arginase)的活性，有助于将血液中的氨转变为尿素而排泄出去。所以，精氨酸对高氨血症，肝脏机能障碍有帮助。L-精氨酸也是精子蛋白的主要成分，有促进精子的质量、提高精子运动能量的作用。L-精氨酸可有效提高免疫力、促进免疫系统分泌自然杀手细胞、吞噬细胞、白血球内烯素(interleukin-1)等内生性物质，有利于对抗癌细胞及预防病毒感染。另外，L-精氨酸是鸟氨酸(L-ornithine)及脯氨酸(L-proline)的前趋物，脯氨酸是构成胶原蛋白的重要元素，补充精氨酸对于严重外伤、烧伤等需要大量组织修护的康护，具有明显的帮助，同时具有降低感染及发炎的效果。
L-赖氨酸是帮助其它营养物质被人体充分吸收和利用的关键物质，人体只有补充了足够的L-赖氨酸才能提高食物蛋白质的吸收和利用，达到均衡营养，促进生长发育。其作用有：提高智力，促进生长，增强体质；增进食欲，改善营养不良状况；改善失眠，提高记忆力；帮助产生抗体，激素和酶，提高免疫力，增加血色素；帮助钙的吸收，治疗防止骨质疏松症；降低血中甘油三酯的水平，预防心脑血管疾病的产生。
L-肉碱的功效也有很多报道，L-肉碱是一种重要的食品营养强化剂，已广泛应用于食品工业，如婴儿奶粉，减肥食品，运动员营养品和中老年营养补剂以及饲料加工业中，此外还有医药方面的疗效，心血管疾病、肝脏疾病、肾脏疾病、高脂血症、糖尿病、神经肌肉疾病等均可通过服用L-肉碱及其系列产品而使病症得到改善。
乙酰L-肉碱是存在于人体内的一种自然物质，尤其在肌肉、大脑及精子中含量特别丰富，在人体内参与一系列重要的代谢过程，它从细胞中带走乙酰基并协助能量转移，有报道说乙酰L-肉碱还可以提高生殖能力。
丙酰L-肉碱通过刺激丙酮酸脱氢酶活性，提高能量底物的产生，提高葡萄糖的氧化利用能力，可作为自由基清除剂和活性氧的保护剂，保护心肌细胞免受氧化损伤，治疗心血管疾病，如充血性心衰、心律不齐、外周血管病和急性缺血。另外，丙酰L-肉碱能比L-肉碱更快地进入心肌细胞抑制自由基的产生。改善受损心肌的物质与能量代谢是丙酰L-肉碱的主要药理活性表现，丙酰L-肉碱在高剂量能直接扩张骨骼肌血管床，提高组织代谢水平。丙酰L-肉碱在某些啮齿动物血管炎症模型有抗炎活性。在具备嗜中性粒细胞和血小板组织缺血和其他炎症疾病中具有保护作用。与L-肉碱相比，丙酰L-肉碱具有三个潜在的优势：具有为三羧酸循环补充介质的能力；对肌纤维膜载体具有更大的亲和力；在完整心脏在局部缺血后能更大的影响肌肉应力。
钙除了对牙齿和骨头有至关重要的作用外，还能维持细胞的生存和功能，对神经传导、维持免疫系统、帮助血液凝固、新陈代谢、肌肉收缩、以及心脏细胞有着重要的帮助。钙对维持体内酸碱平衡，维持和调节体内许多生化过程是必需的，它能促进体内多种酶的活动,为凝血酶起到催化作用。钙缺乏容易引起软骨瘤质、骨质疏松、佝偻病、坐骨神经痛、龋齿、白发；容易引起肌肉痉挛，心肌功能下降，心脏病，生殖能力下降，经痛；会导致神经兴奋性增强，精神失调、记忆力下降，易于疲劳,过敏反应，增加肠癌患病率，高血压，骨骼畸形，痉挛等。因此，钙是人体不可或缺的元素，是人体的生命之源，成为各种营养补剂中的常见元素。
将柠檬酸钙与L-精氨酸、L-赖氨酸、乙酰L-肉碱、丙酰L-肉碱相结合，形成具有利于保存、运输和易于被人体吸收的多种形式的柠檬酸钙盐，既增强了单一柠檬酸钙的营养作用，又丰富了柠檬酸钙的种类。
公开号为CN102911069A所制备的左旋肉碱柠檬酸钙是柠檬酸钙和L-肉碱成盐，只是单一的一种柠檬酸钙盐，没有给出能否与多种碱性氨基酸、多种烷基L-肉碱成盐的技术启示，例如L-精氨酸、L-赖氨酸、乙酰L-肉碱、丙酰L-肉碱等成盐。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有技术存在的上述不足，通过反复试验和研究后，提供一系列可接受柠檬酸钙盐及其制备方法与用途。本发明所制备的柠檬酸钙盐包含了柠檬酸钙与L-精氨酸、L-赖氨酸、乙酰L-肉碱、丙酰L-肉碱等多种碱性营养物质成盐，形成了一系列丰富多彩的柠檬酸钙盐。既增多增强了单一左旋肉碱柠檬酸钙的功能，也方便了制剂制片的选择应用，同时也拓展了柠檬酸钙在氨基酸和烷基L-肉碱等领域的应用。本发明给出的这些柠檬酸钙盐具有稳定、不易吸湿的特点，而且比单纯的柠檬酸钙具有更强及更多功能的营养作用。
本发明给出的技术解决方案是:这些柠檬酸钙盐的结构通式为：
其中R代表L-精氨酸、L-赖氨酸、乙酰L-肉碱、丙酰L-肉碱等碱性氨基酸或烷基L-肉碱。例如：
Ⅰ、当R代表L-精氨酸,是L-精氨酸柠檬酸钙盐，摩尔比1∶1∶1。其结构式如下：
Ⅱ、当R代表L-赖氨酸,是L-赖氨酸柠檬酸钙盐，摩尔比1∶1∶1。其结构式如下：
Ⅲ、当R代表乙酰L-肉碱,是乙酰L-肉碱柠檬酸钙盐，摩尔比1∶1∶1。其结构式如下：
Ⅳ、当R代表丙酰L-肉碱,是丙酰L-肉碱柠檬酸钙盐，摩尔比1∶1∶1。其结构式如下：
本发明提供的柠檬酸钙盐,大大改善了单一柠檬酸钙的理化特性，增加了L-精氨酸、L-赖氨酸、乙酰L-肉碱、丙酰L-肉碱的功能，因而大大拓展了它的应用范围。柠檬酸钙盐是一个固态新化合物、不吸湿，可以做成消费者需要的各种剂型，同时也可以应用于食品、饮料、医药等各个领域，前景非常宽广。
本发明给出的柠檬酸钙盐制备方法为:
将柠檬酸(0.1mol)溶于水中,加入氧化钙或氢氧化钙或碳酸钙(0.1mol)，待溶液溶解透明后过滤除去杂物，在滤液中加入L-精氨酸或L-赖氨酸或乙酰L-肉碱或丙酰L-肉碱(0.1mol)。于0-100℃反应2-8小时，减压浓缩，降温，加无水乙醇析晶，过滤干燥得到所需要的柠檬酸钙盐。
在本发明给出的上述技术方案中,由于以水和无水乙醇为溶剂,既环保又有利于乙醇的回收循环利用，更能节省成本。
本发明要求保护的范围还应涉及到这一系列柠檬酸钙盐的应用,即以组合物形式作为人用饮食/营养增补剂或作为兽用营养增补剂，其中所述组合物包含结构式Ⅰ-Ⅳ所述任意一种柠檬酸钙盐作为活性成份。包含适于口服、饮用、稳定的药学可接受柠檬酸钙盐的组合物，和该组合物可选的一种或多种药理学上可接受的赋形剂,以及药学和食品工艺学专家熟知的活性成分。
特别优选的是固体或液体口服制剂，如片剂、胶囊、颗粒剂、粉剂、口服液等，该组合物包含结构式Ⅰ-Ⅳ所示的柠檬酸钙盐。
例1，以下是制备片剂的一种组合物：
例2，以下是制备一种饮料的配方：
上述饮料不仅能补充钙，而且还能补充氨基酸或烷基L-肉碱，使体液中各种物质迅速达到平衡，并具有增强体质的作用。
本发明的组合物可用于人用饮食/营养增补剂，或兽用饲料增补剂，包括补充L-精氨酸、L-赖氨酸、乙酰L-肉碱、丙酰L-肉碱用的增补剂。
与现有技术相比,本发明的有益效果为:给出的这种柠檬酸钙盐具有适于口服、稳定、不易吸湿的特点，便于储藏和运输，以及制备固体制剂；而且比相应的柠檬酸钙具有更强及更多功能的营养及治疗作用，尤其是增加了补充L-精氨酸、L-赖氨酸、乙酰L-肉碱、丙酰L-肉碱的作用。25℃相对湿度60±5％时暴露24小时，无结团发粘现象，抗吸湿性良好。
具体实施方式
下面的实施例旨在进一步说明本发明给出的这种稳定的、非吸湿性的柠檬酸钙盐及其制备方法和用途：
实施例1：L-精氨酸柠檬酸钙盐的制备。
将一水柠檬酸21克(0.1mol)溶于200ml水中,加入氢氧化钙7.4克(0.1mol)，常温溶解，溶液透明后过滤，除去氢氧化钙中的SiO2等杂质，在洁净的滤液中加入L-精氨酸17.4克(0.1mol)，于70-80℃搅拌反应4小时，然后浓缩，降温加无水乙醇析晶，过滤干燥，所得的L-精氨酸柠檬酸钙盐38.8克，具有良好的流动性和抗吸湿性，收率96.0％。
[α]D20＝+10.8°(C＝1,0.5N HCl)，L-精氨酸HPLC含量42.4％，柠檬酸HPLC含量47.0％，钙含量9.7％。
实施例2：L-赖氨酸柠檬酸钙盐的制备。
将一水柠檬酸21克(0.1mol)溶于200ml水中,加入氧化钙5.6克(0.1mol)，常温溶解，溶液透明后过滤，除去氧化钙中的SiO2等杂质，在洁净的滤液中加入L-赖氨酸14.6克(0.1mol)，于70-80℃搅拌反应4小时，然后浓缩，降温加无水乙醇析晶，过滤干燥，所得的L-赖氨酸柠檬酸钙盐36.5克，具有良好的流动性和抗吸湿性，收率97.1％。
[α]D20＝+8.8°(C＝1,0.5N HCl)，L-赖氨酸HPLC含量39.4％，柠檬酸HPLC含量50.2％，钙含量10.0％。
实施例3：乙酰L-肉碱柠檬酸钙盐的制备。
将一水柠檬酸21克(0.1mol)溶于200ml水中,加入碳酸钙10.0克(0.1mol)，常温溶解，溶液透明后过滤，除去碳酸钙中的SiO2等杂质，在洁净的滤液中加入乙酰L-肉碱20.3克(0.1mol)，于70-80℃搅拌反应4小时，然后浓缩，降温加无水乙醇析晶，过滤干燥，所得的乙酰L-肉碱柠檬酸钙盐41.5克，具有良好的流动性和抗吸湿性，收率95.8％。
[α]D20＝-12.2°(C＝1,0.5N HCl)，乙酰L-肉碱HPLC含量45.9％，柠檬酸HPLC含量45.2％，钙含量8.5％。
实施例4：丙酰L-肉碱柠檬酸钙盐的制备。
将一水柠檬酸21克(0.1mol)溶于200ml水中,加入氢氧化钙7.4克(0.1mol)，常温溶解，溶液透明后过滤，除去碳酸钙中的SiO2等杂质，在洁净的滤液中加入丙酰L-肉碱21.7克(0.1mol)，于70-80℃搅拌反应4小时，然后浓缩，降温加无水乙醇析晶，过滤干燥，所得的丙酰L-肉碱柠檬酸钙盐42.6克，具有良好的流动性和抗吸湿性，收率95.3％。
[α]D20＝-10.5°(C＝1,0.5N HCl)，丙酰L-肉碱HPLC含量47.5％，柠檬酸HPLC含量43.2％，钙含量8.4％。
HPLC：
柱：HYPERSIL C8(5μm)250×4.6mm
温度：25℃
流动相：0.02M KH2PO4
pH：6.0H3PO4
检测波长：254nm
流速：0.6毫升/分钟
L-精氨酸：Rt＝6.2分钟
L-赖氨酸：Rt＝7.3分钟
乙酰L-肉碱：Rt＝6.4分钟
丙酰L-肉碱：Rt＝5.8分钟
本发明以组合物形式作为人用饮食/营养增补剂或作为兽用营养增补剂,其中所述的组合物中包含结构式Ⅰ-Ⅳ所述任意一种柠檬酸钙盐作为活性成份。该组合物可制成一种或多种药理学上可接受的赋形剂，例如固、液体口服制剂中的粉剂、颗粒剂、片剂、胶囊、口服液或直接制成饮料。该组合物包含结构式Ⅰ-Ⅳ所述任意一种柠檬酸钙盐。
其中一种片剂的组份为：
其中一种饮料的配方为：