本发明涉及药物化学领域和有机合成领域，具体涉及到贝曲西班中间体N-(5-氯-2-吡啶基)-2-(4-氰基苯甲酰胺基)-5-甲氧基苯甲酰胺的制备方法。
背景技术：
心脑血管疾病已成为全球致病和致死率最高的疾病之一，血栓形成是心脑血管疾病的主要诱因。传统的抗凝药物以肝素和华法林为主，但存在出血、血小板减少的明显不良反应。研究者发现抑制Xa因子比直接抑制凝血酶具有更强的抗凝作用，为抗凝药物的发展提供了新的方向。贝曲西班是一种口服的直接Xa因子抑制剂，也是目前唯一经肾脏排泄最少的药物，在一系列研究中显示出良好的治疗前景。(Morganroth J等Expert Opin Pharmacother，2013，14(1)：5-13)其化学结构如式I所示，化学名为N-(5-氯-2-吡啶基)-2-[[4-[(二甲氨基)亚氨基甲基]苯甲酰基]氨基]-5-甲氧基苯甲酰胺。
专利文献CN1391555A、CN101595092B、CN102762538A先后公布了贝曲西班的合成方法并对其进行了相应的保护。
主流的制备方法均具备先合成氰基化合物II，化学名为N-(5-氯-2-吡啶基)-2-(4-氰基苯甲酰胺基)-5-甲氧基苯甲酰胺，再将其转化成含脒基的化合物贝曲西班(化合物I)这一特点。
技术实现要素：
本发明旨在提供一种贝曲西班的重要中间体II的合成方法。
原有专利中起始原料均为含硝基的苯甲酸，在经过一步酰胺化反应后需要利用还原剂将硝基还原成氨基继续反应。此步反应中使用氯化亚锡还原不经济；使用铁粉还原时存在反应不完全的问题；改进路线中使用钯碳催化加氢，虽然产率高，但反应中需加入亚磷酸钠抑制脱氯，控制不当容易生成脱氯产物杂质，难以分离。综上所述，对中间体II的合成方法进行优化具有迫切的现实意义。
新方法采用了不同的起始原料、不同的反应条件、不同的反应路线，避免了原来专利中将硝基还原成氨基的步骤；羧基保护的运用大大降低了副产物的生成；钯碳催化加氢时不存在脱氯产物。
在实施例中，本发明提供一种合成式II化合物的方法，其中包括：
a)使式G化合物与式F化合物在反应条件下接触形成式E化合物，其中所述式G化合物为：
所述式F化合物为：
所述式E化合物为：
b)使式E化合物与式D化合物在反应条件下接触形成式C化合物，其中所述式D化合物为：
所述式C化合物为：
c)使式C化合物暴露在反应条件下生成式B化合物，其中所述式B化合物为：
d)使式A化合物与式B化合物在反应条件下接触以形成式II化合物或其盐，其中所述式A化合物为：
所述式II化合物为：
具体实施方式
本发明包括式II化合物的改良合成方法，其中所述改良是相对于现有专利中贝曲西班中间体II的合成方法的改良，包括不同的起始化合物，不同的中间体，不同的反应路线。
定义：
如本文中所使用，术语“接触”是指将两种或两种以上化学分子靠近以使这两种或两种以上化学分子发生反应。例如将两种或两种以上化学分子部分或全部溶于一种或多种溶剂体系中、将一种或多种溶剂中的化学物质与另一种或多种固相或气相化学物质混合等本领域技术人员通常已知的其它方法。
如本文中所使用，术语“反应条件”是指化学反应进行的具体情况。包括(但不限于) 一个或一个以上的下列因素：温度、溶剂、PH、压力、反应时间、反应物摩尔比、催化剂等。反应条件可以按照使用这些条件的特定化学反应命名，比如酰胺化、酯化、氢化、还原等。
除非另有说明，否则在整个说明书中所使用的缩写具有如下含义：
化合物I＝贝曲西班
化合物(中间体)II＝N-(5-氯-2-吡啶基)-2-(4-氰基苯甲酰胺基)-5-甲氧基苯甲酰胺；
Toluene＝甲苯；Ts-OH＝对甲苯磺酸；CH2Cl2＝二氯甲烷；THF＝四氢呋喃；Pd/C＝钯碳；
H2＝氢气；CH3OH＝甲醇；Pyridine＝吡啶；mmol＝毫摩尔；mL＝毫升；h＝小时
方法：
本发明提供了一种改良的中间体II的合成方法，合成的路线如下所示：
包括
使式G化合物与至少1.5倍当量的式F化合物在反应条件下接触形成式E化合物，其中所述式G化合物为：
所述式F化合物为：
所述式E化合物为：
酯化反应的温度为60℃至130℃之间。羧基保护试剂为苄醇，形成的酯在酸性和碱性条件下均能保持稳定，仅在催化加氢反应中被还原成酸。催化剂可以为浓硫酸、对甲苯磺酸等，在优选实施例中，使用对甲苯磺酸可以避免浓硫酸带来的焦化或其它副反应。所得化合物E用正己烷∶乙醚混合溶剂体系结晶，溶剂比例在18∶1至25∶1之间。
使式E化合物与1.3至2倍当量的式D化合物在反应条件下接触形成式C化合物，其中所述式D化合物为：
所述式C化合物为：
酰胺化反应可以采用二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃等溶剂。缚酸剂可以是三乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸氢钠等。
使式C化合物暴露在氢化反应条件下生成式B化合物，其中所述式B化合物为：
氢化反应用于解除对羧基的保护。使用钯碳、铂碳等做催化剂，反应一般在25℃至30℃下进行，压力为常压至0.3MPa之间，在优选实施例中选用5％的钯碳作为催化剂。
使1.5至2倍当量的式A化合物与式B化合物在反应条件下接触以形成式II化合物或其盐，其中所述式A化合物为：
所述式II化合物为：
当使用吡啶作为缚酸剂时，其用量为化合物B的3至5倍当量，反应条件包含非质子性溶剂，在优选实施例中，非质子性溶剂是四氢呋喃。
实施例一：(优选实施例)
第一步：式G化合物与式F化合物生成式E化合物
在一个配有磁力搅拌棒，分水器和冷凝回流装置的300mL单口圆底烧瓶中加入3.34g(20mmol)的化合物G，3.25g(30mmol)的苄醇F，47.5mg(0.25mmol)的对甲苯磺酸和40mL甲苯。上述混合体系在130℃冷凝回流13h，在此期间理论上可以收集到0.31mL的水。反应完成后待反应体系冷却到室温，加入乙醚稀释，倒入50mL的饱和碳酸氢钠水溶液中，取有机相，剩下的水相用20mL的乙醚萃取两次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋转蒸发，除去溶剂。产物磨碎，用正己烷∶乙醚＝20∶1的混合体系结晶，过滤得到化合物E的晶体，剩余溶液浓缩后继续结晶。
第二步：式E化合物与式D化合物生成式C化合物
在一个配有磁力搅拌棒，和冷凝回流装置的300mL单口圆底烧瓶中加入10mmol的化合物E和40mmol的无水吡啶。将20mmol的化合物D溶解于无水二氯甲烷中，缓慢滴加至上述体系中，室温下反应2h。反应液分别用10％HCl和10％NaHCO3水溶液洗一遍，无水MgSO4干燥，旋转蒸发，除去溶剂。所得产物用乙醇重结晶得到纯净的化合物C。
第三步：式C化合物生成式B化合物
在连通着双排管的150mL具支管茄形反应瓶中加入10mmol的化合物C和50mL的无水甲醇，称取5％的钯碳，用甲醇打湿转移入茄形瓶中，用橡胶塞塞紧，打开泵抽真空，用氮气置换空气3次，待体系中无气泡后再抽2min换氢气球反应。将反应体系缓慢加热至28℃，最高不超过30℃，HPLC监测原料点反应完全，过滤除去钯碳得化合物B。
第四步：式B化合物与式A化合物生成式II化合物
在一个配有磁力搅拌棒，和冷凝回流装置的300mL单口圆底烧瓶中加入10mmol的化合物B和30mmol的无水吡啶。将20mmol的化合物A溶解于100mL无水四氢呋喃中，缓慢滴加至上述体系中，室温下反应2h。反应液分别用10％HCl和10％NaHCO3水溶液洗一遍，无水MgSO4干燥，旋转蒸发，除去溶剂。所得产物用乙醇重结晶得到纯净的化合物II。