本发明涉及一种名为3,3’，4,4’-四氟联苯的化合物的工业生产方法，此化合物为制备亲电三氟甲基化试剂2,3,7,8-四氟-S-(三氟甲基)苯并噻吩盐的关键中间体。
背景技术：
由于三氟甲基官能团在开发有效的药物，农药和其他有用的材料时至关重要，三氟甲基化合物的实用制备方法引起高度重视(例如，见，J.Fluorine Chem.2006,127,1013-1029；Chem.Soc.Rev.,2008,37,230-330；“Fluorine and the environment”,Vol.2,Chapter 4,“Fluorine-Containing Agrochemicals:An Overview of Recent Development”,pp 121-175(2006)(ISSN 1872-0358))。已经合成出了一种新的高活性的亲电三氟甲基化试剂，2,3,7,8-四氟-S-(三氟甲基)苯并噻吩三氟甲磺酸盐，并有效的应用于制备三氟甲基化合物(例如，见参考实施例1和2)。如下述反应方程式1所示，试剂(A)由3,3’,4,4’-四氟联苯一锅法制备得到。因此，3,3’,4,4’-四氟联苯是生产有用的三氟甲基化试剂的关键中间体。
[方程式I]
已经公开的3,3’,4,4’-四氟联苯的生产方法如下所述：
(1)3,4-二氟苯基溴化镁在氯化钴和氧气的作用下发生的HOMO偶联反应制备得到(Synlett，2009,18,2919-2923)；
(2)3,4-二氟苯硼酸在催化剂聚对苯二甲酸丁二醇酯铜的作用下发生的HOMO偶联反应制备得到，催化剂可由硝酸铜和苯二甲酸制备得到(Green Chemistry,2014,16(5),2865-2875)；
但是，这些传统方法需要使用昂贵的钴催化剂(方法1)或高成本的原料3,4-二氟苯硼酸和相当复杂的催化剂(方法2)。
另外，尽管已经报告了芳基卤化镁在锰盐的催化作用下与空气中的氧气发生Homo反应(J.Am.Chem.Soc.,2007,129,13788‐13789)，但此报告并没有任何数据，也没有任何启示显示含氟芳基卤化镁能发生此类型反应。众所所知，与相应的无氟化合物相比，含氟化合物，特别是多氟化合物在此反应中表现出极其不同的，也不可期待的反应活性(例如,见,J.Chem.Educ.,2003,80,679‐690)。
技术实现要素：
本发明提供了一种新的低成本的3,3’,4,4’-四氟联苯的生产方法，此为生产亲电三氟甲基化试剂的重要中间体。
为解决上述问题，本发明人全面深入的研究了一新的低成本的3,3’,4,4’-四氟联苯的生产方法,并且尝试了很多不同的制备方案(见，对比实施例1-3)，最终，他们成功开发了这一新 方法，此方法为容易获得的3,4-二氟苯卤代镁在便宜又简单的锰(II)盐的催化作用下，与便宜又充足的氧化剂氧气发生HOMO反应，此方法克服了上述讨论的所有问题。
本发明涉及式1所示关键中间体3,3’,4,4’-四氟联苯的生产方法。
式1：
本发明提供了式(I)所示的3,3’,4,4’-四氟联苯的制备方法：本方法为式(II)所示的3,4-二氟苯基卤代镁与锰(II)盐和氧气(O2)反应制备得到；
其中所述X为氯，溴或碘原子。
本发明如方程式2所示。
[方程式2]
[工艺I]
工艺I由式(II)所示的3,4-二氟苯基卤化镁在Mn(II)盐作用下与氧气反应生产得到式(I)所示的3,3’4,4’-四氟联苯。
工艺I中所使用的3,4-二氟苯基卤代镁作为使用较为流行的格式试剂之一，可由众所周知的格式反应来制备，即3,4-二氟卤苯与镁反应轻松制备得到。制备3,4-二氟苯基卤化镁，典型的工艺是3,4-二氟卤苯在醚溶剂如乙醚，四氢呋喃中与镁反应，也可以由3,4-二氟卤苯与烷基卤化镁格式交换制备得到，常用的烷基卤化镁有甲基卤化镁，异丙基卤化镁。
工艺I中所述的3,4-二氟卤苯有3,4-二氟氯苯，3,4-二氟溴苯，3,4-二氟碘苯。这些均能商业购买，或由可商业购买的1,2-二氟苯经过著名的亲电卤代反应轻松制备得到。考虑到成本问题，优选3,4-二氟氯苯或3,4-二氟溴苯。
工艺I中所述的锰(II)有MnF2,MnCl2,MnBr2,MnI2,及其他们与金属卤代物如LiCl络合物。考虑到可供应和价格，优选MnCl2或MnCl2·2LiCl(Li2MnCl4)。由于高收率，更优选MnCl2·2LiCl。这些Mn(II)可商业购买，与金属络合物也可通过混合Mn(II)的卤化物与如LiCl的金属卤化物在如乙醚或四氢呋喃的溶剂中轻松制备得到。
工艺I中Mn(II)盐所用量相比于3,4-二氟苯基卤代镁为催化量。所选范围约为0.1mol％--- 约为20％，以1mol3,4-二氟苯基卤代镁为基准，更优选约0.5mol％---约10mol％。
工艺I中所用氧气为纯氧，空气，合成空气，和/或氧气和惰性气体的混合物。所述惰性气体为氮气，氦气和氩气，或他们的混合物。所述气体优选干燥气体。
工艺I中所用氧气的用量范围为约20mol％---过量，优选约20mol％---约100mol％，以1mol3,4-二氟苯基卤代镁为基准，更优选约25mol％---约75mol％。
工艺I中所述反应优选使用溶剂。反应中所用溶剂有醚类，如乙醚，异丙醚，四氢呋喃和2-甲基四氢呋喃；芳香族类溶剂如苯，甲苯，烷烃类溶剂如戊烷，己烷，庚烷和辛烷，及其他们的混合物。考虑到可供应和安全，优选四氢呋喃。
工艺I中所述反应温度选择范围可从约-80℃---约+70℃。但是，当温度超过30℃时，收率降低，因此，为使得到高收率产物，优选约-80℃---约+30℃。由于低能耗和高收率，更优选约-60℃---约+10℃。
反应时间以反应完全为准，范围为0.5小时到几天，优选一天。
3,3’4,4’-四氟联苯是生产高活性亲电三氟甲基化试剂2,3,7,8-四氟-S-(三氟甲基)苯并噻吩盐的有用中间体，此三氟甲基化试剂广泛应用于生产各类与化学相关领域的三氟甲基化有机化合物。本发明提供了3,3’,4,4’-四氟联苯一种经济有效的生产方法。因此，本发明可用于工业化生产有用中间体3,3’,4,4’-四氟联苯。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例来做进一步的说明，但具体的实施方式并不是对本发明的内容所做的限制。
实施例1：3,4-二氟苯基溴化镁与MnCl2·2LiCl与氧气反应制备3,3’,4,4’-二氟联苯
于配备了滴液漏斗，温度计，冷凝管和磁力搅拌子的1L的三口瓶中，加入700ml无水四氢呋喃，18.6g(765mmol)金属镁，6.0g(31mmol)3,4-二氟溴苯(i).在滴液漏斗中加入129.5g(671mmol)3,4-二氟溴苯。反应瓶中加入微量1,2-二溴乙烷，然后搅拌并加热反应混合物引发格式反应制备得到3,4-二氟苯基溴化镁(ii)。格式反应引发后，滴液漏斗中的3,4-二氟溴苯慢慢滴入到反应液中。滴毕，反应液继续搅拌4.5个小时直至反应完全。
于另一配备了温度计，含氟聚合物材料的气体接入管(外径1/8英寸，内径1/16英寸)，气体接触管和磁力搅拌子的1L的三口瓶中加入70ml 0.5M(mol/L)的MnCl2·2LiCl的四氢呋喃溶液和上述格式反应液。反应混合液在搅拌下冷却至-20℃，后通过含氟聚合物材料管，通入混合气体(21.5％的氧气和78.5％的氮气)，气体流速为200ml/min,以控制反应温度不超过-10℃。两小时后停止通气，反应混合液于室温下搅拌过夜。以氟苯为内标，19FNMR分析 反应混合液，以化合物(i)为基准，产物3,3’,4,4’-四氟联苯(iii)的收率为66％。反应混合物用稀盐酸酸化，乙酸乙酯萃取。水层乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗，过滤，滤液蒸干。所剩残留物减压蒸馏两次，得到48.9克3,3’,4,4’-四氟联苯晶体[以(i)为基准,62％分离收率]。产品谱图数据如下：
19F NMR(1H照射)(376.5MHz,CDCl3为溶剂,CFCl3为内标)δ-136.9(d,J＝21Hz,2F),-139.2(d,J＝21Hz,2F)；
1H-NMR(400.2MHz,CDCl3为溶剂,TMS为内标)δ7.15-7.35(m,芳香氢)。
实施例2：3,4-二氟苯基溴化镁与MnCl2与氧气反应制备3,3’,4,4’-二氟联苯
于配备了滴液漏斗，温度计，冷凝管和磁力搅拌子的500ml的三口瓶中，加入200ml无水四氢呋喃，3.47g(142.7mmol)金属镁，7.0g(36.2mmol)3,4-二氟溴苯(i).在滴液漏斗中加入18g(93.3mmol)3,4-二氟溴苯。反应瓶中加入微量碘，然后搅拌并加热反应混合物引发格式反应制备得到3,4-二氟苯基溴化镁(ii)。格式反应引发后，滴液漏斗中的3,4-二氟溴苯慢慢滴入到反应液中。滴毕，反应液继续搅拌1个小时直至反应完全。
于另一配备了温度计，含氟聚合物材料的气体接入管(外径1/8英寸，内径1/16英寸)，气体接触管和磁力搅拌子的1L的三口瓶中加入9ml 0.5M(mol/L)的MnCl2的四氢呋喃溶液和上述格式反应液。反应混合液在搅拌下冷却至‐20℃，后通过含氟聚合物材料管，通入混合气体(21.5％的氧气和78.5％的氮气)，气体流速为200ml/min,以控制反应温度约为‐20℃。两小时后停止通气，反应混合液于室温下搅拌过夜。以氟苯为内标，19FNMR分析反应混合液，以化合物(i)为基准，产物3,3’,4,4’‐四氟联苯(iii)的收率为52％。此反应液采用标准后处理方式，分离所得产品谱图鉴定其结构为3,3’,4,4’‐四氟联苯。谱图数据与实施例1的数据一致。
对比实施例1-3：3,4-二氟苯基溴化镁与不同的催化剂和氧化剂反应制备3,3’,4,4’-四氟联苯的尝试
3,4-二氟溴苯(i)(27.1g，140mmol)与镁(3.76g,156mmol)在四氢呋喃中通过传统的方法制备得到3,4-二氟苯基溴化镁(ii)。制备得到的3,4-二氟苯基溴化镁四氢呋喃溶液缓慢滴加到一含有催化剂和氧化剂的干燥四氢呋喃溶液中，用时1.5小时。表格1显示了所用的催化剂，氧化剂及其他们的用量和反应温度(对比实施例1-3)。以氟苯为内标，19FNMR分析检测产物(iii)的收率，收率计算基于所用的3,4-二氟溴苯的量，结果显示如表格1。
表格1. 3,3’,4,4’-四氟联苯(iii)制备方法的尝试
对于实施例1所用催化剂为卤化铁，1,2-二氯乙烷为氧化剂；对比实施例2所用催化剂为卤化铁，1,2-二溴乙烷为氧化剂；对比实施例3,所用催化剂为卤化锰，1,2-二氯乙烷为氧化剂。但是，如表格所示，产品收率很低。因此，这些催化剂和氧化剂不适合用于由3,4-二氟苯基卤化镁制备3,3’,4,4’-四氟联苯。
参考实施例1：由3,3’,4,4’-四氟联苯制备2,3,7,8-四氟-S-(三氟甲基)苯并噻吩三氟甲磺酸盐(A)
在冰浴中，氮气保护下，三氟甲磺酸酐(30.4g，108mmol)加入到(14.1g,90.4mmol)干燥三氟甲基亚磺酸钠和70ml的干燥硝基甲烷混合液中。反应混合物于室温下搅拌6小时。3,3’,4,4’-四氟联苯(6.8g,30.1mmol)溶于30ml干燥硝基甲烷配成的溶液加入到此混合液，再在室温下搅拌43小时。以三氟甲苯为内标，19FNMR检测反应液显示产物2,3,7,8-四氟-S-(三氟甲基)苯并噻吩三氟甲磺酸盐收率为68％。反应后，反应液蒸干，然后加入100ml水和125ml二氯甲烷，搅拌80分钟。过滤所析出的固体，得到8.3g(58％的分离收率)2,3,7,8-四氟-S-(三氟甲基)苯并噻吩三氟甲磺酸盐。
参考实施例2：2,3,7,8-四氟-S-(三氟甲基)苯并噻吩三氟甲磺酸盐(A)三氟甲基化α-甲基苯乙烯
在100ml的希莱克管中加入α-甲基苯乙烯(236mg，2.0mmol)，2,3,7,8-四氟-S-(三氟甲基)苯并噻吩三氟甲磺酸盐(1.04g，2.2mmol)，三(2,2’-联吡啶)钌二(六氟磷酸)盐(9mg，0.01mmol)，和16ml丙酮，2ml水，氮气保护下，反应管置于4w LED灯下，管与灯的距离少于1厘米。在光照下，室温搅拌4.5小时。三氟甲苯为内标，以α-甲基苯乙烯为基准,19F NMR检测反应溶液，产物3,3,3-三氟-1-甲基-1-苯基-1-丙醇的收率为87％。通过标准的后处理(萃取和柱层析)分离得到产品，并谱图分析鉴定结构；19F NMR(1H照射)(376.5MHz,CDCl3为溶剂,CFCl3为内标)δ-60.1(s)。
尽管已经结合了具体实施方式对本发明进行了充分的描述，应当注意的是对于本领域技术人员来说其各种变化和修改是显而易见的。这样的变化和修改将可以理解为包括在由所附权利要求所定义的本发明的范围内。