(R)-拉多替吉的R型手性中间体和类似物的制备及其应用的制作方法

本发明涉及化学物质和药物制备领域，涉及多靶点治疗轻度认知功能障碍药物(R)-拉多替吉的R型手性中间体和类似物的制备及其应用。

背景技术：

动态动力学拆分(Dynamic Kinetic resolution，DKR)是合成手性胺和醇等光学纯异构体的新方法，其过程包括动力学拆分和底物外消旋化反应，是在对映体选择性转化的同时进行酶或非酶催化的原位消旋化，从而使消旋的起始原料更多地转化为单一对映体。DKR过程理论上可使底物转化率接近100％，产物ee值达到98％以上。

拉多替吉(Ladostigil)是一种新型的治疗轻度认知功能障碍(MCI)的候选药物，该药物具有一个手性中心，其R型异构体的活性和安全性都远远好于S型异构体。拉多替吉最初被设计为综合AD治疗药物——卡巴拉汀(Rivastigmine)与PD治疗药物——雷沙吉兰的药效团，大剂量下通过抑制乙酰胆碱酯酶和脑内单胺氧化酶(MAO)的活性，用于治疗AD。该药由以色列Teva公司研发，在投资数千万美元开发和测试后被耶路撒冷希伯来大学的Yissum公司收购，亚伯拉罕制药公司又从Yissum购买了该药的专利，对其作了一些修改，并恢复了用其治疗AD的试验。2012年底结束的临床Ⅱb期试验结果表明未达到预期目标，但实验证实小剂量的拉多替吉具有很好的神经保护作用。

目前拉多替吉的合成路线主要为以下三条：

1. Youdim M.B等首次报道的路线，采用(R)-1-氨基茚满为原料，成本较高，反应收率较低，造成手性原料的很大浪费。

2. Nudelman等报道的路线，较简单，但得到的产物为消旋体，需拆分出R型对映体，不够经济。

3.专利US20060199974(A1)描述的路线，关键步骤采用Ru-TsDPEN催化氢转移反应，将酮转变为手性醇，催化剂用量大，成本高，无实际利用价值。黎星术等对此法进行改进，关键步骤采用Ru–Cs-DPEN催化剂在含表面活性剂的甲酸钠-水体系中进行，收率和ee值均大于99％，催化剂可以回收5次，但实验中用到的炔丙胺毒性很大，催化剂成本依然高昂，该法仅适用于实验室小量制备。

技术实现要素：

本发明所解决的技术问题是提供一种制备(R)-拉多替吉的R型手性中间体和类似物的方法，还提供了所制备中间体在制备(R)-拉多替吉中的应用。

本发明是通过如下技术方案实现的：

本发明所述的(R)-拉多替吉的R型手性中间体和类似物(即化合物4)通过如下方法制备：

底物化合物3与酰基供体7在碱性条件下，在钯催化剂与酶的催化下通过动态动力学拆分(DKR)反应得到化合物4；

R₁为H，C₁～C₁₀烷基，C₂～C₁₀烯基，C₂～C₁₀酮，C₂～C₁₀酯；

R₂为C₁～C₁₀烷基，C₂～C₁₀烯基、C₆～C₁₀芳基、含1-3个氮或硫的6-10元芳香杂环；

R₃为C₁～C₁₀烷基、C₁～C₁₀烷氧基、C₂～C₁₀烯基、C₆～C₁₀芳基、或含1-3个N，O或S的杂原子的5-10元杂环，所述烷氧基可以被C₁～C₁₀烷基取代。

优选地，

R₁为H，C₁～C₄烷基；

R₂为C₁～C₄烷基；

R₃为C₁～C₄烷基、C₁～C₄烷氧基、所述烷氧基可以被C₁～C₄烷基取代。

所述钯催化剂为Pd/C，Pd/BaSO₄，Pd/CaCO₃，Pd/BaCO₃，Pd/AlO(OH)。

所述的酶为南极假丝酵母脂肪酶A或B(Candida antarctica lipase A,Candida antarctica lipase B，CALA或CALB)。

所述的碱为无水碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾等。

反应温度20～80℃；酶与底物的用量比为1:1～1:10；反应搅拌方式为非直接接触酶的混匀方式；底物与酰基供体的用量比为1:1～1:5；底物容量为10g/L～200g/L；反应时间从1h～24h，反应溶剂主要包括甲苯，正己烷，氯仿，异丙醚，乙二醇，二甲醚，四氢呋喃，二氯甲烷，乙腈，丙酮，乙醚。

化合物3可以通过如下反应制备得到：

化合物2在还原剂的条件下被还原成化合物3，所述的还原剂为：硼氢化钠，四氢铝锂，硼烷，氢化铝锂，亚硫酸钠，亚硫酸氢钠，优选NaBH4。

化合物2可以通过如下反应得到：

将化合物1用乙醇水溶液溶解，加入盐酸羟胺，后用氢氧化钠处理即得到化合物2。

进一步地，本发明制备的化合物4可以用于制备(R)-拉多替吉。

所述的(R)-拉多替吉的制备方法如下：

(1)以化合物1为原料，在盐酸羟胺和氢氧化钠的作用下得到化合物2；

(2)化合物2在还原剂的作用下得到化合物3；

(3)化合物3与酰基供体在碱性条件下，在钯催化剂与酶的催化下通过动态动力学拆分(DKR)反应得到化合物4；

(4)化合物4通过常规制备方法得到化合物5。

(5)化合物5通过常规制备方法得到化合物6((R)-拉多替吉)。

R₁位H，C₁～C₁₀烷基，C₂～C₁₀烯基，C₂～C₁₀酮，C₂～C₁₀酯；

R₂为C₁～C₁₀烷基，C₂～C₁₀烯基、C₆～C₁₀芳基、含1-3个氮或硫的6-10元芳香杂环；

R₃为C₁～C₁₀烷基、C₁～C₁₀烷氧基、C₂～C₁₀烯基、C₆～C₁₀芳基、或含1-3个N，O，S的杂原子的5-10元杂环，所述烷氧基可以被C₁～C₁₀烷基取代。

优选地，

R₁为H，C₁～C₄烷基；

R₃为C₁～C₁₀烷基、C₁～C₄烷氧基、所述烷氧基可以被C₁～C₄烷基取代。

所述的反应中，

其中，步骤(1)中化合物通过如下反应得到：

将化合物1用乙醇水溶液溶解，加入盐酸羟胺，后用氢氧化钠处理即得到化合物2。

步骤(2)中化合物3通过如下反应制备得到：

化合物2在还原剂的条件下被还原成化合物3，所述的还原剂为：硼氢化钠，四氢铝锂，硼烷，氢化铝锂，亚硫酸钠，亚硫酸氢钠，优选NaBH4。

化合物2中6位取代基的供电子共轭效应使其C＝N键电子云密度增高，导致其不易被还原。发明用NiCl2增效的NaBH4还原，最终得到化合物3。

步骤(3)中所述化合物4通过如下反应制备得到：

所述钯催化剂为Pd/C，Pd/BaSO4，Pd/CaCO3，Pd/BaCO3，Pd/AlO(OH)。

所述的酶为南极假丝酵母脂肪酶A或B(Candida antarctica lipase A,Candida antarctica lipase B)。

所述的碱为无水碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾等。

反应温度20～80℃；酶与底物的用量比为1:1～1:10；反应搅拌方式为非直接接触酶的混匀方式；底物与酰基供体的用量比为1:1～1:5；底物容量为10g/L～200g/L；反应时间从1h～24h，反应溶剂主要包括甲苯，正己烷，氯仿，异丙醚，乙二醇，二甲醚，四氢呋喃，二氯甲烷，乙腈，丙酮，乙醚。

本发明中，我们通过动态动力学拆分(DKR)反应高产率的得到了R型手性中间体(化合物4)，并将其应用于合成(R)-拉多替吉，为探索一条绿色经济的拉多替吉合成路线打下基础。从而提高了反应效率，简化了工艺。

附图说明

图1是R₁为甲基，R₃为甲基甲氧基时进行DKR反应所得到的产物4的红外图谱。

图2是R₁为甲基，R₃为甲基甲氧基时进行DKR反应所得到的产物4的核磁图谱。

图3是R₁为甲基，R₃为甲基甲氧基时进行DKR反应所得到的产物4的液相图谱。

具体实施方式

实施实例1：

化合物2(R₁＝CH₃)的制备方法

化合物1(R₁＝CH₃)16.2g(0.10mo)l和盐酸羟胺10.3g(0.15mol)混合，溶于乙醇-水(v:v＝1:1)180mL，加热至回流，加入氢氧化钠溶液[NaOH 6.8g(0.17mol)溶于50mL水]，继续搅拌1h，TLC检测反应完全。停止加热，冰浴中冷却。抽滤，干燥得红色固体，无水乙醇重结晶，得到白色晶体15.7g，收率88.7％。

实施实例2：

化合物3(R₁＝CH₃)的制备方法

化合物2(R₁＝CH₃)3.54g(20mmol)溶于甲醇40mL，加NiCl₂·6H₂O 0.48g(0.02mmol)，搅拌溶解，置冰浴中，N₂保护下分批缓慢加入NaBH₄3.05g(80mmol)，控制温度低于10℃，加毕继续搅拌2h，反应完全。加水100mL，用6N盐酸调整溶液至pH约为2，50℃搅拌2h，撤去氮气保护，减压蒸除甲醇，加氨水调至碱性，二氯甲烷萃取3次，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得到黄色油状液体2.54g，收率77.9％。

实施实例3：化合物4的制备方法1

氮气保护下，锥形瓶中加化合物3(R₁为CH₃)3.26g(0.02mol)、2-甲氧基乙酸异丙酯.9g(0.024mol)、无水碳酸钠1.0g和固定化CALB 1.0g，加干燥甲苯20mL，放入60℃摇床反应8h，过滤回收固定化CALB和Pd/AlO(OH)，滤液蒸除溶剂，产物用石油醚/乙酸乙酯＝2:1重结晶，得到白色固体，收率82.6％，熔点95.2-96.5℃，产品ee％>99％。

实施实例4：化合物4的制备方法2

氮气保护下，锥形瓶中加化合物3(R₁为CH₃)3.26g(0.02mol)、乙酸异丙烯酯2.4g(0.024mol)、无水碳酸钠1.0g和固定化CALB 1.0g，加干燥甲苯20mL，放入70℃摇床反应6h，过滤回收固定化CALB和Pd/AlO(OH)，滤液蒸除溶剂，产物用石油醚/乙酸乙酯＝2:1重结晶，得到淡黄色固体,收率56.4％，ee％为70％。

实施实例5：化合物4的制备方法3

氮气保护下，锥形瓶中加化合物3(R₁为CH₃)3.26g(0.02mol)、2-甲氧基乙酸异丙酯 2.9g(0.024mol)、无水碳酸钠1.0g和固定化CALB 1.0g，加丙酮20mL，放入60℃摇床反应24h，过滤回收固定化CALB和Pd/AlO(OH)，滤液蒸除溶剂，产物用石油醚/乙酸乙酯＝2:1重结晶，得到白色固体，收率38.2％，ee％为80％。

实施实例6：化合物4的制备方法4

氮气保护下，锥形瓶中加化合物3(R₁为CH＝CH₂)3.42g(0.02mol)、2-甲氧基乙酸异丙酯2.9g(0.024mol)、无水碳酸钠1.0g和固定化CALB1.0g，加干燥甲苯20ml，放入60℃摇床、反应24h,过滤回收固定化CALB和Pd/AlO(OH)，滤液蒸除溶剂，产物用石油醚/乙酸乙酯＝2:1重结晶，得到白色固体，收率42.1％，ee％为83％。

实施实例7：化合物4的制备方法5

氮气保护下，锥形瓶中加化合物3(R₁为CH₃)3.26g(0.02mol)、2-甲氧基乙酸异丙酯2.9g(0.024mol)、无水碳酸钠1.0g和固定化CALB1.0g，加干燥甲苯20ml，放入60℃摇床反应24h,过滤回收固定化CALB和Pd/BaSO₄，滤液蒸除溶剂，产物用石油醚/乙酸乙酯＝2:1重结晶，得到白色固体，收率53％，ee％为68％。

实施实例8：化合物4的制备方法6

氮气保护下，锥形瓶中加化合物3(R₁为CH₃)3.26g(0.02mol)、2-甲氧基乙酸异丙酯2.9g(0.024mol)、无水碳酸钠1.0g和固定化CALA1.0g，加干燥甲苯20ml，放入60℃摇床反应24h,过滤回收固定化CALA和Pd/AlO(OH)，滤液蒸除溶剂，产物用石油醚/乙酸乙酯＝2:1重结晶，得到白色固体，收率25％，ee％为56％。

实施实例9：化合物4的制备方法7

氮气保护下，锥形瓶中加化合物3(R₁为CH₃)3.26g(0.02mol)、2-甲氧基乙酸异丙酯2.9g(0.024mol)、无水碳酸钠1.0g和固定化CALB1.0g，加干燥甲苯20ml，放入20℃摇床反应24h,过滤回收固定化CALB和Pd/AlO(OH)，滤液蒸除溶剂，产物用石油醚/乙酸乙酯＝2:1重结晶，得到白色固体，收率60％，ee％为75％。