本发明涉及毒蜥外泌肽-4(exendin-4)肽类似物，其活化胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和胰高血糖素(GCG)受体和任选地葡萄糖-依赖性促胰岛素的多肽(GIP)受体，及它们的医药用途，例如用于治疗代谢综合征的病症(包括糖尿病及肥胖症)以及用于降低过量食物摄入。发明背景毒蜥外泌肽-4是具有39个氨基酸的肽，其由毒蜥(吉拉毒蜥，Helodermasuspectum)的唾腺产生(EngJ.等,J.Biol.Chem.,1992,267,7402-05)。毒蜥外泌肽-4是胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体的活化物，但它仅显示GIP受体的非常低的活化且不活化胰高血糖素受体(参见表1)。表1:升高浓度的毒蜥外泌肽-4对GLP-1、GIP和胰高血糖素受体的效力(以pM表示)及如方法中所述测量形成的cAMP毒蜥外泌肽-4被发现与GLP-1共有许多葡萄糖调节作用。临床研究以及非临床研究已显示，毒蜥外泌肽-4具有数种有益的抗糖尿病特性，包括在胰岛素合成和分泌时的葡萄糖依赖性增强、胰高血糖素分泌的葡萄糖依赖性抑制、减缓胃排空、减少食物摄取和体重，以及增加β细胞质量和β细胞功能的标记物(GentilellaR等,DiabetesObesMetab.,11:544-56,2009；NorrisSL等,DiabetMed.,26:837-46,2009；BunckMC等,DiabetesCare.,34:2041-7,2011)。这些作用不仅对糖尿病有利，对罹患肥胖症的患者也有利。具有肥胖症的患者有较高患糖尿病、高血压、高血脂症、心血管疾病和肌肉骨骼疾病的风险。相对于GLP-1和GIP，毒蜥外泌肽-4对于二肽基肽酶-4(DPP4)的切割更具抗性，使其在体内有较长的半衰期和作用持续时间(EngJ.,Diabetes,45(Suppl2):152A(abstract554),1996；DeaconCF,HormMetabRes,36:761-5,2004)。相比GLP-1、胰高血糖素或胃泌酸调节素(oxyntomodulin)，也显示毒蜥外泌肽-4对由中性内肽酶(NEP)的降解稳定得多(DruceMR等,Endocrinology,150(4),1712-1721,2009)。但是，因为在位置14的甲硫氨酸氧化(HargroveDM等,Regul.Pept.,141:113-9,2007)以及在位置28的天冬酰胺的去酰胺化和异构化(WO2004/035623)，毒蜥外泌肽-4在化学上是不稳定的。毒蜥外泌肽-4的氨基酸序列显示为SEQIDNO:1：HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2GLP-1(7-36)-酰胺的氨基酸序列显示为SEQIDNO:2：HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGR-NH2利拉鲁肽(liraglutide)是一种市售的化学修饰的GLP-1类似物，其中除其他修饰外，脂肪酸连结至位置20的赖氨酸，使得作用持续时间延长(DruckerDJ等,NatureDrugDisc.Rev.9,267-268,2010；Buse,JB等,Lancet,374:39-47,2009)。利拉鲁肽的氨基酸序列显示为SEQIDNO:3：HAEGTFTSDVSSYLEGQAAK((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基-)EFIAWLVRGRG-OH胰高血糖素是具有29个氨基酸的肽，当循环葡萄糖低时，其被释放至血流中。胰高血糖素的氨基酸序列显示为SEQIDNO:5：HSQGTFTSDYSKYLDSRRAQDFVQWLMNT-OH在低血糖期间，当血糖水平落至正常以下时，胰高血糖素发信号给肝脏以分解糖原并且释放出葡萄糖，使得血糖水平增加以达到正常水平。近来的出版物表明，胰高血糖素对于降低体脂量、降低食物摄取，以及增加能量消耗另外具有有益效果(KMHeppner,Physiology&Behavior2010,100,545-548)。GIP(葡萄糖-依赖性促胰岛素多肽)是具有42个氨基酸的肽，其在食物摄取之后从小肠K细胞释放。GIP及GLP-1是两种肠内分泌细胞衍生的负责肠促胰岛素(incretin)作用的激素，其占对口服葡萄糖挑战超过70％的胰岛素响应(BaggioLL,DruckerDJ.Biologyofincretins:GLP-1andGIP.Gastroenterology2007；132:2131-2157)。GIP的氨基酸序列显示为SEQIDNO:4：YAEGTFISDYSIAMDKIHQQDFVNWLLAQKGKKNDWKHNITQ-OHHolst(Physiol.Rev.2007,87,1409)和Meier(Nat.Rev.Endocrinol.2012,8,728)描述GLP-1受体激动剂(如GLP-1、利拉鲁肽和毒蜥外泌肽-4)在具有T2DM的患者中通过降低空腹和餐后葡萄糖(FPG和PPG)来改进血糖控制。结合并活化GLP-1受体的肽描述于专利申请WO98/08871A1、WO2008/081418A1以及WO2008/023050A1中，其内容通过提述并入本文。设计杂交分子，其将对GLP-1受体、胰高血糖素受体以及任选的GIP受体的激动作用组合，提供治疗效力以与市售GLP-1激动剂利拉鲁肽相比实现更佳的血糖水平降低、增加的胰岛素分泌以及对体重降低的甚至更显著的作用(Hjort等JournalofBiologicalChemistry,269,30121-30124,1994；DayJW等,NatureChemBiol,5:749-757,2009)。结合并活化GLP-1和胰高血糖素受体和任选的GIP受体，并改进血糖控制、抑制体重增加并降低食物摄取的肽描述于专利申请WO2008/071972、WO2008/101017、WO2009/155258、WO2010/096052、WO2010/096142、WO2011/075393、WO2008/152403、WO2010/070251、WO2010/070252、WO2010/070253、WO2010/070255、WO2011/160630、WO2011/006497、WO2011/087671、WO2011/087672、WO2011/117415、WO2011/117416、WO2012/177443WO2012/177444、WO2012/150503、WO2013/004983、WO2013/092703、WO2014/041195以及WO2014/041375中，这些专利申请的内容通过提述并入本文。这些申请公开了可将GLP-1受体、胰高血糖素受体及任选的GIP受体的混合的激动剂设计成天然GLP-1或胰高血糖素序列的类似物。Bloom等(WO2006/134340)公开，可将结合并活化胰高血糖素和GLP-1受体两者的肽构建为胰高血糖素和毒蜥外泌肽-4的杂交分子，其中N-端部分(例如残基1-14或1-24)源于胰高血糖素，而C-端部分(例如残基15-39或25-39)源于毒蜥外泌肽-4。这些肽在位置10-13包含胰高血糖素的氨基酸基序YSKY。Krstenansky等(Biochemistry,25,3833-3839,1986)显示胰高血糖素的这些残基10-13对于其受体相互作用及活化腺苷酸环化酶的重要性。在本发明中所述的毒蜥外泌肽-4衍生物中，下面残基中的数种不同于WO2006/134340中所述的肽以及胰高血糖素。特别是残基Tyr10以及Tyr13，已知其有助于胰高血糖素纤维化(DEOtzen,Biochemistry,45,14503-14512,2006)，在位置10由Leu替代而在位置13由Gln(一种非芳香族极性氨基酸)替代。该替代，特别是与位置23的异亮氨酸和位置24的谷氨酸组合，导致毒蜥外泌肽-4衍生物具有强力改善的生物物理特性，如在溶液中的溶解度或聚集行为。在毒蜥外泌肽-4类似物的位置13，用极性氨基酸非保守替代芳香族氨基酸令人惊奇地导致肽对胰高血糖素受体具有高活性，维持它们对于GLP-1受体的活性(还参见WO2013/186240)。本发明化合物为毒蜥外泌肽-4衍生物，其不仅显示对GLP-1受体的激动活性，也显示对胰高血糖素受体和任选的GIP受体的激动活性，且其与包括特别是在位置14处用亲脂性侧链取代的氨基酸(例如与接头组合的脂肪酸)的天然毒蜥外泌肽-4相比，仅具有4或5个氨基酸交换。令人惊奇地，发现天然毒蜥外泌肽-4的位置2和3的氨基酸修饰与位置14的脂肪酸酰化的残基组合导致与在位置14具有甲硫氨酸(如在毒蜥外泌肽-4中)或亮氨酸(参见表7)的其他相同的氨基酸序列的对应肽相比胰高血糖素受体活性明显更高的肽。此外，该在位置14的脂肪酸官能化导致改进的药代动力学概貌。本发明化合物对中性内肽酶(NEP)以及二肽基肽酶-4(DPP4)的切割更具有抗性，导致当与天然GLP-1和胰高血糖素相比时，更长的体内作用持续时间及半衰期。本发明化合物优选不仅在中性pH，也在pH4.5也可溶解。此特性有力地允许与胰岛素或胰岛素衍生物，且优选与基础胰岛素(如甘精胰岛素(glargine)/共配制用于组合疗法。发明概述本文提供(相比天然毒蜥外泌肽-4)仅有4或5个氨基酸修饰的毒蜥外泌肽-4类似物，其不仅有力活化GLP-1受体，也活化胰高血糖素受体和任选的GIP受体。在这些毒蜥外泌肽-4类似物中，除其他取代外，位置14处的甲硫氨酸由侧链中携带-NH2基团的氨基酸取代，所述侧链进一步以亲脂性侧链(例如任选与接头组合的脂肪酸)取代。本发明提供具有式(I)的肽化合物或其盐或溶剂合物：H2N-His-X2-X3-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-X14-X15-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-X28-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-R1(I)X2代表选自Ser、D-Ser和Aib的氨基酸残基，X3代表选自Gln和His的氨基酸残基，X14代表具有官能化的-NH2侧链基团的氨基酸残基，选自下组：Lys、Orn、Dab，或Dap，其中所述-NH2侧链基团经-Z-C(O)-R5官能化，其中Z代表呈所有立体异构形式的接头，且R5为包含至多50个碳原子以及选自N和O的杂原子的部分，X15代表选自Glu和Asp的氨基酸残基，X28代表选自Ala和Lys的氨基酸残基，R1为NH2或OH。本发明化合物为GLP-1及胰高血糖素受体激动剂，和任选的GIP受体激动剂，如通过在方法中所述的测定系统中它们能够刺激细胞内cAMP形成的观察所确定。此外，该肽化合物，特别是在位置14处具有赖氨酸(其进一步经亲脂性残基取代)，与GLP-1(7-36)-酰胺相比对于GLP-1受体呈现至少0.1％(即EC50<700pM)、优选至少1％(即EC50<70pM)和更优选至少5％(即EC50<14pM)的相对活性。此外，该肽化合物，特别是在位置14处具有赖氨酸(其进一步经亲脂性残基取代)，与天然胰高血糖素相比对于胰高血糖素受体呈现至少0.1％(即EC50<1000pM)、优选0.3％(即EC50<333pM)和甚至更优选1％(即EC50<100pM)的相对活性。任选地，在一些实施方案中，该肽化合物，特别是在位置14处具有赖氨酸(其进一步经亲脂性残基取代)，与天然GIP相比对于GIP受体呈现至少0.01％(即EC50<4000pM)、优选至少0.02％(即EC50<2000pM)、更优选至少0.04％(即EC50<1000pM)、更优选至少0.1％(即EC50<400pM)及甚至更优选至少0.2％(即EC50<200pM)的相对活性。术语“活性”如本文所用，优选指化合物活化人GLP-1受体、人胰高血糖素受体及任选的人GIP受体的能力。更优选地，术语“活性”如本文所用，指化合物刺激细胞内cAMP形成的能力。术语“相对活性”如本文所用，应理解为指化合物与另一受体激动剂相比或与另一受体相比以一定比率活化受体的能力。受体被激动剂的活化(例如通过测量cAMP水平)如本文所述，例如如实施例4中所述来确定。根据一个实施方案，本发明化合物对hGLP-1受体具有500pM或更低，优选200pM或更低、更优选100pM或更低、更优选75pM或更低、更优选50pM或更低、更优选40pM或更低、更优选30pM或更低，以及更优选20pM或更低的EC50。根据另一个实施方案，本发明化合物对人胰高血糖素(hGlucagon)受体具有500pM或更低，更优选300pM或更低、更优选200pM或更低、更优选150pM或更低、更优选100pM或更低的EC50。根据另一个实施方案，本发明化合物任选地对hGIP受体具有2000pM或更低，优选500pM或更低、更优选200pM或更低、更优选150pM或更低、更优选100pM或更低的EC50。根据另一个实施方案，本发明化合物对hGLP-1受体具有500pM或更低，优选200pM或更低、更优选150pM或更低、更优选100pM或更低、更优选90pM或更低、更优选80pM或更低、更优选70pM或更低、更优选60pM或更低、更优选50pM或更低、更优选40pM或更低、更优选30pM或更低以及更优选20pM或更低的EC50，和/或对人胰高血糖素受体具有500pM或更低，优选400pM或更低、更优选350pM或更低、更优选200pM或更低、更优选150pM或更低、更优选100pM或更低的EC50，和/或任选地对hGIP受体具有2000pM或更低，优选500pM或更低、优选200pM或更低、更优选150pM或更低、更优选100pM或更低的EC50。在另一个实施方案中，对于两种受体(即对于hGLP-1受体以及对于人胰高血糖素受体)的EC50为500pM或更低，更优选200pM或更低、更优选100pM或更低、更优选75pM或更低、更优选50pM或更低、更优选25pM或更低。在另一个实施方案中，对于所有三种受体(即对于hGLP-1受体、对于人胰高血糖素受体以及对于hGIP受体)的EC50为500pM或更低、更优选200pM或更低、更优选100pM或更低、更优选75pM或更低、更优选50pM或更低、更优选25pM或更低。对于hGLP-1受体、人胰高血糖素受体以及hGIP受体的EC50可如本文方法中所述测定并用于生成如实施例4中所述的结果。本发明化合物具有降低肠通过、增加胃内容物和/或减少患者的食物摄取的能力。本发明化合物的这些活性可在本领域的技术人员已知的和在本文方法中所述的动物模型中进行评估。本发明的化合物具有降低患者血糖水平，和/或降低患者HbA1c水平的能力。本发明化合物的这些活性可在本领域的技术人员已知的和在本文方法中所述的动物模型中进行评估。本发明化合物也具有降低患者体重的能力。本发明化合物的这些活性可在本领域的技术人员已知的和在本文方法中所述的动物模型中进行评估。令人惊奇地，发现式(I)的肽化合物，特别是在位置14处具有进一步用亲脂性残基取代的赖氨酸(或相近类似物)的那些，显示非常强力的GLP-1受体和胰高血糖素受体及任选地GIP受体活化。在文献(MurageEN等,Bioorg.Med.Chem.16(2008),10106-10112)中描述了在位置14处具有乙酰化赖氨酸的GLP-1类似物与天然GLP-1相比显示对GLP-1受体显著降低的效力。此外，存在于毒蜥外泌肽-4核心结构中的甲硫氨酸氧化(体外或体内)对于式(I)肽化合物来说不再是可能的。此外，本发明化合物优选在酸性和/或生理pH值具有高溶解度，例如在25℃在pH4.5和/或在pH7.4，在另一个实施方案中，溶解度为至少0.5mg/ml且在特定实施方案中溶解度为至少1.0mg/ml。此外，根据一个实施方案，当保存于溶液中时本发明化合物优选具有高稳定性。用于确定稳定性的优选测定条件为在40℃于pH4.5或pH7.4的溶液中保存7天。通过如方法和实施例中所述的层析分析确定肽残余量。优选地，在40℃于pH4.5或pH7.4的溶液中7天之后，残余的肽为至少80％，更优选至少85％、甚至更优选至少90％和甚至更优选至少95％。优选地，本发明化合物包含肽部分，其为39个氨基羧酸的线性序列，特别是通过肽(即甲酰胺)键连结的α-氨基羧酸。在另一个实施方案中，R1为NH2且在另一个实施方案中R1为OH。Z-C(O)-R5基团的优选实施例列于下表2中，其选自(S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基-、(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基-、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基)-丁酰基-、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基、[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-十八酰基氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基-、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七酰基)氨基-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基。进一步优选的为立体异构物，特别是这些基团的对映异构物，不论是S-对映异构物或R-对映异构物。术语“R”在表2中意在表示在肽骨架处的-Z-C(O)-R5附接位点，即Lys的ε-氨基基团。表2另一实施方案涉及化合物组，其中X14代表Lys，其中-NH2侧链基团经基团-Z-C(O)R5官能化，其中Z代表选自γE、γE-γE、AEEAc-AEEAc-γE和AEEAc-AEEAc-AEEAc的基团，且R5代表选自十五酰基、十七酰基或16-羧基-十六酰基的基团。另一实施方案涉及化合物组，其中X14代表Lys，其中-NH2侧链基团经基团-Z-C(O)R5官能化，其中Z代表选自γE、γE-γE、AEEAc-AEEAc-γE和AEEAc-AEEAc-AEEAc的基团，且R5代表选自十五酰基或十七酰基的基团。另一实施方案涉及化合物组或其盐或溶剂合物，其中X2代表Ser，X3代表选自Gln和His的氨基酸残基，X14代表Lys，其中-NH2侧链基团经(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基-、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基)-丁酰基-官能化，X15代表Glu，X28代表Ala，R1代表NH2。另一实施方案涉及化合物组或其盐或溶剂合物，其中X2代表D-Ser，X3代表选自Gln和His的氨基酸残基，X14代表Lys，其中-NH2侧链基团经(S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基-、(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基-、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基)-丁酰基官能化，X15代表选自Glu和Asp的氨基酸残基，X28代表选自Ala和Lys的氨基酸残基，R1代表NH2。另一实施方案涉及化合物组或其盐或溶剂合物，其中X2代表Aib，X3代表选自Gln和His的氨基酸残基，X14代表Lys，其中-NH2侧链基团经(S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基-、(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基-、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基)-丁酰基-、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基、[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-十八酰基氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基-、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七酰基)氨基-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基官能化，X15代表选自Glu和Asp的氨基酸残基，X28代表选自Ala和Lys的氨基酸残基，R1代表NH2。另一实施方案涉及化合物组或其盐或溶剂合物，其中X2代表Aib，X3代表选自Gln和His的氨基酸残基，X14代表Lys，其中-NH2侧链基团经(S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基-、(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基-、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基)-丁酰基-、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基、[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-十八酰基氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基-官能化，X15代表选自Glu和Asp的氨基酸残基，X28代表选自Ala和Lys的氨基酸残基，R1代表NH2。另一实施方案涉及化合物组或其盐或溶剂合物，其中X2代表选自Ser、D-Ser和Aib的氨基酸残基，X3代表Gln，X14代表Lys，其中-NH2侧链基团经(S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基-、(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基-、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基)-丁酰基-官能化，X15代表选自Glu和Asp的氨基酸残基，X28代表选自Ala和Lys的氨基酸残基，R1代表NH2。另一实施方案涉及化合物组或其盐或溶剂合物，其中X2代表选自Ser、D-Ser和Aib的氨基酸残基，X3代表His，X14代表Lys，其中-NH2侧链基团经(S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基-、(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基-、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基)-丁酰基-、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基、[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-十八酰基氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基-、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七酰基)氨基-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基官能化，X15代表选自Glu和Asp的氨基酸残基，X28代表选自Ala和Lys的氨基酸残基，R1代表NH2。另一实施方案涉及化合物组或其盐或溶剂合物，其中X2代表选自Ser、D-Ser和Aib的氨基酸残基，X3代表His，X14代表Lys，其中-NH2侧链基团经(S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基-、(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基-、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基)-丁酰基-、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基、[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-十八酰基氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基-官能化，X15代表选自Glu和Asp的氨基酸残基，X28代表选自Ala和Lys的氨基酸残基，R1代表NH2。另一实施方案涉及化合物组或其盐或溶剂合物，其中X2代表选自Ser、D-Ser和Aib的氨基酸残基，X3代表选自Gln和His的氨基酸残基，X14代表Lys，其中-NH2侧链基团经(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基-官能化，X15代表选自Glu和Asp的氨基酸残基，X28代表选自Ala和Lys的氨基酸残基，R1代表NH2。另一实施方案涉及化合物组或其盐或溶剂合物，其中X2代表选自D-Ser和Aib的氨基酸残基，X3代表选自Gln和His的氨基酸残基，X14代表Lys，其中-NH2侧链基团经(S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基-官能化，X15代表Glu，X28代表Ala，R1代表NH2。另一实施方案涉及化合物组或其盐或溶剂合物，其中X2代表选自Ser、D-Ser和Aib的氨基酸残基，X3代表选自Gln和His的氨基酸残基，X14代表Lys，其中-NH2侧链基团经(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基)-丁酰基-官能化，X15代表选自Glu和Asp的氨基酸残基，X28代表选自Ala和Lys的氨基酸残基，R1代表NH2。另一实施方案涉及化合物组或其盐或溶剂合物，其中X2代表选自Ser、D-Ser和Aib的氨基酸残基，X3代表选自Gln和His的氨基酸残基，X14代表Lys，其中-NH2侧链基团经(S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基-、(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基-、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基)-丁酰基-、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基、[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-十八酰基氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基-、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七酰基)氨基-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基官能化，X15代表Glu，X28代表选自Ala和Lys的氨基酸残基，R1代表NH2。另一实施方案涉及化合物组或其盐或溶剂合物，其中X2代表选自Ser、D-Ser和Aib的氨基酸残基，X3代表选自Gln和His的氨基酸残基，X14代表Lys，其中-NH2侧链基团经(S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基-、(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基-、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基)-丁酰基-、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基、[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-十八酰基氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基-官能化，X15代表Glu，X28代表选自Ala和Lys的氨基酸残基，R1代表NH2。另一实施方案涉及化合物组或其盐或溶剂合物，其中X2代表选自D-Ser和Aib的氨基酸残基，X3代表选自Gln和His的氨基酸残基，X14代表Lys，其中-NH2侧链基团经(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基-、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基)-丁酰基-官能化，X15代表Asp，X28代表Ala，R1代表NH2。另一实施方案涉及化合物组或其盐或溶剂合物，其中X2代表选自Ser、D-Ser和Aib的氨基酸残基，X3代表选自Gln和His的氨基酸残基，X14代表Lys，其中-NH2侧链基团经(S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基-、(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基-、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基)-丁酰基-、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基、[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-十八酰基氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基-、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七酰基)氨基-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基官能化，X15代表选自Glu和Asp的氨基酸残基，X28代表Ala，R1代表NH2。另一实施方案涉及化合物组或其盐或溶剂合物，其中X2代表选自Ser、D-Ser和Aib的氨基酸残基，X3代表选自Gln和His的氨基酸残基，X14代表Lys，其中-NH2侧链基团经(S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基-、(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基-、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基)-丁酰基-、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基、(2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基、[2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-十八酰基氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基-官能化，X15代表选自Glu和Asp的氨基酸残基，X28代表Ala，R1代表NH2。另一实施方案涉及化合物组或其盐或溶剂合物，其中X2代表选自D-Ser和Aib的氨基酸残基，X3代表选自Gln和His的氨基酸残基，X14代表Lys，其中-NH2侧链基团经(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基-、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基)-丁酰基-官能化，X15代表Glu，X28代表Lys，R1代表NH2。另一实施方案涉及化合物组或其盐或溶剂合物，其中X2代表Aib，X3代表His，X14代表Lys，其中-NH2侧链基团经(S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基-、(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基-、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基)-丁酰基官能化，X15代表选自Glu和Asp的氨基酸残基，X28代表Ala，R1代表NH2。另一实施方案涉及化合物组或其盐或溶剂合物，其中X14代表Lys，其中-NH2侧链基团经(S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基-、(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基-、(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基)-丁酰基-官能化。另一实施方案涉及化合物组或其盐或溶剂合物，其中X14代表Lys，其中-NH2侧链基团经(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基)-丁酰基-官能化。式(I)的肽化合物的具体实例为SEQIDNO:6-31的化合物，及其盐和/或溶剂合物。式(I)的肽化合物的具体实例为SEQIDNO:6-29和31的化合物，及其盐和/或溶剂合物。式(I)的肽化合物的具体实例为SEQIDNO:8、11和12的化合物，及其盐和/或溶剂合物。在某些实施方案中，即当式(I)的化合物包含遗传编码的氨基酸残基时，本发明进一步提供编码该化合物的核酸(其可为DNA或RNA)、包含该核酸的表达载体，以及含有该核酸或表达载体的宿主细胞。在另一方面中，本发明提供包含本发明化合物与载剂混合的组合物。在优选的实施方案中，该组合物为药物上可接受的组合物，且所述载剂为在药物上可接受的载剂。本发明化合物可为盐的形式，例如药物上可接受的盐或溶剂合物，例如水合物。在另一方面中，本发明提供在医学治疗方法中，特别是在人医药中使用的组合物。在某些实施方案中，所述核酸或表达载体可用作治疗剂，例如在基因疗法中。式(I)的化合物适用于治疗施用而无额外的治疗有效剂。然而，在另外的实施方案中，这些化合物与至少一种额外的治疗活性剂一起使用，如“组合疗法”中所述。式(I)的化合物特别地适用于治疗或预防由碳水化合物和/或脂质代谢中的扰乱引起的、与其相关和/或伴随其发生的疾病或病症，例如用于治疗或预防高血糖症、2型糖尿病、葡萄糖耐受不良、1型糖尿病、肥胖症和代谢综合征。此外，本发明化合物特别适用于治疗或预防退行性疾病，特别是神经退行性疾病。所述化合物特别用于预防增重或促进减重。“预防”意为当相比治疗不存在时抑制或降低，但不必然意为暗示病症的完全停止。本发明化合物可引起食物摄取减少和/或增加能量消耗，在体重方面导致可观察到的作用。独立于其对体重的作用，本发明化合物对循环胆固醇水平具有有益的作用。能够改善脂肪水平，特别是LDL和HDL水平(例如增加HDL/LDL比率)。因此，本发明化合物可用于由体重过重所致或特征在于体重过重的任何病况的直接或间接疗法，如治疗和/或预防肥胖症、病态肥胖症、肥胖症相关的炎症、肥胖症相关的胆囊疾病、肥胖症诱导的睡眠呼吸中止。其也可以用于治疗和预防代谢综合征、糖尿病、高血压、动脉粥样硬化性血脂异常、动脉粥样硬化、动脉硬化症、冠心病或中风。其在这些病况中的作用可由于其对体重的作用或与对体重的作用有关，或可独立于其作用。优选的医药用途包括在2型糖尿病中延迟或预防疾病进展、治疗代谢综合征、治疗肥胖症或预防超重、用于减少食物摄取、增加能量消耗、降低体重、延迟从葡萄糖耐受不良(IGT)进展至2型糖尿病；延迟从2型糖尿病进展至需要胰岛素的糖尿病；调节食欲；引起饱足感；在成功减重后预防体重又再次增加；治疗与过重或肥胖症有关的疾病或状态；治疗暴食症；治疗狂食；治疗动脉粥样硬化、高血压、2型糖尿病、IGT、血脂异常、冠心病、脂肪肝、治疗β-阻断剂中毒、用于抑制胃肠道活动、用于与使用如X射线、CT以及NMR扫描技术的胃肠道的研究结合。更多优选医药用途包括治疗或预防退行性病症，特别是神经退行性病症，如阿尔茨海默氏病(Alzheimer'sdisease)、帕金森氏症(Parkinson'sdisease)、亨廷顿氏症(Huntington'sdisease)、共济失调(ataxia)(例如，脊髓小脑共济失调(spinocerebellarataxia))、肯尼迪病(Kennedydisease)、强直型肌肉萎缩症(myotonicdystrophy)、路易体痴呆(Lewybodydementia)、多系统性萎缩(multi-systemicatrophy)、肌萎缩性侧索硬化(amyotrophiclateralsclerosis)、原发性侧索硬化(primarylateralsclerosis)、脊椎肌肉萎缩(spinalmuscularatrophy)、朊病毒相关的疾病(prion-associateddiseases，例如库贾氏病(Creutzfeldt-Jacobdisease))、多发性硬化(multiplesclerosis)、毛细管扩张(telangiectasia)、巴登氏病(Battendisease)、皮质基底核退化(corticobasaldegeneration)、亚急性脊髓联合退化(subacutecombineddegenerationofspinalcord)、脊髓痨(Tabesdorsalis)、泰-萨克斯病(Tay-Sachsdisease)、中毒性脑病变(toxicencephalopathy)、婴儿雷夫叙姆病(infantileRefsumdisease)、雷夫叙姆病(Refsumdisease)、神经棘红细胞增多症(neuroacanthocytosis)、尼曼匹克病(Niemann-Pickdisease)、莱姆病(Lymedisease)、马-约病(Machado-Josephdisease)、山多夫氏病(Sandhoffdisease)、夏伊-德雷格综合征(Shy-Dragersyndrome)、刺猬摇摆不定症(wobblyhedgehogsyndrome)、蛋白质构像病(proteopathy)、大脑β-淀粉样血管病变(cerebralβ-amyloidangiopathy)、青光眼的视网膜神经节细胞退化(retinalganglioncelldegenerationinglaucoma)、共核蛋白病(synucleinopathies)、Tau蛋白病变(tauopathies)、额颞叶退化(frontotemporallobardegeneration,FTLD)、痴呆(dementia)、Cadasil综合征(cadasilsyndrome)、具有淀粉样变性的遗传性脑出血(hereditarycerebralhemorrhagewithamyloidosis)、亚历山大病(Alexanderdisease)、seipinopathies、家族性类淀粉神经病变(familialamyloidoticneuropathy)、老年全身性淀粉样变性(senilesystemicamyloidosis)、丝胺酸蛋白病变(serpinopathies)、AL(轻链)淀粉样变性(AL(lightchain)amyloidosis)(原发性全身性淀粉样变性(primarysystemicamyloidosis))、AH(重链)淀粉样变性(AH(heavychain)amyloidosis)、AA(继发性)淀粉样变性(AA(secondary)amyloidosis)、主动脉中层淀粉样变性(aorticmedialamyloidosis)、ApoAI淀粉样变性(ApoAIamyloidosis)、ApoAII淀粉样变性(ApoAIIamyloidosis)、ApoAIV淀粉样变性(ApoAIVamyloidosis)、芬兰型家族性淀粉样变性(familialamyloidosisoftheFinnishtype,FAF)、溶菌酶淀粉样变性(Lysozymeamyloidosis)、纤维蛋白原淀粉样变性(Fibrinogenamyloidosis)、透析淀粉样变性(Dialysisamyloidosis)、包涵体肌炎/肌病(Inclusionbodymyositis/myopathy)、白内障(Cataracts)、具有视紫质突变的色素性视网膜炎(Retinitispigmentosawithrhodopsinmutations)、髓质性甲状腺癌(medullarythyroidcarcinoma)、心房淀粉样变性(cardiacatrialamyloidosis)、垂体催乳素瘤(pituitaryprolactinoma)、遗传性格子状角膜营养不良(Hereditarylatticecornealdystrophy)、苔藓状皮肤淀粉样变性(Cutaneouslichenamyloidosis)、马洛里小体(Mallorybodies)、角膜乳铁蛋白淀粉样变性(corneallactoferrinamyloidosis)、肺泡蛋白沉积症(pulmonaryalveolarproteinosis)、齿源性(平博氏)肿瘤淀粉样变性(odontogenic(Pindborg)tumoramyloid)、囊肿纤维化(cysticfibrosis)、镰状细胞病(sicklecelldisease)或重病性肌病(criticalillnessmyopathy,CIM)。更多的医药用途包括治疗骨相关病症，如骨质疏松(osteoporosis)或骨关节炎(osteoarthritis)等，其中增加的骨形成和降低的骨再吸收可为有益的。发明详述定义本发明氨基酸序列含有常规用于天然氨基酸的一字母以及三字母代码，还有就其他氨基酸而言普遍接受的三字母代码，如Aib(α-氨基异丁酸)、Orn(鸟氨酸)、Dab(2,4-二氨基丁酸)或Dap(2,3-二氨基丙酸)。术语“天然毒蜥外泌肽-4”指具有序列HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS-NH2(SEQIDNO:1)的天然毒蜥外泌肽-4。本发明提供如上文定义的肽化合物。本发明的肽化合物包含氨基羧酸通过肽(即甲酰胺键)连结的线性骨架。除非另有指明，否则氨基羧酸优选为α-氨基羧酸且更优选为L-α-氨基羧酸。肽化合物优选包含具有39个氨基羧酸的骨架序列。本发明的肽化合物可具有未修饰的侧链，但在侧链之一具有至少一个修饰。为免疑问，在本文提供的定义中，通常意欲的是肽部分(I)的序列在经叙述以允许变异的那些位置的至少一处不同于天然毒蜥外泌肽-4。肽部分(I)内的氨基酸可考虑以常规N端至C端方向从0至39连续编号。因此，提到肽部分(I)内的“位置”时应理解为如提及天然毒蜥外泌肽-4和其他分子中的位置，例如在毒蜥外泌肽-4中，His在位置1处，Gly在位置2处，...，Met在位置14处，...以及Ser在位置39处。具有-NH2侧链基团的氨基酸残基(例如Lys、Orn、Dab或Dap)经官能化，其中-NH2侧链基团上的至少一个H原子被-Z-C(O)-R5替代，其中R5包含亲脂性部分，例如非环状线性或分支(C8-C30)饱和或不饱和烃基，其未经取代或经例如卤素、-OH和/或CO2H取代而Z包含呈所有立体异构形式的接头，例如包含一或多个(例如1至5个，优选1、2或3个)选自下组的氨基酸接头基团的接头：γ-谷氨酸(γE)和AEEAc。优选基团R5包含亲脂性部分，例如非环状线性或分支(C12-C20)饱和或不饱和烃基，例如十五酰基、十六酰基或十七酰基，其未经取代或经CO2H，更优选十五酰基、十七酰基或16-羧基-十六酰基取代。在一个实施方案中，氨基酸接头基团选自γE、γE-γE、AEEAc-AEEAc-γE及AEEAc-AEEAc-AEEAc。在另一个实施方案中，氨基酸接头基团为γE。在另一个实施方案中，氨基酸接头基团为γE-γE。在另一个实施方案中，氨基酸接头基团为AEEAc-AEEAc-γE。在另一个实施方案中，氨基酸接头基团为AEEAc-AEEAc-AEEAc。在另一方面中，本发明提供包含如本文所述的本发明的化合物或其盐或溶剂合物与载剂混合的组合物。在另一方面中，本发明提供包含如本文所述的本发明的化合物或其盐或溶剂合物与载剂混合的组合物。本发明还提供组合物用作为药物，特别地用于治疗如下所述病况的用途。本发明还提供组合物，其中该组合物为药物上可接受的组合物，而载剂为药物上可接受的载剂。肽合成本领域的技术人员已知多种不同方法来制备本发明中所述的肽。这些方法包括但不限于合成方法以及重组基因表达。因此，制备这些肽的一种方法是在溶液中或在固体支持物上合成，然后分离并纯化。制备肽的不同方法为在宿主细胞中的基因表达，其中将编码该肽的DNA序列引入该宿主细胞中。可替换地，基因表达可以在不使用细胞系统的情况下实现。上述方法也可以任何方式进行组合。制备本发明的肽的优选方法为在适当树脂上固相合成。固相肽合成是已充分建立的方法学(参见例如：Stewart和Young,SolidPhasePeptideSynthesis,PierceChemicalCo.,Rockford,Ill.,1984；E.Atherton和R.C.Sheppard,SolidPhasePeptideSynthesis.APracticalApproach,Oxford-IRLPress,NewYork,1989)。固相合成通过将N-端受保护的氨基酸以其羧基端附接至携带可切割接头的惰性固体支持物初始。该固体支持物可以是允许起始氨基酸偶合的任何聚合物，例如三苯甲基树脂、氯三苯甲基树脂、Wang树脂或Rink树脂，其中羧基(或Rink树脂的甲酰胺)和树脂的连接对于酸是敏感的(当使用Fmoc策略时)。聚合物支持物在肽合成期间在经使用以使α-氨基基团脱保护的条件下必须是稳定的。在第一个氨基酸偶合至固体支持物之后，这个氨基酸的α-氨基保护基团被移除。然后剩余的受保护的氨基酸以肽序列所示的顺序使用适当的酰胺偶合试剂(例如BOP、HBTU、HATU或DIC(N,N'-二异丙基碳二酰亚胺)/HOBt(1-羟基苯并三唑))一个接一个偶联，其中BOP、HBTU和HATU与叔胺碱一起使用。可替换地，释放的N-端可经除氨基酸外的基团(例如羧酸等)官能化。通常，氨基酸的反应性侧链基团以适当的阻断基团保护。这些保护基团在合意的肽组装之后被移除。其随合意的产物从树脂切割的同时在相同条件下被移除。保护基团和引入保护基团的方法可在ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,第3版,Greene,T.W.和Wuts,P.G.M.,Wiley&Sons(NewYork：1999)中找到。在一些情况下，可为合意的是具有可被选择性移除的侧链保护基团同时其他侧链保护基团保持完整。在这种情况下，解放的官能度可选择性地官能化。例如，赖氨酸可用ivDde([1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己-1-亚基)-3-甲基丁基)保护基团进行保护(S.R.Chhabra等,TetrahedronLett.39,(1998),1603)，其仅对极亲核性碱(例如DMF(二甲基甲酰胺)中的4％肼)是不稳定的。因此，若N-端氨基基团和所有侧链官能度以酸不稳定的保护基团进行保护时，则ivDde基团可选择性地使用DMF中的4％肼移除且对应的游离氨基基团可随后进一步修饰，例如通过酰化。可替换地，赖氨酸可以偶合至受保护的氨基酸，且此氨基酸的氨基基团可以脱保护，产生可酰化或附接至又一个氨基酸的另一个游离的氨基基团。最后，从树脂切下肽。这可以通过使用金氏鸡尾酒(King’scocktail)实现(D.S.King,C.G.Fields,G.B.Fields,Int.J.PeptideProteinRes.36,1990,255-266)。如果需要的话，然后可通过层析(例如制备型RP-HPLC)纯化原料。效力如本文所用，术语“效力”或“体外效力”是在基于细胞的测定法中，对于化合物活化GLP-1、胰高血糖素或GIP的受体的能力的量度。数值上，它表示为“EC50值”，其为剂量响应实验中引起响应(例如细胞内cAMP形成)的最大增加的一半的化合物的有效浓度。治疗用途代谢综合征为医学病症的组合，当同时发生时，增加发生/发展2型糖尿病以及动脉粥样硬化血管疾病(例如心脏病和中风)的风险。定义代谢综合征的医学参数包括糖尿病、葡萄糖耐受不良、空腹葡萄糖升高、胰岛素抗性、尿白蛋白分泌、中心性肥胖(centralobesity)、高血压、甘油三酯升高、LDL胆固醇升高和HDL胆固醇降低。肥胖症是一种医学病况，其中体脂过量积累至可对健康和生命预期有不利影响的程度，且因为其在成人和儿童中的流行率增加，其已成为现代世界中死亡的主要可预防病因之一。其增加各种其他疾病的可能性，包括心脏病、2型糖尿病、阻塞性睡眠呼吸中止、某些类型的癌症，以及骨关节炎，而且它最通常由过量摄取食物、能量消耗降低，以及遗传易感性的组合引起。糖尿病(diabetesmellitus)，通常简称为糖尿病(diabetes)，是一组代谢疾病，其中人具有高血糖水平(不论是因为身体不产生足够的胰岛素，或因为细胞对产生的胰岛素不响应)。最常见的糖尿病类型为：(1)1型糖尿病，其中身体不能产生胰岛素；(2)2型糖尿病，其中身体无法正常地使用胰岛素，与胰岛素缺乏随时间增加组合，以及(3)妊娠型糖尿病，其中女性因为怀孕而产生糖尿病。所有形式的糖尿病增加通常在数年后发生的长期并发症的风险。这些长期并发症中的大多数是基于对血管的损伤且可以分成两类：“大血管”疾病(因为较大血管的动脉粥样硬化所致)以及“小血管”疾病(因为小血管损伤所致)。大血管疾病病况的实例为缺血性心脏病、心肌梗塞、中风和周边血管疾病。小血管疾病的实例为糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病，以及糖尿病神经病变。GLP-1和GIP以及胰高血糖素的受体是7-跨膜的、异三聚体G蛋白偶合受体家族的成员。它们在结构上彼此相关且不仅共有显著程度的序列同一性，还具有相似的配体识别机制和细胞内信号传导途径。类似地，肽GLP-1、GIP和胰高血糖素共有高序列同一性/相似性的区域。GLP-1和胰高血糖素是由相同的前体前原胰高血糖素产生，前原胰高血糖素以组织特异性的方式受到差异加工而产生例如肠内分泌细胞中的GLP-1以及胰岛的α细胞中的胰高血糖素。GIP衍生自较大的原GIP原激素前体且由位于小肠的K细胞合成并释放。肽肠促胰岛素激素GLP-1和GIP由肠内分泌细胞响应食物而分泌，且占饮食刺激的胰岛素分泌的多至70％。证据表明，GIP-1分泌在具有葡萄糖耐受不良或2型糖尿病的受试者中是降低的，但在这些患者中对GLP-1的响应性仍保持。因此，以合适的激动剂靶向GLP-1受体为治疗代谢病症(包括糖尿病)提供充满吸引力的方法。GLP-1的受体广泛分布，主要在胰岛、脑、心脏、肾和胃肠道中发现。在胰脏中，GLP-1以严格葡萄糖依赖性的方式通过增加胰岛素从β细胞分泌来起作用。该葡萄糖依赖性显示，活化GLP-1受体不大可能导致低血糖症。GIP的受体还广泛地表达在周边组织中，包括胰岛、脂肪组织、胃、小肠、心脏、骨、肺、肾、睾丸、肾上腺皮质、垂体、内皮细胞、气管、脾、胸腺、甲状腺和脑。与其作为肠促胰岛素激素的生物功能一致，胰β-细胞在人体内表达最高水平的GIP受体。存在一些临床证据：GIP-受体介导的信号传导在具有T2DM的患者中可为受损的，但GIP-作用显示为可逆的且可被回复而改善糖尿病状态。值得注意的是，通过肠促胰岛素激素(GIP和GLP-1)刺激胰岛素分泌是严格的葡萄糖依赖的，确保与低血糖症的低风险相关的机制。在β细胞水平，已显示GLP-1和GIP促进葡萄糖敏感性、新生、增殖、原胰岛素的转录和肥大，以及抗细胞凋亡。对GLP-1和GIP受体具有双重激动活性的肽预期具有加成或协同抗糖尿病益处。GLP-1在胰脏以外的其他相关作用包括延迟胃排空、增加饱足感、减少食物摄取、降低体重，以及神经保护性和心脏保护性作用。在具有2型糖尿病的患者中，考虑到如肥胖症与心血管疾病的同病的高比率，胰脏外作用可能特别地重要。在胰脏以外的周边组织中的其他GIP作用包含骨形成增加和骨再吸收降低，以及神经保护性作用，对于骨质疏松和认知障碍(像阿尔茨海默氏病)的治疗是有益的。胰高血糖素是具有29个氨基酸的肽激素，它由胰脏α细胞产生，并且在循环葡萄糖低时释放至血流中。胰高血糖素的一个重要生理学角色是在肝脏中刺激葡萄糖输出，在维持体内葡萄糖恒定状态方面其为提供对于胰岛素的主要的反调节机制的过程。但是，胰高血糖素受体也在肝脏外组织(如肾脏、心脏、脂肪细胞、淋巴母细胞、脑、视网膜、肾上腺和胃肠道)中表达，表明除葡萄糖稳态以外有更为广泛的生理学角色。因此，近来的研究已报导，胰高血糖素对于能量管理具有治疗上的积极作用，能量管理包括刺激能量消耗和生热作用，伴有减少食物摄取和体重减轻。总之，刺激胰高血糖素受体在肥胖症和代谢综合征的治疗中可为有用的。泌酸调节素是一种由涵盖C-端延伸部分的具有八个氨基酸的胰高血糖素组成的肽激素。像GLP-1和胰高血糖素，其预形成为前原胰高血糖素且以组织特异性的方式由小肠的内分泌细胞切割并分泌。已知泌酸调节素刺激GLP-1和胰高血糖素的受体且因而是双重激动剂的原型。由于已知GLP-1和GIP的抗糖尿病作用，GLP-1和胰高血糖素都已知其抑制食物摄取作用，且胰高血糖素也是额外能量消耗的调节物，可想到在一个分子中组合两种或三种激素的活性可获得强效药物供用于治疗代谢综合征，以及特别是其组成部分糖尿病和肥胖症。因此，本发明化合物可用于治疗葡萄糖不耐受、胰岛素抗性、前糖尿病、增加的空腹葡萄糖(高血糖症)、2型糖尿病、高血压、血脂异常、动脉硬化症、冠心病、外周动脉疾病、中风或这些个别疾病组成部分的任何组合。此外，其可用于控制食欲、进食以及热量摄取、增加能量消耗、预防增重、促使减重、减少过度体重以及总的治疗肥胖症(包括病态肥胖症)。本发明的化合物为GLP-1受体和胰高血糖素受体，以及任选地GIP受体的激动剂(例如“双重或三重激动剂”)。作为GLP-1/胰高血糖素受体共激动剂，或GLP-1/胰高血糖素/GIP受体共激动剂的这些肽可提供治疗益处，以通过允许同时治疗糖尿病和肥胖症来解决靶向代谢综合征的临床需求。可使用本发明的化合物治疗的更多疾病状态和健康病况为肥胖症相关的炎症、肥胖症相关的胆囊病和肥胖症诱导的睡眠呼吸中止。在一个实施方案中，这些化合物可用于治疗或预防高血糖症、2型糖尿病、肥胖症。尽管所有这些病况可能与肥胖症直接或间接相关，本发明的化合物的作用可以整体或部分经由对体重的作用或独立于其作用而被介导。此外，待治疗的疾病为神经退行性疾病，如阿尔茨海默氏病或帕金森氏症，或如上述的其他退行性疾病。相比GLP-1、胰高血糖素以及泌酸调节素，毒蜥外泌肽-4具有有益的物理化学特性，如在溶液中和在生理条件下的溶解度以及稳定性(包括对通过酶(如DPP4或NEP)降解的酶稳定性)，其导致体内更长的作用持续期。因此，毒蜥外泌肽-4可作为良好的起始骨架以获得具有双重或甚至三重药理学(例如GLP-1/胰高血糖素以及任选地额外的GIP受体激动作用)的毒蜥外泌肽-4类似物。然而，毒蜥外泌肽-4也显示为化学不稳定，因为在位置14的甲硫氨酸氧化以及在位置28的天冬酰胺的去酰胺化和异构化。因此，稳定性可通过取代在位置14处的甲硫氨酸，且避免已知易于经由天冬酰胺形成而降解的序列(特别是在位置28和29处的Asp-Gly或Asn-Gly)来进一步改善。药物组合物术语“药物组合物”指含有当混合且可被施用时可相容的成分的混合物。药物组合物可包括一种或多种医学药物。此外，药物组合物可包括载剂、缓冲剂、酸化剂、碱化剂、溶剂、佐剂、张力调节剂、柔软剂、膨胀剂、防腐剂、物理和化学稳定剂(例如表面活性剂)、抗氧化剂和其他组分，不论这些组分被认为是活性或非活性成分。对于制备药物组合物的技术人员的指导例如可在Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,(第20版)A.R.GennaroA.R.编,2000,LippencottWilliams&Wilkins和R.C.Rowe等(编),HandbookofPharmaceuticalExcipients,PhP,2013年5月最新版中找到。本发明的毒蜥外泌肽-4肽衍生物或其盐可与作为药物组合物一部分的可接受药物载剂、稀释剂或赋形剂组合施用。“药物上可接受的载剂”为生理上可接受(例如生理学上可接受pH)同时保持与其一起施用的物质的治疗特性的载剂。标准的可接受的药物载剂及其配制物为本领域的技术人员已知且描述于例如Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,(第20版)A.R.GennaroA.R.编,2000,LippencottWilliams&Wilkins和R.C.Rowe等(编),HandbookofPharmaceuticalexcipients,PhP,2013年5月最新版中。一种例示性药物上可接受载剂为生理盐水溶液。在一个实施方案中，载剂选自下组：缓冲剂(例如柠檬酸盐/柠檬酸)、酸化剂(例如盐酸)、碱化剂(例如氢氧化钠)、防腐剂(例如苯酚)、共溶剂(例如聚乙二醇400)、张力调节剂(例如甘露醇)、稳定剂(例如表面活性剂、抗氧化剂、氨基酸)。使用的浓度在生理上可接受的范围内。可接受药物载剂或稀释剂包括适于口服、直肠、鼻或非经肠(包括皮下、肌肉内、静脉内、皮内以及透皮)施用的配制物中所使用的那些。本发明的化合物通常是非经肠施用的。术语“药物上可接受的盐”表示本发明化合物的盐，其对于在哺乳动物中使用是安全且有效的。药物上可接受的盐包括但不限于酸加成盐以及碱性盐。酸加成盐的实例包括氯化物、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸(氢)盐、乙酸盐、柠檬酸盐、甲苯磺酸盐或甲磺酸盐。碱性盐的实例包括具有无机阳离子的盐(例如碱金属盐或碱土金属盐，如钠盐、钾盐、镁盐或钙盐)，以及具有有机阳离子的盐(如胺盐)。药物上可接受的盐的更多实例描述于Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,(第20版)A.R.GennaroA.R.编,2000,LippencottWilliams&Wilkins或HandbookofPharmaceuticalSalts,Properties,SelectionandUse,P.H.Stahl,C.G.Wermuth编,2002,由VerlagHelveticaChimicaActa,Zurich,Switzerland和Wiley-VCH,Weinheim,Germany共同出版。术语“溶剂合物”意为本发明化合物或其盐与溶剂分子(例如有机溶剂分子和/或水)的复合物。在药物组合物中，毒蜥外泌肽-4衍生物可呈单体或寡聚形式。术语化合物的“治疗上有效的量”指无毒但足以提供合意的作用的量。实现合意的生物作用需要的式(I)的化合物的量取决于数种因素，例如选择的特定化合物、意欲的用途、施用模式以及患者的临床病况。适当“有效”量在任何个别的情况下可由本领域的普通技术人员使用常规实验确定。例如，式(I)的化合物的“治疗上有效的量”为约0.01至50mg/剂，优选0.1至10mg/剂。本发明的药物组合物为适于非经肠(例如皮下、肌肉内、皮内或静脉内)、口服、直肠、局部和经口(例如舌下)施用的那些，尽管最合适的施用模式在每一个别情况下取决于待治疗病况的性质和严重性，以及在各个情况下使用的式(I)的化合物的性质。合适的药物组合物可为分散单位的形式，例如胶囊、片剂和小瓶或安瓿中的粉剂(其各含有限定量的化合物)；作为粉剂或胶囊；作为水性或非水性液体的溶液或悬浮液；或作为水包油或油包水乳液的形式。其可以单剂量或多剂量可注射形式提供，例如以笔的形式。这些组合物可(如已经提及)通过任何合适的药物方法制备，这些药物方法包括其中活性成分与载剂(其可由一种或多种额外成分组成)相接触的步骤。在某些实施方案中，药物组合物可与施用装置一起提供，例如与注射器、注射笔或自动注射器一起提供。这些装置可以与药物组合物分开提供或者用药物组合物预填充。组合疗法本发明的化合物(GLP-1和胰高血糖素受体的双重激动剂)可广泛地与其他药理学活性化合物组合，如在RoteListe2014中提及的所有药物，例如与在RoteListe2014第1章中提到的所有减重剂或食欲抑制剂、在RoteListe2014第58章中提到的所有降脂剂、在RoteListe2014中提到的所有抗高血压剂及肾保护剂，或在RoteListe2014第36章中提到的所有利尿剂组合。可将活性成分组合特别地用于作用的协同改进。其可通过对患者分开施用活性成分或以组合产物的形式施用，在组合产物的形式中，多种活性成分存在于一种药物制品中。当活性成分通过分开施用活性成分来施用时，其可以同时或顺序完成。下文提及的大多数活性成分公开于USPDictionaryofUSANandInternationalDrugNames,USPharmacopeia,Rockville2011中。适用于这些组合的其他活性物质特别地包括例如就所提及的适应症之一使一种或多种活性物质的治疗作用成为可能和/或允许一种或多种活性物质的剂量降低的那些。适于组合的治疗剂包括，例如抗糖尿病剂，如：胰岛素和胰岛素类似物，例如：甘精胰岛素(Glargine)/270-330U/mL甘精胰岛素(insulinglargine)(EP2387989A)、300U/mL甘精胰岛素(EP2387989A)、赖谷胰岛素(Glulisin)/地特胰岛素(Detemir)/赖脯胰岛素(Lispro)/德谷胰岛素(Degludec)/德谷胰岛素Plus(DegludecPlus)、门冬胰岛素(Aspart)、基础胰岛素和类似物(例如LY-2605541、LY2963016、NN1436)、聚乙二醇化赖脯胰岛素、Linjeta、NN1045、胰岛素加Symlin、PE0139、速效和短效胰岛素(例如Linjeta、PH20、NN1218、HinsBet)、(APC-002)水凝胶、口服、可吸入、透皮和舌下胰岛素(例如Afrezza、Tregopil、TPM02、Capsulin、口服胰岛素、ORMD-0801、NN1953、NN1954、NN1956、VIAtab、Oshadi口服胰岛素)。另外，还包括通过双功能性接头结合至白蛋白或另一种蛋白质的那些胰岛素衍生物。GLP-1、GLP-1类似物以及GLP-1受体激动剂，例如：利西拉来(Lixisenatide)/AVE0010/ZP10/Lyxumia、艾塞那肽(Exenatide)/毒蜥外泌肽-4/Byetta/Bydureon/ITCA650/AC-2993、利拉鲁肽(Liraglutide)/Victoza、塞马鲁肽(Semaglutide)、他司鲁肽(Taspoglutide)、Syncria/阿必鲁肽(Albiglutide)、度拉鲁肽(Dulaglutide)、rExendin-4、CJC-1134-PC、PB-1023、TTP-054、Langlenatide/HM-11260C、CM-3、GLP-1Eligen、ORMD-0901、NN-9924、NN-9926、NN-9927、Nodexen、Viador-GLP-1、CVX-096、ZYOG-1、ZYD-1、GSK-2374697、DA-3091、MAR-701、MAR709、ZP-2929、ZP-3022、TT-401、BHM-034、MOD-6030、CAM-2036、DA-15864、ARI-2651、ARI-2255、艾塞那肽-XTEN及胰高血糖素-Xten。DPP4抑制剂，例如：阿格列汀(Alogliptin)/Nesina、Trajenta/利拉利汀(Linagliptin)/BI-1356/Ondero/Trajenta/Tradjenta/Trayenta/Tradzenta、沙格列汀(Saxagliptin)/Onglyza、西他列汀(Sitagliptin)/捷诺维(Januvia)/Xelevia/Tesave/Janumet/Velmetia、Galvus/维格列汀(Vildagliptin)、阿拉格列汀(Anagliptin)、吉格列汀(Gemigliptin)、特力利汀(Teneligliptin)、美格列汀(Melogliptin)、曲格列汀(Trelagliptin)、DA-1229、奥格列汀(Omarigliptin)/MK-3102、KM-223、艾格列汀(Evogliptin)、ARI-2243、PBL-1427、哌诺沙星(Pinoxacin)。SGLT2抑制剂，例如：Invokana/卡格列净(Canaglifozin)、Forxiga/达格列净(Dapagliflozin)、瑞格列净(Remoglifozin)、舍格列净(Sergliflozin)、依帕列净(Empagliflozin)、伊格列净(Ipragliflozin)、托格列净(Tofogliflozin)、鲁格列净(Luseogliflozin)、LX-4211、Ertuglifozin/PF-04971729、RO-4998452、EGT-0001442、KGA-3235/DSP-3235、LIK066、SBM-TFC-039，双胍类(例如美福明(Metformin)、丁福明(Buformin)、苯乙福明(Phenformin))、噻唑烷二酮类(例如吡格列酮(Pioglitazone)、利格列酮(Rivoglitazone)、罗格列酮(Rosiglitazone)、曲格列酮(Troglitazone))、双重PPAR激动剂(例如阿格列扎(Aleglitazar)、莫格列扎(Muraglitazar)、替格列扎(Tesaglitazar))、磺酰脲类(例如甲苯磺丁脲(Tolbutamide)、格列苯脲(Glibenclamide)、格列美脲(Glimepiride)/亚莫利(Amaryl)、格列吡嗪(Glipizide))、美格列奈类(例如那格列奈(Nateglinide)、瑞格列奈(Repaglinide)、米格列奈(Mitiglinide))、α-葡糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖(Acarbose)、米格列醇(Miglitol)、伏格列波糖(Voglibose))，胰淀素(Amylin)及胰淀素类似物(例如普兰林肽(Pramlintide)、Symlin)。GPR119激动剂(例如GSK-263A、PSN-821、MBX-2982、APD-597、ZYG-19、DS-8500)、GPR40激动剂(例如呋格列泛(Fasiglifam)/TAK-875、TUG-424、P-1736、JTT-851、GW9508)。其他合适的组合伴侣为：塞克洛瑟(Cycloset)、11-β-HSD的抑制剂(例如LY2523199、BMS770767、RG-4929、BMS816336、AZD-8329、HSD-016、BI-135585)、葡糖激酶的活化剂(例如TTP-399、AMG-151、TAK-329、GKM-001)、DGAT的抑制剂(例如LCQ-908)、蛋白质酪氨酸磷酸酶1的抑制剂(例如曲度奎明(Trodusquemine))、葡萄糖-6-磷酸酶的抑制剂、果糖-1,6-二磷酸酶的抑制剂、糖原磷酸化酶的抑制剂、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶的抑制剂、糖原合酶激酶的抑制剂、丙酮酸脱氢激酶(pyruvatedehydrokinase)的抑制剂、α2-拮抗剂、CCR-2拮抗剂、SGLT-1抑制剂(例如LX-2761)、双重SGLT2/SGLT1抑制剂。一种或多种降脂剂也适于作为组伴侣，如例如：HMG-CoA-还原酶抑制剂(例如辛伐他汀(Simvastatin)、阿托伐他汀(Atorvastatin))、贝特类(例如苯扎贝特(Bezafibrate)、菲诺贝特(Fenofibrate))、烟酸及其衍生物(例如烟酸)、PPAR-(α、γ或α/γ)激动剂或调节剂(例如阿格列扎(Aleglitazar))、PPAR-δ激动剂、ACAT抑制剂(例如阿伐麦布(Avasimibe))、胆固醇吸收抑制剂(例如依折麦布(Ezetimibe))、胆汁酸结合物质(例如考来烯胺(Cholestyramine))、回肠胆酸运输抑制剂、MTP抑制剂，或PCSK9的调节剂。HDL-升高化合物，如：CETP抑制剂(例如托彻普(Torcetrapib)、安塞曲匹(Anacetrapid)、达塞曲匹(Dalcetrapid)、依塞曲匹(Evacetrapid)、JTT-302、DRL-17822、TA-8995)或ABC1调节剂。其他适当的组合伴侣为用于治疗肥胖症的一种或多种活性物质，如(例如)：西布曲明(Sibutramine)、特索芬辛(Tesofensine)、奥利司他(Orlistat)、大麻素-1受体的拮抗剂、MCH-1受体拮抗剂、MC4受体激动剂、NPY5或NPY2拮抗剂(例如韦利贝特(Velneperit))、β-3-激动剂、瘦素或瘦素模拟物、5HT2c受体的激动剂(例如氯卡色林(Lorcaserin))，或布普品(bupropione)/那曲酮(naltrexone)、布普品/唑尼沙胺(zonisamide)、布普品/芬特明(phentermine)或普兰林肽/美曲普汀(metreleptin)的组合。其他适当的组合伴侣为：其他胃肠肽，如肽YY3-36(PYY3-36)或其类似物、胰多肽(PP)或其类似物。胰高血糖素受体激动剂或拮抗剂、GIP受体激动剂或拮抗剂、生长素释放肽拮抗剂或反向激动剂、类爪蟾肽及其类似物。此外，与影响高血压、慢性心力衰竭或动脉粥样硬化的药物组合是合适的，如例如：血管紧张素II受体拮抗剂(例如替米沙坦(telmisartan)、坎地沙坦(candesartan)、缬沙坦(valsartan)、氯沙坦(losartan)、依普罗沙坦(eprosartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、奥美沙坦(olmesartan)、他索沙坦(tasosartan)、阿齐沙坦(azilsartan))、ACE抑制剂、ECE抑制剂、利尿剂、β-阻断剂、钙拮抗剂、中枢作用的高压药(centrallyactinghypertensives)、α-2-肾上腺素能受体的拮抗剂、中性内肽酶的抑制剂、血小板聚集抑制剂以及其他药物或其组合。在另一个方面中，本发明涉及本发明化合物或其生理学上可接受的盐与作为组合伴侣的上述活性物质的至少一种组合的用途，其用于制备适于治疗或预防可受到结合至GLP-1和胰高血糖素的受体并通过调节其活性而发生作用的疾病或病况的药物。这优选为代谢综合征语境中的疾病，特别是上文所列疾病或病况中的一种，最特别是糖尿病或肥胖症或其并发症。本发明的化合物或其生理学上可接受的盐与一种或多种活性物质的组合使用可同时、分开或顺序发生。本发明的化合物或其生理学上可接受的盐与另一种活性物质的组合使用可同时或在交错的时间，但特别是在一段短时间内发生。如果其同时施用，则将两种活性物质一起给予患者；如果其在交错的时间使用，则将两种活性物质在少于或等于12小时，但特别是少于或等于6小时的时间内给予患者。因此，在另一个方面中，本发明涉及一种药物，其包含本发明的化合物或该化合物的生理学上可接受的盐和作为组合伴侣的上述活性物质的至少一种，任选地连同一种或多种惰性载剂和/或稀释剂。本发明的化合物或其生理学上可接受的盐或溶剂合物，以及将与其组合的其他活性物质可一起存在于一种配制物(例如片剂或胶囊)中，或分开在两个相同或不同配制物(例如作为所谓的试剂盒的部分)中。方法采用的缩写如下：AA氨基酸AEEAc(2-(2-氨基乙氧基)乙氧基)乙酰基cAMP环单磷酸腺苷Boc叔-丁基氧基羰基BOP(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)六氟磷酸鏻BSA牛血清白蛋白tBu叔丁基DCM二氯甲烷Dde1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代亚环己基)-乙基ivDde1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代亚环己基)3-甲基-丁基DICN,N'-二异丙基碳二酰亚胺DIPEAN,N-二异丙基乙胺DMEM杜贝可氏修饰伊格氏培养基(Dulbecco’smodifiedEagle’smedium)DMF二甲基甲酰胺DMS二甲基硫EDT乙二硫醇FA甲酸FBS胎牛血清Fmoc芴基甲基氧基羰基HATUO-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐HBSS汉克氏平衡盐溶液(Hanks’BalancedSaltSolution)HBTU2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基-脲鎓六氟磷酸盐HEPES2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]乙磺酸HOBt1-羟基苯并三唑HOSuN-羟基琥珀酰亚胺HPLC高效液相层析HTRF均相时间分辨荧光IBMX3-异丁基-1-甲基黄嘌呤LC/MS液相层析/质谱Mmt单甲氧基-三苯甲基Palm棕榈酰基PBS磷酸盐缓冲盐水PEG聚乙二醇PK药代动力学RP-HPLC逆相高效液相层析Stea硬脂酰基TFA三氟乙酸Trt三苯甲基UV紫外γEγ-谷氨酸肽化合物的一般合成材料使用不同Rink-酰胺树脂(4-(2’,4’-二甲氧基苯基-Fmoc-氨基甲基)-苯氧基乙酰氨基-正亮氨酰基氨基甲基树脂，MerckBiosciences；4-[(2,4-二甲氧基苯基)(Fmoc-氨基)甲基]苯氧基乙酰氨基甲基树脂，AgilentTechnologies)用于合成具有0.2-0.7mmol/g负载范围的肽酰胺。经Fmoc保护的天然氨基酸购自ProteinTechnologiesInc.、SennChemicals、MerckBiosciences、Novabiochem、IrisBiotech、Bachem、Chem-ImpexInternational或MATRIXInnovation。在整个合成中使用下列标准氨基酸：Fmoc-L-Ala-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-L-Asn(Trt)-OH、Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-L-Cys(Trt)-OH、Fmoc-L-Gln(Trt)-OH、Fmoc-L-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-L-His(Trt)-OH、Fmoc-L-Ile-OH、Fmoc-L-Leu-OH、Fmoc-L-Lys(Boc)-OH、Fmoc-L-Met-OH、Fmoc-L-Phe-OH、Fmoc-L-Pro-OH、Fmoc-L-Ser(tBu)-OH、Fmoc-L-Thr(tBu)-OH、Fmoc-L-Trp(Boc)-OH、Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-L-Val-OH。此外，由如上相同供应商购买下列特殊氨基酸：Fmoc-L-Lys(ivDde)-OH、Fmoc-L-Lys(Mmt)-OH、Fmoc-Aib-OH、Fmoc-D-Ser(tBu)-OH、Fmoc-D-Ala-OH、Boc-L-His(Boc)-OH(作为甲苯溶剂合物获得)和Boc-L-His(Trt)-OH。例如在PreludePeptideSynthesizer(ProteinTechnologiesInc)或类似的自动合成仪上使用标准Fmoc化学以及HBTU/DIPEA活化实施固相肽合成。DMF用作为溶剂。脱保护：20％哌啶/DMF持续2x2.5分钟。洗涤：7xDMF。偶合2:5:10200mMAA/500mMHBTU/2MDIPEA于DMF中，2x持续20分钟。洗涤：5xDMF。在Lys侧链经修饰的情况下，在对应位置中使用Fmoc-L-Lys(ivDde)-OH或Fmoc-L-Lys(Mmt)-OH。合成完成之后，使用DMF中的4％肼水合物根据经修饰的文献方法(S.R.Chhabra等,TetrahedronLett.39,(1998),1603)移除ivDde基团。通过以二氯甲烷中的1％TFA重复处理来移除Mmt基团。通过以合意的酸的N-羟基琥珀酰亚胺酯处理树脂或使用偶合试剂(如HBTU/DIPEA或HOBt/DIC)来实施之后的酰化。使用金氏切割鸡尾酒(由82.5％TFA、5％苯酚、5％水、5％硫代苯甲醚、2.5％EDT组成)将所有已合成的肽从树脂切下。随后在二乙醚或二异丙醚中沉淀粗制肽、离心并冷冻干燥。通过分析型HPLC分析肽且通过ESI质谱来检查。粗制肽通过常规制备型HPLC纯化方法进行纯化。可替换地，通过手动合成方法来合成肽：将0.3g经干燥的Rink酰胺MBHA树脂(0.66mmol/g)放入装有聚丙烯滤膜的聚乙烯容器中。在DCM(15ml)中持续1小时并在DMF(15ml)中持续1小时使树脂膨大。树脂上的Fmoc基团通过用20％(v/v)哌啶/DMF溶液处理两次持续5分钟及15分钟而脱保护。以DMF/DCM/DMF(每种6:6:6次)洗涤树脂。使用Kaiser测试(定量法)确认Fmoc从固体支持物移除。将干燥的DMF中的C-端Fmoc-氨基酸(对应于树脂负载为5当量过量)添加至脱保护的树脂并且以5当量过量的DMF中的DIC与HOBT起始偶合。反应混合物中各反应物的浓度为约0.4M。将混合物在转子上于室温旋转2小时。将树脂过滤并用DMF/DCM/DMF(每种6:6:6次)洗涤。偶合完成后肽树脂等分试样上的Kaiser测试为阴性(树脂上无色)。在第一个氨基酸附接后，使用乙酸酐/吡啶/DCM(1:8:8)将树脂中的未反应氨基基团(若有的话)封端/加帽(cap)20分钟以避免序列的任何缺失。在封端后，以DCM/DMF/DCM/DMF(每种6/6/6/6次)洗涤树脂。通过以20％(v/v)哌啶/DMF溶液处理两次持续5分钟和15分钟，将C-端氨基酸附接的肽基树脂上的Fmoc基团脱保护。以DMF/DCM/DMF(每种6:6:6次)洗涤树脂。在Fmoc-脱保护完成后肽树脂等分试样上的Kaiser测试为阳性。Rink酰胺MBHA树脂上的目标序列中的其余氨基酸使用FmocAA/DIC/HOBt方法利用对应于DMF中树脂负载的5当量过量来顺序偶合。反应混合物中各个反应物的浓度为约0.4M。将混合物在转子上于室温旋转2小时。将树脂过滤并以DMF/DCM/DMF(每种6:6:6次)洗涤。在每一偶合步骤以及Fmoc脱保护步骤之后，进行Kaiser测试以确认反应完成。在线性序列完成之后，用作分支点或修饰点的赖氨酸的ε-氨基基团通过使用DMF中的2.5％肼水合物脱保护15分钟x2并以DMF/DCM/DMF(每种6:6:6次)洗涤。在DMF中，使用Fmoc-Glu(OH)-OtBu以DIC/HOBt方法(相对于树脂负载5当量过量)将谷氨酸的γ-羧基端附接至Lys的ε-氨基基团。将混合物在转子上于室温旋转2小时。将树脂过滤并以DMF/DCM/DMF(每次6x30ml)洗涤。谷氨酸上的Fmoc基团通过用20％(v/v)哌啶/DMF溶液处理两次持续5分钟及15分钟(每次25ml)而脱保护。以DMF/DCM/DMF(每种6:6:6次)洗涤树脂。在Fmoc-脱保护完成后在肽树脂等分试样上的Kaiser测试为阳性。如果侧链分支又再含有一个γ-谷氨酸，于DMF中以DIC/HOBt方法(相对于树脂负载5当量过量)将第二个Fmoc-Glu(OH)-OtBu用于附接至γ-谷氨酸的游离氨基基团。将混合物在转子上于室温旋转2小时。将树脂过滤并以DMF/DCM/DMF(每次6x30ml)洗涤。γ-谷氨酸上的Fmoc基团通过用20％(v/v)哌啶/DMF溶液处理两次持续5分钟及15分钟(25mL)而脱保护。以DMF/DCM/DMF(每种6:6:6次)洗涤树脂。在Fmoc-脱保护完成后在肽树脂等分试样上的Kaiser测试为阳性。棕榈酸&硬脂酸附接至谷氨酸的侧链：向γ-谷氨酸的游离氨基基团添加溶解于DMF中的棕榈酸或硬脂酸(5当量)，并通过添加DMF中的DIC(5当量)及HOBt(5当量)来起始偶合。以DMF/DCM/DMF(每种6:6:6次)洗涤树脂。从树脂最终切割肽：通过手动合成所合成的肽基树脂用DMC(6x10ml)、MeOH(6x10ml)和醚(6x10ml)来洗涤，并在真空干燥器中干燥过夜。从固体支持物切割肽通过用试剂混合物(80.0％TFA/5％硫代苯甲醚/5％苯酚/2.5％EDT、2.5％DMS和5％DCM)在室温处理肽-树脂3小时而实现。通过过滤收集切割混合物并用TFA(2ml)和DCM(2x5ml)洗涤树脂。在氮气下将过量TFA和DCM浓缩至小体积并将少量DCM(5-10ml)添加至残余物中并在氮气下蒸发。重复程序3-4次以移除大部分的挥发性杂质。将残余物冷却至0℃并添加无水醚以将肽沉淀。将沉淀的肽离心并移除上清醚，将新鲜醚添加至肽中并再次离心。粗制样品经制备型HPLC纯化并冷冻干燥。通过LCMS确认肽的身份。分析型HPLC/UPLC方法A：在210-225nm检测柱子：在50℃，WatersACQUITYBEHTMC181.7μm(150x2.1mm)溶剂：H2O+1％FA:ACN+1％FA(流速0.6ml/分钟)梯度：95:5(0分钟)至95:5(1分钟)至35:65(3分钟)至55:45(23分钟)至5:95(24分钟)至75:5(25分钟)至95:5(30分钟)任选地使用质量分析仪：LCTPremier，电喷雾正离子模式方法B：在210-225nm检测管柱：在50℃，WatersACQUITYCSHTMC181.7μm(150x2.1mm)溶剂：H2O+0.5％TFA:ACN+0.35％TFA(流速0.5ml/分钟)梯度：80:20(0分钟)至80:20(3分钟)至25:75(23分钟)至2:98(23.5分钟)至2:98(30.5分钟)至80:20(31分钟)至80:20(37分钟)任选地使用质量分析仪：LCTPremier，电喷雾正离子模式方法C：在220nm检测管柱：YMC-PACK-ODS-A，C18(10x250mm,5μm)，25℃溶剂：H2O+0.1％TFA:ACN+0.1％TFA(流速1ml/分钟)梯度：0-2分钟＝20-30％缓冲液B，2-30分钟＝30-60％缓冲液B方法D：在220nm检测管柱：PhenomenexKinetich，C18(2)，(20x250mm,5μm)，25℃溶剂：H2O+0.1％TFA:ACN+0.1％TFA(流速1ml/分钟)梯度：0-2分钟＝2％缓冲液B，2-5分钟＝2-20％缓冲液B，5-11.5分钟＝20-27％缓冲液B，11.5-35分钟＝27％缓冲液B，35-35.01分钟＝27-100％缓冲液B，流速为20mL/分钟。一般制备型HPLC纯化方法在PurifierSystem上或在JascosemiprepHPLCSystem或Agilent1100HPLC系统上纯化粗制肽。取决于待纯化粗制肽的量，使用不同尺寸以及不同流速的制备型RP-C18-HPLC柱。采用乙腈+0.1％TFA(B)和水+0.1％TFA(A)作为洗脱剂。收集含有产物的级分并冷冻干燥以获得纯化的产物，通常为TFA盐。毒蜥外泌肽-4衍生物的溶解度和稳定性测试在测试肽批次的溶解度和稳定性之前，测定其纯度(HPLC-UV)。对于溶解度测试，目标浓度为10mg纯化合物/mL。因此，在不同缓冲系统中基于先前测定的％纯度以10mg/mL化合物的浓度从固体样品制备溶液。轻柔搅动2小时后从上清液进行HPLC-UV，上清液通过在4500rpm离心20分钟获得。随后通过比较0.2μL-注射物的UV峰面积来确定溶解度，所述UV峰面积用浓度为1.2mg/mL于DMSO中的肽的储备液(基于纯度％)(注射0.2-2μL的各种体积)获得。此分析也作为稳定性测试的起始点(t0)。对于稳定性测试，将溶解度所得的等分试样上清液在40℃保存7天。在该时间过程后，将样品在4500rpm离心20分钟并使用HPLC-UV分析0.2μL上清液。对于测定残余肽的量，比较在t0和t7时的目标化合物的峰面积，依照下列等式得到“残余肽％”残余肽％＝[(峰面积肽t7)x100]/峰面积肽t0。稳定性表示为“残余肽％”。已使用方法B作为HPLC/UPLC方法，在214nm检测。GLP-1受体、胰高血糖素受体以及GIP受体效力的体外细胞测定化合物对于受体的激动作用通过测量稳定表达人GLP-1、胰高血糖素或GIP受体的HEK-293细胞系的cAMP响应的功能测定法确定。细胞的cAMP含量基于HTRF(均相时间分辨荧光)使用来自CisbioCorp.的试剂盒(目录号62AM4PEC)确定。对于制备，将细胞分至T175培养瓶中并在培养基(DMEM/10％FBS)中生长过夜至接近汇合。随后移除培养基并以缺乏钙和镁的PBS洗涤细胞，然后是用Accutase(Sigma-Aldrich目录号A6964)的蛋白酶处理。洗涤脱离的细胞并再悬浮于测定缓冲液(1xHBSS；20mMHEPES、0.1％BSA、2mMIBMX)中并确定细胞密度。随后将其稀释至400000细胞/ml并将25μl-等分试样分配至96孔板的孔中。对于测量，将测定缓冲液中的25μl的测试化合物添加至孔，随后在室温温育30分钟。在添加稀释于溶解缓冲液(试剂盒组分)中的HTRF试剂之后，温育板1小时，然后是测量在665/620nm荧光比率。激动剂的体外效力通过测定引起最大响应的50％活化的浓度(EC50)来进行定量。在小鼠中用于量化毒蜥外泌肽-4衍生物的生物分析筛选方法小鼠皮下(s.c.)给药1mg/kg。在施用后0.25、0.5、1、2、4、8、16及24小时后处死小鼠并收集血液样品。在蛋白质沉淀后经由液相层析质谱(LC/MS)分析血浆样品。使用WinonLin版本5.2.1(非单室模型)计算PK参数和半衰期。小鼠中的胃排空和肠通过使用体重为20-30g的雌性NMRI-小鼠。使小鼠适应饲养环境至少一周。使小鼠禁食过夜，同时一直保持可得到水。在研究当天，将小鼠秤重、单只装笼并允许取用500mg饲料持续30分钟，同时移除水。在30分钟喂食期结束时，移除剩余的饲料并秤重。60分钟后，经由灌食(gavage)将有色、非热量食团引入胃中。测试化合物/参照化合物或其媒剂(在对照组中)经皮下施用，以在当有色食团施用时达到Cmax。再30分钟后，处死动物并制备胃和小肠。将填满的胃秤重、清空，小心地清洁并干燥且再秤重。计算的胃内容物指示胃排空的程度。在不施力的情况下将小肠拉直并测量长度。随后测量从肠的胃端起始到行进至最远的肠内容物食团尖端的距离。以后者距离相对小肠总长度的百分比给出肠通过。雌性小鼠和雄性小鼠可得到具有可比较的数据。使用Everstat6.0通过单因素-ANOVA，然后是分别以Dunnetts或Newman-Keuls作为事后检验来进行统计分析。在p<0.05水平，认为差异是统计学显著的。作为事后检验，应用Dunnetts检验以仅相对媒剂对照进行比较。将Newman-Keuls检验应用于所有逐对比较(即相对媒剂和参考组)。小鼠中饲料摄取的自动评估使用体重20-30g的雌性NMRI-小鼠。小鼠适应饲养环境至少一周，且在评估装置中适应单笼至少一天，同时记录基础数据。在研究当天，在接近关灯期(12小时关灯)皮下施用测试产物并在之后直接开始评估饲料消耗。评估包括连续监测22小时(每30分钟)。可在数天重复该步骤。评估限制为22小时的实际原因是允许对动物再秤重，重新装填饲料和水，并且在步骤间施用药物。结果可评估为在22小时的累积数据或区分至30分钟间隔。雌性小鼠和雄性小鼠可获得具有可比较的数据。用Everstat6.0通过双因素ANOVA对重复测量以及Dunnetts事后检验来进行统计分析。在p<0.05水平，认为差异是统计学显著的。皮下处理之后，在雌性饮食诱导的肥胖(DIO)C57BL/6小鼠中对血糖和体重的急性和慢性作用C57BL/6Harlan小鼠按组别以12小时光/暗周期饲养于无特定病原屏障设施中，可自由取用水和标准或高脂饮食。在预先喂养高脂饮食后，将小鼠分层为处理组(n＝8)，以使得各组有类似的平均体重。纳入可自由取用标准饲料的年龄匹配组作为标准对照组。在实验前，小鼠皮下(s.c.)注射媒剂溶液并秤重3天以使它们适应方法。1)在喂食雌性DIO小鼠中对血糖的急性作用：分别恰在第一次施用(皮下)媒剂(磷酸盐缓冲溶液)或毒蜥外泌肽-4衍生物(溶解于磷酸盐缓冲液中)前取得初始血液样品。施用体积为5mL/kg。动物可取用水及其在实验期间的对应饮食。在t＝0小时、t＝1小时、t＝2小时、t＝3小时、t＝4小时、t＝6小时以及t＝24小时测量血糖水平(方法：Accu-Check血糖仪)。在未麻醉的情况下通过尾部切口进行血液采样。2)在雌性DIO小鼠中对体重的慢性作用：每天两次分别在早晨和晚上，在光期开始和结束时利用媒剂或毒蜥外泌肽-4衍生物皮下处理小鼠持续4周。每天记录体重。在治疗开始前两天和第26天，通过核磁共振(NMR)测量总脂肪质量。通过重复测量使用Everstat6.0以双因素ANOVA和Dunnetts事后检验(葡萄糖概貌)，和单因素ANOVA然后是Dunnetts事后检验(体重、体脂)来实施统计分析。在p<0.05水平，认为与经媒剂处理的DIO对照小鼠的差异是统计学显著的。4周处理在雌性糖尿病dbdb-小鼠中对葡萄糖、HbA1c和口服葡萄糖耐受性的作用(方法4)使用均值非空腹葡萄糖值为14.5mmol/l以及体重为37-40g的8周龄雌性糖尿病dbdb-小鼠。单独标记小鼠并使小鼠适应饲养条件至少一周。在研究开始前7天，确定非空腹葡萄糖和HbA1c的基线值，研究开始前5天，根据其HbA1c值将小鼠分配至组和鼠笼(每个鼠笼5只小鼠，每组10只小鼠)以确保组间的较低和较高值的平均分布(分层)。通过在早晨和下午每天两次皮下施用来处理小鼠4周。在研究第21天获得尾尖的血液样品用于HbA1c，且在第4周评估口服葡萄糖耐受性。口服葡萄糖耐受测试在早晨无先前额外化合物施用的情况下完成，主要评估长期处理和较少急性化合物施用的作用。小鼠在口服葡萄糖施用(2g/kg，t＝0分钟)前禁食4小时。在葡萄糖施用前以及在15、30、60、90、120和180分钟抽取血液样品。在最后一次血液取样后恢复喂食。结果表示为自基线的变化，葡萄糖以mmol/l表示而HbA1c以％表示。使用Everstat版本6.0基于SAS通过单因素ANOVA，然后是Dunnett的事后检验针对媒剂对照来进行统计分析。在p<0.05水平，认为差异是统计学显著的。在非空腹雌性糖尿病dbdb-小鼠中的葡萄糖降低使用均值非空腹葡萄糖值为20-22mmol/l而体重为42g+/-0.6g(SEM)的雌性糖尿病dbdb-小鼠。单独标记小鼠并使小鼠适应饲养条件至少一周。在研究开始前3-5天，根据小鼠非空腹葡萄糖值将小鼠分配至组和鼠笼(每个鼠笼4只小鼠，每组8只小鼠)以确保组间的较低和较高值平均分布(分层)。在研究当天，将小鼠秤重并给药(t＝0)。在化合物即将施用前移除饲料，但水保持可得到，且在尾部切口处抽取第一个血液样品(基线)。在30、60、90、120、240、360和480分钟在尾部切口处抽取其他血液样品。对重复测量用基于SAS的Everstat版本6.0通过双因素ANOVA，然后是Dunnett的事后检验针对媒剂对照来进行统计分析。在p<0.05水平，认为差异是统计学显著的。实施例本发明将通过下列实施例进一步说明。实施例1：合成SEQIDNO:8在干燥的Rink酰胺MBHA树脂(0.66mmol/g)上进行如方法中所述的手动合成方法。以DIC/HOBt-活化来实施Fmoc-合成策略。在位置14使用Fmoc-Lys(ivDde)-OH且在位置1使用Boc-His(Boc)-OH。根据经修饰的文献方法(S.R.Chhabra等,TetrahedronLett.39,(1998),1603)使用于DMF中的4％肼水合物从树脂上的肽切割ivDde-基团。用金氏鸡尾酒将肽从树脂切下(D.S.King,C.G.Fields,G.B.Fields,Int.J.PeptideProteinRes.36,1990,255-266)。经由制备型HPLC使用乙腈/水梯度(两种缓冲液均有0.1％TFA)来纯化粗产物。经纯化的肽通过LCMS(方法C)分析。峰下具有12.66分钟保留时间的质量信号的解卷积揭示肽质量为4557.6，其与预期值4558.22相符。实施例2：合成SEQIDNO:11在干燥的Rink酰胺MBHA树脂(0.66mmol/g)上进行如方法中所述的手动合成方法。以DIC/HOBt-活化实施Fmoc-合成策略。在位置14使用Fmoc-Lys(ivDde)-OH并在位置1使用Boc-His(Boc)-OH。根据经修饰的文献方法(S.R.Chhabra等,TetrahedronLett.39,(1998),1603)使用于DMF中的4％肼水合物从树脂上的肽切割ivDde-基团。用金氏鸡尾酒将肽从树脂切下(D.S.King,C.G.Fields,G.B.Fields,Int.J.PeptideProteinRes.36,1990,255-266)。经由制备型HPLC使用乙腈/水梯度(两种缓冲液均有0.1％TFA)来纯化粗产物。经纯化的肽通过LCMS(方法D)分析。峰下具有14.40分钟的保留时间的质量信号的解卷积揭示肽质量为4673.6，其与预期值4673.32相符。以类似的方式合成下列肽SEQIDNO:6、7、9、10和12-29和31-35的并进行表征(方法A-D)，参见表3。表3：合成肽的列表以及计算的分子量与发现的分子量的比较以类似的方式，可合成表4中的下列肽：表4：可以类似的方式合成的肽的列表SEQIDNO30实施例3：稳定性和溶解度肽化合物的溶解度和稳定性如方法中所述进行评估。结果在表5中给出。表5：稳定性和溶解度实施例4：对GLP-1、GIP和胰高血糖素受体的体外数据肽化合物对GLP-1、胰高血糖素和GIP受体的效力通过将表达人胰高血糖素受体(hGCGR)、人GIP受体(hGIPR)或人GLP-1受体(hGLP-1R)的细胞暴露于浓度递增的所列化合物并如方法中所述测量形成的cAMP来确定。毒蜥外泌肽-4衍生物对人GLP-1受体(hGLP-1R)、人胰高血糖素受体(hGCGR)和人GIP(hGIPR)的活性的结果示于表6中。表6.毒蜥外泌肽-4肽类似物对GLP-1、胰高血糖素和GIP受体的EC50(以pM指示)实施例5：比较测试相对于在位置14具有“非官能化的”氨基酸或乙酰化的赖氨酸残基且除此外具有相同氨基酸序列的对应化合物，已测试了在该位置包含具有亲脂性附接的官能化氨基酸的本发明毒蜥外泌肽-4衍生物的选择。参照对化合物和对GLP-1、胰高血糖素和GIP受体的相应EC50值(以pM表示)在表7中给出。如所示，本发明的毒蜥外泌肽-4衍生物对于胰高血糖素受体与在位置14具有“非官能化的”氨基酸或乙酰化的赖氨酸的化合物相比显示优异的活性。表7.在位置14包含非官能化氨基酸的毒蜥外泌肽-4衍生物对在位置14包含官能化的氨基酸且除此外相同氨基酸序列的毒蜥外泌肽-4衍生物的比较。对GLP-1、胰高血糖素及GIP受体的EC50值以pM表示(K＝赖氨酸，M＝甲硫氨酸，γE-x53＝(S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基-，γE-x70＝(S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基-，Ac＝乙酸盐,γE-γE-x53＝(S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基)-丁酰基-)实施例6：小鼠体内的药代动力学测试如方法中所述确定药代动力学概貌。计算的T1/2以及Cmax值示于表8中。表8.小鼠中毒蜥外泌肽-4衍生物的药代动力学概貌SEQIDNOT1/2[小时]C最大[ng/ml]113.33510204.54020表9序列序列表<110>赛诺菲(SANOFI)<120>衍生自毒蜥外泌肽-4的肽类双重GLP-1/胰高血糖素受体激动剂<130>DE2014/031<150>EP14305503.6<151>2014-04-07<160>35<170>PatentInversion3.5<210>1<211>39<212>PRT<213>吉拉毒蜥(Helodermasuspectum)<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C-末端<400>1HisGlyGluGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnMetGluGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAsnGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>2<211>30<212>PRT<213>人(Homosapiens)<220><221>MOD_RES<222>(30)..(30)<223>酰胺化的C-末端<400>2HisAlaGluGlyThrPheThrSerAspValSerSerTyrLeuGluGly151015GlnAlaAlaLysGluPheIleAlaTrpLeuValLysGlyArg202530<210>3<211>29<212>PRT<213>人(Homosapiens)<400>3HisSerGlnGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSer151015ArgArgAlaGlnAspPheValGlnTrpLeuMetAsnThr2025<210>4<211>31<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(20)..(20)<223>Lys在氨基侧链基团官能化为Lys((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基)<400>4HisAlaGluGlyThrPheThrSerAspValSerSerTyrLeuGluGly151015GlnAlaAlaLysGluPheIleAlaTrpLeuValArgGlyArgGly202530<210>5<211>42<212>PRT<213>人(Homosapiens)<400>5TyrAlaGluGlyThrPheIleSerAspTyrSerIleAlaMetAspLys151015IleHisGlnGlnAspPheValAsnTrpLeuLeuAlaGlnLysGlyLys202530LysAsnAspTrpLysHisAsnIleThrGln3540<210>6<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是Aib<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基侧链基团官能化为Lys((S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基)<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C-末端<400>6HisXaaGlnGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysGluGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>7<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是Aib<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基侧链基团官能化为Lys((S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基)<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C-末端<400>7HisXaaHisGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysGluGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>8<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是Aib<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基侧链基团官能化为Lys((S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基)<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C-末端<400>8HisXaaHisGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysAspGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>9<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是D-Ser<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基侧链基团官能化为Lys((S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基)<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C-末端<400>9HisXaaHisGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysGluGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>10<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基侧链基团官能化为Lys((S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基)<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C-末端<400>10HisSerHisGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysGluGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>11<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是Aib<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基侧链基团官能化为Lys((S)-4-羧基-4((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基)-丁酰基)<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C-末端<400>11HisXaaHisGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysGluGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>12<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是Aib<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基侧链基团官能化为Lys((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基)<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C-末端<400>12HisXaaHisGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysGluGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>13<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是D-Ser<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基侧链基团官能化为Lys((S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基)-丁酰基)<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C-末端<400>13HisXaaHisGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysGluGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>14<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是D-Ser<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基侧链基团官能化为Lys((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基)<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C-末端<400>14HisXaaHisGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysGluGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>15<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是D-Ser<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基侧链基团官能化为Lys((S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基)<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C-末端<400>15HisXaaHisGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysAspGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>16<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是D-Ser<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基侧链基团官能化为Lys((S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基)<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C-末端<400>16HisXaaGlnGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysGluGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>17<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是D-Ser<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基侧链基团官能化为Lys((S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基)<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C-末端<400>17HisXaaGlnGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysGluGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysLysGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>18<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是D-Ser<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基侧链基团官能化为Lys((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基)<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C-末端<400>18HisXaaGlnGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysGluGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>19<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是D-Ser<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基侧链基团官能化为Lys((S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基)<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C-末端<400>19HisXaaGlnGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysAspGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>20<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基侧链基团官能化为Lys((S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基)<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C-末端<400>20HisSerGlnGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysGluGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>21<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是D-Ser<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基侧链基团官能化为Lys((S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基)-丁酰基)<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C-末端<400>21HisXaaHisGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysAspGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>22<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是D-Ser<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基侧链基团官能化为Lys((S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基)-丁酰基)<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C-末端<400>22HisXaaGlnGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysGluGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>23<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是D-Ser<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基侧链基团官能化为Lys((S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基)-丁酰基)<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C-末端<400>23HisXaaGlnGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysAspGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>24<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是Aib<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基侧链基团官能化为Lys((S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基)-丁酰基)<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C-末端<400>24HisXaaGlnGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysGluGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>25<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是D-Ser<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基侧链基团官能化为Lys((S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基)<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C-末端<400>25HisXaaHisGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysGluGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>26<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基侧链基团官能化为Lys((S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基)-丁酰基)<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C-末端<400>26HisSerGlnGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysGluGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>27<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是Aib<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基侧链基团官能化为Lys((2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基)<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C-末端<400>27HisXaaHisGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysGluGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>28<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是Aib<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基侧链基团官能化为Lys((2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-十八酰基氨基-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基)<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C-末端<400>28HisXaaHisGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysGluGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>29<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是Aib<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基侧链基团官能化为Lys([2-(2-{2-[2-(2-{2-[2-(2-十八酰基氨基-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基氨基}-乙氧基)-乙氧基]-乙酰基)<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C-末端<400>29HisXaaHisGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysGluGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>30<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是Aib<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基侧链基团官能化为Lys((2-{2-[2-(2-{2-[(4S)-4-羧基-4-(17-羧基-十七酰基)氨基-丁酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基氨基]-乙氧基}-乙氧基)-乙酰基)<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C-末端<400>30HisXaaHisGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysGluGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>31<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是Aib<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基侧链基团官能化为Lys((S)-4-羧基-4-((S)-4-羧基-4-十六酰基氨基-丁酰基氨基)-丁酰基)<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C-末端<400>31HisXaaHisGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysGluGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysLysGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>32<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是Aib<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C-末端<400>32HisXaaHisGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnMetGluGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>33<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是D-Ser<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C-末端<400>33HisXaaHisGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnMetGluGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>34<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是Aib<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基侧链基团官能化为Lys(乙酰基)<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C-末端<400>34HisXaaHisGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysGluGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35<210>35<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>人工多肽<220><221>MOD_RES<222>(2)..(2)<223>Xaa是D-Ser<220><221>MOD_RES<222>(14)..(14)<223>Lys在氨基侧链基团官能化为Lys(乙酰基)<220><221>MOD_RES<222>(39)..(39)<223>酰胺化的C-末端<400>35HisXaaHisGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysGlnLysGluGlu151015GluAlaValArgLeuPheIleGluTrpLeuLysAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSer35当前第1页1 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