驱蠕虫化合物的制作方法

文档序号：12139817阅读：438来源：国知局

本申请要求2014年5月19日提交的U.S.临时专利申请No.62/000,256的优先权的权益，通过援引将其全部并入本文。

援引加入

前述申请和其中或在其申请过程期间引用的全部文献(″申请所引文献″)和申请所引文献引用的或参考的全部文献，和本文引用的或参考的全部文献(″本文所引文献″)，和本文所引文献引用的或参考的全部文献，以及本文或通过援引并入本文的任意文献中提及的任意产品的任意生产商的指南、说明书、产品说明书和产品说明页，在此处通过援引并入本文并且可以用于本发明的实施中。

发明领域

本发明涉及式(I)的新的驱蠕虫化合物和包含其的组合物：

其中变量Y和Z的至少一个为双环碳环基或杂环基基团。变量Y、X₁、X₂、X₃、X₄、X₅、X₆、X₇、X₈和Z为如下定义的，其中X₂或X₇的至少一个为如本文定义的连接基L19、L20或L21。本发明还涉及包含所述化合物的杀寄生物组合物，以及所述化合物用于治疗和预防动物中寄生物感染和侵染的方法和用途。

发明背景

比如哺乳动物和鸟类的动物经常易被寄生物侵染/感染。这些寄生物可以是外源寄生物(比如昆虫)和内源寄生物(比如线虫和其他蠕虫)。家畜(比如猫和狗)经常被下述一种或多种外源寄生物侵染：-蚤(栉首蚤属(Ctenocephalides spp.)，比如猫栉首蚤(Ctenocephalides felis)等)；

-蜱(例如，扇头蜱属(Rhipicephalus spp.)，硬蜱属(Ixodes spp.)，革蜱属(Dermacentor spp.)，花蜱属(Amblyoma spp.)等)；

-螨(例如，蠕形螨属(Demodex spp.)，疥螨属(Sarcoptes spp.)，耳螨属(Otodectes spp.)，等)；

-虱(例如，嚼虱属(Trichodectes spp.)，姬螯螨属(Cheyletiella spp.)，Lingonathus spp.等)；

-蚊(伊蚊属(Aedes spp.)，库蚊属(Culex spp.)，按蚊属(Anopheles spp.)等)；和

-蝇(黑角蝇属(Hematobia spp.)，家蝇属(Musca spp.)，螫蝇属(Stomoxys spp.)，皮蝇属(Dermatobia spp.)，Cochliomyia spp.等)。

蚤是特别的问题，原因是它们不仅不利地影响动物或人类的健康，还导致大量心理压力。此外，蚤也可向动物和人类传播病原物，比如绦虫(犬复殖孔绦虫(Dipylidium caninum))。

类似地，蜱也危害动物或人类的身体和心理健康。然而，与蜱有关的最严重的问题是它们同时是人类和动物中的病原物的媒介。由蜱传播的主要疾病包括包柔螺旋体病(由伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)引起的Lyme病)，巴贝西虫病(或者由巴贝虫属(Babesia spp.)引起的梨浆虫病)和立克次体病(也称为Rocky Mountain斑点热)。蜱也释放导致宿主炎症或麻痹的毒素。有时候，这些毒素对宿主是致命的。

类似地，耕作动物也易受寄生物侵染。例如，牛受大量寄生物影响。在一些地区在牛中很流行的寄生物是扇头蜱属(Rhipicephalus)的蜱，特别是种类微小牛蜱(牛蜱)、decoloratus和具环牛蜱的那些。蜱比如微小扇头蜱(Rhipicephalus microplus)(原名微小牛蜱(Boophilus microplus))是难以防治的，原因是它们在放牧耕作动物的牧场产卵。该类蜱被认为是单个宿主类蜱，其未成熟和成虫阶段均在一只动物上度过，随后雌蜱充血并从宿主脱落以在环境中产卵。蜱的生命循环是大约3至4周。除了牛之外，微小扇头蜱(Rhipicephalus microplus)还可以侵染水牛、马、驴、山羊、绵羊、鹿、猪和狗。动物上的沉重蜱负担会降低产量并损害皮毛，以及传播疾病比如巴贝西虫病(″牛热病″)和无形体病(anaplasmosis)。

动物和人类也罹患内源寄生物感染包括例如蠕虫病，其由归为绦虫(条虫)、线虫(蛔虫)和吸虫(trematodes)(扁虫或吸虫(flukes))的寄生虫引起。这些寄生物不利地影响动物的营养并导致猪、羊、马和牛的严重经济损失，还影响家畜和家禽。动物和人类胃肠道中存在的其它寄生物包括钩口线虫属(Ancylostoma)、板口线虫属(Necator)、蛔虫属(Ascaris)、类圆线虫属(Strongyloides)、毛线虫属(Trichinella)、毛细线虫属(Capillaria)、弓蛔虫属(Toxocara)、弓蛔线虫属(Toxascaris)、鞭虫属(Trichiris)、蛲虫属(Enterobius)和血液或其它组织和器官存在的寄生物比如丝虫和类圆线虫属、弓蛔虫属(Toxocara)和毛线虫属(Trichinella)的肠外阶段。

另一种严重伤害动物的内源寄生物为犬恶丝虫(Dirofilaria immitis)，也称为犬心虫(Heartworm)。最常见的宿主是狗和猫，但是其它动物比如白鼬和浣熊也可以被感染。蚊子叮咬传播寄生虫，其携带犬心虫幼虫。成虫生活在肺的主要血管中，引起血管炎症，且潜在地导致心脏损害和早期死亡。在晚期感染中，所述虫也进入心脏。

最近，WO 2009/077527 A1,WO 2010/115688 A1,WO 2010/146083 A1和EP 2 468 096 A1(全部通过援引并入本文)报道了具有抵抗各种内源寄生种类活性的驱蠕虫化合物。另外，US2014/0142114 A1，通过援引将其并入本文，描述了具有至少一个双环碳环或杂环基团的驱蠕虫化合物。尽管可以用已知的抗寄生物化合物和组合物处理许多寄生物感染，但是仍然需要具有改善的功效、生物利用度和覆盖谱的新的杀寄生物活性剂和兽医组合物和方法来保护动物抗内源寄生物和/或外源寄生物。本发明解决了该需要。

发明简述

本发明针对如本文所述式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、(IB-4)、(IC)和(IC-1)的具有新颖性和创造性的驱蠕虫化合物：

以及包含所述化合物与可药用载体或稀释剂组合的组合物，条件是X₂或X₇的至少一个和环A或环B的至少一个为如本文定义的连接基L19、L20或L21或螺环碳环连接基、包括结合在一个碳的两个杂环环或碳环-杂环环系统的杂环环连接基，其中所述螺环连接基的每个环包含4、5或6个环原子。

本发明还针对用于治疗和预防动物中的寄生物感染的方法，包括向所述动物给药至少一种本发明的化合物。本发明还包括所述化合物用于治疗和/或预防动物的寄生物感染的用途，以及所述化合物在制备用于治疗和/或预防动物的寄生物感染的药物中的用途。

本发明的化合物旨在涵盖化合物的外消旋混合物、特定立体异构体和互变异构形式。本发明的另一个方面是本发明的化合物的盐形式。

本发明的另一个方面是本发明的化合物的固态形式，其由包括单晶体、纳米晶体、共晶体的结晶形式、分子复合物、水合物、脱水化物、溶剂化物、脱溶剂化物、包合物和包合络合物及包括非结晶玻璃和非结晶非晶形形式的非结晶形式组成。

注意到，本发明的意图不在于在本发明的范围内涵盖任意之前公开的产品、制备产品的过程或使用产品的方法，这符合USPTO(35U.S.C.112，第一段)或EPO(EPC第83条)的书面描述或实施要求，从而申请人保留权利并在此公开对于上述任意产品、制备产品的方法或使用产品的过程的放弃。

应当注意，在该公开中特别是在权利要求和/或段落，术语比如″包含(comprises)″，″包含(comprised)″，″包含(comprising)″等可以认为其具有在美国专利法中的含义；例如，它们可以意味着″包括(includes)″，″包括(included)″，″包括(including)″等；且术语比如″基本上由……组成(consisting essentially of)″和″基本上由……组成(consists essentially of)″具有在美国专利法中的含义，例如它们允许不明确记载的元素，但排除在现有技术中发现或影响本发明基础性质或新颖性的元素。

这些或其他实施方案被以下详细说明公开或从以下详细说明中是显而易见的并被以下详细说明涵盖。

发明详述

本发明提供如本文所述的式(I)、(IA)、(IA-1)、(IA-2)、(IB)、(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)、(IB-4)、(IC)和(IC-1)的具有新颖性和创造性的驱蠕虫化合物，以及包含所述化合物与可药用载体或稀释剂一起的组合物。已经发现本发明的化合物对于抗对动物造成伤害的体内寄生物(内源寄生物)高度有效。在一些实施方案中，本发明的化合物也可用于抗击对动物造成伤害的体外寄生虫(外源寄生物)。

所述化合物可以与一种或多种另外的活性剂组合在组合物中，以拓宽同时抗内源寄生物和外源寄生物的覆盖范围。

还提供所述化合物和组合物用于治疗和/或预防动物的寄生物感染和侵染的方法和用途，包括向所述动物给药有效量的本发明的化合物或组合物。

定义

除非另有说明，否则本文使用的数据具有其本领域通常的含义。式(I)的变量的定义中提及的有机部分为—如术语卤素-用于单独基团成员的单独列表的集合术语。在每种情况下，前缀C_n-C_m指基团中碳原子的可能数量。

如本文使用的对于化学式的术语″取代的″指化合物或官能团上的一个或多个氢原子被所述取代基替代。

本文使用的术语″动物″包括所有哺乳动物、鸟类和鱼，以及包括所有脊椎动物。动物包括，但不限于猫、狗、牛、鸡、母牛、鹿、山羊、马、美洲驼、猪、绵羊和牦牛。其也包括处于整个发展阶段的个体动物，包括胚胎和胎儿阶段。在某些实施方案中，动物将为非人类动物。

除非另外特别地指出或由上下文显而易见的，否则在本说明书中使用的″活性剂″或″活性成分″或″治疗剂″指本发明的驱蠕虫化合物。

术语″脂肪酸″指具有4至26个碳原子的羧酸。

术语″脂肪醇″或″长链脂肪醇″指包含6至20个碳原子的脂族醇。

术语″烷基″指饱和的直链烃、支链烃、环烃、伯烃、仲烃或叔烃，包括具有1至20个原子的那些。在某些实施方案中，烷基将包括C₁-C₁₂、C₁-C₁₀、C₁-C₈、C₁-C₆或C₁-C₄烷基基团。C₁-C₁₀烷基的实例包括，但不限于甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1,1,2-三甲基丙基、1,2,2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基和癸基及其异构体。C₁-C₄-烷基指例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基或1,1-二甲基乙基。

术语″碳环基″指含碳环系统，包括如本文定义的″环烷基″和″芳基″基团。

环状烷基基团或″环烷基″，其被烷基所涵盖，包括具有单个或多个稠环的3至10个碳原子的那些烷基。在某些实施方案中，环烷基基团包括C₄-C₇或C₃-C₄环状烷基基团。环烷基基团的非限制性实例包括金刚烷基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。

本文所述烷基可以是未取代的或被一个或多个下述部分取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、卤烷氧基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、卤素、卤代烷基、羟基、羟烷基、羧基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、芳氧基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、酰基、酰氧基、硫烷基、氨磺酰基(sulfamonyl)、氨基、烷基-或二烷基氨基、酰氨基、芳氨基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、硝基、氰基、叠氮基、硫醇、亚氨基、磺酸；烷基、卤代烷基或芳基硫酸酯；烷基、卤代烷基或芳基磺酰基；芳基烷基磺酰基；烷基、卤代烷基或芳基亚磺酰基；芳基烷基亚磺酰基；烷基卤代烷基或芳基硫基；芳基烷硫基；杂芳基硫基、杂芳基烷硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基烷基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基烷基磺酰基、烷基、卤代烷基或芳基酯、膦酰基、氧膦基(phosphinyl)、磷酰基(phosphoryl)、膦、硫酯、硫醚、酰基卤、酸酐、肟、肼、氨基甲酸酯、磷酸、磷酸酯、膦酸酯、或任何其他可用官能团，其不会抑制本发明的化合物的生物活性，未保护的或根据需要保护的，如本领域技术人员已知的，例如，如在Greene,等人,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,第3版,1999中教导的，通过援引并入本文。

多个术语，包括术语″烷基″比如″烷基环烷基″、″环烷基烷基″、″烷基氨基″、或″二烷基氨基″应当理解为包括与其它官能团连接的如上定义的烷基，其中所述基团通过所列的最后基团连接化合物，如本领域技术人员理解的。

术语″烯基″指具有至少一个碳-碳双键的直链和支链碳链。在某些实施方案中，烯基基团可以包括C₂-C₂₀烯基基团。在其它实施方案中，烯基包括C₂-C₁₂、C₂-C₁₀、C₂-C₈、C₂-C₆或C₂-C₄烯基基团。在烯基的一个实施方案中，双键的数量为1-3个，在烯基的另一个实施方案中，双键的数量为一个或两个。还预期碳-碳双键和碳数量的其它范围，取决于分子上烯基部分的位置。″C₂-C₁₀-烯基″基团可以在链中包括超过一个双键。实例包括，但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-乙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基；1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、3-甲基-1-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、3-甲基-3-丁烯基、1,1-二甲基-2-丙烯基、1,2-二甲基-1-丙烯基、1,2-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、3-甲基-1-戊烯基、4-甲基-1-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-甲基-2-戊烯基、4-甲基-2-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、3-甲基-3-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、3-甲基-4-戊烯基、4-甲基-4-戊烯基、1,1-二甲基-2-丁烯基、1,1-二甲基-3-丁烯基、1,2-二甲基-1-丁烯基、1,2-二甲基-2-丁烯基、1,2-二甲基-3-丁烯基、1,3-二甲基-1-丁烯基、1,3-二甲基-2-丁烯基、1,3-二甲基-3-丁烯基、2,2-二甲基-3-丁烯基、2,3-二甲基-1-丁烯基、2,3-二甲基-2-丁烯基、2,3-二甲基-3-丁烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基、3,3-二甲基-2-丁烯基、1-乙基-1-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-乙基-2-丁烯基、2-乙基-3-丁烯基、1,1,2-三甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-甲基-2-丙烯基、1-乙基-2-甲基-1-丙烯基和1-乙基-2-甲基-2-丙烯基。

″炔基″指具有至少一个碳-碳三键的直链和支链碳链。在炔基的一个实施方案中，三键的数量为1-3个；在烯基的另一个实施方案中，三键的数量为一个或两个。在某些实施方案中，炔基基团包括C₂-C₂₀个炔基基团。在其它实施方案中，炔基基团可以包括C₂-C₁₂、C₂-C₁₀、C₂-C₈、C₂-C₆或C₂-C₄炔基基团。还预期碳-碳三键和碳数量的其他范围，取决于分子上烯基部分的位置。例如，如本文使用的术语″C₂-C₁₀-炔基″指具有2至10个碳原子且包含至少一个三键的直链或支链不饱和烃基，比如乙炔基、丙-1-炔-1-基、丙-2-炔-1-基、正-丁-1-炔-1-基、正-丁-1-炔-3-基、正-丁-1-炔-4-基、正-丁-2-炔-1-基、正-戊-1-炔-1-基、正-戊-1-炔-3-基、正-戊-1-炔-4-基、正-戊-1-炔-5-基、正-戊-2-炔-1-基、正-戊-2-炔-4-基、正-戊-2-炔-5-基、3-甲基丁-1-炔-3-基、3-甲基丁-1-炔-4-基、正-己-1-炔-1-基、正-己-1-炔-3-基、正-己-1-炔-4-基、正-己-1-炔-5-基、正-己-1-炔-6-基、正-己-2-炔-1-基、正-己-2-炔-4-基、正-己-2-炔-5-基、正-己-2-炔-6-基、正-己-3-炔-1-基、正-己-3-炔-2-基、3-甲基戊-1-炔-1-基、3-甲基戊-1-炔-3-基、3-甲基戊-1-炔-4-基、3-甲基戊-1-炔-5-基、4-甲基戊-1-炔-1-基、4-甲基戊-2-炔-4-基或4-甲基戊-2-炔-5-基等。

术语″卤代烷基″指如本文定义的烷基，其被一个或多个卤素原子取代。例如C₁-C₄-卤代烷基包括，但不限于氯甲基、溴乙基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基等。

术语″卤代烯基″指如本文定义的烯基基团，其被一个或多个卤素原子取代。

术语″卤代炔基″指如本文定义的炔基基团，其被一个或多个卤素原子取代。

″烷氧基″指烷基-O-，其中烷基为如上定义的。类似地，术语″烯氧基″、″炔氧基″、″卤代烷氧基″、″卤代烯氧基″、″卤代炔氧基″、″环烷氧基″、″环烯氧基″、″卤代环烷氧基″和″卤代环烯氧基″分别指基团烯基-O-、炔基-O-、卤代烷基-O-、卤代烯基-O-、卤代炔基-O-、环烷基-O-、环烯基-O-、卤代环烷基-O-和卤代环烯基-O-，其中烯基、炔基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、环烷基、环烯基、卤代环烷基和卤代环烯基为如上定义的。C₁-C₆-烷氧基的实例包括，但不限于甲氧基、乙氧基、C₂H₅-CH₂O-、(CH₃)₂CHO-、正-丁氧基、C₂H₅-CH(CH₃)O-、(CH₃)₂CH-CH₂O-、(CH₃)₃CO-、正-戊氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁氧基、1,1-二甲基丙氧基、1,2-二甲基丙氧基、2,2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、正-己氧基、1-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、4-甲基戊氧基、1,1-二甲基丁氧基、1,2-二甲基丁氧基、1,3-二甲基丁氧基、2,2-二甲基丁氧基、2,3-二甲基丁氧基、3,3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基、1,1,2-三甲基丙氧基、1,2,2-三甲基丙氧基、1-乙基-1-甲基丙氧基、1-乙基-2-甲基丙氧基等。

术语″烷硫基″指烷基-S-，其中烷基为如上定义的。类似地，术语″卤代烷硫基″、″环烷基硫基″等指卤代烷基-S-和环烷基-S-，其中卤代烷基和环烷基为如上定义的。

术语″卤代硫基″指(卤素)₅-S-，其中卤素为如上定义的。″卤代硫基″的实例为基团F₅S-。

术语″烷基亚磺酰基″指烷基-S(O)-，其中烷基为如上定义的。类似地，术语″卤代烷基亚磺酰基″指卤代烷基-S(O)-，其中卤代烷基为如上定义的。

术语″烷基磺酰基″指烷基-S(O)₂-，其中烷基为如上定义的。类似地，术语″卤代烷基磺酰基″指卤代烷基-S(O)₂-，其中卤代烷基为如上定义的。

术语烷基氨基和二烷基氨基指烷基-NH-和(烷基)₂N-，其中烷基为如上定义的。类似地，术语″卤代烷基氨基″指卤代烷基-NH-，其中卤代烷基为如上定义的。

术语″烷基羰基″、″烷氧基羰基″、″烷基氨基羰基″和″二烷基氨基羰基″指烷基-C(O)-、烷氧基-C(O)-、烷基氨基-C(O)-和二烷基氨基-C(O)-，其中烷基、烷氧基、烷基氨基和二烷基氨基为如上定义的。类似地，术语″卤代烷基羰基″、″卤代烷氧基羰基″、″卤代烷基氨基羰基″和″二卤代烷基氨基羰基″指基团卤代烷基-C(O)-、卤代烷氧基-C(O)-、卤代烷基氨基-C(O)-和二卤代烷基氨基-C(O)-，其中卤代烷基、卤代烷氧基、卤代烷基氨基和二卤代烷基氨基为如上定义的。

″芳基″指具有单环或多个稠环的6至14个碳原子的单价芳族碳环基团。在某些实施方案中，芳基基团包括C₆-C₁₀芳基基团。芳基基团包括，但不限于苯基、联苯基、萘基、四氢萘基、苯基环丙基、亚联苯基、芴、蒽、苊、菲和茚满基。双环芳基基团的实例包括萘基和茚满基。芳基基团可以是未取代的或被一个或多个选自下述的部分取代：卤素、氰基、硝基、羟基、巯基、氨基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、卤代烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代环烷基、卤代环烯基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、卤代烷氧基、卤代烯氧基、卤代炔氧基、环烷氧基、环烯氧基、卤代环烷氧基、卤代环烯氧基、烷硫基、卤代烷硫基、环烷硫基、卤代环烷硫基、烷基亚磺酰基、烯基亚磺酰基、炔基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、卤代烯基亚磺酰基、卤代炔基亚磺酰基、烷基磺酰基、烯基磺酰基、炔基磺酰基、卤代烷基-磺酰基、卤代烯基磺酰基、卤代炔基磺酰基、烷基氨基、烯基氨基、炔基氨基、二(烷基)氨基、二(烯基)-氨基、二(炔基)氨基、或三烷基甲硅烷基。

术语″芳烷基″或″芳基烷基″指通过双基团亚烷基桥(-CH₂-)_n键合母体化合物的芳基基团，其中n为1-12，且其中″芳基″为如上定义的。

″杂芳基″指1至15个碳原子、优选地1至10个碳原子，在环内具有一个或多个氧、氮和硫杂原子，优选地1至4个杂原子，或1至3个杂原子的单价芳族基团。氮和硫杂原子可以任选地被氧化。这样的杂芳基基团可以具有单个环(例如，吡啶基或呋喃基)或多个稠环，条件是连接点是通过杂芳基环原子。优选的杂芳基包括吡啶基、哒嗪基(piridazinyl)、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡唑基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基和苯并噻吩基。杂芳基环可以是未取代的或被一个或多个如对于上述芳基所述的部分取代。

″杂环基″、″杂环(heterocyclic)″或″杂环(heterocyclo)″指完全饱和的或不饱和的环基团，例如包括3至8元单环、4至7元单环和5至6元单环；7至12元双环；10至15元三环；或6-12-元螺环环体系，其在环中具有一个或多个氧、硫或氮杂原子，优选地1至4或1至3个杂原子。氮和硫杂原子可以任选地被氧化，并且氮杂原子可以任选地被季铵化。杂环基团可以连接在所述环或环系统的任何杂原子或碳原子处，并且可以是未取代的或被一个或多个如对于上述芳基基团所述的部分取代。

示例性的单环杂环基团包括，但不限于氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吡咯基、吡唑基、氧杂环丁基、吡唑啉基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、噁二唑基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮杂基、氮杂基、4-哌啶酮基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1,3-二氧戊环和四氢-1,1-二氧代噻吩基、三唑基、三嗪基等。

示例性的双环杂环基团包括，但不限于吲哚基、异吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并[d]异噁唑基、苯并三唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并噻吩基、奎宁环基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、噌啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、酞嗪基、1,2,3-苯并三嗪基、1,2,4-苯并三嗪基、呋喃并吡啶基(比如呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基]或呋喃并[2,3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基、二氢喹唑啉基(比如3,4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。

示例性的三环杂环基团包括咔唑基、苯并吲哚基(benzidolyl)、菲咯啉基、吖啶基、菲啶基、呫吨基等。

卤素指原子氟、氯、溴和碘。

″卤代″(例如，如在术语卤代烷基中示例的)的命名指从单取代到全卤取代的全部取代度(例如，如用甲基示例的，如氯甲基(-CH₂Cl)、二氯甲基(-CHCl₂)、三氯甲基(-CCl₃))。本发明的驱蠕虫化合物

在本发明的第一个方面，提供式(I)的驱蠕虫化合物

其中：

X₂或X₇的至少一个为如本文定义的连接基L19、L20或L21或螺环碳环连接基、包括结合在一个碳的两个杂环环或碳环-杂环环系统的杂环环连接基，其中所述螺环连接基的每个环包含4、5或6个环原子，并且其中L19、L20或L21或螺环环连接基各自任选独立地被一个或多个下述基团取代：卤素、氰基、C₁-C₆烷基、C_1-6卤代烷基、羟基、硫醇、C_1-6烷氧基、C₁-C₆卤代烷氧基或氧代；Y和Z独立地为双环碳环或双环杂环基团，任选独立地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、羟基、羟基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、氨基羰基、烷基-或二烷基氨基羰基、烷硫基、卤代硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳硫基、芳基烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基亚磺酰基、芳基烷基磺酰基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基烷硫基、杂芳基烷基亚磺酰基或杂芳基烷基磺酰基；或

Y或Z的一个为双环碳环或双环杂环基团，任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、羟基、羟烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、氨基羰基、烷基-或二烷基氨基羰基、烷硫基、卤代硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳硫基、芳基烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基亚磺酰基、芳基烷基磺酰基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基烷硫基、杂芳基烷基亚磺酰基或杂芳基烷基磺酰基；并且Y或Z中另一个为烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、杂环基或杂芳基；

其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、杂环基和杂芳基基团任选独立地被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氨基、烷基-或二烷基氨基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基羰基、卤代烷基羰基、烷氧基羰基、卤代烷氧基羰基、氨基羰基、烷基-或二烷基氨基羰基、烷硫基、卤代硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳硫基、芳基烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基亚磺酰基、芳基烷基磺酰基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基烷硫基、杂芳基烷基亚磺酰基和杂芳基烷基磺酰基；

X₁为键、-O-、-C(O)-、-C(S)-、-NH-、-S、-S(O)、-S(O)₂-,-NHS(O)-、-S(O)-NH-、-NHSO₂-、-SO₂NH-、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)、-C(O)-CH₂-、-CH₂-C(O)-、-O-CH₂-、-CH₂-O-、-NHCH₂-、-CH₂-NH-、-S-CH₂-、-CH₂-S-、-S(O)-CH₂-、-CH₂-S(O)-、-S(O)₂-CH₂-或-CH₂-S(O)₂-，其中每个NH-、-NH S(O)-、-S(O)-NH-、-NHSO₂-、-SO₂NH-、-(CH₂)_n、-C(O)CH₂-、-CH₂-C(O)-、-O-CH₂-、-CH₂-O、-NH-CH₂、-CH₂-NH-、-S-CH₂-、-CH₂-S-、-S(O)-CH₂-、-CH₂-S(O)-、-S(O)₂-CH₂-和-CH₂-S(O)₂-基团任选独立地被下述基团取代：氧代(＝O)或一个或多个卤素、氰基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、芳基羰基、烷基、卤代烷基、环烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、碳环基、杂环基、碳环基烷基、杂环基烷基或芳基基团，其中每个取代基团可以进一步被羟基、羟烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或羧基(-COOH)取代；

X₂为连接基，选自C₁-C₈-亚烷基基团、C₂-C₈-亚烯基基团、C₂-C₈-亚炔基基团、3-8元亚碳环基和3-8元亚杂环基基团或螺环碳环连接基、包含结合在一个碳的两个杂环环系统或螺环碳环-杂环环系统的螺环杂环环连接基，其中所述螺环系统的每个环包含4、5或6个环原子，其中所述亚杂环基基团包含一至四个氮、氧或硫原子，并且其中所述C₁-C₈-亚烷基基团、C₂-C₈-亚烯基基团和C₂-C₈-亚炔基基团中一至三个碳原子可以被氮、氧或硫原子取代；和其中所述C₁-C₈-亚烷基基团、C₂-C₈-亚烯基基团、C₂-C₈-亚炔基基团、3-8元亚碳环基、3-8元亚杂环基基团或螺环连接基基团任选独立地被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、羟基、羟烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷基或芳基亚磺酰基、烷基或芳基磺酰基和氧代(＝O)；

X₃为双基基团，选自键、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)、-O-、-C(S)-、-C(O)-、-S(O)-、-S(O)₂-和氧杂环丁烷基团(包含一个氧的4-元环)，其中X₂和X₄可以键合至氧杂环丁烷基团的任一个碳原子；且其中-(CH₂)_n-基团中的每个-CH₂-任选独立地被一个或两个独立地选自下述的取代基取代：卤素、羟基、羟烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、碳环基和卤代碳环基；

X₄为键、-(CH₂)_n-(其中其中n为1至3)、亚碳环基或亚杂环基，其中所述-CH₂-、亚碳环基和亚杂环基基团任选独立地被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：卤素、羟基、羟烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷基或芳基亚磺酰基、烷基或芳基磺酰基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、碳环基和卤代碳环基；

X₅为不存在或为键、-(CH₂)n(其中n为1至3)、亚碳环基或亚杂环基，其中所述-(CH₂)n、亚碳环基或亚杂环基基团中的每个-CH₂-任选独立地被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：卤素、羟基、羟烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷基或芳基亚磺酰基、烷基或芳基磺酰基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、碳环基和卤代碳环基；

X₆为-(CH₂)_n-(其中n为1至3)、-O-、-C(O)-、-C(S)-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-NH-、-C(O)-NH-、-C(S)-NH-、-NH-C(O)-、-NH-C(S)-，其中(CH₂)_n-基团、-NH-、-C(O)-NH-、-C(S)-NH-、-NH-C(O)-、-NH-C(S)-中的每个-CH₂-任选独立地被一个或两个独立地选自下述的取代基取代：卤素、羟基、羟烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷基或芳基亚磺酰基、烷基或芳基磺酰基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、碳环基、卤代碳环基、碳环基烷基和卤代碳环基烷基；

X₇为键、-(CH₂)n-(其中n为1至8)、C₂-C₆-亚烯基、C₂-C₆-亚炔基、3-8元亚碳环基、包含1至4个氮、氧或硫原子或螺环碳环连接基的3-8元亚杂环基、包括结合在一个碳的两个杂环环系统或螺环碳环-杂环环系统的螺环杂环连接基，其中所述螺环系统的每个环包含4、5或6个环原子，其中-(CH₂)_n-中的CH₂、C₂-C₆-亚烯基、C₂-C₆-亚炔基、3-8元亚碳环基、3-8元亚杂环基或螺环连接基基团各自任选独立地被一个或多个下述基团取代：卤素、羟基、羟烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷基或芳基亚磺酰基、烷基或芳基磺酰基或氧代(＝O)基团；和

X₈为键、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)、-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-NHS(O)-、-S(O)-NH-、-NHSO₂-、-SO₂NH-或-NH-，其中-(CH₂)_n-中的CH₂、-NHS(O)-、-S(O)-NH-、-NHSO₂-、-SO₂NH-或-NH-任选独立地被一个或两个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、烯基羰基、炔基羰基、芳基羰基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、碳环基、杂环基、碳环基烷基和杂环基烷基，其中每个取代基团可以进一步被羟基、羟烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或羧基(-COOH)取代。

在一个实施方案中，Y或Z的至少一个为任选取代的双环碳环基团。在另一个实施方案中，Y或Z的至少一个为任选取代的双环芳族碳环基团。在仍然另一个实施方案中，Y或Z的至少一个为任选取代的非芳族双环碳环基团。在仍然另一个实施方案中，Y或Z的至少一个为任选取代的萘基、四氢萘基或茚满基。

在仍然另一个实施方案中，Y或Z的至少一个为双环杂环基团。在另一个实施方案中，Y或Z的至少一个为任选取代的双环杂芳基基团。在仍然另一个实施方案中，Y或Z的至少一个为任选取代的吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并噻吩基、奎宁环基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吲嗪基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、色酮基、香豆素基、苯并吡喃基、噌啉基、喹喔啉基、吲唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基(比如呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶基]或呋喃并[2,3-b]吡啶基)、二氢异吲哚基或二氢喹唑啉基(比如3,4-二氢-4-氧代-喹唑啉基)。

在一个实施方案中，X₁为键、-C(O)-、-CH₂-、-CH₂CH₂-、-C(O)-CH₂-、-CH₂-C(O)、-O-CH₂-、-CH₂-O-、-NHCH₂-或-CH₂-NH-，其中每个-CH₂-、-CH₂CH₂-、-C(O)CH₂-、-CH₂-C(O)-、-O-CH₂-、-CH₂-O、-NH-CH₂、-CH₂-NH-任选独立地被一个或多个卤素、烷基、卤代烷基或环烷基基团取代。

在另一个实施方案中，X₁为-NH-、-NHS(O)-、-S(O)-NH-、-NHSO₂-或-SO₂NH-。

在另一个实施方案中，X₁为键、-CH₂-或-CH₂CH₂-，其中每个-CH₂-或-CH₂CH₂-任选独立地被一个或多个卤素、烷基或卤代烷基基团取代。

在一个实施方案中，X₁为-NH-任选独立地被选自下述的取代基取代：羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、烯基羰基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、碳环基、杂环基、碳环基烷基和杂环基烷基，其中每个取代基团可以进一步独立地被羟基、羟烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或羧基(-COOH)取代。

在一个实施方案中，X₁为-NH-，任选独立地被选自下述的取代基取代：羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、烯基羰基、烷基或卤代烷基，其中每个取代基团可以进一步独立地被羟基、羟烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或羧基(-COOH)取代。

在本发明的一个实施方案中，当X₁部分为含氮基团时，其可以用于连接将在体内转化成未取代的-NH-基团(例如，前药)的基团。因此，在一个实施方案中，本发明包括如下化合物：其中X₁为N(CH₂)_qOR、N(CH₂)_qNR₂、N(CH₂)_qO(CH₂)_qOH、顺式-或反式-N(C＝O)-＝-COOR、N(C＝O)(CH₂)_qCOOR，其中R为氢或C₁-C₆-烷基且q为选自1、2、3或4的整数。

在一个实施方案中，X₂为C₁-C₈-亚烷基基团、3-8元亚碳环基、包含1至4个氮、氧或硫原子杂原子的3-8元亚杂环基基团、或螺环碳环连接基、包括结合在一个碳的两个杂环环系统或螺环碳环-杂环环系统的螺环杂环连接基，其中所述螺环系统的每个环包含4、5或6个环原子，其中所述C₁-C₈-亚烷基基团中一个或多个碳原子可以被氮、氧或硫原子取代；并且其中所述C₁-C₈-亚烷基基团、3-8元亚碳环基、3-8元亚杂环基基团或螺环连接基基团任选独立地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基和氧代(＝O)。

在一个优选的实施方案中，X₂为-C(＝O)-或任选取代的C₁-C_3-亚烷基。

在另一个实施方案中，X₂包括将X₁桥连至X₃的3至6个原子的链(呈非环状链或环的一部分)，其中1或2个链原子为氮。在该实施方案中，X₂中的氮原子通常键合至X₁和/或X₃。

在仍然另一个实施方案，X₂包括将X₁桥连至X₃的3至6个原子的链(呈非环状链或环的一部分)，其中1或2个链原子为氮，并且其中所述链的一个或多个亚烷基基团被氧代(＝O)取代。

在另一个实施方案中，X₂为包含至少一个氮原子的3-8元亚杂环基团。在仍然另一个实施方案中，X₂为包含至少两个氮原子的亚杂环基基团。在仍然另一个实施方案中，X₂为包含一个或两个氮原子的5-或6-元亚杂环基基团。

在一个实施方案中，X₂为具有一个环氮原子的3或4-元亚杂环基连接基。在另一个实施方案中，X₂为具有一个或两个环氮原子的5或6-元亚杂环基连接基。在仍然另一个实施方案中，X₂为包含一个或两个氮原子的双环亚杂环连接基，其中双环环系统的每个环具有4、5或6个环原子。

在另一个实施方案中，X₂为螺环碳环连接基、包括结合在一个碳的两个杂环环系统或碳环-杂环环系统的螺环杂环连接基，其中所述螺环系统的每个环包含4、5或6个环原子。

在某些优选的实施方案中，X₂和/或X₇选自下表1中的连接基L1至L21之一，其中变量R和R'各自独立地为氢、烷基、卤代烷基或芳基烷基；R₂和R₃独立地为氢、卤素、氰基、烷基、卤代烷基或碳环基；R₄为H、OH、卤素或C_1-3烷基；R₅、R₆、R₇和R₈独立地为氢、C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基；W和W'各自独立地为O或S；且所述表中的每个连接基L1至L21可以独立地被一个或多个卤素、氰基、C₁-C₆烷基、羟基、硫醇、C₁-C₆烷氧基、氧代或硫代羰基取代。

表1∶X2和X7连接基的实例

应当理解，表1中存在的X₂和X₇连接基可以键合位于连接基基团中任何可能原子的X₁和/或X₃或X₆和/或X₈。通常，当X₂和/或X₇连接基包含一个或多个氮原子时，所述氮原子将键合至X₁和/或X₃或X₆和/或X₈。

在一个实施方案中，X₂和/或X₇为L1。在另一个优选的实施方案中，X₂和/或X₇为L2。在仍然另一个优选的实施方案中，X₂和/或X₇为L11或L12。在另一个实施方案中，X₂和/或X₇为L13或L14。在仍然另一个实施方案中，X₂和/或X₇为L13，其中所述R₆和R₇基团彼此呈反式关系。在仍然另一个实施方案中，X₂和/或X₇为L13，其中R₆和R₇基团彼此呈顺式关系。在另一个实施方案中，X₂和/或X₇为L14，其中R₆和R₇基团彼此呈反式关系。在仍然另一个实施方案中，X₂和/或X₇为L14，其中R₆和R₇彼此呈顺式关系。在仍然另一个实施方案中，X₂和/或X₇为L15，其中R₆和R₇彼此呈反式。在仍然另一个实施方案中，X₂和/或X₇为L15，其中R₆和R₇彼此呈顺式。在仍然另一个实施方案中，X₂和/或X₇为L16、L17或L18。在另一个实施方案中，X₂和/或X₇为L19、L20或L21。

在一些实施方案中，X₃为键、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)、-C(S)-或-C(O)-，其中所述-(CH₂)n-基团中的每个碳原子任选独立地被一个或两个选自卤素、烷基或卤代烷基的取代基取代。在一个优选的实施方案中，X₃为-C(O)-。在另一个优选的实施方案中，X₃为-CH₂CH₂-或-CH₂CH₂CH₂-其中每个碳原子可以被一个或两个甲基基团取代。在仍然另一个实施方案中，X₃为氧杂环丁烷基团。

在一个实施方案中，X₄为键。在另一个实施方案中，X₄为-(CH₂)_n-，其中n为1或2，其中每个-CH₂-任选独立地被一个或两个选自卤素、烷基、卤代烷基和碳环基的取代基取代；

在另一个实施方案中，X₅为键或-(CH₂)_n-，其中n为1或2且其中-(CH₂)_n基团中的每个-CH₂-任选独立地被一个或两个卤素、烷基、卤代烷基或碳环基基团取代；

在式(I)的仍然另一个实施方案中，X₆为-(CH₂)_n(其中n为1或2)、-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-或-NH-，其中-(CH₂)_n基团中的每个-CH₂-或NH任选独立地被一个或两个选自卤素、烷基、卤代烷基和碳环基的取代基取代。在一个优选的实施方案中，X₆为CH₂。在另一个优选的实施方案中，X₆为-O-。

在式(I)的另一个实施方案中，X₇为键、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)、亚碳环基或亚杂环基，其中-(CH₂)_n-中的CH₂、亚碳环基和亚杂环基各自任选独立地被一个或多个卤素、烷基、卤代烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基或二烷基氨基或氨基烷基取代。在另一个实施方案中，X₇为5-或6-元亚碳环基基团，比如亚环己基或亚环戊基。在仍然另一个实施方案中，X₇为亚苯基基团。

在一个实施方案中，X₇为具有一个环氮原子的3或4-元亚杂环连接基。在另一个实施方案中，X₇为具有一个或两个环氮原子的5或6-元亚杂环基连接基。在仍然另一个实施方案中，X₇为包含一个或两个氮原子的双环亚杂环基连接基，其中双环环系统的每个环具有4、5或6个环原子。在另一个实施方案中，X₇为螺环碳环连接基、包括结合在一个碳的两个杂环环系统或碳环-杂环环系统的螺环杂环连接基，其中所述螺环系统的每个环包含4、5或6个环原子。

在式(I)的一个实施方案中，X₈为不存在或者为键、-(CH₂)_n(其中n为1至3)、-O-、-C(O)-或-NH-，其中-(CH₂)_n-中的CH₂和-NH-各自任选独立地被一个或两个选自卤素、烷基和卤代烷基的取代基取代。在一个特别优选的实施方案中，X₈为-NH-。在另一个实施方案中，X₈为-C(O)-。在仍然另一个优选的实施方案中，X₈为-CH₂-、-CF₂-、-CH(CH₃)-或-C(CH₃)₂-。在仍然另一个实施方案中，X₈为-NHS(O)-、-S(O)-NH-、-NHSO₂-或-SO₂NH-。

在另一个实施方案中，X₈为-NH-，其任选地被选自下述的取代基取代：羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、烯基羰基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、碳环基、杂环基、碳环基烷基和杂环基烷基，其中每个取代基可以进一步独立地被羟基、羟烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或羧基(-COOH)取代。

在一个实施方案中，X₈为-NH-，其任选地被选自下述的取代基取代：羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、烯基羰基、烷基和卤代烷基，其中所述取代基团可以进一步独立地被羟基、羟烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或羧基(-COOH)取代。

在本发明的另一个实施方案中，当X₈部分为含氮基团时，其可以用于连接将在体内转化成未取代的-NH-基团(例如，前药)的基团。因此，在一个实施方案中，本发明包括下述化合物：其中X₈为N(CH₂)_qOR、N(CH₂)_qNR₂、N(CH₂)_qO(CH₂)_qOH、顺式或反式N(C＝O)-＝-COOR、N(C＝O)(CH₂)_qCOOR，其中R为氢或C₁-C₆-烷基且q为选自1、2、3或4的整数。

在本发明的一个方面，式(I)的化合物具有如下所示结构(IA)：

其中变量Y、X₁、X₈和Z为如上对于式(I)定义的，环A和环B独立地为3至8元单环或7至11-元双环亚碳环基或亚杂环基环、或螺环碳环连接基、包括结合在一个碳的两个杂环环系统或碳环-杂环环系统的螺环杂环连接基，其中所述螺环系统的每个环包含4、5或6个环原子，其中所述C₁-C₈-亚烷基基团中的一个或多个碳原子可以被氮、氧或硫原子取代，其中所述杂环环包含1至4个选自N、O和S的杂原子；并且连接基为片段-X₃-X₄-X₅-X₆-，其中X₃、X₄、X₅和X₆为如对于式(I)定义的。

在式(IA)的一个实施方案中，环A为如表1中定义的L1至L10、L13至L18或L19至L21之一，其可以任选地被卤素、烷基或卤代烷基取代。在另一个实施方案中，环A为亚环己基或亚苯基，其可以任选地被卤素、烷基或卤代烷基取代。在式(IA)的另一个实施方案中，环B为亚环己基或亚苯基，其可以任选地被卤素、烷基或卤代烷基取代。在仍然另一个实施方案中，环B为如表1中定义的L1至L10、L13L18或L19至L21之一，其可以任选地被卤素、烷基或卤代烷基取代。

在式(IA)的一个实施方案中，X₁为键、任选取代的-(CH₂)_n-(其中n为1至3)、或-C(O)-。

在式(IA)的另一个实施方案中，X₈为-C(O)-、-NH-或-(CH₂)_n-(其中n为1至3)，其中-(CH₂)_n-中的CH₂或-NH-可以各自任选地被取代。

在式(IA)的仍然另一个实施方案中，Y和/或Z为任选地被一个或多个下述基团取代的苯基或萘基：卤素、硝基、氰基、羟基、羟烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳硫基、芳基烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基亚磺酰基、芳基烷基磺酰基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基烷硫基、杂芳基烷基亚磺酰基或杂芳基烷基磺酰基，条件是Y或Z的至少一个为萘基。

在式(IA)的仍然另一个实施方案中，Y和/或Z独立地为苯基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其各自任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、羟基、羟烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳硫基、芳基烷基硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基亚磺酰基、芳基烷基磺酰基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基烷硫基、杂芳基烷基亚磺酰基或杂芳基烷基磺酰基，条件是Y或Z的至少一个为双环环。

在式(IA)的一些实施方案中，所述化合物具有如下所示式(IA-1)或(IA-2)的结构：

其中变量Y、X₁、X₆、X₈和Z为对于上述式(I)定义的；环A为3-至8-元或5-至6-元碳环或杂环环，其中Q₅和Q₆独立地为N、C或CR₄，其中R₄为H、OH、卤素或C_1-3烷基；每个Q₄为环氮、氧或硫或取代基R₁；W为O、S或氧杂环丁烷基团(-CH₂OCH₂-)；环B为3-至8-元单环碳环的或杂环环、7-12元双环碳环或杂环环、或螺环碳环连接基、包括结合在一个碳的两个杂环环或碳环-杂环环系统的螺环杂环环系统，其中所述螺环连接基的每个环包含4、5或6个环原子；其中Q₁和Q₂独立地为N、C或CR₄，其中R₄为H、OH、卤素或C_1-3烷基；每个Q₃为环氮、氧或硫或取代基R₁；每个R₁独立地为氢、卤素、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷基、卤代烷基、碳环基、杂环基、烯基、卤代烯基、炔基或卤代炔基；R₂和R₃独立地为氢、卤素、氰基、烷基、卤代烷基或碳环基；n为0、1、2或3；m为0、1、2、3或4；和q为0、1、2、3或4，条件是环A和环B不包含多于4个环杂原子，并且其中所述环可以是完全饱和的、部分饱和的或完全饱和的，条件是环A或环B的至少一个为表1中所示的L19、L20或L21之一或螺环碳环连接基、包括结合一个碳的两个杂环环或碳环-杂环环系统的螺环杂环环连接基，其中所述螺环连接基的每个环包含4、5或6个环原子。

在式(IA-1)的一个实施方案中，W为O。在另一个实施方案中，W为氧杂环丁烷基团。在另一个实施方案中，环B为任选取代的亚苯基。

在式(IA-1)或(IA-2)的在另一个实施方案中，环A为连接基L1、L2、L3、L8、L13、L14、L15、L16、L17、L18、L19、L20或L21。在另一个实施方案中，环A为L1、L13、L14或L15之一。在仍然另一个实施方案中，环A为L16、L17或L18。在仍然另一个实施方案中，环A为L19、L20或L21。在另一个实施方案中，环A为L4、L5、L6、L7、L9或L10。在另一个实施方案中，环B为L1、L13、L14或L15。在另一个实施方案中，环B为L19、L20或L21。

在另一个实施方案中，环A和环B各自独立地为L1、L2、L3、L8、L13、L14、L15、L16、L17、L18、L19、L20或L21之一。

在式(IA-1)的仍然另一个实施方案中，Y和/或Z为任选地被一个或多个下述基团取代的萘基：卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氨基、烷基或二烷基氨基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基。

在式(IA-1)的仍然另一个实施方案中，Y和/或Z独立地为苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其任选独立地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氨基、烷基-或二烷基氨基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基。

在式(IA-1)的另一个实施方案中，Y或Z之一为萘基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、苯基、羟基、羟烷基、氨基、烷基-或二烷基氨基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基，并且Y或Z的另一个为苯基、3-8元杂环基基团或5或6-元杂芳基基团，其任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、苯基、羟基、羟烷基、氨基、烷基-或二烷基氨基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基。

在式(IA-1)的仍然另一个实施方案中，Y或Z的一个为萘基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、苯基、羟基、羟烷基、氨基、烷基-或二烷基氨基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基，并且Y或Z的另一个为苯基或5-或6-元杂芳基基团，其任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、苯基、羟基、羟烷基、氨基、烷基-或二烷基氨基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基。

在另一个实施方案中，Y或Z的一个为萘基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其任选地被一个或多个氯、氟、溴、CF₃、OCF₃、SCF₃或SF₅取代；并且Y或Z的另一个为苯基，任选地被氰基、硝基、CF₃、SF₅、S(O)C_1-3烷基、S(O)₂-C_1-3烷基、S(O)C_1-3卤代烷基或S(O)₂C_1-3卤代烷基取代。

在另一个实施方案中，X₁为-NH-、-NHS(O)-、-S(O)-NH-、-NHSO₂-或-SO₂NH-。

在另一个实施方案中，X₁为键、-CH₂-或-CH₂CH₂-，其中每个-CH₂-或-CH₂CH₂-任选独立地被一个或多个卤素、烷基或卤代烷基基团取代。

在一个实施方案中，X₁为-NH-，其任选地被选自下述的取代基取代：羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、烯基羰基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、碳环基、杂环基、碳环基烷基和杂环基烷基，其中每个取代基团可以进一步独立地被羟基、羟烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或羧基(-COOH)取代。

在另一个实施方案中，X₁为-NH-，其任选地被选自下述的取代基取代：羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、烯基羰基、烷基和卤代烷基，其中每个取代基团可以进一步独立地被羟基、羟烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或羧基(-COOH)取代。

在一个实施方案中，X₁为N(CH₂)_qOR、N(CH₂)_qNR₂、N(CH₂)_qO(CH₂)_qOH、顺式-或反式-N(C＝O)-＝-COOR或N(C＝O)(CH₂)_qCOOR，其中R为氢或C₁-C₆-烷基且q为选自1、2、3或4的整数。

在一个实施方案中，X₈为-NH-、-NHS(O)-、-S(O)-NH-、-NHSO₂-或-SO₂NH-。

在另一个实施方案中，X₈为键、-CH₂-或-CH₂CH₂-，其中每个-CH₂-或-CH₂CH₂-任选地被一个或多个卤素、烷基或卤代烷基基团取代。

在仍然另一个实施方案中，X₈为-NH-，其任选地被选自下述的取代基取代：羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、烯基羰基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、碳环基、杂环基、碳环基烷基和杂环基烷基，其中每个取代基团可以进一步独立地被羟基、羟烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或羧基(-COOH)取代。

在仍然另一个实施方案中，X₈为-NH-，其任选地被选自下述的取代基取代：羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、烯基羰基、烷基和卤代烷基，其中每个取代基团可以进一步独立地被羟基、羟烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或羧基(-COOH)取代。

在一个实施方案中，X₈为N(CH₂)_qOR、N(CH₂)_qNR₂、N(CH₂)_qO(CH₂)_qOH、顺式-或反式-N(C＝O)-＝-COOR或N(C＝O)(CH₂)_qCOOR，其中R为氢或C₁-C₆-烷基且q为选自1、2、3或4的整数。

在另一个实施方案中，X₁为任选取代的-(CH₂)_n-或-C(O)-。在另一个实施方案中，X₈为-C(O)-或任选取代的-NH-或-(CH₂)_n-。在式(IA-1)的仍然另一个实施方案中，R₂和R₃为H。在另一个实施方案中，R₂和R₃的一个或两个为甲基。在式(IA-1)的仍然另一个实施方案中，n为1或2。

在式(IA-1)的另一个实施方案中，X₆为-O-、-NH-其可以任选地被烷基或卤代烷基取代；-S-、-S(O)-或-S(O)₂-。

在式(IA-1)的仍然另一个实施方案中，X₁为键、-C(O)-或-CH₂-；W为O，X₆为-O-，n为0、1或2，R₂和R₃都为H且m和q为0。

在式(IA-1)的一个实施方案中，Q₃为环氮且q为1。在另一个实施方案中，Q₃为环氮且q为2。在另一个实施方案中，Q₄为环氮且m为1。在仍然另一个实施方案中，Q₄为环氮且m为2。

在一个实施方案中，Q₂和Q₅为N。在另一个实施方案中，Q₅和Q₆为N且Q₁和Q₂都为C或CH。

在式(IA-1)的另一个实施方案中，Y和Z独立地为苯基、萘基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其各自任选独立地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、苯基、羟基、C_1-3羟烷基、氨基、C_1-3烷基-或C_1-3二烷基氨基、C_1-3烷氧基、C_1-3卤代烷氧基，C_1-3烷硫基、卤代硫基、C_1-3卤代烷硫基、C_1-3烷基亚磺酰基、C_1-3卤代烷基亚磺酰基、C_1-3烷基磺酰基或C_1-3卤代烷基磺酰基，条件是Y和Z的至少一个为双环环；

环A为表1所示的L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、L10、L13、L14、L15、L16、L17、L18、L19、L20或L21之一；

X₁为键、-C(O)-、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)、-O-CH₂-、-NHCH₂-、-S-CH₂-、-S(O)-CH₂-、-CH₂-S(O)-、-S(O)₂-CH₂-和-CH₂-S(O)₂，其中-(CH₂)_n-、-O-CH₂-、-NHCH₂-、-S-CH₂-、-S(O)-CH₂-、-CH₂-S(O)-、-S(O)₂-CH₂-和-CH₂-S(O)₂-各自任选独立地被氧代(＝O)或一个或多个卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环烷基或芳基基团取代；

W为O、S或氧杂环丁烷基团；

R₂和R₃独立地为H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基；

X₆为键、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)、-O-、-NH-、-C(O)-NH-和-NH-C(O)-，其中-(CH₂)_n-基团中的-CH₂-、-NH-、-C(O)-NH-和-NH-C(O)-任选独立地被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：卤素、羟基、C_1-3羟基烷基、氨基、C_1-3烷基氨基、C_1-3二烷基氨基、C_1-3氨基烷基、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基；

Q₁和Q₂各自独立地为C-H或N；

Q₃为C-H或环氮；

n为0、1、2或3；且q为0、1或2。

在式(IA-1)的另一个实施方案中，环A为L19、L20或L21之一；环B为任选取代的亚环己基或亚苯基，Y和/或Z独立地为苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其各自任选独立地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氨基、烷基-或二烷基氨基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基，条件是Y或Z的至少一个为双环环；X₁为键、-C(O)-或-CH₂-；W为O或氧杂环丁烷基团，X₆为-O-，n为0、1或2，R₂和R₃为H，m和q为0，且X₈为-NH-、-C(O)-、-CH₂-、-CF₂-、-CH(CH₃)-或-C(CH₃)₂-。

在式(IA-1)的另一个实施方案中，环A为任选取代的亚环己基或亚苯基，环B为L19、L20或L21之一；Y和/或Z独立地为苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其各自任选独立地被一个或多个下述基团取代的萘基：卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氨基、烷基或二烷基氨基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基，条件是Y或Z的至少一个为双环环；X₁为键、-C(O)-或-CH₂-；W为O或氧杂环丁烷基团，X₆为-O-，n为0、1或2，R₂和R₃为H，m和q为0，且X₈为-NH-、-C(O)-、-CH₂-、-CF₂-、-CH(CH₃)-或-C(CH₃)₂-。

在式(IA-1)的在另一个实施方案中，环A和环B各自独立地为L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、L10、L13、L14、L15、L16、L17、L18、L19、L20或L21之一；Y和/或Z独立地为苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其各自任选独立地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氨基、烷基-或二烷基氨基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基，条件是Y或Z的至少一个为双环环；X₁为键、-C(O)-或-CH₂-；W为O或氧杂环丁烷基团，X₆为-O-，n为0、1或2，R₂和R₃为H，m和q为0，且X₈为-NH-、-C(O)-、-CH₂-、-CF₂-、-CH(CH₃)-或-C(CH₃)₂-。

在式(IA-1)的另一个实施方案中，环A为L19、L20或L21之一；环B为任选取代的双基吡啶环连接基，其中Q₃为环氮，Q₁和Q₂为C且q为1，Y和/或Z独立地为苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其各自任选独立地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氨基、烷基-或二烷基氨基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基，条件是Y或Z的至少一个为双环环；X₁为键、-C(O)-或-CH₂-；W为O或氧杂环丁烷基团，X₆为-O-，n为0、1或2，R₂和R₃为H，m为0且X₈为-NH-、-C(O)-、-CH₂-、-CF₂-、-CH(CH₃)-或-C(CH₃)₂-。

在式(IA-1)的另一个实施方案中，环A为任选取代的双基吡啶环连接基，其中Q₄为环氮，Q₅和Q₆为C且m为1，环B为L19、L20或L21之一；Y和/或Z独立地为苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其各自任选独立地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氨基、烷基-或二烷基氨基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基，条件是Y或Z的至少一个为双环环；X₁为键、-C(O)-或-CH₂-；W为O或氧杂环丁烷基团，X₆为-O-，n为0、1或2，R₂和R₃为H，q为0，且X₈为-NH-、-C(O)-、-CH₂-、-CF₂-、-CH(CH₃)-或-C(CH₃)₂-。

在式(IA-1)的另一个实施方案中，环A为L19、L20或L21；环B为任选取代的亚环己基或亚苯基，Y和/或Z独立地为苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其各自任选独立地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氨基、烷基-或二烷基氨基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基，条件是Y或Z的一个为双环环；X₁为键、-C(O)-或-CH₂-；W为O，X₆为-O-，n为1或2，R₂和R₃为H，m和q为0，且X₈为-NH-、-C(O)-、-CH₂-、-CF₂-、-CH(CH₃)-或-C(CH₃)₂-。

在式(IA-1)的另一个实施方案中，环A为任选取代的亚环己基或亚苯基，且环B为L19、L20或L21；Y和/或Z独立地为苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其各自任选独立地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氨基、烷基-或二烷基氨基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基，条件是Y或Z的一个为双环环；X₁为键、-C(O)-或-CH₂-；W为O，X₆为-O-，n为1或2，R₂和R₃为H，m和q为0，且X₈为-NH-、-C(O)-、-CH₂-、-CF₂-、-CH(CH₃)-或-C(CH₃)₂-。

在式(IA-1)的另一个实施方案中，环A为L19、L20或L21；环B为任选取代的亚环己基或亚苯基，Y和/或Z独立地为苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其各自任选独立地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氨基、烷基-或二烷基氨基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基，条件是Y或Z的一个为双环环；X₁为NH-，任选地被选自下述的取代基取代：羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、烯基羰基、烷基和卤代烷基，其中每个取代基可以进一步被羟基、羟烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或羧基(-COOH)取代；W为O，X₆为-O-，n为1或2，R₂和R₃为H，m和q为0，且X₈为键。

在式(IA-1)的另一个实施方案中，环A为L19、L20或L21；环B为任选取代的亚环己基或亚苯基，Y和/或Z独立地为苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其各自任选独立地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氨基、烷基-或二烷基氨基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基，条件是Y或Z的一个为双环环；X₁为键；W为O，X₆为-O-，n为1或2，R₂和R₃为H，m和q为0，且X₈为NH-，任选地被选自下述的取代基取代：羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、烯基羰基、烷基和卤代烷基，其中每个取代基可以进一步独立地被羟基、羟烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或羧基(-COOH)取代。

在式(IA-1)的另一个实施方案中，环A为L19、L20或L21，环B为任选取代的亚环己基或亚苯基，Y和/或Z独立地为苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其各自任选独立地被一个或多个下述基团取代的萘基：卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氨基、烷基或二烷基氨基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基，条件是Y或Z的一个为双环环；X₁为NH-，其中氢任选地被选自下述的取代基取代：羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、烯基羰基、烷基和卤代烷基，其中每个取代基可以进一步独立地被羟基、羟烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或羧基(-COOH)取代；W为O，X₆为-O-，n为1或2，R₂和R₃为H，m和q为0且X₈为-NH-，其中氢任选地被选自下述的取代基取代：羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、烯基羰基、烷基和卤代烷基，其中每个取代基可以进一步独立地被羟基、羟烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或羧基(-COOH)取代。

在式(IA-1)的另一个实施方案中，环A和环B各自独立地为L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L13、L14、L15、L16、L17、L18、L19、L20或L21之一；Y和/或Z独立地为苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其各自任选独立地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氨基、烷基-或二烷基氨基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基，条件是Y或Z的一个为双环环；X₁为-NH-，其中氢任选地被选自下述的取代基取代：羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、烯基羰基、烷基和卤代烷基，其中每个取代基可以进一步独立地被羟基、羟烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或羧基(-COOH)取代；W为O，X₆为-O-，n为1或2，R₂和R₃为H，m和q为0，且X₈为键。

在式(IA-1)的另一个实施方案中，环A和环B各自独立地为L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L13、L14、L15、L16、L17、L18、L19、L20或L21之一；Y和/或Z独立地为苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其各自任选独立地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氨基、烷基-或二烷基氨基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基，条件是Y或Z的一个为双环环；X₁为键；W为O，X₆为-O-，n为1或2，R₂和R₃为H，m和q为0，且X₈为-NH-，其中氢任选地被选自下述的取代基取代：羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、烯基羰基、烷基和卤代烷基，其中每个取代基可以进一步独立地被羟基、羟烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或羧基(-COOH)取代。

在式(IA-1)的另一个实施方案中，环A为任选取代的亚环己基或亚苯基；环B为L19、L20或L21；Y和/或Z独立地为苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其各自任选独立地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氨基、烷基-或二烷基氨基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基，条件是Y或Z的一个为双环环；X₁为-NH-，其中氢任选地被选自下述的取代基取代：羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、烯基羰基、烷基和卤代烷基，其中每个取代基可以进一步独立地被羟基、羟烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或羧基(-COOH)取代；W为O，X₆为-O-，n为1或2，R₂和R₃为H，m和q为0，且X₈为键。

在式(IA-1)的另一个实施方案中，环A为任选取代的亚环己基或亚苯基；环B为L19、L20或L21；Y和/或Z独立地为苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其各自任选独立地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氨基、烷基-或二烷基氨基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基，条件是Y或Z的一个为双环环；X₁为键；W为O，X₆为-O-，n为1或2，R₂和R₃为H，m和q为0，且X₈为-NH-，其中氢任选地被选自下述的取代基取代：羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、烯基羰基、烷基和卤代烷基，其中每个取代基可以进一步独立地被羟基、羟烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或羧基(-COOH)取代。

在式(IA-1)的另一个实施方案中，Y或Z的一个为萘基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其任选地被一个或多个氯、氟、溴、CF₃、OCF₃、SCF₃或SF₅取代；且Y或Z的另一个为任选地被氰基、硝基、CF₃、SF₅、S(O)C_1-3烷基、S(O)₂-C_1-3烷基、S(O)C_1-3卤代烷基或S(O)₂C_1-3卤代烷基取代的苯基；

环A为L19、L20或L21的一个；

环B为反式-亚环己基或亚苯基；

W为O；

X₆为键、-O-、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)或-NH-；

X₈为键、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)、-O-或-NH-,其中-(CH₂)n-中的CH₂和-NH-各自任选独立地被一个或两个选自下述的基团取代：卤素、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、羟基-C_1-3烷基、C_1-3烷氧基-C_1-3烷基、氨基-C_1-3烷基、C_1-3烷基氨基-C_1-3烷基、C_1-3二烷基氨基-C_1-3烷基、C_1-3烷氧基羰基、C_1-3烷基羰基和C_2-4烯基羰基，其各自可以进一步被羟基、羟基-C_1-3烷基、氨基、C_1-3烷基氨基、C_1-3二烷基氨基或羧基(-COOH)取代；

R₂和R₃为H；n为1或2；且m和q为0。

X₁为键、-C(O)-、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)或-NH-，其中-(CH₂)_n-中的CH₂和-NH-各自任选独立地被一个或两个选自下述的基团取代：卤素、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、羟基-C_1-3烷基、C_1-3烷氧基-C_1-3烷基、氨基-C_1-3烷基、C_1-3烷基氨基-C_1-3烷基、C_1-3二烷基氨基-C_1-3烷基、C_1-3烷氧基羰基、C_1-3烷基羰基和C_2-4烯基羰基，其各自可以进一步被羟基、羟基-C_1-3烷基、氨基、C_1-3烷基氨基、C_1-3二烷基氨基或羧基(-COOH)取代；

环A为反式-亚环己基或亚苯基；

环B为L19、L20或L21的一个；

W为O；

X₆为键、-O-、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)或-NH-；

X₈为键、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)、-O-或-NH-，其中-(CH₂)_n-中的CH₂和-NH-各自任选独立地被一个或两个选自下述的基团取代：卤素、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、羟基-C_1-3烷基、C_1-3烷氧基-C_1-3烷基、氨基-C_1-3烷基、C_1-3烷基氨基-C_1-3烷基、C_1-3二烷基氨基-C_1-3烷基、C_1-3烷氧基羰基、C_1-3烷基羰基和C_2-4烯基羰基，其各自可以进一步被羟基、羟基-C_1-3烷基、氨基、C_1-3烷基氨基、C_1-3二烷基氨基或羧基(-COOH)取代；

R₂和R₃为H；n为1或2；且m和q为0。

在式(IA-1)的仍然另一个实施方案中，Y或Z的一个为萘基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其任选地被一个或多个氯、氟、溴、CF₃、OCF₃、SCF₃或SF₅取代；且Y或Z的另一个为任选地被氰基、硝基、CF₃、SF₅、S(O)C_1-3烷基、S(O)₂-C_1-3烷基、S(O)C_1-3卤代烷基或S(O)₂C_1-3卤代烷基取代的苯基；

X₁为键、-C(O)-、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)或-NH-，其中-(CH₂)_n-中的CH₂和-NH-各自任选独立地被一个或两个选自下述的基团取代：卤素、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、羟基-C_1-3烷基、C_1-3烷氧基-C_1-3烷基、氨基-C_1-3烷基、C_1-3烷基氨基-C_1-3烷基、C_1-3二烷基氨基-C_1-3烷基、C_1-3烷氧基羰基、C_1-3烷基羰基和C_2-4烯基羰基，其各自可以进一步独立地被羟基、羟基-C_1-3烷基、氨基、C_1-3烷基氨基、C_1-3二烷基氨基或羧基(-COOH)取代；

环A和环B各自独立地为L1、L2、L3、L4、L5、L13、L14、L15、L16、L17、L18、L19、L20或L21之一；

W为O；

X₆为键、-O-、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)或-NH-；

X₈为键、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)、-O-或-NH-，其中-(CH₂)_n-中的CH₂和-NH-各自任选独立地被一个或两个选自下述的基团取代：卤素、C_1-3烷基，C_1-3卤代烷基、羟基-C_1-3烷基、C_1-3烷氧基-C_1-3烷基、氨基-C_1-3烷基、C_1-3烷基氨基-C_1-3烷基、C_1-3二烷基氨基-C_1-3烷基、C_1-3烷氧基羰基、C_1-3烷基羰基和C_2-4烯基羰基，其各自可以进一步独立地被羟基、羟基-C_1-3烷基、氨基、C_1-3烷基氨基、C_1-3二烷基氨基或羧基(-COOH)取代；

R₂和R₃为H；n为1或2；且m和q为0。

在其它实施方案中，本发明提供下表2所示式(IA-1)的化合物，其中W为O；R₂和R₃为H；n为1且变量Y、X₁、X₆、X₈、Z及环A和环B(其包括变量Q₁、Q₂、Q₃、Q₄、Q₅、Q₆、m和q)描述为∶

表2∶式(IA-1)的化合物，其中W为O；R₂和R₃为H；n为1；且B代表键。

本发明提供(IA-2)的化合物，其中环A或环B的至少一个为L19、L20或L21或螺环碳环连接基、包括结合在一个碳的两个杂环环或碳环-杂环环系统的杂环环连接基，其中所述螺环连接基的每个环包含4、5或6个环原子。

在式(IA-2)的一个实施方案中，W为O。在另一个实施方案中，W为氧杂环丁烷基团。

在式(IA-2)的在另一个实施方案中，环A为连接基L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、L10、L13、L14、L15、L16、L17、L18、L19、L20或L21之一。在另一个实施方案中，环A为L1、L2、L3、L8、L13、L14、L15、L16、L17、L18、L19、L20或L21之一。在另一个实施方案中，环A为L1、L13、L14或L15。在仍然另一个实施方案中，环A为L16、L17、L18、L19、L20或L21。在仍然另一个实施方案中，环A为L19、L20或L21。

在式(IA-2)的在另一个实施方案中，环B为连接基L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、L10、L13、L14、L15、L16、L17、L18、L19、L20或L21之一。在另一个实施方案中，环B为L1、L2、L3、L8、L13、L14、L15、L16、L17、L18、L19、L20或L21之一。在另一个实施方案中，环B为L1、L13、L14或L15。在仍然另一个实施方案中，环B为L16、L17、L18、L19、L20或L21。在另一个实施方案中，环B为L19、L20或L21。

在式(IA-2)的仍然另一个实施方案中，Y和/或Z为独立地被一个或多个下述基团取代的萘基：卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氨基、烷基或二烷基氨基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基。

在式(IA-2)的仍然另一个实施方案中，Y和/或Z独立地为苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其各自任选独立地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氨基、烷基-或二烷基氨基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基。

在式(IA-2)的另一个实施方案中，Y或Z的一个为萘基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、苯基、羟基、羟烷基、氨基、烷基-或二烷基氨基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基，并且Y或Z的另一个为苯基、3-7元杂环基基团或5或6-元杂芳基基团，其任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、苯基、羟基、羟烷基、氨基、烷基-或二烷基氨基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基。

在式(IA-2)的仍然另一个实施方案中，Y或Z之一为萘基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、苯基、羟基、羟烷基、氨基、烷基-或二烷基氨基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基，并且Y或Z中另一个为苯基或5-或6-元杂芳基基团，其任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、苯基、羟基、羟烷基、氨基、烷基或二烷基氨基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基。

在另一个实施方案中，Y或Z的一个为萘基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其任选地被一个或多个下述基团取代：氯、氟、溴、CF₃、OCF₃、SCF₃或SF₅；且Y或Z的另一个为任选地被氰基、硝基、CF₃、SF₅、S(O)C_1-3烷基、S(O)₂-C_1-3烷基、S(O)C_1-3卤代烷基或S(O)₂C_1-3卤代烷基取代的苯基；

在式(IA-2)的另一个实施方案中，Y和Z独立地为苯基、萘基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基和苯并噻唑基，其各自任选独立地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、苯基、羟基、C_1-3羟烷基、氨基、C_1-3烷基-或C_1-3二烷基氨基、C_1-3烷氧基、C_1-3卤代烷氧基，C_1-3烷硫基、C_1-3卤代烷硫基、C_1-3烷基亚磺酰基、C_1-3卤代烷基亚磺酰基、C_1-3烷基磺酰基、C_1-3卤代烷基磺酰基或SF₅，条件是Y和Z的至少一个为双环环；

环A为连接基L1、L2、L3、L4、L5、L6、L7、L8、L9、L10、L13、L14、L15、L16、L17、L18、L19、L20或L21之一；

X₁为键、-C(O)-、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)、-O-CH₂-、-NHCH₂-、-S-CH₂-、-S(O)-CH₂-、-CH₂-S(O)-、-S(O)₂-CH₂-、-CH₂-S(O)₂-和-NH-，其中-(CH₂)_n-、-O-CH₂-、-NHCH₂-、-S-CH₂-、-S(O)-CH₂-、-CH₂-S(O)-、-S(O)₂-CH₂-、-CH₂-S(O)₂-各自任选独立地被氧代(＝O)或一个或多个下述基团取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环烷基或芳基基团，且-NH-任选地被下述基团取代：羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、烯基羰基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、碳环基、杂环基、碳环基烷基和杂环基烷基，其中-NH-上的每个取代基可以进一步独立地被羟基、羟烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或羧基(-COOH)基团取代；

W为O、S或氧杂环丁烷基团；

R₂和R₃独立地为H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基；

X₈为键、-(CH₂)_n(其中n为1至3)、-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-NHS(O)-、-S(O)-NH-、-NHSO₂-、-SO₂NH-或-NH-，其中-(CH₂)_n-中的CH₂、-NHS(O)-、-S(O)-NH-、-NHSO₂-、-SO₂NH或-NH-各自任选独立地被一个或两个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、烯基羰基、烷基、卤代烷基和烷氧基烷基；n为0、1、2或3；且m和q独立地为0、1、2、3或4。

在一个实施方案中，X₁为-NH-，其中氢任选地被选自下述的取代基取代：羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、烯基羰基、烷基、卤代烷基，其中每个取代基可以进一步被羟基、羟烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或羧基(-COOH)取代。

在一个实施方案中，X₁为N(CH₂)_qOR、N(CH₂)_qNR₂、N(CH₂)_qO(CH₂)_qOH、顺式-或反式-N(C＝O)-＝-COOR、N(C＝O)(CH₂)_qCOOR，其中R为氢或C₁-C₆-烷基且q为选自1、2、3或4的整数。

在一个实施方案中，X₈为-NH-，其中氢任选地被选自下述的取代基取代：羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、烯基羰基、烷基、卤代烷基，其中每个取代基可以进一步独立地被羟基、羟烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或羧基(-COOH)基团取代。

在另一个实施方案中，X₈为N(CH₂)_qOR、N(CH₂)_qNR₂、N(CH₂)_qO(CH₂)_qOH、顺式-或反式-N(C＝O)-＝-COOR、N(C＝O)(CH₂)_qCOOR，其中R为氢或C₁-C₆-烷基且q为选自1、2、3或4的整数。

在另一个实施方案中，X₁为任选取代的-(CH₂)_n-或-C(O)-。在另一个实施方案中，X₈为-C(O)-或任选取代的-NH-或-(CH₂)_n-。在式(IA-2)的仍然另一个实施方案中，R₂和R₃为H。在式(IA-2)的仍然另一个实施方案中，n为1或2。在式(IA-2)的仍然另一个实施方案中，X₁为键、-C(O)-或-CH₂-；W为O，n为1或2，R₂和R₃都为H且m和q为0。

在式(IA-2)的另一个实施方案中，Y和/或Z独立地为萘基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其各自任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氨基、烷基-或二烷基氨基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基；X₁为键、-C(O)-或-CH₂-；W为O，n为1或2，R₂和R₃为H，m和q为0，且X₈为-NH-、-C(O)-、-CH₂-、-CF₂-、-CH(CH₃)-或-C(CH₃)₂-。

在其它实施方案中，本发明提供下表3中式(IA-2)的化合物，其中Y、X₁、R₂、R₃、n、W、X₈、Z及环A和环B(其包括变量Q₁、Q₂、Q₃、Q₄、Q₅、Q₆、m和q)：

表3∶式(IA-2)的化合物

在本发明的另一个方面，式(I)的化合物具有如下所示结构(IB)：

其中变量Y、X₈和Z为如对于式(I)定义的，环B独立地为具有1至3个选自氧、硫和氮的杂原子的3-至8-元亚碳环基或亚杂环基环；包含1至4个选自氧、硫和氮的7-至12-元二环亚碳环基或亚杂环基环；包括结合在一个碳的两个杂环环或碳环-杂环环系统的螺环杂环环，其中所述螺环连接基的每个环包含4、5或6个环原子；或L1至L10或L13至L21的一个；和连接基为片段X₁-X₂-X₃-X₄-X₅-X₆-，其中X₁、X₂、X₃、X₄、X₅和X₆为如对于式(I)定义的。

在式(IB)的一个实施方案中，连接基片段X₁-X₂-X₃-X₄-X₅-X₆-中的变量X₄和/或X₅不存在。在式(IB)的另一个实施方案中，环B为如表1中定义的L19至L21中一个，其可以任选地被卤素、烷基或卤代烷基取代。在式(IB)的仍然另一个实施方案中，Y和/或Z为任选地被一个或多个下述基团取代的萘基：卤素、硝基、氰基、羟基、羟烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳硫基、芳基烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基亚磺酰基、芳基烷基磺酰基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基烷硫基、杂芳基烷基亚磺酰基或杂芳基烷基磺酰基。

在式(IB)的仍然另一个实施方案中，Y和/或Z独立地为苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其各自任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、羟基、羟烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳硫基、芳基烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基亚磺酰基、芳基烷基磺酰基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基烷硫基、杂芳基烷基亚磺酰基或杂芳基烷基磺酰基。

在式(IB)的另一个实施方案中，所述化合物具有如下所示的式(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)或(IB-4)的结构，其中所述环为L19、L20或L21或螺环碳环连接基、包括结合在一个碳的两个杂环环或碳环-杂环环系统的螺环杂环环连接基中的一个，其中所述螺环连接基的每个环包含4、5或6个环原子，其各自可以任选独立地被一个至四个独立地选自下述的R₁取代基取代：卤素、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基和卤代炔基。

其中Y、X₁、X₆、X₈和Z为如上对于式(I)定义的；W和W'各自独立地为O、S或氧杂环丁烷；Q₁和Q₂各自独立地为C-H或N；R和R'各自独立地为氢、烷基、卤代烷基或芳基烷基；R₂和R₃独立地为氢、卤素、氰基、烷基、卤代烷基或碳环基；n为0、1、2或3；其中所述环可以是完全饱和的、部分饱和的或完全饱和的。

在式(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)和(IB-4)的一个实施方案中，Y和/或Z为任选独立地被一个或多个下述基团取代的萘基：卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氨基、烷基-或二烷基氨基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基。在式(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)和(IB-4)的仍然另一个实施方案中，Y和/或Z为独立地为苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其各自任选独立地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氨基、烷基-或二烷基氨基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基。

在式(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)和(IB-4)的另一个实施方案中，Y或Z的一个为萘基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、苯基、羟基、羟烷基、氨基、烷基-或二烷基氨基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基，并且Y或Z的另一个为苯基、3-8元杂环基基团或5或6-元杂芳基基团，其任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、苯基、羟基、羟烷基、氨基、烷基-或二烷基氨基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基。

在式(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)和(IB-4)的仍然另一个实施方案中，Y或Z的一个为萘基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、苯基、羟基、羟烷基、氨基、烷基-或二烷基氨基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基，并且Y或Z的另一个为苯基或5-或6-元杂芳基基团，其任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、苯基、羟基、羟烷基、氨基、烷基-或二烷基氨基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基。

在另一个实施方案中，Y或Z的一个为萘基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其任选地被一个或多个氯、氟、溴、CF₃、OCF₃、SCF₃或SF₅取代，并且Y或Z的另一个为任选地被氰基、硝基、CF₃、SF₅、S(O)C_1-3烷基、S(O)₂-C_1-3烷基、S(O)C_1-3卤代烷基或S(O)₂C_1-3卤代烷基取代的苯基。

在式(IB-1)、(IB-2)、(IB-3)和(IB-4)的一个实施方案中，Q₁为N。在另一个实施方案中，Q₂为N。

在式(IB-1)的一个实施方案中，W为O。在另一个实施方案中，W为氧杂环丁烷基团。在仍然另一个实施方案中，所述环为任选取代的亚苯基基团。在仍然另一个实施方案中，X₆为-NH-，其中氢可以被烷基、卤代烷基或芳基烷基、-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-取代。在另一个实施方案中，X₆为-(CH₂)_n-任选地被卤素、烷基或卤代烷基取代。在式(IB-1)的仍然另一个实施方案中，R₂和R₃为H。在式(IB-1)的仍然另一个实施方案中，n为1或2。在式(IB-1)的另一个实施方案中，X₆为-O-或-NH-，其可以任选地被烷基或卤代烷基或芳基烷基取代。

在一个实施方案中，X₈为-NH-、-NHS(O)-、-S(O)-NH-、-NHSO₂-或-SO₂NH-。

在另一个实施方案中，X₈为键、-CH₂-或-CH₂CH₂-，其中-CH₂-或-CH₂CH₂-任选独立地被一个或多个卤素、烷基或卤代烷基基团取代。

在仍然另一个实施方案中，X₈为-NH-，其中氢任选地被选自下述的取代基取代：羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、烯基羰基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、碳环基、杂环基、碳环基烷基和杂环基烷基，其中每个取代基可以进一步独立地被羟基、羟烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或羧基(-COOH)取代。

在仍然另一个实施方案中，X₈为-NH-，其中氢任选地被选自下述的取代基取代：羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、烯基羰基、烷基和卤代烷基，其中每个取代基可以进一步独立地被羟基、羟烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或羧基(-COOH)取代。

在式(IB-1)的一个实施方案中，Y和Z独立地为苯基、萘基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其各自任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、SF₅、烷基、卤代烷基、苯基、羟基、羟烷基、氨基、烷基-或二烷基氨基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基，条件是Y和Z的至少一个为双环环；

W为O、S或氧杂环丁烷基团；

R₂和R₃独立地为H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基；

X₆为键、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)、-O-、-NH-、-C(O)-NH-和-NH-C(O)-，其中-(CH₂)_n-基团中的-CH₂-、-NH-、-C(O)-NH-和-NH-C(O)-各自任选独立地被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：卤素、羟基、羟烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基和卤代烷基；

X₈为键、-(CH₂)_n(其中n为1至3)、-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-NHS(O)-、-S(O)-NH-、-NHSO₂-、-SO₂NH-或-NH-，其中-(CH₂)_n-中的CH₂、-NHS(O)-、-S(O)-NH-、-NHSO₂-、-SO₂NH-或-NH-各自任选独立地被一个或两个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、烯基羰基、烷基、卤代烷基和烷氧基烷基，其中每个取代基可以进一步独立地被下述基团取代：羟基、羟烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或羧基(-COOH)；

所述环任选地被卤素、C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基取代；和

N为0、1、2或3。

在式(IB-1)的另一个实施方案中，Y和Z独立地为苯基、萘基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基和苯并噻唑基，其各自任选独立地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、SF₅、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、苯基、羟基、C_1-3羟烷基、氨基、C_1-3烷基-或C_1-3二烷基氨基、C_1-3烷氧基、C_1-3卤代烷氧基，C_1-3烷硫基、C_1-3卤代烷硫基、C_1-3烷基亚磺酰基、C_1-3卤代烷基亚磺酰基、C_1-3烷基磺酰基或C_1-3卤代烷基磺酰基，条件是Y和Z的至少一个为双环环；

W为O、S或氧杂环丁烷基团；

R₂和R₃独立地为H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基；

X₆为键、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)、-O-、-NH-、-C(O)-NH-和-NH-C(O)-，其中-(CH₂)_n-基团中的-CH₂-、-NH-、-C(O)-NH-和-NH-C(O)-各自任选独立地被一个或多个独立地选自下述的取代基取代：卤素、羟基、C_1-3羟基烷基、氨基、C_1-3烷基氨基、C_1-3二烷基氨基、C_1-3氨基烷基、C_1-3烷基和C_1-3卤代烷基；

X₈为键、-(CH₂)_n(其中n为1至3)、-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-NHS(O)-、-S(O)-NH-、-NHSO₂-、-SO₂NH-或-NH-，其中-(CH₂)_n-中的CH₂、-NHS(O)-、-S(O)-NH-、-NHSO₂-、-SO₂NH-或-NH-各自任选独立地被一个或两个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C_1-3烷基氨基、C_1-3二烷基氨基、C_1-3羟基烷基、C_1-3氨基烷基、C_1-3烷基氨基-C_1-3烷基、C_1-3二烷基氨基-C_1-3-烷基、C_1-3烷氧基羰基、C_1-3烷基羰基、C_2-4烯基羰基、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基和C_1-3烷氧基烷基，其中每个取代基可以进一步独立地被羟基、羟烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基或羧基(-COOH)取代；和

n为0、1、2或3。

在式(IB-1)的仍然另一个实施方案中，W为O，X₆为-O-，Y和/或Z独立地为苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其各自任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氨基、烷基-或二烷基氨基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基，条件是Y或Z的至少一个为双环环；n为1或2，且R₂和R₃为H。

在式(IB-1)的另一个实施方案中，Y或Z的一个为萘基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其任选地被一个或多个氯、氟、溴、CF₃、OCF₃、SCF₃或SF₅取代，并且Y或Z的另一个为苯基，任选地被氰基、硝基、CF₃、SF₅、S(O)C_1-3烷基、S(O)₂-C_1-3烷基、S(O)C_1-3卤代烷基或S(O)₂C_1-3卤代烷基取代；

所述环任选地被卤素、C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基取代；

W为O；X₆为键、-O-,-(CH₂)_n-(其中n为1至3)或-NH-；

X₈为键、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)、-O-或-NH-；

R₂和R₃为H；和

n为1或2。

在式(IB-1)的另一个实施方案中，Y或Z的一个为萘基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其任选地被一个或多个氯、氟、溴、CF₃、OCF₃、SCF₃或SF₅取代；并且Y或Z的另一个为任选地被氰基、硝基、CF₃、SF₅、S(O)C_1-3烷基、S(O)₂-C_1-3烷基、S(O)C_1-3卤代烷基或S(O)₂C_1-3卤代烷基取代的苯基；

所述环为任选地被卤素、C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基取代的L19；

W为O；X₆为键、-O-、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)或-NH-；

X₈为键、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)、-O-或-NH-；

R₂和R₃为H；和

n为1或2。

在式(IB-1)的另一个实施方案中，Y或Z的一个为萘基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其任选地被一个或多个氯、氟、溴、CF₃、OCF₃、SCF₃或SF₅取代，并且Y或Z的另一个为任选地被氰基、硝基、CF₃、SF₅、S(O)C_1-3烷基、S(O)₂-C_1-3烷基、S(O)C_1-3卤代烷基或S(O)₂C_1-3卤代烷基取代的苯基；

所述环为任选地被卤素、C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基取代的L20；

W为O；X₆为键、-O-、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)或-NH-；

X₈为键、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)、-O-或-NH-；

R₂和R₃为H；和

n为1或2。

所述环为任选地被卤素、C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基取代的L21；

W为O；X₆为键、-O-、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)或-NH-；

X₈为键、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)、-O-或-NH-；

R₂和R₃为H；和

n为1或2。

在式(IB-1)的另一个实施方案中，所述环为任选地被卤素、C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基取代的L19；W为O，Y和/或Z独立地为任选取代的萘基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，X₆为-O-，n为1或2，R₂和R₃为H；和X₈为-NH-、-C(O)-、-CH₂-、-CF₂-、-CH(CH₃)-或-C(CH₃)₂-。

在式(IB-1)的另一个实施方案中，所述环为L20，W为O，Y和/或Z独立地为任选取代的萘基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，X₆为-O-，n为1或2，R₂和R₃为H；和X₈为-NH-、-C(O)-、-CH₂-、-CF₂-、-CH(CH₃)-或-C(CH₃)₂-。

在式(IB-1)的另一个实施方案中，所述环为L21，W为O，Y和/或Z独立地为任选取代的萘基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，X₆为-O-，n为1或2，R₂和R₃为H；和X₈为-NH-、-C(O)-、-CH₂-、-CF₂-、-CH(CH₃)-或-C(CH₃)₂-。

在式(IB-2)的一个实施方案中，W为O。在另一个实施方案中，X₁为-O-、-S-或-NH-其中氢原子可以被烷基、卤代烷基或芳基烷基替代。在式(IB-2)的仍然另一个实施方案中，X₆为-NH-，其中所述氢可以被烷基、卤代烷基或芳基烷基替代；-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-。在另一个实施方案中，X₆为-(CH₂)_n-，任选地被卤素、烷基或卤代烷基取代。在式(IB-2)的仍然另一个实施方案中，R₂和R₃为H。在式(IB-2)的仍然另一个实施方案中，n为1或2。

在式(IB-2)的仍然另一个实施方案中，W为O，Y和/或Z独立地为苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其各自任选任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氨基、烷基-或二烷基氨基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基，条件是Y或Z的至少一个为双环环；X₆为-O-，X₁和X₈为-NH-，n为1或2，且R₂和R₃为H。

在式(IB-2)的另一个实施方案中，Y和Z独立地为苯基、萘基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其各自任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、苯基、羟基、羟烷基、氨基、烷基-或二烷基氨基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基或SF₅，条件是Y和Z的至少一个为双环环；

所述环为任选地被卤素、C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基取代的L19、L20或L21；

X₁为键、-C(O)-、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)、-O-CH₂-、-NH-、-NHCH₂-、-S-CH₂-、-S(O)-CH₂-、-CH₂-S(O)-、-S(O)₂-CH₂-和-CH₂-S(O)₂-，其中-(CH₂)_n-、-O-CH₂-、-NHCH₂-、-S-CH₂-、-S(O)-CH₂-、-CH₂-S(O)-、-S(O)₂-CH₂-和-CH₂-S(O)₂-各自任选独立地被氧代(＝O)或一个或多个下述基团取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环烷基或芳基基团，且-NH-任选地被选自下述的取代基取代：羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、烯基羰基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、碳环基、杂环基、碳环基烷基和杂环基烷基，其中每个取代基可以进一步独立地被羟基、羟基-C_1-3-烷基、氨基、C_1-3烷基氨基、C_1-3二烷基氨基或羧基(-COOH)取代；

W为O、S或氧杂环丁烷基团；

R₂和R₃独立地为H、卤素、烷基或卤代烷基；

在式(IB-2)的另一个实施方案中，Y和Z独立地为苯基、萘基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其各自任选独立地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、苯基、羟基、C_1-3羟烷基、氨基、C_1-3烷基-或C_1-3二烷基氨基、C_1-3烷氧基、C_1-3卤代烷氧基，C_1-3烷硫基、C_1-3卤代烷硫基、C_1-3烷基亚磺酰基、C_1-3卤代烷基亚磺酰基、C_1-3烷基磺酰基、C_1-3卤代烷基磺酰基或SF₅，条件是Y和Z的至少一个为双环环；

X₁为键、-C(O)-、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)、-O-CH₂-、-NH-、-NHCH₂-、-S-CH₂-、-S(O)-CH₂-、-CH₂-S(O)-、-S(O)₂-CH₂-和-CH₂-S(O)₂-，其中-(CH₂)_n-、-O-CH₂-、-NHCH₂-、-S-CH₂-、-S(O)-CH₂-、-CH₂-S(O)-、-S(O)₂-CH₂-和-CH₂-S(O)₂-各自任选独立地被氧代(＝O)或一个或多个卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环烷基或芳基基团取代，并且-NH-任选地被选自下述的取代基取代：羟基-C_1-3-烷基、烷氧基-C_1-3-烷基、氨基-C_1-3-烷基、C_1-3烷基氨基-C_1-3-烷基、C_1-3二烷基氨基-C_1-3-烷基、C_1-3烷氧基羰基、C_1-3烷基羰基、C_2-4烯基羰基、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、C_2-4烯基、C_2-4卤代烯基、C_2-4炔基、C_2-4卤代炔基、碳环基、杂环基、碳环基-C_1-3烷基和杂环基-C_1-3-烷基，其中每个取代基可以进一步独立地被羟基、羟基-C_1-3烷基、氨基、C_1-3烷基氨基、C_1-3二烷基氨基或羧基(-COOH)取代；

W为O、S或氧杂环丁烷基团；

R₂和R₃独立地为H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基；

X₈为键、-(CH₂)_n(其中n为1至3)、-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-NHS(O)-、-S(O)-NH-、-NHSO₂-、-SO₂NH-或-NH-，其中-(CH₂)_n-中的CH₂、-NHS(O)-、-S(O)-NH-、-NHSO₂-、-SO₂NH-或-NH-各自任选独立地被一个或两个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C_1-3烷基氨基、C_1-3二烷基氨基、C_1-3羟基烷基、C_1-3氨基烷基、C_1-3烷基氨基-C_1-3-烷基、C_1-3二烷基氨基-C_1-3-烷基、C_1-3烷氧基羰基、C_1-3烷基羰基、C_2-4烯基羰基、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基和C_1-3烷氧基烷基，其中每个取代基可以进一步独立地被羟基、羟基-C_1-3-烷基、氨基、C_1-3烷基氨基、C_1-3二烷基氨基或羧基(-COOH)取代；和n为0、1、2或3。

在式(IB-2)的另一个实施方案中，Y或Z的一个为萘基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其任选地被一个或多个氯、氟、溴、CF₃、OCF₃、SCF₃或SF₅取代；并且Y或Z的另一个为任选地被氰基、硝基、CF₃、SF₅、S(O)C_1-3烷基、S(O)₂-C_1-3烷基、S(O)C_1-3卤代烷基或S(O)₂C_1-3卤代烷基取代的苯基；

所述环为任选地被卤素、C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基取代的L19；

W为O；

X₆为键、-O-,-(CH₂)_n-(其中n为1至3)或-NH-；

X₈为键、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)、-O-或-NH-；

R₂和R₃为H；和n为1或2。

在式(IB-2)的另一个实施方案中，Y或Z的一个为萘基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其任选地被一个或多个氯、氟、溴、CF₃、OCF₃、SCF₃或SF₅取代；并且Y或Z的另一个为任选地被氰基、硝基、CF₃,SF₅、S(O)C_1-3烷基、S(O)₂-C_1-3烷基、S(O)C_1-3卤代烷基或S(O)₂C_1-3卤代烷基取代的苯基；

所述环为任选地被卤素、C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基取代的L20；

W为O；

X₆为键、-O-、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)或-NH-；

X₈为键、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)、-O-或-NH-；

R₂和R₃为H；和n为1或2。

所述环为任选地被卤素、C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基取代的L21；

W为O；

X₆为键、-O-、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)或-NH-；

X₈为键、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)、-O-或-NH-；

R₂和R₃为H；和n为1或2。

在式(IB-2)的另一个实施方案中，所述环为任选地被卤素、C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基取代的L19；W为O，Y和/或Z独立地为苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其各自任选任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氨基、烷基-或二烷基氨基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基，条件是Y或Z的一个为双环环；X₆为-O-，X₁为-NH-，n为1或2，R₂和R₃为H，和X₈为-NH-、-C(O)-、-CH₂-、-CF₂-、-CH(CH₃)-或-C(CH₃)₂-。

所述环为任选地被卤素、C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基取代的L19；

W为O；

X₆为键、-O-、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)或-NH-；

X₈为键、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)、-O-或-NH-；

R₂和R₃为H；和n为1或2。

在式(IB-2)的另一个实施方案中，Y或Z的一个为萘基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其任选地被一个或多个氯、氟、溴、CF₃、OCF₃、SCF₃或SF₅取代，并且Y或Z的另一个为任选地被氰基、硝基、CF₃、SF₅、S(O)C_1-3烷基、S(O)₂-C_1-3烷基、S(O)C_1-3卤代烷基或S(O)₂C_1-3卤代烷基取代的苯基；

所述环为任选地被卤素、C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基取代的L20；

W为O；

X₆为键、-O-、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)或-NH-；

X₈为键、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)、-O-或-NH-；

R₂和R₃为H；和n为1或2。

所述环为任选地被卤素、C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基取代的L21；

W为O；

X₆为键、-O-、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)或-NH-；

X₈为键、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)、-O-或-NH-；

R₂和R₃为H；和n为1或2。

在式(IB-2)的另一个实施方案中，所述环为L19、L20或L21，W为O，Y和/或独立地为苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其各自任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氨基、烷基-或二烷基氨基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基，条件是Y或Z中一个为双环环；X₆为-O-，X₁为-NH-，n为1或2，R₂和R₃为H，和X₈为-NH-、-C(O)-、-CH₂-、-CF₂-、-CH(CH₃)-或-C(CH₃)₂-。

在另一个实施方案中，本发明提供下表4中式(IB-1)和(IB-2)的化合物，其中Y、X₁、W、n、R₂、R₃、X₆、X₈和环(其包括变量Q₁和Q₂)为如表中所述。

表4∶式(IB-1)和(IB-2)的化合物。其中X₁为键的化合物对应于式(IB-1)。

在式(IB-3)的一个实施方案中，W和W'各自为O。在式(IB-3)的仍然另一个实施方案中，X₆为-NH-，其中氢可以被烷基、卤代烷基或芳基烷基、-O-、-S-、-S(O)、或-S(O)₂-替代。在另一个实施方案中，X₆为-(CH₂)_n-，任选地被卤素、烷基或卤代烷基取代。在式(IB-3)的另一个实施方案中，所述环为L19、L20或L21，任选地被一至四个独立地选自卤素、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基和卤代炔基的取代基取代。在式(IB-3)的仍然另一个实施方案中，R₂和R₃为H。在式(IB-3)的仍然另一个实施方案中，n为1或2。在式(IB-3)的另一个实施方案中，R和R'各自独立地为氢或烷基。

在式(IB-3)的另一个实施方案中，Y和Z独立地为苯基、萘基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其各自任选独立地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、SF₅、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、苯基、羟基、C_1-3羟烷基、氨基、C_1-3烷基或C_1-3二烷基氨基、C_1-3烷氧基、C_1-3卤代烷氧基、C_1-3烷硫基、C_1-3卤代烷硫基、C_1-3烷基亚磺酰基、C_1-3卤代烷基亚磺酰基、C_1-3烷基磺酰基或C_1-3卤代烷基磺酰基，条件是Y和Z的至少一个为双环环；

W和W'独立地为O、S或氧杂环丁烷基团；

R和R'独立地为H、C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基；

R₂和R₃独立地为H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基；

X₈为不存在或为键、-(CH₂)_n(其中n为1至3)、-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-NHS(O)-、-S(O)-NH-、-NHSO₂-、-SO₂NH-或-NH-，其中-(CH₂)n-中的CH₂、-NHS(O)-,-S(O)-NH-、-NHSO₂-、-SO₂NH-或-NH-各自任选独立地被一个或两个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C_1-3烷基氨基、C_1-3二烷基氨基、C_1-3羟基烷基、C_1-3氨基烷基、C_1-3烷基氨基-C_1-3-烷基、C_1-3二烷基氨基-C_1-3-烷基、C_1-3烷氧基羰基、C_1-3烷基羰基、C_2-4烯基羰基、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基和C_1-3烷氧基烷基，其中每个取代基可以进一步独立地被羟基、羟基-C_1-3-烷基、氨基、C_1-3烷基氨基、C_1-3二烷基氨基或羧基(-COOH)取代；和n为0、1、2或3。

在式(IB-3)的仍然另一个实施方案中，W和W'为O，X₆为-O-或-NH-，n为1或2，R₂和R₃为H，Y和/或Z独立地为苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其各自任选任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氨基、烷基-或二烷基氨基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基，条件是Y或Z的一个为双环环；

在式(IB-3)的另一个实施方案中，Y或Z的一个为萘基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其任选地被一个或多个氯、氟、溴、CF₃、OCF₃、SCF₃或SF₅取代，并且Y或Z的另一个为任选地被氰基、硝基、CF₃、SF₅、S(O)C_1-3烷基、S(O)₂-C_1-3烷基、S(O)C_1-3卤代烷基或S(O)₂C_1-3卤代烷基取代的苯基；

所述环为任选地被卤素、C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基取代的L19；

W和W'为O；

R和R'为H或C_1-3烷基；

X₆为键、-O-、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)或-NH-；

X₈为键、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)、-O-或-NH-，其中所述-NH-任选地被选自下述的取代基取代：羟基-C_1-3-烷基、C_1-3烷氧基-C_1-3-烷基、氨基-C_1-3-烷基、C_1-3烷基氨基-C_1-3-烷基、C_1-3二烷基氨基-C_1-3-烷基、C_1-3烷氧基羰基、C_1-3烷基羰基、C_2-4烯基羰基、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、C_2-4烯基、C_2-4卤代烯基、C_2-4炔基、C_2-4卤代炔基、碳环基、杂环基、碳环基-C_1-3烷基和杂环基-C_1-3-烷基，其中每个取代基可以进一步独立地被羟基、羟基-C_1-3-烷基、氨基、C_1-3烷基氨基、C_1-3二烷基氨基或羧基(-COOH)取代；

R₂和R₃为H；和n为1或2。

所述环为任选地被卤素、C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基取代的L20；

W和W'为O；

R和R'为H或C_1-3烷基；

X₆为键、-O-、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)或-NH-；

R₂和R₃为H；和n为1或2。

所述环为任选地被卤素、C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基取代的L21；

W和W'为O；

R和R'为H或C_1-3烷基；

X₆为键、-O-、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)或-NH-；

R₂和R₃为H；和n为1或2。

在式(IB-3)的另一个实施方案中，所述环为L19、L20或L21，任选地被卤素、C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基取代；W和W'为O，Y和/或Z独立地为任选取代的苯基、萘基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其中Y或Z的至少一个为双环环；X₆为-O-，n为1或2，R₂和R₃为H；R和R'为H或C_1-3烷基；和X₈为-NH-、-C(O)-、-CH₂-、-CF₂-、-CH(CH₃)-或-C(CH₃)₂-。

在式(IB-3)的另一个实施方案中，Y或Z的一个为萘基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其任选地被一个或多个氯、氟、溴、CF₃、OCF₃、SCF₃或SF₅取代，并且Y或Z的另一个为任选地被氰基、硝基、CF₃,SF₅、S(O)C_1-3烷基、S(O)₂-C_1-3烷基、S(O)C_1-3卤代烷基或S(O)₂C_1-3卤代烷基取代的苯基；

所述环为任选地被卤素、C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基取代的L19、L20或L21；

W和W'为O；

R和R'为H或C_1-3烷基；

X₆为键、-O-、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)或-NH-；

X₈为键、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)、-O-或-NH-，其中所述-NH-任选地被选自下述的取代基取代：羟基-C_1-3-烷基、烷氧基-C_1-3-烷基、氨基-C_1-3-烷基、C_1-3烷基氨基-C_1-3-烷基、C_1-3二烷基氨基-C_1-3-烷基、C_1-3烷氧基羰基、C_1-3烷基羰基、C_2-4烯基羰基、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、C_2-4烯基、C_2-4卤代烯基、C_2-4炔基、C_2-4卤代炔基、碳环基、杂环基、碳环基-C_1-3烷基和杂环基-C_1-3-烷基，其中每个取代基可以进一步独立地被羟基、羟基-C_1-3-烷基、氨基、C_1-3烷基氨基、C_1-3二烷基氨基或羧基(-COOH)取代；

R₂和R₃为H；和n为1或2。

在式(IB-3)的另一个实施方案中，所述环为L19、L20或L21，任选地被卤素、C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基取代；W和W'为O，Y和/或Z独立地为任选取代的苯基、萘基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其中Y或Z的至少一个为双环；X₆为-O-，n为1或2，R₂和R₃为H，和X₈为-NH-、-C(O)-、-CH₂-、-CF₂-、-CH(CH₃)-或-C(CH₃)₂-。

在式(IB-4)的一个实施方案中，W和W'各自为O。在另一个实施方案中，X₁为-O-、-S-或-NH-，其中所述氢可以被烷基、卤代烷基或芳基烷基替代。在另一个实施方案中，X₈为-O-、-S-或-NH-，其中氢原子可以被烷基、卤代烷基或芳基烷基替代。在式(IB-4)的仍然另一个实施方案中，X₆为-NH-，其中所述氢可以被烷基、卤代烷基或芳基烷基替代；-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-。在另一个实施方案中，X₆为-(CH₂)_n-，任选地被卤素、烷基或卤代烷基取代。在式(IB-4)的另一个实施方案中，所述环为L19。在仍然另一个实施方案中，所述环为L20或L21。在另一个实施方案中，X₁为-(CH₂)_n-，任选地被卤素、烷基或卤代烷基取代。

在式(IB-4)的仍然另一个实施方案中，R₂和R₃为H。在式(IB-4)的仍然另一个实施方案中，n为1或2。在式(IB-4)的另一个实施方案中，R和R'独立地为氢或烷基。在式(IB-4)的仍然另一个实施方案中，W和W'为O，Y和/或Z独立地为苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其各自任选任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氨基、烷基-或二烷基氨基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基，条件是Y或Z的一个为双环环；X₆为-O-或-NH-，n为1或2，且R₂和R₃为H。

在式(IB-4)的另一个实施方案中，Y和Z独立地为苯基、萘基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其各自任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、SF₅、烷基、卤代烷基、苯基、羟基、羟烷基、氨基、烷基-或二烷基氨基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基，条件是Y和Z的至少一个为双环环；

W和W'独立地为O、S或氧杂环丁烷基团；

所述环为任选地被卤素、C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基取代的L19、L20或L21；

R和R'独立地为H、烷基或卤代烷基；

X₁为键、-C(O)-、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)、-O-CH₂-、-NH-、-NHCH₂-、-S-CH₂-、-S(O)-CH₂-、-CH₂-S(O)-、-S(O)₂-CH₂-和-CH₂-S(O)₂-，其中-(CH₂)_n-、-O-CH₂-、-NHCH₂-、-S-CH₂-、-S(O)-CH₂-、-CH₂-S(O)-、-S(O)₂-CH₂-和-CH₂-S(O)₂-各自任选独立地被氧代(＝O)或一个或多个卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环烷基或芳基基团取代，并且所述-NH-任选地被选自下述的取代基取代：羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、烯基羰基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、碳环基、杂环基、碳环基烷基和杂环基烷基，其中每个取代基可以进一步独立地被羟基、羟基-C_1-3-烷基、氨基、C_1-3烷基氨基、C_1-3二烷基氨基或羧基(-COOH)取代；

R₂和R₃独立地为H、卤素、烷基或卤代烷基；

X₈为键、-(CH₂)_n(其中n为1至3)、-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-NHS(O)-、-S(O)-NH-、-NHSO₂-、-SO₂NH-或-NH-，其中-(CH₂)_n-中的CH₂、-NHS(O)-、-S(O)-NH-、-NHSO₂-、-SO₂NH-或-NH-各自任选独立地被一个或两个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、烯基羰基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、碳环基、杂环基、碳环基烷基和杂环基烷基，其中每个取代基可以进一步独立地被羟基、羟基-C_1-3-烷基、氨基、C_1-3烷基氨基、C_1-3二烷基氨基或羧基(-COOH)取代；和n为0、1、2或3。

在式(IB-4)的另一个实施方案中，Y和Z独立地为苯基、萘基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其各自任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、SF₅、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、苯基、羟基、C_1-3羟烷基、氨基、C_1-3烷基或C_1-3二烷基氨基、C_1-3烷氧基、C_1-3卤代烷氧基，C_1-3烷硫基、C_1-3卤代烷硫基、C_1-3烷基亚硫酰基、C_1-3卤代烷基亚磺酰基、C_1-3烷基磺酰基或C_1-3卤代烷基磺酰基，条件是Y和Z的至少一个为双环环；

W和W'独立地为O、S或氧杂环丁烷基团；

所述环为任选地被卤素、C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基取代的L19、L20或L21；

R和R'独立地为H、C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基；

R₂和R₃独立地为H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基；

X₁为键、-C(O)-、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)、-O-CH₂-、-NH-、-NHCH₂-、-S-CH₂-、-S(O)-CH₂-、-CH₂-S(O)-、-S(O)₂-CH₂-和-CH₂-S(O)₂-，其中-(CH₂)_n-、-O-CH₂-、-NHCH₂-、-S-CH₂-、-S(O)-CH₂-、-CH₂-S(O)-、-S(O)₂-CH₂-和-CH₂-S(O)₂-各自任选独立地被氧代(＝O)或一个或多个卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环烷基或芳基基团取代，并且所述-NH-任选地被选自下述的取代基取代：羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、烯基羰基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、碳环基、杂环基、碳环基烷基和杂环基烷基，其中每个取代基可以进一步独立地被羟基、羟基-C_1-3-烷基、氨基、C_1-3烷基氨基、C_1-3二烷基氨基或羧基(-COOH)取代；

X₈为键、-(CH₂)_n(其中n为1至3)、-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-NHS(O)-、-S(O)-NH-、-NHSO₂-、-SO₂NH-或-NH-，其中-(CH₂)_n-中的CH₂、-NHS(O)-、-S(O)-NH-、-NHSO₂-、-SO₂NH-或-NH-各自任选独立地被一个或两个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C_1-3烷基氨基、C_1-3二烷基氨基、C_1-3羟烷基，C_1-3烷氧基烷基、C_1-3氨基烷基、C_1-3烷基氨基-C_1-3-烷基、C_1-3二烷基氨基-C_1-3-烷基、C_1-3烷氧基羰基、C_1-3烷基羰基，C_2-4烯基羰基、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、C_2-4烯基、C_2-4卤代烯基、C_2-4炔基、C_2-4卤代炔基、碳环基、杂环基、碳环基-C_1-3烷基和杂环基-C_1-3-烷基，其中每个取代基可以进一步独立地被羟基、羟基-C_1-3-烷基、氨基、C_1-3烷基氨基、C_1-3二烷基氨基或羧基(-COOH)取代；和n为0、1、2或3。

在式(IB-4)的另一个实施方案中，Y或Z的一个为萘基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其任选地被一个或多个氯、氟、溴、CF₃、OCF₃、SCF₃或SF₅取代，并且Y或Z的另一个为任选地被氰基、硝基、CF₃、SF₅、S(O)C_1-3烷基、S(O)₂-C_1-3烷基、S(O)C_1-3卤代烷基或S(O)₂C_1-3卤代烷基取代的苯基；

所述环为任选地被卤素、C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基取代的L19；

W和W'为O；

R和R'为H或C_1-3烷基；

X₆为键、-O-、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)或-NH-；

X₈为键、-C(O)-、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)、-O-CH₂-、-NH-、-NHCH₂-、-S-CH₂-、-S(O)-CH₂-、-CH₂-S(O)-、-S(O)₂-CH₂-和-CH₂-S(O)₂-，其中-(CH₂)_n-、-O-CH₂-、-NHCH₂-、-S-CH₂-、-S(O)-CH₂-、-CH₂-S(O)-、-S(O)₂-CH₂-和-CH₂-S(O)₂-各自任选独立地被氧代(＝O)或一个或多个下述基团取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环烷基或芳基基团，并且所述-NH-任选地被选自下述的取代基取代：羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、烯基羰基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、碳环基、杂环基、碳环基烷基和杂环基烷基，其中每个取代基可以进一步独立地被羟基、羟基-C_1-3-烷基、氨基、C_1-3烷基氨基、C_1-3二烷基氨基或羧基(-COOH)取代；

R₂和R₃为H；和n为1或2。

所述环为任选地被卤素、C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基取代的L20；

W和W'为O；

R和R'为H或C_1-3烷基；

X₁为键、-C(O)-、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)、-O-CH₂-、-NH-、-NHCH₂-、-S-CH₂-、-S(O)-CH₂-、-CH₂-S(O)-、-S(O)₂-CH₂-和-CH₂-S(O)₂-，其中-(CH₂)_n-、-O-CH₂-、-NHCH₂-、-S-CH₂-、-S(O)-CH₂-、-CH₂-S(O)-、-S(O)₂-CH₂-和-CH₂-S(O)₂-各自任选独立地被氧代(＝O)或一个或多个下述基团取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环烷基或芳基基团，并且所述-NH-任选地被选自下述的取代基取代：羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、烯基羰基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、碳环基、杂环基、碳环基烷基和杂环基烷基，其中每个取代基可以进一步独立地被羟基、羟基-C_1-3-烷基、氨基、C_1-3烷基氨基、C_1-3二烷基氨基或羧基(-COOH)取代；

X₆为键、-O-、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)或-NH-；

R₂和R₃为H；和n为1或2。

所述环为任选地被卤素、C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基取代的L21；

W和W'为O；

R和R'为H或C_1-3烷基；

X₁为键、-C(O)-、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)、-O-CH₂-、-NH-、-NHCH₂-、-S-CH₂-、-S(O)-CH₂-、-CH₂-S(O)-、-S(O)₂-CH₂-和-CH₂-S(O)₂-，其中-(CH₂)_n-、-O-CH₂-、-NHCH₂-、-S-CH₂-、-S(O)-CH₂-、-CH₂-S(O)-、-S(O)₂-CH₂-和-CH₂-S(O)₂-各自任选独立地被氧代(＝O)或一个或多个下述基团取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环烷基或芳基基团，并且所述-NH-任选地被选自下述的取代基取代：羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、烯基羰基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、碳环基、杂环基、碳环基烷基和杂环基烷基，其中每个取代基可以进一步独立地被羟基、羟基-C_1-3-烷基、氨基、C_1-3烷基氨基、C_1-3二烷基氨基或羧基(-COOH)取代；

X₆为键、-O-、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)或-NH-；

R₂和R₃为H；和n为1或2。

在式(IB-4)的仍然另一个实施方案中，所述环为L19至L21，W和W'为O，Y和/或Z独立地为苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其各自任选地与被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氨基、烷基-或二烷基氨基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基，条件是Y或Z的至少一个为双环环；X₁为-(CH₂)_n-(其中n为1或2)，任选地被卤素、烷基或卤代烷基取代；X₆为-O-，n为1或2；R₂和R₃为H；和X₈为-NH-、-C(O)-、-CH₂-、-CF₂-、-CH(CH₃)-或-C(CH₃)₂-。

所述环为L19；

W和W'为O；

R和R'为H或C_1-3烷基；

X₁为键、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)、-NH-，其中每个-(CH₂)_n-任选独立地被一个或多个下述基团取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环烷基或芳基基团，并且所述-NH-任选地被选自下述的取代基取代：羟基-C_1-3-烷基、烷氧基-C_1-3-烷基、氨基-C_1-3-烷基、C_1-3烷基氨基-C_1-3-烷基、C_1-3二烷基氨基-C_1-3-烷基、C_1-3烷氧基羰基、C_1-3烷基羰基、C_2-4烯基羰基、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、C_2-4烯基、C_2-4卤代烯基、C_2-4炔基、C_2-4卤代炔基、碳环基、杂环基、碳环基-C_1-3烷基和杂环基-C_1-3-烷基，其中每个取代基可以进一步独立地被羟基、羟基-C_1-3-烷基、氨基、C_1-3烷基氨基、C_1-3二烷基氨基或羧基(-COOH)取代；

X₆为键、-O-、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)或-NH-；

X₈为键、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)、O或-NH-，其中每个-(CH₂)_n-任选独立地被一个或多个下述基团取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环烷基或芳基基团，并且所述-NH-任选地被选自下述的取代基取代：羟基-C_1-3-烷基、烷氧基-C_1-3-烷基、氨基-C_1-3-烷基、C_1-3烷基氨基-C_1-3-烷基、C_1-3二烷基氨基-C_1-3-烷基、C_1-3烷氧基羰基、C_1-3烷基羰基、C_2-4烯基羰基、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、C_2-4烯基、C_2-4卤代烯基、C_2-4炔基、C_2-4卤代炔基、碳环基、杂环基、碳环基-C_1-3烷基和杂环基-C_1-3-烷基，其中每个取代基可以进一步独立地被羟基、羟基-C_1-3-烷基、氨基、C_1-3烷基氨基、C_1-3二烷基氨基或羧基(-COOH)取代；

R₂和R₃为H；和n为1或2。

所述环为L20；

W和W'为O；

R和R'为H或C_1-3烷基；

X₁为键、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)、-NH-，其中每个-(CH₂)_n-任选独立地被下述基团或被一个或多个下述基团取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环烷基或芳基基团，并且所述-NH-任选地被选自下述的取代基取代：羟基-C_1-3-烷基、烷氧基-C_1-3-烷基、氨基-C_1-3-烷基、C_1-3烷基氨基-C_1-3-烷基、C_1-3二烷基氨基-C_1-3-烷基、C_1-3烷氧基羰基、C_1-3烷基羰基、C_2-4烯基羰基、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、C_2-4烯基、C_2-4卤代烯基、C_2-4炔基、C_2-4卤代炔基、碳环基、杂环基、碳环基-C_1-3烷基和杂环基-C_1-3-烷基，其中每个取代基可以进一步独立地被羟基、羟基-C_1-3-烷基、氨基、C_1-3烷基氨基、C_1-3二烷基氨基或羧基(-COOH)取代；

X₆为键、-O-、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)或-NH-；

X₈为键、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)、O或-NH-，其中每个-(CH₂)_n-任选独立地被下述基团或被一个或多个下述基团取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环烷基或芳基基团，并且所述-NH-任选地被选自下述的取代基取代：羟基-C_1-3-烷基、烷氧基-C_1-3-烷基、氨基-C_1-3-烷基、C_1-3烷基氨基-C_1-3-烷基、C_1-3二烷基氨基-C_1-3-烷基、C_1-3烷氧基羰基、C_1-3烷基羰基、C_2-4烯基羰基、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、C_2-4烯基、C_2-4卤代烯基、C_2-4炔基、C_2-4卤代炔基、碳环基、杂环基、碳环基-C_1-3烷基和杂环基-C_1-3-烷基，其中每个取代基可以进一步独立地被羟基、羟基-C_1-3-烷基、氨基、C_1-3烷基氨基、C_1-3二烷基氨基或羧基(-COOH)取代；

R₂和R₃为H；和n为1或2。

所述环为L21；

W和W'为O；

R和R'为H或C_1-3烷基；

X₁为键、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)、-NH-，其中每个-(CH₂)_n-任选独立地被下述基团或一个或多个下述基团取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环烷基或芳基基团，并且所述-NH-任选地被选自下述的取代基取代：羟基-C_1-3-烷基、烷氧基-C_1-3-烷基、氨基-C_1-3-烷基、C_1-3烷基氨基-C_1-3-烷基、C_1-3二烷基氨基-C_1-3-烷基、C_1-3烷氧基羰基、C_1-3烷基羰基、C_2-4烯基羰基、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、C_2-4烯基、C_2-4卤代烯基、C_2-4炔基、C_2-4卤代炔基、碳环基、杂环基、碳环基-C_1-3烷基和杂环基-C_1-3-烷基，其中每个取代基可以进一步独立地被羟基、羟基-C_1-3-烷基、氨基、C_1-3烷基氨基、C_1-3二烷基氨基或羧基(-COOH)取代；

X₆为键、-O-、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)或-NH-；

R₂和R₃为H；和n为1或2。

在式(IB-4)的仍然另一个实施方案中，所述环为L19、L20或L21，W和W'为O，Y和/或Z独立地为苯基、萘基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其各自任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氨基、烷基-或二烷基氨基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基，条件是Y或Z中至少一个为双环环；X₁为-(CH₂)_n-(其中n为1或2)任选独立地被卤素、烷基或卤代烷基取代；X₆为-O-，n为1或2；R₂和R₃为H；和X₈为-NH-、-C(O)-、-CH₂-、-CF₂-、-CH(CH₃)-或-C(CH₃)₂-。

在另一个实施方案中，本发明提供下表5中式(IB-3)和(IB-4)的化合物，其中Y、X₁、R、R'、X₆、X₈、Z和所述环(包括变量Q₁和Q₂)描述在表中，且W、W'为O，R₂和R₃为H，和n为2。

表5∶式(IB-3)和(IB-4)的化合物，其中W和W'为O，R₂和R₃为H，n为2。其中X₁为键的化合物(B)相应于式(IB-3):

在本发明的另一个方面，式(I)的化合物具有如下所示结构(IC)：

其中变量Y、X₁和Z为如对于式(I)定义的，环A为L19、L20或L21或螺环碳环连接基、包括结合在一个碳的两个杂环环或碳环-杂环环系统的螺环杂环环连接基，其中所述螺环连接基的每个环包含4、5或6个环原子，其中L19、L20、L21或螺环环连接基各自任选独立地被一个或多个选自卤素、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基和卤代炔基的取代基取代；并且所述连接基为片段-X₃-X₄-X₅-X₆-X₇-X₈-，其中X₃、X₄、X₅、X₆、X₇和X₈为如对于式(I)定义的。

在式(IC)的一个实施方案中，Y和/或Z为任选地被一个或多个下述基团取代的萘基：卤素、硝基、氰基、羟基、羟烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳硫基、芳基烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基亚磺酰基、芳基烷基磺酰基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基烷硫基、杂芳基烷基亚磺酰基或杂芳基烷基磺酰基。

在式(IC)的另一个实施方案中，Y和/或Z独立地为苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其各自任选地与一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、羟基、羟烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、芳基、芳氧基、芳基烷氧基、芳硫基、芳基烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳基烷基亚磺酰基、芳基烷基磺酰基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基硫基、杂芳基亚磺酰基、杂芳基磺酰基、杂芳基烷硫基、杂芳基烷基亚磺酰基或杂芳基烷基磺酰基。

在式(IC)的另一个实施方案中，Y或Z的一个为萘基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、苯基、羟基、羟烷基、氨基、烷基-或二烷基氨基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基，并且Y或Z的另一个为苯基、3-7元杂环基基团或5或6-元杂芳基基团，其任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、苯基、羟基、羟烷基、氨基、烷基-或二烷基氨基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基。

在式(IC)的仍然另一个实施方案中，Y或Z的一个为萘基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、苯基、羟基、羟烷基、氨基、烷基-或二烷基氨基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基，并且Y或Z的另一个为苯基或5-或6-元杂芳基基团，其任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、苯基、羟基、羟烷基、氨基、烷基-或二烷基氨基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基。

在另一个实施方案中，Y或Z的一个为萘基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其任选地被一个或多个下述基团取代：氯、氟、溴、CF₃、OCF₃、SCF₃、卤代硫基，并且Y或Z的另一个为任选地被氰基、硝基、CF₃、S(O)C_1-3烷基、S(O)₂-C_1-3烷基、S(O)C_1-3卤代烷基或S(O)₂C_1-3卤代烷基取代的苯基；

在式(IC)的一个实施方案中，所述环A为L19。在另一个实施方案中，所述环A为L20。在仍然另一个实施方案中，所述环A为如上表1所示的L21。在另一个实施方案中，环A为螺环碳环连接基、包括结合在一个碳的两个杂环环或碳环-杂环环系统的螺环杂环环连接基，其中所述螺环连接基的每个环包含4、5或6个环原子。

在式(IC)的一个实施方案中，所述化合物具有如下所示的结构(IC-1)：

其中Y、X₈和Z为如对于上述式(I)定义的；环A为L19、L20或L21或螺环碳环连接基、包括结合在一个碳的两个杂环环或碳环-杂环环系统的螺环杂环环连接基，其中所述螺环连接基的每个环包含4、5或6个环原子，其中L19、L20、L21或所述螺环环连接基各自任选独立地被一至四个选自下述的取代基取代：卤素、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基和卤代炔基；Q₅和Q₆独立地为N或CH；X₁为键、-C(O)-、-C(S)-、-NH-、-S(O)-、-S(O)₂-、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)、-O-CH₂-、-NHCH₂-、-S-CH₂-、-S(O)-CH₂-、-CH₂-S(O)-、-S(O)₂-CH₂-或-CH₂-S(O)₂-，其中-NH-、-(CH₂)_n-、-O-CH₂-、-NHCH₂-、-S-CH₂-、-S(O)-CH₂-、-CH₂-S(O)-、-S(O)₂-CH₂-和-CH₂-S(O)₂-各自任选独立地被氧代(＝O)或一个或多个下述基团取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环烷基芳基、羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、烯基羰基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、碳环基、杂环基、碳环基烷基和杂环基烷基，其中每个取代基可以进一步独立地被羟基、羟基-C_1-3烷基、氨基、C_1-3烷基氨基、C_1-3二烷基氨基或羧基(-COOH)取代；W为O、S或氧杂环丁烷；R₂和R₃独立地为氢、卤素、氰基、烷基、卤代烷基或碳环基；和n为1、2或3。

在式(IC-1)的一个实施方案中，W为O。在一个实施方案中，环A为任选地被卤素、C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基取代的L19。在另一个实施方案中，环A为任选地被卤素、C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基取代的L20。在仍然另一个实施方案中，环A为任选地被卤素、C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基取代的L21。

在式(IC-1)的仍然另一个实施方案中，Y和/或Z为任选地被一个或多个下述基团取代的萘基：卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氨基、烷基或二烷基氨基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基。

在式(IC-1)的仍然另一个实施方案中，Y和/或Z独立地为苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其各自任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氨基、烷基-或二烷基氨基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基。

在式(IC-1)的另一个实施方案中，Y或Z的一个为萘基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、苯基、羟基、羟烷基、氨基、烷基-或二烷基氨基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基，并且Y或Z的另一个为苯基、3-8元杂环基基团或5或6-元杂芳基基团，其任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、苯基、羟基、羟烷基、氨基、烷基-或二烷基氨基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基。

在式(IC-1)的仍然另一个实施方案中，Y或Z的一个为萘基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、苯基、羟基、羟烷基、氨基、烷基-或二烷基氨基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基，并且Y或Z的另一个为苯基或5-或6-元杂芳基基团，其任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、苯基、羟基、羟烷基、氨基、烷基-或二烷基氨基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基。

在另一个实施方案中，Y或Z的一个为萘基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其任选地被一个或多个下述基团取代：氯、氟、溴、CF₃、OCF₃或SCF₃，并且Y或Z的另一个为任选地被氰基、硝基、CF₃、S(O)C_1-3烷基、S(O)₂-C_1-3烷基、S(O)C_1-3卤代烷基或S(O)₂C_1-3卤代烷基取代的苯基。

在另一个实施方案中，X₁为任选取代的-(CH₂)_n-或-C(O)-。在另一个实施方案中，X₈为-C(O)-或任选取代的-NH-或-(CH₂)_n-。在式(IC-1)的仍然另一个实施方案中，R₂和R₃为H。在式(IC-1)的仍然另一个实施方案中，n为1或2。在式(IC-1)的仍然另一个实施方案中，X₁为键、-C(O)-或-CH₂-；W为O，n为1或2，且R₂和R₃为H。

在另一个实施方案中，X₁为键、-C(O)-、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)、-O-CH₂-、-NH-、-NHCH₂-、-S-CH₂-、-S(O)-CH₂-、-CH₂-S(O)-、-S(O)₂-CH₂-和-CH₂-S(O)₂-，其中-(CH₂)_n-、-O-CH₂-、-NHCH₂-、-S-CH₂-、-S(O)-CH₂-、-CH₂-S(O)-、-S(O)₂-CH₂-和-CH₂-S(O)₂-任选独立地被氧代(＝O)或一个或多个下述基团取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环烷基或芳基基团，并且所述-NH-任选地被选自下述的取代基取代：羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、烯基羰基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、碳环基、杂环基、碳环基烷基和杂环基烷基，其中每个取代基可以进一步独立地被羟基、羟基-C_1-3-烷基、氨基、C_1-3烷基氨基、C_1-3二烷基氨基或羧基(-COOH)取代；

在另一个实施方案中，X₈为键、-C(O)-、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)、-O-CH₂-、-NH-、-NHCH₂-、-S-CH₂-、-S(O)-CH₂-、-CH₂-S(O)-、-S(O)₂-CH₂-和-CH₂-S(O)₂-，其中-(CH₂)_n-、-O-CH₂-、-NHCH₂-、-S-CH₂-、-S(O)-CH₂-、-CH₂-S(O)-、-S(O)₂-CH₂-和-CH₂-S(O)₂-任选独立地被氧代(＝O)或一个或多个下述基团取代：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、环烷基或芳基基团，并且所述-NH-任选地被选自下述的取代基取代：羟烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基、烷基羰基、烯基羰基、烷基、卤代烷基、烯基、卤代烯基、炔基、卤代炔基、碳环基、杂环基、碳环基烷基和杂环基烷基，其中每个取代基可以进一步独立地被羟基、羟基-C_1-3-烷基、氨基、C_1-3烷基氨基、C_1-3二烷基氨基或羧基(-COOH)取代；

在式(IC-1)的另一个实施方案中，Y和Z独立地为苯基、萘基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其各自任选独立地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、苯基、羟基、C_1-3羟烷基、氨基、C_1-3烷基或C_1-3二烷基氨基、C_1-3烷氧基、C_1-3卤代烷氧基、C_1-3烷硫基、C_1-3卤代烷硫基、C_1-3烷基亚磺酰基、C_1-3卤代烷基亚磺酰基、C_1-3烷基磺酰基或C_1-3卤代烷基磺酰基，条件是Y和Z的至少一个为双环环；

X₁为键、-C(O)-、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)、-NH-、-O-CH₂-、-NHCH₂-、-S-CH₂-、-S(O)-CH₂-、-CH₂-S(O)-、-S(O)₂-CH₂-和-CH₂-S(O)₂-，其中-(CH₂)_n-、-O-CH₂-、-NHCH₂-、-S-CH₂-、-S(O)-CH₂-、-CH₂-S(O)-、-S(O)₂-CH₂-和-CH₂-S(O)₂-各自任选独立地被氧代(＝O)或一个或多个下述基团取代：卤素、氰基、-C_1-3-烷基、-C_1-3-卤代烷基、-C_3-8-环烷基或芳基基团，并且所述-NH-任选地被选自下述的取代基取代：羟基-C_1-3-烷基、烷氧基-C_1-3-烷基、氨基-C_1-3-烷基、C_1-3烷基氨基-C_1-3-烷基、C_1-3二烷基氨基-C_1-3-烷基、C_1-3烷氧基羰基、C_1-3烷基羰基、C_2-4烯基羰基、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、C_2-4烯基、C_2-4卤代烯基、C_2-4炔基、C_2-4卤代炔基、碳环基、杂环基、碳环基-C_1-3烷基和杂环基-C_1-3烷基，其中每个取代基可以进一步独立地被羟基、羟基-C_1-3烷基、氨基、C_1-3烷基氨基、C_1-3二烷基氨基或羧基(-COOH)取代；

环A为任选地被卤素、C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基取代的L19；

W为O、S或氧杂环丁烷基团；

R₂和R₃独立地为H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基；

X₈为键、-(CH₂)_n(其中n为1至3)、-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-NHS(O)-、-S(O)-NH-、-NHSO₂-、-SO₂NH-或-NH-，其中-(CH₂)_n-中的CH₂、-NHS(O)-、-S(O)-NH-、-NHSO₂-、-SO₂NH-或-NH-任选独立地被一个或两个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C_1-3烷基氨基、C_1-3二烷基氨基、C_1-3羟基烷基、C_1-3烷氧基烷基、C_1-3氨基烷基、C_1-3烷基氨基-C_1-3-烷基、C_1-3二烷基氨基-C_1-3-烷基、C_1-3烷氧基羰基、C_1-3烷基羰基、C_2-4烯基羰基、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、C_2-4烯基、C_2-4卤代烯基、C_2-4炔基、C_2-4卤代炔基、碳环基、杂环基、碳环基-C_1-3烷基和杂环基-C_1-3-烷基，其中每个取代基可以进一步独立地被羟基、羟基-C_1-3-烷基、氨基、C_1-3烷基氨基、C_1-3二烷基氨基或羧基(-COOH)取代；和n为0、1、2或3。

在式(IC-1)的另一个实施方案中，Y和Z独立地为苯基、萘基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其各自任选地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、苯基、羟基、C_1-3羟基烷基、氨基、C_1-3烷基或C_1-3二烷基氨基、C_1-3烷氧基、C_1-3卤代烷氧基、C_1-3烷硫基、C_1-3卤代烷硫基、C_1-3烷基亚磺酰基、C_1-3卤代烷基亚磺酰基、C_1-3烷基磺酰基或C_1-3卤代烷基磺酰基，条件是Y和Z的至少一个为双环环；

X₁为键、-C(O)-、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)、-NH-、-O-CH₂-、-NHCH₂-、-S-CH₂-、-S(O)-CH₂-、-CH₂-S(O)-、-S(O)₂-CH₂-和-CH₂-S(O)₂-，其中-(CH₂)_n-、-O-CH₂-、-NHCH₂-、-S-CH₂-、-S(O)-CH₂-、-CH₂-S(O)-、-S(O)₂-CH₂-和-CH₂-S(O)₂-各自任选独立地被氧代(＝O)或一个或多个下述基团取代：卤素、氰基、-C_1-3-烷基、-C_1-3-卤代烷基、-C_3-8-环烷基或芳基基团，并且所述-NH-任选地被选自下述的取代基取代：羟基-C_1-3-烷基、烷氧基-C_1-3-烷基、氨基-C_1-3-烷基、C_1-3烷基氨基-C_1-3-烷基、C_1-3二烷基氨基-C_1-3-烷基、C_1-3烷氧基羰基、C_1-3烷基羰基、C_2-4烯基羰基、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、C_2-4烯基、C_2-4卤代烯基、C_2-4炔基、C_2-4卤代炔基、碳环基、杂环基、碳环基-C_1-3烷基和杂环基-C_1-3烷基，其中每个取代基可以是进一步独立地被羟基、羟基-C_1-3-烷基、氨基、C_1-3烷基氨基、C_1-3二烷基氨基或羧基(-COOH)取代；

环A为任选地被卤素、C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基取代的L20；

W为O、S或氧杂环丁烷基团；

R₂和R₃独立地为H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基；

X₈为键、-(CH₂)_n(其中n为1至3)、-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-NHS(O)-、-S(O)-NH-、-NHSO₂-、-SO₂NH-或-NH-，其中-(CH₂)_n-中的CH₂、-NHS(O)-、-S(O)-NH-、-NHSO₂-、-SO₂NH-或-NH-各自任选独立地被一个或两个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C_1-3烷基氨基、C_1-3二烷基氨基、C_1-3羟基烷基、C_1-3烷氧基烷基、C_1-3氨基烷基、C_1-3烷基氨基-C_1-3-烷基、C_1-3二烷基氨基-C_1-3-烷基、C_1-3烷氧基羰基、C_1-3烷基羰基、C_2-4烯基羰基、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、C_2-4烯基、C_2-4卤代烯基、C_2-4炔基、C_2-4卤代炔基、碳环基、杂环基、碳环基-C_1-3烷基和杂环基-C_1-3-烷基，其中每个取代基可以进一步独立地被羟基、羟基-C_1-3-烷基、氨基、C_1-3烷基氨基、C_1-3二烷基氨基或羧基(-COOH)取代；q为0，和n为0、1、2或3。

在式(IC-1)的另一个实施方案中，Y和Z独立地为苯基、萘基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基和苯并噻唑基，其各自任选独立地被一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、苯基、羟基、C_1-3羟烷基、氨基、C_1-3烷基-或C_1-3二烷基氨基、C_1-3烷氧基、C_1-3卤代烷氧基、C_1-3烷硫基、C_1-3卤代烷硫基、C_1-3烷基亚磺酰基、C_1-3卤代烷基亚磺酰基、C_1-3烷基磺酰基或C_1-3卤代烷基磺酰基，条件是Y和Z的至少一个为双环环；

X₁为键、-C(O)-、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)、-NH-、-O-CH₂-、-NHCH₂-、-S-CH₂-、-S(O)-CH₂、-CH₂-S(O)-、-S(O)₂-CH₂-和-CH₂-S(O)₂-，其中-(CH₂)_n-、-O-CH₂-、-NHCH₂-、-S-CH₂-、-S(O)-CH₂-、-CH₂-S(O)-、-S(O)₂-CH₂-和-CH₂-S(O)₂-各自任选独立地被氧代(＝O)或一个或多个下述基团取代：卤素、氰基、-C_1-3-烷基、-C_1-3-卤代烷基、-C_3-8-环烷基或芳基基团，并且所述-NH-任选地被选自下述的取代基取代：羟基-C_1-3-烷基、烷氧基-C_1-3-烷基、氨基-C_1-3-烷基、C_1-3烷基氨基-C_1-3-烷基、C_1-3二烷基氨基-C_1-3-烷基、C_1-3烷氧基羰基、C_1-3烷基羰基、C_2-4烯基羰基、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、C_2-4烯基、C_2-4卤代烯基、C_2-4炔基、C_2-4卤代炔基、碳环基、杂环基、碳环基-C_1-3烷基和杂环基-C_1-3烷基，其中每个取代基可以进一步独立地被羟基、羟基-C_1-3-烷基、氨基、C_1-3烷基氨基、C_1-3二烷基氨基或羧基(-COOH)取代；

环A为任选地被卤素、C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基取代的L21；

W为O、S或氧杂环丁烷基团；

R₂和R₃独立地为H、卤素、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤代烷基；

X₈为键、-(CH₂)_n(其中n为1至3)、-O-、-C(O)-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-、-NHS(O)-、-S(O)-NH-、-NHSO₂-、-SO₂NH-或-NH-，其中-(CH₂)_n-中的CH₂、-NHS(O)-、-S(O)-NH-、-NHSO₂-、-SO₂NH-或-NH-各自任选独立地被一个或两个选自下述的取代基取代：卤素、羟基、氨基、C_1-3烷基氨基、C_1-3二烷基氨基、C_1-3羟基烷基、C_1-3烷氧基烷基、C_1-3氨基烷基、C_1-3烷基氨基-C_1-3-烷基、C_1-3二烷基氨基-C_1-3-烷基、C_1-3烷氧基羰基、C_1-3烷基羰基、C_2-4烯基羰基、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、C_2-4烯基、C_2-4卤代烯基、C_2-4炔基、C_2-4卤代炔基、碳环基、杂环基、碳环基-C_1-3烷基和杂环基-C_1-3-烷基，其中每个取代基可以进一步独立地被羟基、羟基-C_1-3-烷基、氨基、C_1-3烷基氨基、C_1-3二烷基氨基或羧基(-COOH)取代；和n为0、1、2或3。

在式(IC-1)的另一个实施方案中，Y或Z的一个为萘基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其任选地被一个或多个氯、氟、溴、CF₃、OCF₃或SCF₃取代；并且Y或Z的另一个为任选地被氰基、硝基、CF₃,S(O)C_1-3烷基、S(O)₂-C_1-3烷基、S(O)C_1-3卤代烷基或S(O)₂C_1-3卤代烷基取代的苯基；

环A为任选地被卤素、C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基取代的L19；

W为O；X₆为键、-O-、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)或-NH-；

X₁为键、-NH-、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)或-C(O)-；

X₈为键、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)、-O-或-NH-，其中所述-NH-任选地被选自下述的取代基取代：羟基-C_1-3-烷基、烷氧基-C_1-3-烷基、氨基-C_1-3-烷基、C_1-3烷基氨基-C_1-3-烷基、C_1-3二烷基氨基-C_1-3-烷基、C_1-3烷氧基羰基、C_1-3烷基羰基、C_2-4烯基羰基、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、C_2-4烯基、C_2-4卤代烯基、C_2-4炔基、C_2-4卤代炔基、碳环基、杂环基、碳环基-C_1-3烷基和杂环基-C_1-3烷基，其中每个取代基可以进一步独立地被羟基、羟基-C_1-3-烷基、氨基、C_1-3烷基氨基、C_1-3二烷基氨基或羧基(COOH)取代；

R₂和R₃为H；和

n为1或2。

在式(IC-1)的另一个实施方案中，Y或Z的一个为萘基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其任选地被一个或多个氯、氟、溴、CF₃、OCF₃或SCF₃取代，并且Y或Z的另一个为任选地被氰基、硝基、CF₃、S(O)C_1-3烷基、S(O)₂-C_1-3烷基、S(O)C_1-3卤代烷基或S(O)₂C_1-3卤代烷基取代的苯基；

环A为任选地被卤素、C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基取代的L20；

W为O；X₆为键、-O-、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)或-NH-；

X₁为键、-NH-、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)或-C(O)-；

X₈为键、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)、-O-或-NH-，其中所述-NH-任选地被选自下述的取代基取代：羟基-C_1-3-烷基、烷氧基-C_1-3-烷基、氨基-C_1-3-烷基、C_1-3烷基氨基-C_1-3-烷基、C_1-3二烷基氨基-C_1-3-烷基、C_1-3烷氧基羰基、C_1-3烷基羰基、C_2-4烯基羰基、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、C_2-4烯基、C_2-4卤代烯基、C_2-4炔基、C_2-4卤代炔基、碳环基、杂环基、碳环基-C_1-3烷基和杂环基-C_1-3烷基，其中每个取代基可以进一步独立地被羟基、羟基-C_1-3-烷基、氨基、C_1-3烷基氨基、C_1-3二烷基氨基或羧基(COOH)取代；

R₂和R₃为H；和

n为1或2。

在式(IC-1)的另一个实施方案中，Y或Z的一个为萘基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其任选地被一个或多个氯、氟、溴、CF₃、OCF₃或SCF₃取代；并且Y或Z的另一个为任选地被氰基、硝基、CF₃、S(O)C_1-3烷基、S(O)₂-C_1-3烷基、S(O)C_1-3卤代烷基或S(O)₂C_1-3卤代烷基取代的苯基；

环A为任选地被卤素、C_1-3烷基或C_1-3卤代烷基取代的L21；

W为O；X₆为键、-O-、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)或-NH-；

X₁为键、-NH-、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)或-C(O)-；

X₈为键、-(CH₂)_n-(其中n为1至3)、-O-或-NH-，其中所述-NH-任选地被选自下述的取代基取代：羟基-C_1-3-烷基、烷氧基-C_1-3-烷基、氨基-C_1-3-烷基、C_1-3烷基氨基-C_1-3-烷基、C_1-3二烷基氨基-C_1-3-烷基、C_1-3烷氧基羰基、C_1-3烷基羰基、C_2-4烯基羰基、C_1-3烷基、C_1-3卤代烷基、C_2-4烯基、C_2-4卤代烯基、C_2-4炔基、C_2-4卤代炔基、碳环基、杂环基、碳环基-C_1-3烷基和杂环基-C_1-3烷基，其中每个取代基可以进一步独立地被羟基、羟基-C_1-3-烷基、氨基、C_1-3烷基氨基、C_1-3二烷基氨基或羧基(COOH)取代；

R₂和R₃为H；和

n为1或2。

在式(IC-1)的另一个实施方案中，环A为L19至L21的一个，Y和/或Z独立地为萘基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基或苯并噻唑基，其任选地与一个或多个下述基团取代：卤素、硝基、氰基、烷基、卤代烷基、羟基、羟烷基、氨基、烷基-或二烷基氨基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷硫基、卤代烷硫基、烷基亚磺酰基、卤代烷基亚磺酰基、烷基磺酰基或卤代烷基磺酰基；X₁为键、-C(O)-或-CH₂-；W为O，n为1或2，R₂和R₃为H，和X₈为-NH-、-C(O)-、-CH₂-、-CF₂-、-CH(CH₃)-或-C(CH₃)₂-。

在另一个实施方案中，本发明提供下表6中式(IC)的化合物：

表6∶式(IC-1)的化合物。

发现与现有技术的化合物相比，本发明的化合物显示出较高的渗透性。对于口服-给药的化合物，化合物穿过顺着胃肠道的上皮细胞的渗透性是对于化合物的口服吸收和系统可利用性的重要限制因素。因此，当口服或局部给药时，系统作用的化合物的渗透性是可以显著地影响该化合物对抗体内和/或体外寄生物的功效的一个特性。

在一个实施方案中，与仅在对应于Y和/或Z的位置具有单环的现有技术化合物(例如，WO 2009/077527和EP 2468096的化合物)相比，本发明的化合物显示出令人惊奇地改善的渗透性。本发明化合物显著更高的渗透性预期对于体内寄生物比如线虫类，以及吸食血液(blood meals)和/或寄居在组织比如胃肠粘膜中的体外寄生物，产生更高的体内功效。这是因为穿过哺乳动物肠道的渗透性增加会增加血液循环中存在的活性化合物用于递送和在所需部位摄取的量。此外，化合物的渗透性增加很可能导致穿过线虫表皮/外膜的渗透性增加。另外，活性化合物的渗透性增加可以导致在局部给药之后该化合物透皮进入血流和/或组织得到改善。

在一个实施方案中，与现有技术的化合物相比，本发明的化合物显示出高约20％至约30％的渗透性。在另一个实施方案中，与现有技术的化合物相比，本发明的化合物显示出高约40％至约60％或约50％至约70％的渗透性。在仍然其它实施方案中，本发明的化合物显示出高约60％至约100％的渗透性。在仍然其它实施方案中，与现有技术的化合物相比，本发明的化合物显示出高约20％至约50％或约30％至约75％的渗透性。在仍然其他实施方案中，与现有技术的化合物相比，本发明的化合物显示出高约50％至约100％的渗透性。

在其它实施方案中，与现有技术的化合物相比，本发明的化合物显示出更大约50％至约500％的渗透性。在其它实施方案中，与现有技术的化合物相比，本发明的化合物显示出更大约100％至约500％的渗透性。在仍然其它实施方案中，与现有技术的化合物相比，本发明的化合物显示出更大约200％至约400％的渗透性。在仍然其它实施方案中，与现有技术的化合物相比，本发明的化合物显示出更大约100％至约300％的渗透性或更大约200％至约300％的渗透性。在仍然其它实施方案中，与现有技术的化合物相比，本发明的化合物显示出高约100％至约200％的渗透性。在其它实施方案中，与现有技术的化合物相比，本发明的化合物显示出高约300％至约500％的渗透性或高约400％至约500％的渗透性。

本发明的组合物

在另一个方面，本发明提供杀寄生物的组合物，其包括至少一种本发明的式(I)的驱蠕虫化合物和可药用载体。本发明的组合物也可以为多种形式，其包括但不限于口服制剂、注射制剂、和局部、皮肤或皮下制剂。制剂旨在向动物给药，包括但不限于哺乳动物，鸟类和鱼类。哺乳动物的实例包括但不限于人类、牛、绵羊、山羊、美洲驼羊、羊驼、猪、马、驴、狗、猫和其他家畜或驯养的哺乳动物。鸟类的实例包括火鸡、鸡、鸵鸟和其他家畜或其他驯养鸟类。

本发明的组合物也可以是一种适用于口服使用的形式，例如，作为诱饵(参见例如，U.S.专利No.4,564,631，通过援引并入本文)、膳食补充剂、含锭、糖锭、咀嚼剂、片剂、硬或软胶囊、乳液、含水或含油悬浮液、水溶液或油溶液、口服汤剂、可分散粉剂或颗粒剂、预混剂、糖浆剂或酏剂、肠用制剂或糊剂。期望用于口服使用的组合物可以根据本领域用于制备药物组合物已知的任意方法来制备，并且所述组合物可以含有选自甜味剂、苦味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的一种或多种试剂以提供药学上美观和好吃的制剂。

片剂可以含有活性成分，其与无毒的适于制备片剂的可药用赋形剂混合。这些赋形剂可以是例如，惰性稀释剂比如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶，和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石，所述片剂可以是未经包覆的或它们可以通过已知技术包覆以延缓在胃肠道中的崩解和吸收，并由此提供在更长时间段内的持续作用。例如，可以使用延时物质比如甘油单硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。它们还可以通过描述于U.S.专利号4,256,108；4,166,452；和4,265,874(通过援引并入本文)的技术进行包覆以形成用于控制释放的渗透性治疗片剂。

口服使用的制剂可以是硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合。胶囊还可以是软明胶胶囊，其中活性成分与水或可与水混溶的溶剂比如丙二醇，PEG和乙醇，或油介质例如花生油、液状石蜡或橄榄油混合。

本发明的组合物还可以是水包油或油包水乳液形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物质油例如液状石蜡，或者这些的混合物。适宜的乳化剂可以是天然磷脂，例如大豆卵磷脂，和衍生自脂肪酸和己糖醇脱水物的酯或偏酯，例如去水山梨糖醇单油酸酯，和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物，例如聚氧乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。所述乳液还可以含有甜味剂、苦味剂、矫味剂和/或防腐剂。

在制剂的一个实施方案中，本发明的组合物是微乳剂形式。微乳剂良好地适于用作液体载体媒介物。微乳剂是包含水相、油相、表面活性剂和共表面活性剂的四元系统。它们是半透明的和各向同性的液体。

微乳剂构成如下：水相在油相中的微滴的稳定分散液，或相反地油相在水相中的微滴的稳定分散液。这些微滴的尺寸小于200nm(而对乳液为1000至100000nm)。界面膜由表面活性(SA)和共表面活性(Co-SA)分子交替构成，其通过降低界面张力使得微乳剂自发形成。

在油相的一个实施方案中，油相能够形成自矿物或植物油，形成自不饱和的多糖基化甘油酯或形成自甘油三酯，或另选地形成自所述化合物的混合物。在油相的一个实施方案中，所述油相包含甘油三酯；在油相的另一个实施方案中，所述甘油三酯为中链甘油三酯，例如C₈-C₁₀辛酸/癸酸甘油三酯。在另一个实施方案中，油相将占的％v/v范围选自约2至约15％；约7至约10％；和约8至约9％v/v微乳剂。

水相包括，例如水或二醇衍生物，比如丙二醇、乙二醇醚、聚乙二醇或甘油。在二醇衍生物的一个实施方案中，二醇选自丙二醇、二甘醇单乙醚、双丙二醇单乙醚及其混合物。通常，水相在微乳剂中将占的比例为约1至约4％v/v。

用于微乳剂的表面活性剂包括二甘醇单乙醚、二丙二醇单甲醚、聚乙二醇化的C₈-C₁₀甘油酯或聚甘油-6二油酸酯。除了这些表面活性剂之外，共表面活性剂还包括短链醇，比如乙醇和丙醇。

对于上文讨论的三种组分，即水相、表面活性剂和共表面活性剂来说，某些化合物是普通的。然而，从业者的技术水平足以良好地将不同化合物用于相同制剂的各组分。在表面活性剂/助表面活性剂的量的一个实施方案中，助表面活性剂与表面活性剂的比率是约1/7至约1/2。在助表面活性剂的量的另一个实施方案中，将是微乳剂中约25至约75％v/v的表面活性剂和约10至约55％v/v的助表面活性剂。

含油悬浮液可以这样配制：将活性成分悬浮于植物油，例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油中，或于矿物质油比如液状石蜡中。含油悬浮液可以含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可以加入甜味剂比如蔗糖、糖精或阿司帕坦，苦味剂，和矫味剂以提供好吃的口服制剂。这些组合物可以通过加入抗氧化剂比如抗坏血酸或其它已知防腐剂得以保藏。

含水悬浮液可以含有活性物质，其与适于制备含水悬浮液的赋形剂混合。这样的赋形剂是助悬剂，例如羧甲纤维素钠、甲基纤维素、羟基-丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯基吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散或润湿剂可以是天然磷脂，例如卵磷脂，或烯烃氧化物与脂肪酸的缩合产物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，例如十七亚乙基氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯的缩合产物，比如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇脱水物的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯去水山梨糖醇单油酸酯。含水悬浮液还可以含有一种或多种防腐剂，例如对-羟基苯甲酸酯乙酯、或对-羟基苯甲酸酯正丙酯，一种或多种着色剂，一种或多种矫味剂，和一种或多种甜味剂和/或苦味剂，比如上文描述的那些。

适于通过加水制备含水悬浮液的可分散粉剂和颗粒剂提供与分散或润湿剂、助悬剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。适宜的分散或润湿剂和助悬剂诸如上文已经提及的那些。还可以存在额外的赋形剂，例如甜味剂、苦味剂、矫味剂和着色剂。

糖浆或酏剂可以用甜味剂来配制，所述甜味剂例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖。这些制剂也可以包含缓和剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。

在本发明的另一个实施方案中，所述组合物能够是糊剂形式。糊剂形式实施方案的实例包括但不限于美国专利号6,787,342和7,001,889(将其各自通过援引并入本文)描述的那些。除了本发明的驱蠕虫化合物之外，糊剂还能够含有煅制二氧化硅；粘度调节剂；载体；任选地，吸收剂；和任选地，着色剂，稳定剂，表面活性剂，或防腐剂。

制备糊剂制剂的过程包含下述步骤：

(a)通过混合将驱蠕虫化合物溶解或分散入载体；

(b)将煅制二氧化硅加入含有溶解的驱蠕虫化合物的载体并混合直至二氧化硅分散于载体中；

(c)使得(b)中形成的中间体沉降足以允许在步骤(b)期间包埋的空气逸出的时间；并且

(d)搅拌下将粘度调节剂加入至中间体以产生均匀的糊剂。

上述步骤是示例性，并非意在限制。例如，步骤(a)可以是最终步骤。

在制剂的一个实施方案中，制剂是糊剂，其含有至少一种式(I)的驱蠕虫化合物、煅制二氧化硅、粘度调节剂、吸收剂、着色剂；和亲水载体，其是三乙酸甘油酯、甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯。

所述糊剂也可以包括，但不限于粘度调节剂，选自PEG 200、PEG 300、PEG 400、PEG 600、单乙醇胺、三乙醇胺、甘油、丙二醇、聚氧乙烯(20)去水山梨糖醇单油酸酯(聚山梨酸酯80或吐温80)和泊洛沙姆(poloxomers)(例如Pluronic L 81)；吸收剂，选自碳酸镁、碳酸钙、淀粉和纤维素及其衍生物；和着色剂，选自三氧化钛、氧化铁和FD&C Blue#1ALUMINUM LAKE。

组合物可以是无菌可注射水性或油性悬浮液形式。该悬浮液可以根据已知技术用上文提及的那些适宜的分散或润湿剂和助悬剂来配制。无菌可注射的制剂还可以是在无毒的经肠胃外-可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液或悬浮液，例如是1,3-丁二醇中的溶液。在可使用的可接受的媒介物和溶剂中尤其提及水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。还可以使用共溶剂比如乙醇，丙二醇甘油形式或聚乙二醇。可以使用防腐剂，比如苯酚或苯甲醇。

此外，通常将无菌的非挥发油用作溶剂或悬浮介质。出于该意图，可以使用任意温和非挥发油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。此外，脂肪酸比如油酸可用于制备可注射组合物。

局部、皮肤和皮下制剂能够包括乳液、霜剂、软膏剂、凝胶、糊剂、粉末、香波、泼浇制剂、即用制剂、点注溶液和悬浮液、蘸剂和喷雾剂。局部施用本发明化合物或在其中的活性剂中包括至少一种本发明化合物的组合物，点注剂或泼浇剂组合物，能够使得本发明化合物经过皮肤吸收实现全身性效果，分布于动物的皮脂腺或在皮肤表面遍布整个被毛实现效果。在化合物分布于经过皮脂腺的情况下，它们可以充当储库，由此可以存在长期持续效果(至多几个月)。点注制剂一般施用在局部区域，其指不同于整个动物的区域。在局部区域的一个实施方案中，该局部是肩部之间。在局部区域的另一个实施方案中，其是条纹，例如从动物头部至尾部的条纹。

泼浇制剂描述于美国专利号6,010,710，通过援引并入本文。泼浇制剂可以是油性的，并且一般包含稀释剂或媒介物，如果活性成分在稀释剂不可溶的，还包含活性成分的溶剂(例如有机溶剂)。

可用于本发明的有机溶剂包括但不限于：柠檬酸乙酰基三丁酯、脂肪酸酯比如二甲基酯、丙酮、乙腈、苯甲醇、丁基二甘醇、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二丙二醇正丁基醚、乙醇、异丙醇、甲醇、乙二醇单乙基醚、乙二醇单甲基醚、单甲基乙胺、二丙二醇单甲基醚、液态聚氧乙烯二醇类、丙二醇、2-吡咯烷酮(包括N-甲基吡咯烷酮)、二乙二醇单乙基醚、丙二醇单甲基醚、丙二醇单乙基醚、乙二醇、己二酸二异丁酯、己二酸二异丙酯(也称CEPRAPHYL 230)、三乙酸甘油酯、乙酸丁酯、乙酸辛酯、碳酸丙烯酯、碳酸丁烯酯、二甲亚砜(dimethysufoxide)、有机酰胺(包括二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺)、和邻苯二甲酸二乙酯、或至少两种这些溶剂的混合物。

在本发明的一个实施方案中，制剂的药学上或兽医学上可接受的载体包括C₁-C₁₀醇或其酯(包括乙酸酯，比如乙酸乙酯，乙酸丁酯等)，C₁₀-C₁₈饱和脂肪酸或其酯，C₁₀-C₁₈单不饱和脂肪酸或其酯，脂族二酸的单酯或二酯，甘油单酯(例如甘油单酯)，甘油二酯(例如甘油二酯)，甘油三酯(例如甘油三酯比如三乙酸甘油酯)，二醇，二醇醚，二醇酯或碳酸二醇酯，各种等级的聚乙二醇(PEGs)或其单醚、二醚、单酯或二酯(例如二甘醇单乙基醚)，或者其混合物。

作为媒介物或稀释剂，可以提及植物油比如，但不限于大豆油、花生油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、葡萄籽油、向日葵油、椰子油等；矿物质油，比如，但不限于矿脂、石蜡、有机硅等；脂族或环状烃或另选地例如中链(比如C8至C12)甘油三酯。

在本发明的另一个实施方案中，可以加入软化剂和/或铺展剂和/或成膜剂。在一个实施方案中，软化剂和/或铺展剂和/或成膜剂是选自下述的那些试剂：

(a)聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物、聚乙二醇、苯甲醇、2-吡咯烷酮(包括，但不限于N-甲基吡咯烷酮)、甘露醇、甘油、山梨醇、聚氧乙烯化的去水山梨糖醇酯；卵磷脂、羧甲基纤维素钠、硅油、聚二有机硅氧烷油(比如聚二甲基硅氧烷(PDMS)油)、例如含有硅烷醇官能团的那些、或45V2油，

(b)阴离子表面活性剂，比如碱性硬脂酸酯，硬脂酸钠、硬脂酸钾或硬脂酸铵；硬脂酸钙，硬脂酸三乙醇胺酯；松香酸钠；硫酸烷基酯的盐(例如月桂基硫酸钠和十六烷基硫酸钠)；十二烷基苯磺酸钠，二辛基磺基琥珀酸钠；脂肪酸(例如衍生自椰子油的那些)，

(c)阳离子表面活性剂，比如式N⁺R'R″R″′R″″，Y^-的水溶性季铵盐，其中残基R是任选羟基化的烃残基，而Y^-是强酸的阴离子比如卤化物、硫酸和磺酸阴离子；十六烷基三甲基溴化铵属于可以使用的阳离子表面活性剂，

(d)式N⁺HR'R″R″′的胺盐，其中残基R、R'、R″和R″′是任选独立地羟基化的烃残基；十八烷基胺盐酸盐属于可以使用的阳离子表面活性剂，

(e)非离子表面活性剂比如去水山梨糖醇酯，其是任选地聚氧乙烯化的(例如聚山梨酯80)、聚氧乙烯化的烷基醚；聚氧基丙基化的脂肪醇，比如聚氧丙烯-苯乙烯醚；聚乙二醇硬脂酸酯，蓖麻油的聚氧乙烯化的衍生物、聚甘油酯、聚氧乙烯化的脂肪醇、聚氧乙烯化的脂肪酸、环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，

(f)两性表面活性剂，比如甜菜碱的取代的月桂基化合物；或

(g)这些试剂中至少两种的混合物。

溶剂与式(I)的驱蠕虫化合物的浓度及其在该溶剂中的溶解度将成比例地使用。应努力实现尽可能小的体积。用媒介物将差异补足至100％。

在软化剂的量的一个实施方案中，软化剂按从0.1至50％和0.25至5％体积的比例使用。

在本发明的另一个实施方案中，组合物可以是即用溶液形式，如在U.S.专利No.6,395,765中描述的，通过援引并入本文。除了本发明的驱蠕虫化合物，即用溶液可以包含结晶抑制剂、有机溶剂和有机共溶剂。

在结晶抑制剂的量的一个实施方案中，结晶抑制剂能够以约1至约30％(w/v)的比例存在于所述组合物。在其他实施方案中，结晶抑制剂可以以约1％至约20％(w/v)或约5％至约15％的比例存在。可接受的抑制剂是在施用制剂时加入制剂中抑制晶体形成的那些。在某些实施方案中，制剂可以包括充当结晶抑制剂的除本文所列那些的化合物。在这些实施方案中，可以通过试验确定结晶抑制剂的溶解度，其中将0.3ml在液体载体中含10％(w/v)的本发明的驱蠕虫化合物和10％的抑制剂的溶液于20℃放置于玻璃载玻片上静置24小时。然后用肉眼观察载玻片。可接受的抑制剂是加入制剂中提供少量(例如，少于10个结晶)结晶或没有结晶的那些。

在一个实施方案中，有机溶剂具有范围约2至约35、约10至约35或约20至约30的介电常数。在其他实施方案中，溶剂将具有在约2和约20之间，或在约2和约10之间的介电常数。该有机溶剂在总体组合物中的含量将补足至组合物的100％。

如上讨论的，溶剂可以包含溶剂的混合物，包括有机溶剂和有机共溶剂的混合物。在一个实施方案中，有机共溶剂具有小于约300℃或小于约250℃的沸点。在其他实施方案中，共溶剂具有低于约200℃，或低于约130℃的沸点。在本发明的仍然另一个实施方案中，有机共溶剂具有低于约100℃，或低于约80℃的沸点。在仍然其他实施方案中，有机共溶剂将具有范围选自约2至约40、约10至约40、或一般地约20至约30的介电常数。在本发明的一些实施方案中，共溶剂可以以约1/15至约1/2的有机共溶剂/有机溶剂重量/重量(W/W)比例存在于组合物中。在一些实施方案中，为了充当干燥促进剂，共溶剂是挥发性的，且可溶于水和/或有机溶剂。

制剂也可以包含旨在抑制空气中氧化作用的抗氧化剂，该试剂以选自约0.005至约1％(w/v)和约0.01％至约0.05％的范围的比例存在。

可用于本发明的结晶抑制剂包括但不限于：

(a)聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物、各种等级的聚乙二醇、苯甲醇、2-吡咯烷酮(包括但不限于N-甲基吡咯烷酮)、二甲亚砜、甘露醇、甘油、山梨糖醇或去水山梨糖醇的聚氧乙烯化的酯；卵磷脂或羧甲基纤维素钠；能抑制结晶形成的如本文描述的溶剂；丙烯酸衍生物，比如丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯或其他衍生自丙烯酸单体的聚合物等；

(b)阴离子表面活性剂，比如碱性硬脂酸酯(例如硬脂酸钠、钾或铵)；硬脂酸钙或硬脂酸三乙醇胺酯；松香酸钠；烷基硫酸酯，其包括但不限于月桂基硫酸钠和十六烷基硫酸钠；十二烷基苯磺酸钠或二辛基磺基琥珀酸钠；或脂肪酸(例如椰子油)；

(c)阳离子表面活性剂，比如式N⁺R'R″R″'R″″Y^-的水溶性季铵盐，其中R残基是相同或不同的任选羟基化的烃残基，而Y^-是强酸的阴离子，比如卤化物、硫酸和磺酸阴离子；十六烷基三甲基溴化铵是可以使用的阳离子表面活性剂之一；

(d)式N⁺HR'R″R″'的胺盐，其中R残基是相同或不同的任选羟基化的烃残基；十八烷基胺盐酸盐是可以使用的阳离子表面活性剂之一；

(e)非离子表面活性剂，比如去水山梨糖醇的任选聚氧乙烯化的酯，例如聚山梨酯80，或聚氧乙烯化的烷基醚；聚乙二醇硬脂酸酯，蓖麻油的聚氧乙烯化的衍生物，聚甘油酯，聚氧乙烯化的脂肪醇，聚氧乙烯化的脂肪酸或环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物；

(f)两性表面活性剂，比如甜菜碱的取代的月桂基化合物；或者

(g)上述(a)-(f)所列的化合物中至少两种的混合物。

在结晶抑制剂的一个实施方案中，将使用结晶抑制剂配对。上述配对包括，例如聚合类型成膜剂和表面活性剂的组合。这些试剂将选自上文作为结晶抑制剂提及的化合物。

在成膜剂的一个实施方案中，所述试剂是聚合类型，其包括但不限于各种等级的聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇和乙酸乙烯酯与乙烯基吡咯烷酮的共聚物。

在表面活性剂的一个实施方案中，试剂包括但不限于非离子表面活性剂构成的那些；在表面活性剂的另一个实施方案中，试剂是去水山梨糖醇的聚氧乙烯化的酯并且在表面活性剂的仍然另一个实施方案中，试剂包括各种等级的聚山梨酯，例如聚山梨酯80。

在本发明的另一个实施方案中，成膜剂和表面活性剂能够在别处提及的结晶抑制剂总量的限制范围内以相似或相同量加入。

由此构成的配对以值得注意的方式确保如下目标：在外皮上不存在结晶以及保持皮肤或毛皮的化妆外观，即即使在高浓度的活性物质下也没有粘连倾向或粘性外观倾向。

在抗氧剂的一个实施方案中，所述试剂本领域中常规的那些并且包括但不限于丁羟茴醚、丁羟甲苯、抗坏血酸、焦亚硫酸钠、棓酸丙酯、硫代硫酸钠或者它们中不超过两种的混合物。

上述讨论的制剂助剂是本领域从业者所熟知的并且可以商业购得或通过已知技术获得。这些浓缩的组合物一般通过简单混合如前文所定义的组分来制备；有利地，起始点是在主要溶剂中混合活性物质，然后加入其它成分或助剂。

施用体积并不受限，只要给药的物质量显得是安全和有效的。一般地，施用的体积取决于动物的体型和体重，以及活性剂的浓度，寄生物侵染的程度和给药类型。在一些实施方案中，施用体积可以是约0.3至约5ml，或约0.3ml至约1ml。在体积的一个实施方案中，体积是对猫的约0.5ml的数量级，和对狗的约0.3至约3ml的数量级，取决于动物体重。

在本发明的另一个实施方案中，在将溶液施用至哺乳动物或鸟类的情况下，施用根据本发明的点注制剂还能够提供长期持续的和广谱的功效。点注制剂提供将浓缩溶液、悬浮液、微乳剂或乳液局部给药用于间隔施用至动物上的场所，一般在两肩之间(点注剂类型溶液)。

对于点注制剂，载体可以是如在U.S.专利No.6,426,333(通过援引并入本文)中公开的液体载体媒介物，在一个实施方案中，点注制剂包含试剂和共溶剂，其中试剂选自丙酮、乙腈、苯甲醇、丁基二甘醇、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二丙二醇正丁基醚、丙二醇单甲基醚、丙二醇单乙基醚、己二酸二异丁酯、己二酸二异丙酯(也称CERAPHYL 230)、三乙酸甘油酯、乙酸丁酯、乙酸辛酯、碳酸丙烯酯、碳酸丁烯酯、二甲亚砜、有机酰胺(包括二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺)、乙醇、异丙醇、甲醇、乙二醇单乙基醚、乙二醇单甲基醚、单甲基乙酰胺、二丙二醇单甲基醚、液体聚氧乙二醇、丙二醇、2-吡咯烷酮(包括N-甲基吡咯烷酮)、二乙二醇单乙基醚、乙二醚、邻苯二甲酸二乙酯脂肪酸酯(比如二乙基酯或己二酸二异丁酯)，和这些试剂中至少两种的混合物，并且共溶剂选自无水乙醇，异丙醇或甲醇。

液体载体媒介物可以任选地包含结晶抑制剂，包括阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂、胺盐、两性表面活性剂或聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯和乙烯吡咯烷酮的共聚物、2-吡咯烷酮(包括N-甲基吡咯烷酮(NMP))、二甲亚砜、聚乙二醇、苯甲醇、甘露醇、甘油、山梨醇、聚氧乙烯化的去水山梨糖醇酯；卵磷脂，羧甲纤维素钠，如在此定义可以抑制结晶的形成的溶剂，和丙烯酸衍生物比如丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯以及其他从丙烯酸单体中衍生的聚合物，或这些结晶抑制剂的混合物。

点注制剂可以通过将活性成分溶解在药学上或兽医学上可接受的媒介物中制备。可选的，点注制剂能够通过将活性成分包囊来制备从而将治疗剂的残余物遗留在动物表面。这些配制剂将随组合中的治疗剂重量而变化，所述重量取决于待治疗的宿主动物的种类，感染的严重性和类型和宿主体重。

各剂型可以含有约0.5mg至约5g的活性剂。在剂型的一个实施方案中，所述剂量是约1mg至约500mg活性剂，通常约25mg、约50mg、约100mg、约200mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约800mg或约1000mg。

本发明的一个实施方案中，活性剂在配制剂中以约0.05％至约50％重量/体积的浓度存在。在其他实施方案中，活性剂可以约0.1％至约30％、约0.5％至约20％(w/v)或约1％至约10％(w/v)浓度的制剂存在。在本发明的另一个实施方案中，活性剂在制剂中以约0.1％至约2％重量/体积的浓度存在。在本发明仍然另一个实施方案中，活性剂在制剂中以约0.25至约1.5％重量/体积的浓度存在。在本发明的仍然另一个实施方案中，活性剂在制剂中以约1％重量/体积的浓度存在。

在本发明的一个特别有利的实施方案中，本发明化合物的剂量是约0.1mg/kg至约100mg/kg。在其它实施方式案中，本发明化合物的剂量是约0.5mg/kg至约70mg/kg、约0.5mg/kg至约50mg/kg或约0.5mg/kg至约30mg/kg。在其他优选的实施方案中，剂量是0.5mg/kg至约30mg/kg、0.5mg/kg至约20mg/kg或0.5mg/kg至约10mg/kg。更一般地，在一些实施方案中，活性化合物的剂量是约0.1mg/kg至5mg/kg、0.1mg/kg至约3mg/kg、或约0.1mg/kg至约1.5mg/kg。在本发明的仍然其它实施方案中，剂量可以低至0.1mg/kg(0.02mg/ml)、约0.2mg/kg(0.04mg/ml)、约0.3mg/kg(0.06mg/ml)、约0.4mg/kg(0.08mg/ml)、约0.5mg/kg(0.1mg/ml)、约0.6mg/kg(0.12mg/ml)、约0.7mg/kg(0.14mg/ml)、约0.8mg/kg(0.16mg/ml)、约0.9mg/kg(0.18mg/ml)、约1.0mg/kg(0.2mg/ml)。

本发明的另一个实施方案目的在于一种治疗动物中的内源寄生物侵染或感染的方法，包括向需要其的动物给药有效量的本发明的化合物。本发明的化合物已经显示具有对抗内源寄生物，特别是具有对抗对于大环内酯类活性剂有抗性的寄生物优良的功效。例如，本发明的化合物已经显示对于绵羊中的伊维菌素-抗性内源寄生物的优良功效。图2显示以1.5mg/kg或3mg/kg剂量口服给药本发明的化合物(化合物3.024)对于捻转血矛线虫(Haemonchus contortus)、环纹奥斯特线虫(Ostertagia circumcincta)和Trichostrongylus columbriformis的伊维菌素-抗性株具有大于95％的功效。相反，以0.2mg/kg的剂量口服给药伊维菌素对捻转血矛线虫几乎完全无活性，小于30％有效对抗环纹奥斯特线虫和小于60％有效对抗Trichostrongylus columbriformis。出人意料地是本发明的化合物对于针对伊维菌素有抗性的内源寄生物具有优良的功效，伊维菌素是已知对于内源寄生物和外源寄生物最有效的活性剂之一。

因此，在另一个实施方案中，本发明提供用于治疗动物中的内源寄生物侵染或感染的方法，包括向需要其的动物给药有效量的本发明的驱蠕虫化合物与有效量的无脊椎动物GABA受体活化剂(包括阿维菌素或米尔倍霉素)的组合。可以与本发明的化合物组合使用的阿维菌素类包括，但不限于阿巴克丁、地马待可丁、多拉克丁、埃玛菌素(emamectin)、依立诺可丁、伊维菌素、拉替菌素(latidectin)、lepimectin和司拉克丁。可以与与本发明的化合物组合使用的米尔倍霉素化合物包括，但不限于米尔螨素(milbemectin)、米尔倍霉素D、莫昔克丁和奈马克丁(nemadectin)。还包括所述阿维菌素类和米尔倍霉素的5-氧代和5-肟衍生物。

在一个实施方案中，本发明的化合物和组合物可用于治疗杀内源寄生物(endoparasiticidal)感染或侵染，所述内源寄生物包括但不限于裸头绦虫属(Anoplocephala)、钩口线虫属(Ancylostoma)、Anecator、蛔虫属(Ascaris)、布鲁格丝虫属(Brugia)、仰口属(Bunostomum)、毛细线虫属(Capillaria)、夏柏特线虫(Chabertia)、古柏线虫属(Cooperia)、Cyathostomum、Cylicocyclus、Cylicodontophorus、Cylicostephanus、Craterostomum、网尾属(Dictyocaulus)、双板线虫属(Dipetalonema)、复孔属(Dipylidium)、恶丝虫属(Dirofilaria)、龙线虫属(Dracunculus)、棘球属(Echinococcus)、蛲虫属(Enterobius)、吸虫属(Fasciola)、Fi laroides、丽线虫属(Habronema)、血矛线虫属(Haemonchus)、后圆线虫属(Metastrongylus)、蒙尼属(Moniezia)、板口线虫属(Necator)、细颈线虫属(Nematodirus)、日圆线虫属(Nippostrongylus)、Oesophagostumum、盘尾丝虫属(Onchocerca)、奥斯特线虫属(Ostertagia)、尖尾线虫属(Oxyuris)、副蛔虫属(Parascaris)、裂体吸虫属(Schistosoma)、圆线虫属(Strongylus)、Taenia、弓蛔虫属(Toxocara)、类圆线虫属(Strongyloides)、弓蛔线虫属(Toxascaris)、毛线虫属(Trichinella)、鞭虫属(Trichuris)、毛圆线虫属(Trichostrongylus)、三齿属(Triodontophorus)、钩虫属(Uncinaria)、吴策线虫属(Wuchereria)及其组合。

在本发明的一个特别优选的实施方案中，本发明的化合物和组合物用于治疗或预防犬恶丝虫的感染。在另一个实施方案中，本发明的化合物和组合物用于治疗或预防匐行恶丝虫(Dirofilaria repens)的感染。

本发明的在另一个实施方案中，蠕虫是捻转血矛线虫(Haemonchus contortus)、环纹奥斯特线虫(Ostertagia circumcincta)、艾氏毛线虫(Trichostrongylus axei)、透明毛线虫(Trichostrongylus colubriformis)、短古柏线虫(Cooperia curticei)、巴特司细颈线虫(Nematodirus battus)及其组合。

本发明的另一个实施方案的目的在于一种治疗需要其的动物中的外源寄生物侵染或感染的方法，其包括向需要其的动物给药有效量的本发明的化合物。

在一个实施方案中，所述感染或侵染是由蚤、蜱、螨，蚊、蝇、虱、丽蝇及其组合引起的。

在仍然另一个实施方案中，本发明提供一种治疗动物中的外源寄生物侵染或感染的方法，包括向需要其的动物给药有效量的本发明的驱蠕虫化合物与有效量的阿维菌素或米尔倍霉素活性剂的组合。

在一些实施方案中，本发明的化合物可用于保护植物和农作物。在其它实施方案中，所述化合物可用于处理环境表面和结构。

式(I)的化合物或其盐可以本身使用或以如与其它活性物质和与植物生长调节剂组合的其制品(制剂)形式使用，所述活性物质为比如例如杀虫剂、引诱剂、杀菌剂、杀螨剂、杀线虫剂。

杀菌剂包括，但不限于溴硝丙二醇、二氯芬、氯草定(nitrapyrin)、二甲基二硫代甲酸镍、春日霉素、辛噻酮、糠酸(furancarboxylic acid)、氧四环素、噻菌灵(probenazole)、链霉素、叶枯酞(tecloftalam)、硫酸铜及其它铜制剂。

杀虫剂/杀螨剂/杀线虫剂包括那些在U.S.专利Nos.7,420,062和7,001,903,U.S.专利公开2008/0234331(各自引入本文所为参考)中提到的那些化合物，以及由IRAC(Insecticide Resistance Action Committee)分类的化合物。杀虫剂/杀螨剂/杀线虫剂的实施例包括但不限于：氨基甲酸酯；唑蚜威(triazemate)；有机磷酸盐；环二烯有机氯；苯基吡唑；DDT；甲氧氯；除虫菊素(pyrethroids)；除虫菊精；新烟碱类(neonicotinoid)；烟碱；杀虫磺(bensultap)；巴丹盐酸盐；沙蚕霉素类似物；多杀菌素(spinosyns)；阿维菌素和米尔倍霉素；保幼激素类似物；苯氧威；苯氧威；卤代烷；硝基三氯甲烷；氟化硫；冰晶石；吡蚜酮(pymetrozine)；氟啶虫酰胺(flonicamid)；四螨嗪；噻螨酮；乙螨唑(etoxazole)；球形杆菌；杀螨隆(diafenthiuron)；有机锡杀螨剂；克螨特；四氯二苯砜；虫螨腈；DNOC；苯甲酰脲；噻嗪酮；环丙马秦；二酰肼(diacylhydrazines)；印楝素；阿米曲士；氟蚁腙；灭螨醌；嘧螨酯(fluacrypyrim)；METI杀螨剂；鱼藤酮；茚虫威(indoxacarb)；氰氟虫腙(metaflumizone)；4-羟乙酰乙酸内酯衍生物；磷化铝；氰化物；膦；联苯肼酯(bifenazate)；氟乙酸酯；P450-依赖单氧化酶抑制剂；酯酶抑制剂；二酰胺；苯螨特；灭螨猛；开乐散；三氟甲吡醚(pyridalyl)；硼砂；酒石酸锑钾；熏剂，比如甲基溴；ditera；clandosan；sincocin。

式(I)的化合物可以以不同方式配制，取决于占优势的生物学和/或化学-物理的参数。可能的适合的制剂的实例是：可湿性粉剂(WP)、水溶性粉剂(SP)、水溶性浓缩液、可乳化的浓缩液(EC)、乳剂(EW)比如水包油和油包水乳剂、可喷雾乳剂、悬浮浓缩液(SC)、以油或水为基础的分散液、可溶于油的溶液、胶囊混悬液(CS)、粉剂(DP)、拌种产品、用于播种和土壤应用的颗粒剂、微粒形式的颗粒剂(GR)、喷雾颗粒剂、包衣颗粒剂和吸附颗粒剂、水分散性颗粒剂(WG)、水溶性颗粒剂(SG)、ULV配制剂、微胶囊剂和蜡。

式(I)化合物的固态形式可以通过本领域已知方法制备，例如，Byrn等人,″Solid-State Chemistry of Drugs″,第2版,SSCI Inc.,(1999)；Glusker等人,″Crystal Structure Analysis-A PrimeR″,第2版,Oxford University Press,(1985)。

提及的制剂可以通过本身已知的方式制备，例如，通过将活性化合物和至少一种溶剂或稀释剂、乳化剂、分散剂和/或粘合剂或固定剂、防水剂和任选地一种或多种干燥剂、UV稳定剂、着色剂、色素和其他加工助剂。

这些独立的制剂类型原则上是已知的并描述于，例如：Winnacker-Küchler,″Chemische Technologie″[Chemical Technology],Volume 7,C.Hauser Verlag,Munich,第4版1986；Wade van Valkenburg,″Pesticide Formulations″,Marcel Dekker,N.Y.,1973；K.Martens,″Spray Drying Handbook″,3rd Ed.1979,G.Goodwin Ltd.London。

必须的配制剂助剂比如惰性物料、表面活性剂、溶剂和其他添加剂也是已知的并描述于，例如：Watkins,″Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers″,第2版,Darland Books,Caldwell N.J.；H.v.Olphen,″Introduction to Clay Colloid Chemistry″,第2版,J.Wiley&Sons,N.Y.；C.Marsden,″Solvents Guide″,第2版,Interscience,N.Y.1963；McCutcheon's″Detergents and Emulsifiers Annual″,MC Publ.Corp.,Ridgewood N.J.；Sisley and Wood,″Encyclopedia of Surface Active Agents″,Chem.Publ.Co.Inc.,N.Y.1964；[Surface-active ethylene oxide adducts],Wiss.Verlagsgesell.,Stuttgart 1976；Winnacker-Küchler,″Chemische Technologie″[Chemical Technology],Volume 7,C.Hauser Verlag,Munich,4th Ed.1986。

可湿性粉剂是均匀分散在水中的制剂，其除了式(I)的化合物之外，也包含离子和/或非离子表面活性剂(湿润剂，分散剂)，例如，聚氧乙基化烷基酚、聚氧乙基化脂肪醇、聚氧乙基化脂肪胺、脂肪醇聚乙二醇醚的硫酸盐、烷基磺酸盐或烷基苯磺酸盐、木质磺素钠、2,2'-二萘基甲烷-6,6'-二磺酸钠、二丁基萘磺酸钠或其他油酰基甲基牛磺酸钠，除了稀释剂或惰性物料之外。为了制备可湿性粉剂，式(I)的化合物是，例如，在常规仪器中精磨，比如锤式粉碎机、增压粉碎机和空气喷射粉碎机并同时或随后与制剂助剂混合。

可乳化的浓缩液通过，例如，在有机溶剂中(例如，丁醇、环己酮、二甲基甲酰胺、二甲苯或其他高沸点芳香族或烃类或这些的混合物)溶解式(I)的化合物，加入一种或多种离子和/或非离子表面活性剂(乳化剂)制备。可用的乳化剂是，例如：烷基芳基磺酸的钙盐，比如十二烷基苯磺酸钙或非离子乳化剂，比如脂肪酸聚乙二醇酯、烷基芳基聚乙二醇醚、脂肪醇聚乙二醇醚、环氧丙烷/环氧乙烷浓缩物、烷基聚醚、去水山梨糖醇酯比如去水山梨糖醇脂肪酸酯或聚氧乙烯去水山梨糖醇酯比如聚氧乙烯去水山梨糖醇脂肪酸酯。

粉剂是通过研磨活性物质与细分的固体物质，例如滑石或天然粘土，比如高岭土、皂粘土或叶腊石、或硅藻土获得。

悬浮浓缩液可以是水基或油基的。它们可以，例如，借助市售可得的砂磨机通过湿法研磨制备，合适的话加入的已经在如上文提及的其他制剂类型例子中的表面活性剂。

乳剂，例如水包油乳剂(EW)，可以例如借助搅拌器，胶体磨和/或静态混合物使用水性有机溶剂和，如果合适，已经在如上文提及的其他制剂类型例子中的表面活性剂制备。

颗粒剂可以通过将式(I)的化合物喷雾到吸附物料、颗粒化的惰性物料上或通过应用活性物质浓缩至载体表面比如沙子，高岭石或颗粒化的惰性物料上，借助粘合剂，例如聚乙烯醇、聚丙烯酸钠或另选的矿物油制备。如果需要的话在与肥料的混合物中，也可以通过肥料颗粒产品的常规方式制粒合适的活性物质。

水分散性颗粒，通常，通过常规方法比如喷雾干燥、流化床制粒、盘造粒，在高速混合器中混合并在没有固体惰性物料下挤压制备。为了制备盘、流化床、挤压机和喷雾颗粒，参见例如，在″Spray-DryingHandbook″3rd ed.1979,G.Goodwin Ltd.,London；J.E.Browning,″Agglomeration″,Chemical and Engineering 1967,pages 147 et seq.；″Perry's Chemical Engineer's Handbook″,5th Ed.,McGraw-Hill,New York 1973,p.8-57中的方法。通常，农业化学制剂包括选自式(I)的化合物的约0.1至约99％的重量和约0.1至约95％的重量的范围。

式(I)的化合物的浓度在可湿性粉剂中是，例如，约10至90％重量，剩余部分至常规配制剂组分组成的100％重量。在可乳化的浓缩液的情况下，式(I)的化合物的浓度可以接近选自约1％至90％和约5％至约80％重量的范围。粉剂形式的配制剂通常包含选自约1％至约30％重量范围的式(I)的化合物约5％至约20％重量范围的式(I)的化合物。喷雾溶液包含选自约0.05％至约80％重量范围的式(I)的化合物和约2％至约50％重量范围的式(I)的化合物。在水分散性颗粒的情况下，式(I)的化合物的含量部分取决于式(I)的化合物是液体或固体形式且取决于使用的造粒助剂、填充剂等。水分散性颗粒，例如，包含约1％至约95％和约10％到约80％重量之间的范围。

另外，提及的式(I)的化合物的制剂包含，如果合适的话，在每种情况下常规的粘合剂、湿润剂、分散剂、乳化剂、渗透剂、防腐剂、防冻剂、溶剂、填充剂、载体、着色剂、消泡剂、蒸发抑制剂、pH调节剂和粘性调节剂。

另外的可药用或兽医用活性成分也可加入到本发明的组合物中。在某些实施方案中，另外的活性剂可以是一种或多种杀寄生物化合物，包括杀螨剂、驱蠕虫剂、endectocides和杀虫剂。抗寄生物活性剂可以包括外源寄生物和内源寄生物试剂。

可能包括在含有本发明驱蠕虫化合物的本发明组合物中的另外的药学试剂是在本领域熟知的(参见，例如Plumb'Veterinary Drug Handbook,第5版,ed.Donald C.Plumb,Blackwell Publishing,(2005)或The Merck Veterinary Manual,第9版,(January 2005))且包括但不限于阿卡波糖、马来酸乙酰丙嗪、对乙酰氨基酚、乙酰唑胺、乙酰唑胺钠、乙酸、醋羟胺酸、乙酰半胱氨酸、阿维A、阿昔洛韦、阿苯达唑、硫酸沙丁胺醇、阿芬太尼、别嘌呤醇、阿普唑仑、烯丙孕素、金刚烷胺、硫酸阿米卡星、氨基己酸、胺戊酰胺硫酸氢盐、氨茶碱/茶碱、胺碘酮、阿米替林、苯磺酸氨氯地平、氯化铵、钼酸铵、阿莫西林、克拉维酸钾、两性霉素B去氧胆酸盐、基于脂的两性霉素B(amphotericin B lipid-based)、氨苄西林、安普罗铵、抗酸剂(口服)、抗蛇毒血清、apomorphione、硫酸安普霉素、抗坏血酸、天冬酰胺酶、阿司匹林(aspiring)、阿替洛尔、阿替美唑、阿曲库铵苯磺酸盐、硫酸阿托品、金诺芬(aurnofin)、金硫葡糖、阿扎哌隆、硫唑嘌呤、阿奇霉素、巴氯芬、巴比妥(barbituates)、贝那普利、倍他米松、氯贝胆碱、比沙可啶、次水杨酸铋、硫酸博来霉素、十一烯酸勃地酮、溴化物、甲磺酸溴隐亭、布地奈德(budenos ide)、丁丙诺啡、丁螺环酮、白消安、酒石酸布托啡诺、卡麦角林、鲑降钙素、骨化三醇、钙盐、卡托普利、卡茚西林钠(carbenicillin indanyl sodium)、卡比马唑、卡铂、肉碱、卡洛芬、卡维地洛、头孢羟氨苄、头孢唑林钠、头孢克肟、氯舒隆(clorsulon)、头孢哌酮钠、头孢噻肟钠、头孢替坦二钠、头孢西丁钠、头孢泊肟酯、头孢他啶、头孢噻呋钠、头孢噻呋、头孢曲松钠(ceftiaxone sodium)、头孢氨苄、头孢菌素、头孢匹林、碳(有活性的)、苯丁酸氮芥、氯霉素、氯氮、氯氮+/-克利溴铵、氯噻嗪、马来酸氯苯吡胺、氯丙嗪、氯磺丙脲、金霉素、绒毛膜促性腺激素(HCG)、铬、西咪替丁、环丙沙星、西沙比利、顺铂、柠檬酸盐、克拉霉素、富马酸氯马斯汀、克伦特罗、克林霉素、氯法齐明、氯米帕明、氯硝西泮(claonazepam)、可乐定、氯前列烯醇钠、二钾氯氮、氯舒隆、氯唑西林、磷酸可待因、秋水仙碱、促皮质素(ACTH)、二十四肽促皮质素、环磷酰胺、环孢菌素、赛庚啶、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素/放线霉素D、达肝素钠、达那唑、丹曲林钠、氯苯砜、地考喹酯、甲磺酸去铁胺、地拉考昔、醋酸地洛瑞林(deslorelin acetate)、醋酸去氨加压素、新戊酸去氧皮质酮、地托咪定、地塞米松、右泛醇、右丙亚胺(dexraazoxane)、葡聚糖、地西泮、二氮嗪(口服)、双氯非那胺、双氯芬酸钠、双氯西林、枸橼酸乙胺嗪、己烯雌酚(DES)、二氟沙星、地高辛、二氢速甾醇(DHT)、地尔硫、茶苯海明、二巯丙醇/BAL、二甲亚砜、地诺前列素氨基丁三醇、苯海拉明、磷酸丙吡胺、多巴酚丁胺、多库酯钠/DSS、甲磺酸多拉司琼、多潘立酮、多巴胺、多拉克汀、多沙普仑、多塞平、多柔比星、多环西素、依地酸钙钠、EDTA钙、依酚氯铵、依那普利/依那普利拉、依诺肝素钠、恩氟沙星、硫酸麻黄碱、肾上腺素、重组人类红细胞生成素(epoetin)/红细胞生成素、依立诺克丁、依西太尔、红霉素、艾司洛尔、雌二醇环戊丙酸酯、依他尼酸/依他尼酸钠、乙醇(醇)、依替膦酸钠、依托度酸、依托咪酯、安乐死试剂w/戊巴比妥、法莫替丁、脂肪酸(必需/ω)、非尔氨酯、芬太尼、硫酸亚铁、非格司亭、非那雄胺(finasteride)、氟虫腈、氟苯尼考、氟康唑、氟胞嘧啶、醋酸氟氢可的松、氟马西尼、氟米松、氟尼辛葡甲胺、氟尿嘧啶(5-FU)、氟西汀、丙酸氟替卡松、马来酸氟戊肟胺(fluvoxamine maleate)、甲吡唑(4-MP)、呋喃唑酮、呋塞米、加巴喷丁、吉西他滨、硫酸庆大霉素、格列美脲、格列吡嗪、胰高血糖素、糖皮质激素试剂、葡糖胺/硫酸软骨素、谷氨酰胺、格列本脲、丙三醇(口服)、格隆溴铵、戈那瑞林(gonadorelin)、灰黄霉素(grisseofulvin)、愈创甘油醚、氟烷、谷他血红蛋白(hemoglobin glutamer)-200肝素、羟乙基淀粉、透明质酸钠、肼苯哒嗪(hydrazaline)、氢氯噻嗪、重酒石酸二氢可待因酮、氢化可的松、氢吗啡酮、羟基脲、羟嗪、异环磷酰胺、吡虫啉、二丙酸双咪苯脲(imidocarb dipropinate)、亚胺硫霉素-西司他汀钠(impenem-cilastatin sodium)、丙咪嗪、乳酸氨力农(inamrinone lactate)、胰岛素、干扰素α-2a(人重组体)、碘化物(钠/钾)、吐根(糖浆剂)、碘泊酸钠、右旋糖酐铁、异氟烷、异丙肾上腺素、异维A酸、异克舒林、伊曲康唑、伊维菌素、高岭土/果胶、氯胺酮、酮康唑、酮洛芬、酮咯酸氨丁三醇、乳果糖、亮丙瑞林、左旋咪唑、左乙拉西坦、左甲状腺素钠、利多卡因、林可霉素、三碘甲状腺氨酸钠、赖诺普利、洛莫司汀(CCNU)、氯酚奴隆、赖氨酸、镁、甘露醇、马波沙星、氮芥、美克洛嗪、甲氯芬那酸、美托咪定、中链甘油酸酯、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美拉索明、褪黑激素、美洛昔康、美法仑、哌替啶、巯嘌呤、美罗培南、二甲双胍、美沙酮、醋甲唑胺、扁桃酸/马尿酸乌洛托品、甲巯咪唑、甲巯氨酸、美索巴莫、美索比妥钠、甲氨蝶呤、甲氧氟烷、亚甲蓝、哌醋甲酯、甲泼尼龙、甲氧氯普胺、美托洛尔、甲硝唑(metronidaxole)、美西律、米勃酮、咪达唑仑米尔贝肟(midazolam milbemycin oxime)、矿物油、米诺环素、米索前列醇、米托坦、米托蒽醌、硫酸吗啡、莫昔克丁、纳洛酮、癸酸诺龙(mandrolone decanoate)、萘普生、麻醉性(麻醉剂)激动剂镇痛药、硫酸新霉素、新斯的明、烟酰胺、硝唑尼特、尼藤吡蓝、呋喃妥因、硝酸甘油、硝普钠、尼扎替丁、新生霉素钠、制霉菌素、奥曲肽醋酸盐、奥沙拉嗪钠(olsalazine sodium)、奥美拉唑(omeprozole)、昂丹司琼、阿片止泻剂(opiate antidiarrheals)、奥比沙星、苯唑西林钠、奥沙西泮、奥昔布宁(oxibutynin chloride)、羟吗啡酮、土霉素(oxytretracycline)、催产素、帕米磷酸二钠、胰脂肪酶(pancreplipase)、泮库溴铵、硫酸巴龙霉素、帕罗西汀(parozetine)、青霉胺、一般信息青霉素、青霉素G、青霉素V钾、喷他佐辛、戊巴比妥钠、戊聚糖多硫酸钠、己酮可可碱、甲磺酸培高丽特、苯巴比妥、酚苄明、保泰松(pheylbutazone)、去甲肾上腺素、苯丙醇胺、苯妥英钠、信息素、非口服磷酸盐、植物甲苯醌/维生素K-1、匹莫苯、哌嗪、吡利霉素、吡罗昔康、多硫酸化糖胺聚糖、泊那珠利、氯化钾、氯解磷定、哌唑嗪、波尼松龙/波尼松、扑米酮、普鲁卡因胺、丙卡巴肼、丙氯拉嗪、溴丙胺太林、痤疮丙酸杆菌注射剂、异丙酚、普萘洛尔、硫酸鱼精蛋白、假麻黄碱、车前子亲水胶浆、溴吡斯的明、马来酸吡拉明、乙胺嘧啶、奎纳克林、奎尼丁、雷尼替丁、利福平、s-腺蛋氨酸(SAMe)、盐类/高渗性泻剂、司拉克丁、司立吉林/1-德普尼林、曲舍林、司维拉姆、七氟烷、水飞蓟素/奶蓟、碳酸氢钠、聚苯乙烯磺酸钠、葡萄糖酸锑钠、硫酸钠、硫代硫酸钠(sodum thiosulfate)、生长激素、索他洛尔、壮观霉素、螺内酯、司坦唑醇、链激酶、链脲菌素、二巯琥珀酸、氯化琥珀酰胆碱、硫糖铝、枸橼酸舒芬太尼、磺胺氯哒嗪钠、磺胺嘧啶/甲氧苄啶(trimethroprim)、磺胺甲基异噁唑/甲氧苄啶、磺胺二甲氧嘧啶(sulfadimentoxine)、磺胺地托辛/奥美普林(ormetoprim)、柳氮磺胺吡啶、牛磺酸、替泊沙林(tepoxaline)、特比萘芬(terbinafline)、硫酸特布他林、睾酮、四环素、硫胂胺钠、硫胺素、巯鸟嘌呤、硫喷妥钠、塞替派、促甲状腺素、硫姆林、替卡西林二钠(ticarcilin disodium)、替来他明/唑拉西泮、替米考星(tilmocsin)、硫普罗宁(tiopronin)、硫酸托普霉素、妥卡尼、妥拉唑宁、托芬那酸(telfenamic acid)、托吡酯、曲马朵、曲安奈德(trimcinolone acetonide)、曲恩汀、曲洛司坦、异丁嗪酒石酸w(trimepraxine tartrate)/泼尼松龙、曲吡那敏、泰洛星、熊去氧胆酸(urdosiol)、丙戊酸、钒、万古霉素、加压素、维库溴铵、维拉帕米、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、维生素E/硒、华法林钠、赛拉嗪、育亨宾、扎鲁斯特、齐多夫定(AZT)、乙酸锌/硫酸锌、唑尼沙胺及其混合物。

在本发明的一个实施方案中，芳基吡唑化合物，比如苯基吡唑，现有技术中已知可以与本发明的驱蠕虫化合物结合。这样的芳基吡唑化合物的实例包括但不限于那些描述在U.S.专利Nos.6,001,384；6,010,710；6,083,519；6,096,329；6,174,540；6,685,954和6,998,131中的(整体通过援引并入本文，每个均转让至Merial,Ltd.,Duluth,GA)。一个特别优选的芳基吡唑化合物是氟虫腈(fipronil)。

在本发明的另一个实施方案中，充当杀螨剂、驱蠕虫剂和/或杀虫剂的一个或多个大环内酯或内酰胺，可以加入到本发明的组合物中。

大环内酯包括但不限于，阿维菌素类比如阿巴克丁、地马待克丁、多拉克汀、依马菌素、依立诺克丁、伊维菌素、拉替待克丁(latidectin)、雷皮菌素(lepimectin)、司拉克丁和ML-1,694,554，和米尔倍霉素类比如米尔螨素(milbemectin)、米尔贝霉素D、米尔贝霉素肟、莫昔克丁和奈马克丁。也包括所述阿维菌素类和米尔贝霉素类的5-氧代和5-肟衍生物。芳基吡唑化合物与大环内酯的组合的实例包括但不限于在U.S.专利Nos.6,426,333；6,482,425；6,962,713；和6,998,131(整体通过援引并入本文，每个均转让至Merial,Ltd.,Duluth,GA)。

大环内酯化合物是现有技术中已知并可以容易的市售取得或通过现有技术中已知的合成技术获得。参考了广泛使用的技术和商业文献。对于阿维菌素类、伊维菌素和阿巴克丁，可以参考，例如著作″Ivermectin and Abamectin″,1989,作者M.H.Fischer和H.Mrozik,William C.Campbell,由Springer Verlag.,或等人(1981)出版,″Avermectins Structure Determination″,J.Am.Chem.Soc.,103,4216-4221。对于多拉克汀，可以查阅″Veterinary Parasitology″,vol.49,No.1,July1993,5-15。对于米尔倍霉素类，可以参考，尤其是Davies H.G.等人,1986,″Avermectins and Milbemycins″,Nat.Prod.Rep.,3,87-121,Mrozik H.等人,1983,Synthesis of Milbemycins from Avermectins,Tetrahedron Lett.,24,5333-5336,U.S.专利No.4,134,973和EP 0 677 054，两篇均通过援引并入本文。

大环内酯是天然产物或是其半合成衍生物。阿维菌素和米尔倍霉素的结构密切相关，例如，通过共用一个复杂的16-元大环内酯环。天然产物阿维菌素在U.S.专利No.4,310,519中公开，22,23-二氢阿维菌素化合物在U.S.专利No.4,199,569中公开。U.S.专利Nos.4,468,390、5,824,653、EP 0 007 812 A1、U.K.专利说明书1 390 336、EP 0 002 916、尤其是新西兰专利No.237 086也有提及(整体通过援引并入本文)。天然形成的米尔倍霉素描述于U.S.专利No.3,950,360(通过援引并入本文)以及The Merck Index″12^th ed.,S.Budavari,Ed.,Merck&Co.,Inc.Whitehouse Station,New Jersey(1996)中应用的许多参考文献。拉替待克丁描述在″International Nonproprietary Names for Pharmaceutical Substances(INN)″,WHO Drug Information,vol.17,no.4,pp.263-286,(2003)中。这些种类的化合物的半合成衍生物是现有技术熟知的并描述于，例如，在U.S.专利Nos.5,077,308、4,859,657、4,963,582、4,855,317、4,871,719、4,874,749、4,427,663、4,310,519、4,199,569、5,055,596、4,973,711、4,978,677、4,920,148和EP 0 667 054(整体通过援引并入本文)。

在本发明的另一个实施方案中，所述组合物可以包括一类已知作为昆虫生长调节剂(IGRs)的杀螨剂或杀虫剂。属于这类的化合物是从业者熟知的并代表了广泛不同的化合物种类。这些化合物全部通过干扰虫害的发展或生长起作用。昆虫生长调节剂描述于，例如，在U.S.专利Nos.3,748,356、3,818,047、4,225,598、4,798,837、4,751,225、EP 0 179 022或U.K.2 140 010和U.S.Patent Nos.6,096,329和6,685,954(整体通过援引并入本文)。

在一个实施方案中，可以包括在组合物中的IGR是拟态保幼激素化合物。保幼激素拟态的实施例包括印楝素(azadirachtin)、苯虫醚(diofenolan)、苯醚威、烯虫乙酯、烯虫炔酯、烯虫酯、蚊蝇醚、四氢印楝素和4-氯-2(2-氯-2-甲基-丙基)-5-(6-碘代-3-吡啶基甲氧基)哒嗪-3(2H)-酮。在一个特别优选的实施方案中，本发明的组合物包括烯虫酯或蚊蝇醚。

在另一个实施方案中，本发明的组合物可以包括IGR化合物，其是壳多糖合成抑制剂。壳多糖合成抑制剂包括抑太保(chlorofluazuron)、环丙马秦、二氟苯隆、氟左隆、氟环脲、氟虫脲、氟铃脲、氯酚奴隆、虫酰肼、氟苯脲、杀铃脲(triflumoron)、氟酰脲、1-(2,6-二氟苯酰基)-3-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基脲、1-(2,6-二氟-苯酰基)-3-(2-氟-4-(1,1,2,2-四氟乙氧基)-苯基脲和1-(2,6-二氟苯酰基)-3-(2-氟-4-三氟甲基)苯基脲。

在本发明的仍然另一个实施方案中，杀成虫剂杀虫剂和杀螨剂也可以加入到本发明的组合物中。这些包括除虫菊酯(其包括瓜菊酯I、瓜菊酯II、茉莉宁I、茉莉宁II、除虫菊酯I、除虫菊酯II及其混合物)和除虫菊素，以及氨甲酸酯，其包括但不限于苯菌灵、氯灭杀威、胺甲萘、虫螨威、灭虫威(meththiocarb)、速灭威、蜱虱威、甲基邻异丙氧基氨基甲酸苯酯、涕灭威、丁酮威、杀线威、抗虫威和久效威。

在一些实施方式中，本发明的组合物可以与一种或多种抗线虫剂，其包括但不限于在苯咪唑、咪唑并噻唑、四氢嘧啶和有机磷类的化合物中的活性剂。在一些实施方案中，苯咪唑包括但不限于噻苯达唑、坎苯达唑、帕苯达唑、奥苯达唑、甲苯达唑、氟苯达唑、芬苯达唑、奥芬达唑、阿苯达唑、环苯达唑、非班太尔、硫芬酯(thiophanate)及它的o,o-二甲基类似物也可能包括在组合物中。

在其他实施方案中，所述组合物可以包括咪唑并噻唑的化合物，其包括但不限于四咪唑、左旋咪唑和布他米唑。在仍然其他实施方案中，本发明的化合物可以包括四氢嘧啶活性剂，其包括但不限于噻嘧啶、奥克太尔和莫仑太尔。合适的有机磷酸酯活性剂包括但不限于库马磷、三氯磷酸酯、哈洛克酮、萘肽磷和敌敌畏、庚烯磷、速灭磷、久效磷、TEPP和司替罗磷。

在其他实施方案中，所述组合物可以包括作为中性化合物的抗线虫化合物吩噻嗪和哌嗪，或以多种盐形式，乙胺嗪、苯酚比如二碘硝酚、砷剂比如砷酰胺、乙醇胺比如苄酚宁、氯苯磺酸噻苯氧铵和甲氧乙吡啶；花青染料包括吡维氯胺、恩波维铵和碘二噻宁；异硫氰酸盐包括双硫氰苯、舒拉明钠、酞己炔酯和各种自然产物包括但不限于潮霉素B、α-山道年和红藻氨酸。

在其他实施方案中，本发明的组合物可以包括抗线虫剂。合适的抗线虫剂包括，但不限于竹桃霉素比如竹桃霉素D和mirasan；吡喹酮、氯硝西泮和它的3-甲基衍生物、奥替普拉、硫恩酮、海恩酮、奥沙尼喹、硝硫氰胺、尼立达唑、硝羟碘苄腈、各种现有技术中已知的双酚化合物(包括六氯酚、硫氯酚、硫双二氯酚亚砜和双氯硝基酚)；各种水杨苯胺化合物，包括三溴沙仑、羟氯扎胺、氯碘沙尼、雷复尼特、溴替尼特、溴沙尼特和氯生太尔，三氯苯达唑、地芬尼泰、氯舒隆、三氯苯哌嗪和依米丁。

抗线虫化合物也可能方便地用于本发明的组合物中，其包括但不限于各种形式的槟榔碱、丁萘脒、氯硝柳胺、硝硫氰酯、巴龙霉素和巴龙霉素I I。

在仍然其他实施方案中，本发明的组合物可以包括对抗节肢动物寄生物有效的其他活性剂。合适的活性剂包括，但不限于溴烯杀、氯丹、DDT、硫丹、林丹、甲氧氯、毒杀芬、溴硫磷、溴硫磷-乙基、卡波硫磷、毒虫畏、毒死蜱、巴毒磷、赛灭磷、敌匹硫磷、dichlorenthion、diemthoate、敌噁磷、乙硫磷、氨磺磷、杀螟松、倍硫磷、福司吡酯、碘硫磷、马拉硫磷、三溴磷、伏杀磷、亚胺硫磷、肟硫磷、胺丙畏、皮绳磷、司替罗磷、丙烯除虫菊、功夫菊酯、氯氰菊酯、溴氰菊酯、氰戊菊酯、氟氰菊酯、扑灭西林、苯氧司林、除虫菊酯、苄呋菊酯、苯甲酸苄酯、二硫化碳、克罗米通、二氟苯隆、二苯胺、双硫仑、硫氰醋酸异龙脑酯、烯虫酯、舒非仑、pirenonylbutoxide、鱼藤酮、醋酸三苯锡、氢氧化三苯锡、避蚊胺、避蚊酯和化合物1,5a,6,9,9a,9b-六氢-4a(4H)-二苯并呋喃甲醛(MGK-11)、2-(2-乙基己基)-3a,4,7,7a-四氢-4,7-亚甲基-1H-异吲哚-1,3(2H)二酮(MGK-264)、二丙基-2,5-吡啶二羧酸酯(MGK-326)和2-(辛硫基)乙醇(MGK-874)。在一个特别优选的实施方案中，本发明的组合物将包括扑灭司林与本发明的驱蠕虫化合物的组合。

一个可以与本发明的化合物结合形成组合物的抗寄生物试剂可以是生物活性肽或蛋白质，包括但不限于环状缩肽，其作用于神经肌肉接点，通过刺激属于胰泌素受体的突触前受体，导致寄生物的瘫痪或死亡。在缩肽的一个实施方案中，缩肽是依吗德赛(参见Willson等人,Parasitology,Jan.2003,126(Pt 1):79-86)。在另一个实施方式中，所述环状缩肽是PF1022A(参见例如，US 5,116,815，其通过援引并入本文)或其衍生物。

在本发明的另一个实施方案中，所述组合物可以包括由土壤放线菌属刺糖多孢菌(Saccharopolyspora spinosa)生产的多杀菌素活性剂(参见例如Salgado V.L.和Sparks T.C.,″The Spinosyns:Chemistry,Biochemistry,Mode of Action,and Resistance,″in Comprehensive Molecular Insect Science,vol.6,pp.137-173,2005)或半合成品多杀霉素(spinosoid)活性剂。多杀菌素(spinosyns)通常被称为因子或组分A、B、C、D、E、F、G、H、J、K、L、M、N、0、P、Q、R、S、T、U、V、W或Y，并且任一种这些组分或其组合可以用在本发明的组合物中。所述多杀菌素化合物可以是与12元大环内酯、中性糖(鼠李糖)和氨基糖(forosamine)稠合的5,6,5-三环环系统。可以在本发明的组合物中使用的这些及其它天然多杀菌素化合物(包括由Saccharopolyspora pagona)产生的21-丁烯基多杀菌素，可以通过本领域已知的常规方法经由发酵产生。可以在本发明的组合物中使用的其它多杀菌素化合物公开在U.S.专利Nos.5,496,931；5,670,364；5,591,606；5,571,901；5,202,242；5,767,253；5,840,861；5,670,486；5,631,155和6,001,981中，全部整体通过援引并入本文。所述多杀菌素化合物可以包括，但不限于多杀菌素A、多杀菌素D、spinosad、乙基多杀菌素(spinetoram)或其组合。Spinosad是多杀菌素A和多杀菌素D的组合，乙基多杀菌素是3'-乙氧基-5,6-二氢多杀菌素和3'-乙氧基多杀菌素L的组合。

在另一个实施方案中，本发明的组合物可以包括来自于新烟碱类杀虫剂的活性剂。新烟碱结合和抑制昆虫特异性烟碱乙酰胆碱受体。在一个实施方案中，可以包括在本发明的组合物中的新烟碱杀虫剂是吡虫啉。吡虫啉是熟知的新烟碱活性剂并且是由拜耳动物健康(Bayer Animal Health)销售的局部杀寄生物产品II,K9和K9II中的关键活性成分。这种试剂描述于，例如，在U.S.专利No.4,742,060或EP 0 892 060中。

在另一个实施方案中，本发明的组合物可以包括尼藤吡蓝，另一种新烟碱类杀虫剂的活性剂。尼藤吡蓝是由诺华动物健康(Novartis Animal Health)销售的口服产品CAPSTAR^TM片剂中的活性成分。

在一些实施方案中，可以与本发明的组合物结合的杀虫剂是缩氨基脲，比如氰氟虫腙。

在本发明的另一个实施方案中，nodulisporic acid及其衍生物(一种已知杀螨剂、驱蠕虫剂、抗寄生虫和杀虫剂)可以加入到本发明的组合物。这些化合物用于治疗或预防人类和动物中的感染，例如，在U.S.专利No.5,399,582、5,962,499、6,221,894和6,399,786，全部整体通过援引并入本文。所述组合物可以包括一种或多种本领域的已知的nodulisporic acid衍生物，包括全部立体异构体，比如在上述引用的专利中描述的那些。

在另一个实施方式中，氨基乙腈类(AAD)化合物的驱蠕虫化合物比如莫奈太尔(ZOLVIX)等，可以加入到本发明的组合物中。这些化合物描述于，例如WO 2004/024704和U.S.专利No.7,084,280(通过援引并入本文)；Sager等人,Veterinary Parasitology,2009,159,49-54；Kaminsky等人,Nature vol.452,13 March 2008,176-181。本发明的组合物也可以与芳基吡咯(aryloazol)-2-基氰乙氨基化合物比如那些描述于Soll等人的US专利No.8,088,801，其整个并入本文，和这些化合物的硫代酰胺衍生物，如描述于U.S.专利No.7,964,621中，也通过援引并入本文。

本发明的组合物也可以与paraherquamide化合物和这些化合物的衍生物结合，包括德奎太尔(参见Ostlind等人,Research in Veterinary Science,1990,48,260-61；and Ostlind等人,Medical and Veterinary Entomology,1997,11,407-408)。Paraherquamide族化合物是一种包括具有抗某些寄生物(参见Tet.Lett.1981,22,135；J.Antibiotics 1990,43,1380,and J.Antibiotics 1991,44,492)活性的螺庚因(spirodioxepino)吲哚核的已知化合物。另外，与马可氟汀族化合物结构上相关的，比如马可氟汀A-C，也已知且可以与本发明的制剂结合(参见J.Chem.Soc.-Chem.Comm.1980,601和Tet.Lett.1981,22,1977)。可以找到关于paraherquamide衍生物的进一步参考文献，例如，在WO 91/09961、WO 92/22555、WO 97/03988、WO 01/076370、WO 09/004432、U.S.Patent5,703,078和U.S.Patent 5,750,695中，全部整体通过援引并入本文。

在另一个特别优选的实施方案中，本发明的组合物可以方便地包括一种或多种异噁唑啉类化合物的化合物。这些活性剂描述于WO2007/079162、WO 2007/075459和US 2009/0133319、WO 2007/070606和US 2009/0143410、WO 2009/003075、WO 2009/002809、WO 2009/024541、US 7,662,972、WO 2008/122375、WO 2010/003877、WO 2010/003923、WO 2009/025983、WO 2008/150393、WO 2008/154528、WO 2009/045999、WO 2009/051956、WO 2009/126668、WO 2009/0259832、WO 2008/109760、US 2009/0156643、US 2010/0144797、US 2010/0137612、US 2011/009438和WO 2011/075591中，全部整体通过援引并入本文。

当合适时，驱蠕虫剂、杀寄生物剂和杀虫剂也可选自适于农业化学用途的上述化合物。

通常，另外的活性剂的包括剂量介于约0.1μg至约500mg之间。在某些实施方案中，另外的活性剂存在剂量可以为约1mg至约500mg、约1mg至约300mg、约1mg至约100mg存在。在其它实施方案中，另外的活性剂的存在剂量可以为约1mg至约50mg或约1mg至约20mg。在本发明的其它实施方案中，另外的活性剂的包括剂量为约1μg至约10mg。

在本发明的另一个实施方案中，另外的活性剂的包括剂量为约5μg/kg至约50mg/kg。在其它实施方案中，另外的活性剂的包括剂量可以为约5μg/kg至约30mg/kg、约5μg/kg至约20mg/kg或约约5μg/kg至约10mg/kg。在仍然其它实施方案中，另外的活性剂的包括剂量可以为约10μg/kg至约1mg/kg或约50μg/kg至约500μg/kg动物重量。在本发明的仍然另一个实施方案中，另外的活性剂的包括剂量为介于约0.1mg/kg至约10mg/kg动物重量之间。在本发明的仍然另一个实施方案中，另外的活性剂的包括剂量为介于0.5mg/kg至50mg/kg之间。

芳基吡咯(aryloazol)-2-基-氰乙氨基化合物和另外的活性剂的重量比例为例如介于约5/1至约10,000/1。然而，本领域普通技术人员将能够选择芳基吡咯(aryloazol)-2-基-氰乙氨基化合物和另外的活性剂的适合比例，用于预期的宿主及其用途。

制备方法

本发明的另一个方面是制备本发明的新的驱蠕虫化合物的方法。本发明的化合物可以根据本文所述方法制备或通过已知方法(即，化学文献中使用或描述的迄今为止的方法)的应用或适应来制备。例如，在某些实施方案中，本发明的化合物可以通过WO 2009/077527 A1、WO 2010/115688 A1、WO 2010/146083 A1和EP 2 468 096 A1(全部通过援引并入本文)中描述的方法或通过这些出版物中描述的方法的适应来制备。

缩写表：

AIBN 偶氮二异丁腈

BINAP 2,2'-双(二苯膦基)-1,1'-联萘

BSA 牛血清白蛋白

BOC 叔丁氧基羰基

dba 二亚苄基丙酮(dibenzylidineacetone)

CDI 1,1'-羰基二咪唑

CI 化学电离

DEGMME 二甘醇单甲基醚

DIAD 二异丙基偶氮二羧酸酯

DIEA 二异丙基乙胺

DMF N,N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲亚砜

DPPA 二苯基磷酰基叠氮化物

EDAC·HCl 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐

ES 电喷雾

EtOAc 乙酸乙酯

HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧

化物六氟磷酸酯

HBSS Hank's平衡盐溶液

HOBt 1-羟基苯并三唑

NBS N-溴琥珀酰亚胺

NMM N-甲基吗啉

POM 聚氧甲烯(甲醛聚合物)

TBAF 叔丁基氟化铵

TBHP 叔丁基过氧化氢

TFA 三氟乙酸

TFAA 三氟乙酸酸酐

THF 四氢呋喃

实施例1∶N-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-胺的制备

步骤1.4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯的形成

向4-氟-1-硝基-2-(三氟甲基)苯(5g,24mmol)在DMSO(50ml)中的溶液中加入4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.78g,23.9mmol,1eq.)和碳酸钾(9.9g,72mmol,3eq.)。搅拌得到的混合物，同时在100℃(油浴)下加热过夜，然后用水(300ml)稀释。过滤收集固体，得到呈黄色粉末的4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(8g,86％)；(ES,m/z):[M+H]⁺390.0；¹H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.06(d,J＝9.3Hz,1H),7.47(d,J＝7.8Hz,1H),7.08(d,J＝2.1Hz,1H),6.89(dd,J＝2.4,9.3Hz,1H),3.87(d,J＝13.5Hz,2H),3.68(m,1H),2.95(m,2H),2.54(s,0.6H),1.89(m,2H),1.39(s,9H),1.28(m,2H)。

步骤2.∶N-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-胺的形成。

向4-[[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1g,2.6mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入三氟乙酸(3ml)。在室温下，搅拌该溶液2小时，然后在真空下浓缩。将该粗物质用水(50ml)稀释，用碳酸氢钠(饱和水溶液)调节pH至9，并用二氯甲烷(3×100ml)萃取。合并有机层，并经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空下浓缩，得到呈黄色粉末的N-[4-硝基-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-胺(800mg，粗物质)；(ES,m/z):[M+H]⁺290.1；¹H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ8.08(d,J＝9.0Hz,1H),7.20-7.80(br s),7.60(d,J＝7.8Hz,1H),7.11(d,J＝2.4Hz,1H),6.91(dd,J＝2.4,9.0Hz,1H),3.70(m,1H),3.22(d,J＝12.6Hz,2H),2.91(dd,J＝10.5,11.4Hz,2H),1.99(d,J＝11.4Hz,2H),1.52(m,2H)。

实施例2∶N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-胺的制备

步骤1.4-[[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯的形成。

向4-氟-2-(三氟甲基)苯基腈(5g,26mmol)在DMSO(50ml)中的溶液中加入4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.3g,26.5mmol,1eq.)和碳酸钾(7.3g,52.8mmol,2eq.)。搅拌得到的溶液，同时在100℃(油浴)下加热过夜。将得到的溶液用乙酸乙酯(300ml)稀释，并用氯化钠(饱和的，300ml)洗涤。经无水硫酸钠干燥有机层，过滤并在真空下浓缩，得到残余物，将其应用在硅胶柱上，并用乙酸乙酯洗脱，得到呈白色粉末的4-[[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(5g，51％)。(ES,m/z):[M+H]⁺370.1。

步骤2.∶N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-胺的形成。

向4-[[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(150mg,0.41mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中加入三氟乙酸(1ml)。在室温下，搅拌该溶液2小时，然后在真空下浓缩。将该粗物质用100ml的EtOAc稀释，并用碳酸氢钠(饱和水溶液)洗涤，然后用盐水洗涤。经无水硫酸钠干燥有机层，过滤并在真空下浓缩。从EtOAc/PE重结晶该粗固体，得到呈黄色粉末的N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-胺(93.1mg，产率85％)；(ES,m/z):[M+H]⁺270.1；¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.69(d,J＝8.7Hz,1H),7.16(d,J＝7.8Hz,1H),7.03(d,J＝1.2Hz,1H),6.85(dd,J＝2.1,8.7Hz,1H),3.42(m,1H),2.94(m,2H),2.53(m,2H),1.82(d,J＝10.2Hz,2H),1.27(m,2H)。

实施例3∶化合物#3∶4-[4-[2-氧代-2-[4-[5-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]哌嗪-1-基]乙氧基]-1-哌啶基]-2-(三氟甲基)苯基腈的合成

步骤1∶4-(4-羟基-1-哌啶基)-2-(三氟甲基)苯基腈的形成

向4-氟-2-(三氟甲基)苯基腈(190mg,1mmol,1eq)在无水DMF(5mL)中的溶液中加入碳酸钾(276mg,2mmol,2eq)。将4-(4-羟基-1-哌啶基)-2-(三氟甲基)苯基腈(102mg,1mmol,1eq)溶于DMF(5mL)中，并加入到现有溶液中。将该反应在铝块(aluminum block)中加热至80℃18小时。用25mL的H₂O稀释混合物，并用2×25mL的EtOAc萃取。然后，将合并的有机层用饱和的LiCl水溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下干燥，得到残余物，将其应用在硅胶柱上，并用庚烷-EtOAc洗脱，得到呈白色固体的4-(4-羟基-1-哌啶基)-2-(三氟甲基)苯基腈(200mg,74％)。

步骤2.2-[[1-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶基]氧基]乙酸叔丁酯的形成。

将4-(4-羟基-1-哌啶基)-2-(三氟甲基)苯基腈(200mg,0.74mmol,1eq)在THF(10ml)中的溶液在冰浴中冷却至0℃。加入在矿物油中的60％氢化钠(90mg，2.2mmol，3eq)，并搅拌浆液15分钟。经5分钟，滴加溴乙酸叔丁酯(293mg,1.5mmol,2eq)，并使得到的溶液慢慢地升温至室温。在18小时之后，将该溶液冷却至0℃，然后用25mL的H₂O小心地淬灭。用2×25mL的EtOAc萃取该水性混合物。然后，将合并的有机层用饱和的NH₄Cl水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到残余物，将其应用在硅胶柱上，并用庚烷-EtOAc洗脱，得到呈白色蜡状固体的2-[[1-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶基]氧基]乙酸叔丁酯(100mg,35％)。

步骤3.2-[[1-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶基]氧基]乙酸的形成。

向2-[[1-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶基]氧基]乙酸叔丁酯(100mg,0.26mmol,1eq)在DCM(5ml)中的溶液中加入TFA(5ml)。搅拌得到的溶液2小时，然后在真空中浓缩成油状物。将该油状物在25mL的DCM中稀释两次，并真空浓缩以除去任何残余的TFA。在下述反应中使用粘性油状物，假定转化率100％。

步骤4∶4-[4-[2-氧代-2-[4-[5-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]哌嗪-1-基]乙氧基]-1-哌啶基]-2-(三氟甲基)苯基腈(化合物#3)的形成。

向2-[[1-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-4-哌啶基]氧基]乙酸(85mg,0.26mmol,1eq)在DMF(5ml)中的溶液中加入EDAC·HCl(75mg,0.39mmol,1.5eq)、HOBt(60mg,0.39mmol,1.5eq)和4-甲基吗啉(0.14ml,1.3mmol,5eq)。搅拌得到的溶液10分钟，然后加入2-哌嗪-1-基-5-三氟甲基-苯并噻唑(75mg，0.26mmol，1eq)。在室温下，搅拌该溶液过夜，用EtOAc(50ml)稀释，用饱和的LiCl水溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，然后在真空下浓缩，得到粗残余物。将该粗产品应用在硅胶柱上，并用庚烷-EtOAc洗脱，得到物质，将其经反相色谱(H₂O-MeOH)进一步纯化，得到呈白色固体的4-[4-[2-氧代-2-[4-[5-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]哌嗪-1-基]乙氧基]-1-哌啶基]-2-(三氟甲基)苯基腈(15.5mg,9.9％)。(ES,m/z):[M+H]⁺598；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:1.68-1.86(m,2H),1.93-2.17(m,2H),3.12-3.36(m,2H),3.50-3.95(m,11H),4.29(s,2H),6.96(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.12(d,J＝2.1Hz,1H),7.36(d,J＝7.9Hz,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,1H),7.72(d,J＝8.2Hz,1H),7.81(s,1H)。

实施例4∶1-萘-2-基-哌嗪盐酸盐的制备。

在149℃(油浴)下，搅拌萘-2-胺(2g,14mmol)和双(2-氯乙基)胺盐酸盐(2.51g,14.1mmol,1eq)在二甘醇单乙基醚(3mL)中的溶液过夜。用甲醇(2ml)稀释得到的溶液。从二乙醚中重结晶该粗产物，得到呈黄色固体的1-(萘-2-基)哌嗪盐酸盐(2g，58％)。(ES,m/z):[M+H]⁺213.0

实施例5∶6-氟-2-(哌嗪-1-基)喹啉的制备。

步骤1.肉桂酰氯的形成。

在圆底烧瓶中，在70℃下，用SOCl₂(150ml)处理肉桂酸(25g，168.74mmol)2小时。在真空下，蒸馏出挥发物，得到呈黄色油状物的肉桂酰氯(25.2g，粗物质)，其用于下一步而无需进一步纯化。

步骤2.N-(4-氟苯基)肉桂酰胺的形成。

在圆底烧瓶中，在0℃下，将粗肉桂酰氯(25.2g)在二氯甲烷(50ml)中的溶液加入到吡啶(14.4g,182mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1.44g,11.8mmol)在二氯甲烷(100ml)中的搅拌混合物中，并搅拌15分钟，之后经20分钟加入4-氟苯胺(13.2g，118.79mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液。在室温下搅拌3小时之后，用水(500ml)淬灭该混合物，并用二氯甲烷(3×150ml)萃取。合并有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩，得到残余物。通过硅胶色谱(使用在石油中的1-5％乙酸乙酯洗脱)纯化该粗物质。合并含产物的级分，得到呈浅黄色固体的N-(4-氟苯基)肉桂酰胺(17.8g,61％)；(ES,m/z):[M+H]⁺242；¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ10.28(s,1H),7.70-7.75(m,5H),7.39-7.65(m,3H),7.15(t,J＝9.0Hz,2H),6.79(d,J＝15.6Hz,1H)。

步骤3.6-氟-1,2-二氢喹啉-2-酮的形成。

将N-(4-氟苯基)肉桂酰胺(10g,42mmol)和三氯化铝(16.4g,123mmol,3eq)的直接混合物快速加热熔融，然后在100℃下加热3小时。在冷却至室温之后，加入冰-水，并用水(300ml)洗涤得到的沉淀物，然后用5％盐酸水溶液(3×100ml)洗涤，得到呈褐色固体的6-氟-1,2-二氢喹啉-2-酮(7.8g，88％)，使用其而无需进一步纯化；(ES,m/z):[M+H]⁺164；¹H NMR(300MHz,DMSO):δ11.82(宽s,1H),7.86(d,J＝9.4Hz,1H),7.61(d,J＝8.7Hz,1H),7.29-7.40(m,2H),6.54(d,J＝9.4Hz,1H)。

步骤4.2-氯-6-氟喹啉的形成。

将6-氟-1,2-二氢喹啉-2-酮(7.8g，47.8mmol)悬浮在磷酰氯(72.2g，470.9mmol)中，并在油浴中于100℃下搅拌4小时。在真空下浓缩该反应混合物，以除去过量的磷酰氯，然后加入冰-水(200ml)。用水(2×80ml)洗涤形成的沉淀物，并干燥，得到呈黄白色固体的2-氯-6-氟喹啉(6.8g，78％)；(ES,m/z):[M+H]⁺182；¹H NMR(300MHz,DMSO):δ8.43(d,J＝8.4Hz,1H),8.01(dd,J＝5.4Hz,9.3Hz,1H),7.87(dd,J＝3.0Hz,9.3Hz,1H),7.72-7.78(m,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H)。

步骤5∶6-氟-2-(哌嗪-1-基)喹啉的形成。

在室温下，在圆底烧瓶中，向2-氯-6-氟喹啉(6.8g,37.4mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(200ml)中的溶液中加入碳酸钾(10.4g,75.2mmol)和哌嗪(19.2g,222.9mmol)。在加热内含物至130℃5小时之后，将该反应混合物在真空下浓缩，然后用水(300ml)淬灭，并用二氯甲烷(3×200ml)萃取。将合并的有机层用盐水(100ml)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩。通过硅胶色谱纯化粗物质，使用在二氯甲烷中的1-2.5％甲醇洗脱。合并含产物的级分，并浓缩，得到呈褐色固体的6-氟-2-(哌嗪-1-基)喹啉(4.5g，52％)；(ES,m/z):[M+H]⁺232；¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.86(d,J＝9.3Hz,1H),7.62-7.72(m,1H),7.32-7.36(m,1H),7.24-7.29(m,1H),7.01(d,J＝9.3Hz,1H),3.73(t,J＝5.1Hz,4H),3.05(t,J＝5.1Hz,4H)。

实施例6∶2-(哌嗪-1-基)-6-(三氟甲基)喹啉的制备。

步骤1.3,3-二乙氧基丙酸的形成。

向3,3-二乙氧基丙酸乙酯(20g,105mmol)在水(80ml)中的溶液中加入氢氧化钠(5g,125mmol,1.2eq)。在油浴中于110℃下，搅拌得到的溶液1小时，然后用氯化氢水溶液(3N)调节至pH 5。然后，用四氢呋喃(3×80ml)萃取粗产物，并合并有机层，经无水硫酸钠干燥并过滤，之后在真空下浓缩。通过硅胶色谱纯化该粗残余物，使用在石油醚中3-50％乙酸乙酯洗脱。合并含产物的级分，并在真空下浓缩，得到呈浅黄色油状物的3,3-二乙氧基丙酸(12g，70％)；¹H NMR(300MHz,DMSO):δ4.80-4.82(t,J＝5.7Hz,1H),3.41-3.61(m,4H),2.49(d,J＝5.7Hz,2H),1.06-1.24(m,6H)。

步骤2.(2E)-3-乙氧基丙-2-烯酰氯的形成。

在0℃搅拌下，将3,3-二乙氧基丙酸(5g,30.83mmol)加入到亚硫酰氯(20ml)中，然后加热至80℃1小时(油浴)。然后，在真空下浓缩得到的混合物，得到呈暗红色油状物的(2E)-3-乙氧基丙-2-烯酰氯(4g，粗物质)。

步骤3.(2E)-3-乙氧基-N-(4-甲基苯基)丙-2-烯酰胺的形成。

向4-(三氟甲基)苯胺(2.56g,15.9mmol)在二氯甲烷(40ml)中的溶液中加入吡啶(3.77g,47.7mmol)。将该溶液冷却至0℃，之后搅拌下滴加在二氯甲烷(10ml)中的3,3-二乙氧基丙酰氯(4g，粗物质)。在20℃下，搅拌得到的溶液4小时，然后用水(200ml)洗涤。用二氯甲烷(3×80ml)萃取得到的混合物，合并有机层，并在真空下浓缩。通过制备-TLC纯化粗残余物，用在石油醚中的1-20％乙酸乙酯洗脱。合并含产物的级分，并在真空下浓缩，得到呈黄色固体的(2E)-3-乙氧基-N-(4-三氟甲苯基)丙-2-烯酰胺(4.0g)。(ES,m/z):[M+H]⁺260；¹H NMR(300MHz,DMSO):δ10.10(s,1H),7.83(d,J＝8.4Hz,2H),7.72(s,1H),7.60(d,J＝8.7Hz,1H),7.50-7.56(m,1H),5.52(d,J＝12.4Hz,1H),3.90-4.01(m,2H),1.15-1.30(m,3H)。

步骤4.6-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-2-酮的形成。

在0℃下，将(2E)-3-乙氧基-N-(4-三氟甲苯基)丙-2-烯酰胺(3.44g，16.8mmol)分几批加入到硫酸(20ml)中，然后在0℃下搅拌2小时。用冰-水(100ml)淬灭得到的混合物。从水中沉淀产物，并过滤收集，得到呈黄色固体的6-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-2-酮(2.0g，56％)。(ES,m/z):[M+H]⁺214.¹H NMR(300MHz,DMSO):δ8.14(s,1H),8.03(d,J＝9.6Hz,1H),7.80-7.83(m,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),6.61-6.65(t,J＝9.6Hz,1H)。

步骤5.2-氯-6-(三氟甲基)喹啉的形成。

将6-(三氟甲基)-1,2-二氢喹啉-2-酮(1.0g，4.7mmol)溶于POCl₃(15ml)中，并在110℃(油浴)中搅拌2小时。将得到的混合物为溶于冰-水(100ml)中，并用Na₂CO₃水溶液(3N)调节pH至8。然后，用二氯甲烷(3×80ml)萃取该粗产物，合并有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈暗红色固体的2-氯-6-(三氟甲基)喹啉(944mg，87％)。(ES,m/z):[M+H]⁺232.¹H NMR(300MHz,DMSO):δ8.59-8.66(m,2H),8.01-8.17(m,2H),7.75(d,J＝8.7Hz,1H)。

步骤6∶2-(哌嗪-1-基)-6-(三氟甲基)喹啉的形成。

向2-甲基-6-(三氟甲基)喹啉(1.5g,7.10mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50ml)中的溶液中加入哌嗪(2.8g,32.51mmol)和碳酸钾(1.8g,12.93mmol)。在140℃下，搅拌得到的溶液3小时，然后通过加入水(200ml)淬灭。用乙酸乙酯(3×100ml)萃取粗产物，并合并有机层。用饱和的氯化钠水溶液(3×100ml)洗涤得到的混合物，经无水硫酸钠干燥，过滤，然后在真空下浓缩。通过硅胶色谱纯化粗残余物，使用在二氯甲烷中的1-5％甲醇洗脱。合并含产物的级分，并浓缩，得到呈褐色固体的2-(哌嗪-1-基)-6-(三氟甲基)喹啉(1.3g,65％)。(ES,m/z):[M+H]⁺282；¹H NMR(300MHz,DMSO):δ8.17-8.23(t,J＝9.3,2H),7.66-7.77(m,2H),7.63(d,J＝9.3Hz,1H),3.78-3.81(t,J＝4.5Hz,4H),2.92-2.96(t,J＝4.5Hz,4H).

实施例7∶1-(5-氟-2,3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基)-哌嗪的制备。

步骤1.1-烯丙氧基-4-氟苯的形成。

向含有500ml的乙腈的1L圆底烧瓶中加入4-氟苯酚(30.0g,267.6mmol)、3-溴丙-1-烯(41.7g,344.7mmol,1.3eq)和碳酸钾(55g,398mmol,1.5eq)。在60℃(油浴)中搅拌该混合物3.5小时。过滤出该固体，并在真空下浓缩滤液，得到25.0克呈黄色油状物的粗产物；61％。

步骤2.2-烯丙-4-氟-苯酚的形成。

在250ml的圆底烧瓶中，在260℃下加热1-烯丙氧基-4-氟苯(23.0g，151mmol)5小时。通过硅胶色谱纯化粗产物，使用石油醚/乙酸乙酯洗脱。在真空下浓缩该含产物级分，得到18.0克(78％)的黄色油状物。

步骤3.5-氟-2-碘代甲基-2,3-二氢苯并呋喃的形成。

在室温下，向4-氟-2-(丙-2-烯-1-基)苯酚(5g,32.9mmol)在二氯甲烷(125mL)中的溶液中加入SnCl₄(4.28g,16.5mmol)和碘(8.36g,32.9mmol)。在另外18小时之后，用水(150ml)淬灭该反应，并用氢氧化钠水溶液(2N)将pH值调节至～8。分离有机层，并用二氯甲烷(2×100mL)萃取水层。用Na₂S₂O₄(3x 100mL,5％)洗涤合并的有机层以除去碘，并经无水硫酸镁干燥。过滤该溶液，并在真空下浓缩。通过硅胶色谱纯化粗残余物，使用在石油醚中0.5-1％乙酸乙酯洗脱。合并含有产物的级分，并在真空下浓缩，得到呈黄色油状物的5-氟-2-(碘甲基)-2,3-二氢-1-苯并呋喃。(5g,54％)；¹H NMR(300MHz,DMSO):δ7.03-7.08(dd,J＝5.7Hz,8.4Hz,1H),6.93-6.86(dt,J＝2.7Hz,8.7Hz,1H),6.76-6.70(m,1H),4.88-4.79(m,1H),3.49-3.60(m,2H),3.41-3.32(dd,J＝7.2Hz,16.5Hz,1H),2.96-2.88(dd,J＝7.2Hz,16.5Hz,1H)。

步骤4.1-(5-氟-2,3-二氢-苯并呋喃-2-基甲基)-哌嗪的形成。

向含有40ml的乙腈的100ml圆底烧瓶中加入5-氟-2-碘甲基-2,3-二氢-苯并呋喃(5.7g,20.5mmol)、哌嗪(6.6g,76.6mmol,4eq)和碳酸钾(4.2g,30.4mmol,1.5eq)。在室温下，搅拌该混合物4小时。用水稀释该反应内容物，然后用3×200ml的乙酸乙酯萃取。合并有机层，经硫酸钠干燥，过滤，然后在真空下浓缩。接着，经由硅胶色谱纯化粗物质，使用甲醇/二氯甲烷洗脱。之后，在真空下浓缩含有产物的级分，得到2.2g(45％)呈暗红色油状物的取代的哌嗪。

实施例8∶2-氯-1-[4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基]乙-1-酮的制备。

步骤1.1-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪的形成。

在70℃下，在氮气下，搅拌1-溴-4-(三氟甲基)苯(15g,67mmol)、哌嗪(28.8g,334.4mmol,5eq.)、Pd₂(dba)₃(1.4g,1.53mmol,2mol％)、BINAP(420mg,0.67mmol,1mol％)和t-BuONa(12.9g,134.2mmol,2eq.)在甲苯(200ml)中的混合物2小时。然后，过滤出固体，并在真空下浓缩该混合物，得到残余物，通过使用在二氯甲烷中的1％～5％甲醇的硅胶柱色谱纯化，得到呈暗红色固体的1-[4-(三氟甲基)苯基哌嗪(10.5g，68％)。(ES,m/z):[M+H]⁺231.1；¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.48(d,J＝8.7Hz,2H),6.92(d,J＝8.7Hz,2H),3.32-3.20(m,4H),3.04-3.01(m,4H)。

步骤2.2-氯-1-[4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基]乙-1-酮的形成。

在0℃下，向1-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪(600mg,2.61mmol)和三乙胺(660mg,6.52mmol)在二氯甲烷(20ml)中的混合物中滴加2-氯乙酰氯(380mg,3.36mmol)。在室温下，搅拌得到的溶液1小时。然后，用水(80ml)淬灭该反应混合物，并用二氯甲烷(3×30ml)萃取。合并有机层，经无水硫酸镁干燥，并在真空下浓缩。通过使用在石油醚中的1％-10％乙酸乙酯的硅胶柱色谱纯化残余物，得到呈白色固体的2-氯-1-[4-[4-(三氟甲基)苯基]哌嗪-1-基]乙-1-酮(479mg,60％)。(ES,m/z):[M+H]⁺307.1；¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.52(d,J＝8.4Hz,2H),6.97(d,J＝8.7Hz,2H),4.12(s,1H),3.81(t,J＝5.1Hz,2H),3.72(t,J＝5.1Hz,2H),3.36(t,J＝5.1Hz,2H),3.30(t,J＝5.1Hz,2H)。

实施例9∶7-氨基-8-(三氟甲基)萘-2-醇的制备。

步骤1.7-甲氧基萘-2-醇的形成。

在0℃下，搅拌下向萘-2,7-二醇(25g,156.08mmol)和K₂CO₃(32.3g,232.02mmol)在丙酮(300ml)中的混合物中滴加碘甲烷(22.2g，156.41mmol)。在室温下，搅拌得到的溶液过夜。过滤出固体，并在真空下浓缩该滤液，得到残余物，通过使用在石油醚中的1％～10％乙酸乙酯的硅胶柱色谱纯化，得到呈浅黄色固体的7-甲氧基萘-2-醇(10g，37％)。(ES,m/z):[M+H]⁺175.1；¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.65(s,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,2H),6.79(dd,J＝13.6,1.6Hz,2H),6.92-6.89(m,2H),3.84(s,3H)。

步骤2.7-甲氧基萘-2-胺的形成。

在密封管中，于140℃搅拌7-甲氧基萘-2-醇(6.5g,37.31mmol)和NaHSO₃(11.6g,111.54mmol)在氢氧化铵(100ml)中的溶液2天，然后冷却至室温。过滤收集固体，得到呈黄白色固体的7-甲氧基萘-2-胺(4.5g，70％)。(ES,m/z):[M+H]⁺174.1；¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.57(d,J＝8.7Hz,2H),6.97-6.87(m,3H),6.79(dd,J＝8.7,2.1Hz,1H),3.90(s,3H),3.84(br s,2H)。

步骤3.1-碘-7-甲氧基萘-2-胺的形成。

在0℃下，向7-甲氧基萘-2-胺(5g,29mmol)和碳酸钠(6.1g,57.6mmol)在四氢呋喃(200ml)和水(20ml)中的混合物中分批加入碘(7.0g，27.67mmol)。在室温下，搅拌得到的溶液过夜，然后用水(250ml)稀释，并用乙酸乙酯(3×200ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩，得到残余物，其通过使用在石油醚中的5％乙酸乙酯的硅胶柱色谱纯化，得到呈黄色固体的1-碘-7-甲氧基萘-2-胺(5.2g，60％)。(ES,m/z):[M+H]⁺300.1；¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.54(dd,J＝8.7,5.4Hz,2H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),6.91(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),4.04(br s,2H),3.96(s,3H)。

步骤4.1-碘-7-甲氧基-2-硝基萘的形成。

搅拌下，向1-碘-7-甲氧基萘-2-胺(10g,33.43mmol)和碘化钾(300mg,1.81mmol)在乙腈(150ml)中的溶液中滴加TBHP(12mL)。将得到的溶液回流3天，然后用饱和的Na₂S₂O₃水溶液(50ml)淬灭，并用乙酸乙酯(3×150ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩，得到残余物，其通过使用在石油醚中的1％～10％乙酸乙酯的硅胶柱色谱纯化，得到呈黄色固体的1-碘-7-甲氧基-2-硝基萘(2.5g，23％)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.86(d,J＝8.7Hz,1H),7.78(dd,J＝9.0,1.8Hz,1H),7.68(d,J＝2.4Hz,1H),7.54(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.78(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),4.04(s,3H)。

步骤5.7-甲氧基-2-硝基-1-(三氟甲基)萘的形成。

在120℃下，搅拌1-碘-7-甲氧基-2-硝基萘(3.7g,11.24mmol)、CuI(2.3g,12.08mmol)和KF(1g,17.24mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50ml)中的混合物0.5小时，之后加入2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸酯(2.3g，11.97mmol)。在120℃下，再搅拌得到的溶液0.5小时，然后用水(300ml)淬灭。用二氯甲烷(3×100ml)萃取粗产物，合并有机部分，并用盐水(3×150ml)洗涤。经无水硫酸镁干燥有机层，过滤，并在真空下浓缩，得到残余物，其通过使用在石油醚中的1％～10％乙酸乙酯的硅胶柱色谱纯化，得到呈黄白色固体的7-甲氧基-2-硝基-1-(三氟甲基)萘(2g，66％)。¹H NMR(300MHz,DMSO):δ8.48(d,J＝8.7Hz,1H),8.21(d,J＝9.3Hz,1H),7.84(d,J＝8.7Hz,1H),7.56(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H),7.41(s,1H),3.96(s,3H)。

步骤6.7-氨基-8-(三氟甲基)萘-2-醇的形成。

搅拌下，在-78℃下，向7-甲氧基-1-(三氟甲基)萘-2-胺(2g,8.29mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中滴加BBR₃(4ml,42mmol,5eq.)。在室温下，搅拌得到的溶液过夜，然后用冰-水(50ml)淬灭，并用二氯甲烷(3×50ml)萃取。将合并的有机层经无水硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈褐色固体的7-氨基-(三氟甲基)萘-2-醇(1.3g，69％)。(ES,m/z):[M-H]^-256.0；¹H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.16(s,1H),8.41(d,J＝8.7Hz,1H),8.13(d,J＝9.0Hz,1H),7.73(d,J＝8.7Hz,1H),7.47(s,1H),7.40(dd,J＝9.0,2.1Hz,1H)。

实施例10∶2-氯甲基-5-三氟甲基-苯并噁唑的制备。

步骤1.2-氨基-4-三氟甲基苯酚的形成。

将2-硝基-4-三氟甲基苯酚(340mL,2.41mmol)溶于甲醇(50mL)中，并在环境温度和压力下，通过用10％Pd/C催化剂筒的H-Cube处理。在减压下浓缩洗脱液，得到呈淡褐色固体的2-氨基-4-三氟甲基苯酚(438mg，100％)。(CI,m/z):[M+H]⁺178,[M-H]^-176；¹H NMR(CDCl₃):δ6.96(d,J＝2.0Hz,1H),6.89-6.94(m,1H),6.74(d,J＝8.2Hz,1H),4.10(br s,2H)。

步骤2.∶2-氯甲基-5-三氟甲基-苯并噁唑的形成。

将2-氯-1,1,1-三乙氧基乙烷(410mL,2.15mmol)加入到2-氨基-4-三氟甲基苯酚(370mg，1.79mmol)在乙酸(7mL)中的悬浮液中；在加入期间，溶液开始澄清。在120℃(外部温度)下加热该溶液。在3小时之后，冷却反应混合物，并在减压下除去挥发物。通过硅胶色谱纯化，用在庚烷中0至10％乙酸乙酯的梯度洗脱，得到呈黄色油状物的2-氯甲基-5-三氟甲基-苯并噁唑(324mg，77％)。(CI,m/z):[M+H]⁺236；¹H NMR(CDCl₃):δ8.05(s,1H),7.66-7.73(m,2H),4.79(s,2H)；¹⁹F NMR(376MHz,CDCl₃):δppm-61.26(s,3F)。

实施例12∶5-氟-2-(哌嗪-1-基甲基)-1,3-苯并噻唑的制备。

步骤1.2-(溴乙基)-5-氟-1,3-苯并噻唑的形成

在氮气、搅拌下，将5-氟-2-甲基-1,3-苯并噻唑(500mg,2.99mmol)、NBS(600mg,3.37mmol)和AIBN(125mg,0.76mmol)在四氯化碳(25ml)中的混合物加热回流20小时。然后，浓缩该溶液，得到残余物，其通过使用在石油醚中1％乙酸乙酯的硅胶柱色谱纯化，得到呈黄色固体的2-(溴乙基)-5-氟-1,3-苯并噻唑(150mg，20％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.81(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),7.70(dd,J＝9.2,2.4Hz,1H),7.23-7.16(m,1H),4.80(s,2H)。

步骤2.5-氟-2-(哌嗪-1-基甲基)-1,3-苯并噻唑的形成。

搅拌下，将2-(溴乙基)-5-氟-1,3-苯并噻唑(150mg,0.61mmol)、碳酸钾(253mg,1.83mmol)和哌嗪(263mg,3.05mmol)在乙腈(30ml)中的混合物加热回流4.5小时，然后在真空下浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(100ml)中，用盐水(3×50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈黄色粗固体的5-氟-2-(哌嗪-1-基甲基)-1,3-苯并噻唑(130mg)。(ES,m/z):[M+H]⁺252.1；¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.81(dd,J＝8.8,5.2Hz,1H),7.70(dd,J＝9.6,2.4Hz,1H),7.16-7.11(m,1H),3.93(s,2H),2.97-2.93(m,4H),2.64-2.63(m,4H),1.98(s,1H)。

实施例13∶5-氟-2-(哌嗪-1-基)-1,3-苯并噻唑的制备。

步骤1-2.(3-氟苯基)硫脲的形成

向硫氰酸铵(1.5g，18mmol)在丙酮(3mL)中的溶液中滴加苯甲酰氯(2.3mL,18mmol)，并在室温下搅拌15分钟。然后，加入3-氟苯胺(2g，18mmol)。用丙酮(3mL)稀释该反应混合物，并加热回流6小时。向该混合物中加入氢氧化钠(2.2g,55mmol)在水(14mL)中的溶液，并将黄色均匀的溶液加热回流过夜。将反应混合物冷却，并在减压下浓缩以除去丙酮。用浓盐酸调节该混合物至pH 5，然后用氨水调节至pH 11，得到浅黄色沉淀物，其过滤，用水(3×10mL)洗涤，并在真空下干燥，得到呈浅黄色固体的(3-氟苯基)硫脲(1.4g，42％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.84(s,1H),7.54(d,J＝11.6Hz,1H),7.37-7.33(m,1H),7.16(d,J＝8.4Hz,1H),6.94-6.90(m,1H)。

步骤3.5-氟-1,3-苯并噻唑-2-胺的形成。

向溴(1.22g，7.6mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中滴加在二氯甲烷(25mL)中的(3-氟苯基)硫脲(1.3g,7.6mmol)，同时保持温度低于30℃。将得到的混合物加热回流3小时，然后冷却至室温。收集沉淀物，得到呈白色固体的5-氟-1,3-苯并噻唑-2-胺(0.9g，70％)。(ES,m/z):[M+H]⁺169.0；¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.79(br s,2H),7.97-7.91(m,1H),7.36-7.32(m,1H),7.21-7.16(m,1H)。

步骤4.2-溴-5-氟-1,3-苯并噻唑的形成。

向5-氟-1,3-苯并噻唑-2-胺(900mg,5.35mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入CuBR₂(1.3g,5.88mmol)和亚硝酸异戊酯(1g,8.55mmol)。将该混合物加热回流6小时。将溶液倾倒入水(30mL)中，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并有机层，经无水硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈粉红色固体的2-溴-5-氟-1,3-苯并噻唑(0.5g，40％)。(ES,m/z):[M+H]⁺232.0；¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ7.79-7.69(m,2H),7.29-7.19(m,1H)。

步骤4.5-氟-2-(哌嗪-1-基)-1,3-苯并噻唑的形成。

向2-溴-5-氟-1,3-苯并噻唑(300mg,1.29mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入哌嗪(560mg,6.50mmol)和碳酸钾(537mg,3.89mmol)，同时在100℃下搅拌过夜。将该混合物倾倒入水(100ml)中，并用二氯甲烷(3×50mL)萃取。合并有机层，用盐水(3×50mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈黄白色固体的5-氟-2-(哌嗪-1-基)-1,3-苯并噻唑(200mg，65％)。(ES,m/z):[M+H]⁺238.0；¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ7.51(dd,J＝8.7,5.4Hz,1H),7.26(dd,J＝10.2,2.7Hz,1H),6.87-6.80(m,1H),3.69-3.62(m,4H),3.05-3.01(m,4H)。

实施例14∶4-[4-[2-氧代-2-[3-[[5-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]乙氧基]-1-哌啶基]-2-(三氟甲基)苯基腈(化合物#4)的制备。

步骤1.3-[[5-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的形成。

将2-氯苯并噻唑(690mg,2.90mmol)与1-Boc-氮杂环丁烷(500mg,2.90mmol,1eq.)和碳酸钾(802mg,5.85mmol,2eq.)在11ml的DMF中混合，并在室温下搅拌过夜。将粗反应内容物用EtOAc稀释，用水、饱和的LiCl水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，之后经硫酸钠干燥。然后，通过旋转蒸发浓缩粗物质，并通过硅胶色谱(EtOAc/庚烷)纯化，得到285mg(26％)的3-[[5-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨基]氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯。

步骤2.N-(氮杂环丁烷-3-基)-5-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-胺的形成。

将在二噁烷中的4M氯化氢(3.4ml)加入到N-Boc氮杂环丁烷(127mg，0.34mmol)在3.4ml的1,4-二噁烷中的搅拌溶液中。在1小时，通过旋转蒸发浓缩，得到148mg呈白色固体的粗N-(氮杂环丁烷-3-基)-5-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-胺。

步骤3.4-[4-[2-氧代-2-[3-[[5-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]乙氧基]-1-哌啶基]-2-(三氟甲基)苯基腈(化合物#4)的形成。

将二异丙基乙胺(110μl,0.6mmol)加入到氮杂环丁烷(74mg,0.24mmol)、羧酸(77mg,0.24mmol)和HATU(91mg,0.24mmol)在1ml的DMF中的搅拌溶液中。在室温下搅拌1小时，并用EtOAc稀释粗反应内容物，先用水、饱和的LiCl水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，之后经硫酸钠干燥。然后，通过旋转蒸发浓缩粗物质，并通过硅胶色谱(EtOAc/庚烷)纯化，得到67mg呈浅黄色固体的4-[4-[2-氧代-2-[3-[[5-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]氨基]氮杂环丁烷-1-基]乙氧基]-1-哌啶基]-2-(三氟甲基)苯基腈(48％)。(ES,m/z):[M+H]⁺584；¹H NMR(400MHz,(DMSO-d6)δ:8.97(d,J＝5.9Hz,1H),7.95(d,J＝8.2Hz,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.67(d,J＝1.2Hz,1H),7.37(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),7.29(d,J＝2.4Hz,1H),7.23(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),4.62-4.68(m,1H),4.56-4.61(m,1H),4.22-4.31(m,1H),4.14(dd,J＝9.1,4.8Hz,1H),4.06(d,J＝2.6Hz,2H),3.84(dd,J＝10.2,4.7Hz,1H),3.70-3.79(m,2H),3.63(tt,J＝7.8,3.8Hz,1H),3.22-3.30(m,2H),1.90(br.s,2H),1.46-1.59(m,2H)。

实施例15∶4-[3-[2-氧代-2-[4-[5-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]哌嗪-1-基]乙氧基]氮杂环丁烷-1-基]-2-(三氟甲基)苯基腈(化合物#6)的制备。

将二异丙基乙胺(300μl,1.67mmol)加入到羧酸(201mg,0.67mmol)、哌嗪(217mg,0.67mmol)和HATU(254mg,0.67mmol)在3ml的DMF中的搅拌溶液中。在室温下搅拌1小时，并用EtOAc稀释粗反应内容物，先用水、饱和的LiCl水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，之后经硫酸钠干燥。然后，通过在Celite上旋转蒸发浓缩粗物质，并通过硅胶色谱(EtOAc/庚烷)纯化，得到127mg呈白色固体的4-[3-[2-氧代-2-[4-[5-(三氟甲基)-1,3-苯并噻唑-2-基]哌嗪-1-基]乙氧基]氮杂环丁烷-1-基]-2-(三氟甲基)苯基腈(32％)。(ES,m/z)：[M+H]⁺570；¹H NMR(400MHz,(DMSO-d6)δ:8.03(d,J＝8.2Hz,1H),7.79(d,J＝8.6Hz,1H),7.74(d,J＝0.7Hz,1H),7.40(dd,J＝8.3,1.2Hz,1H),6.78(d,J＝2.2Hz,1H),6.69(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),4.52-4.59(m,1H),4.32(s,2H),4.26(dd,J＝8.9,6.7Hz,2H),3.95(dd,J＝10.0,3.9Hz,2H),3.54-3.70(m,8H)。

生物活性实施例

方法A：测试化合物抗捻转血矛线虫(Haemonchus contortus)的活性的筛选方法。

将二十只L1捻转血矛线虫幼虫加入到含有营养培养基和在DMSO中的测试化合物的微量滴定板的各孔中。在第4天进行分析，以测定幼虫的发育程度。暴露于单独的DMSO的幼虫用作对照。当在4天时间点评估时，在小于或等于＜1μM的测试浓度下，化合物3、6、12、15、43、44、45、46、47、48、49、&50得到至少90％的运动性抑制。

方法B：测定化合物抗犬恶丝虫(Dirofilaria immitis)的微丝蚴的活性的筛选方法。

将犬恶丝虫的微丝蚴加入到含有缓冲液和在DMSO中的测试化合物的微量滴定板的各孔中。在24小时进行评价，以测定微丝蚴的存活率。暴露于单独的DMSO的微丝蚴用作对照。发现化合物43具有的EC₅₀值小于5μM，回报的化合物44&47的EC₅₀值小于0.01ppm。

方法C：化合物的渗透性。

化合物跨顺着胃肠道上皮细胞的渗透性是化合物的口服吸收和系统可利用性的重要限制因素。采用利用Caco-2/TC7细胞的体外模型评价新化学实体(NCEs)的渗透性特性。对于口服给药的化合物而言，吸收取决于跨肠上皮细胞的固有渗透性和活性剂是否是摄取或排出转运体的底物或抑制剂。

如下进行渗透性研究：在标准条件下，以尖端至基底外侧(A→B)的方向，采用pH梯度和BSA梯度(标准尖端培养基(0.5％BSA，在pH6.5)/标准基础培养基(5％BSA，在pH 7.4))；各条件最密切地反映体内状况的条件。通过将400μl的乙腈加入到200μl的样品中，接着以1730g离心20-分钟，使样品脱蛋白。化合物溶解∶在HBSS中稀释储备溶液(从在DMSO中10mM开始)之后，制备最终浓度20μM的化合物溶液。调节DMSO的最终浓度为1％。分析条件：通过使用反相柱和流动相的LC/MS/MS分析离心后回收的上清液，流动相以0.3ml/分钟梯度递送∶水(A)和乙腈(B)(各自含0.1％甲酸)。

在CACO-2/TC7渗透性的体外模型中标准化合物的渗透性显示在表7中。每个实验(n)代表每个实验3次过滤的平均值。

表7.如在CACO-2/TC7模型中测定的渗透性。

与现有技术的化合物CC-1(描述在WO₂009/077527)相比，在肠细胞模型中，化合物15&43的可渗透性高200-300％，化合物44、45&46的可渗透性高300％。

***

虽然如此详细描述了本发明的优选的实施方案，应当理解在不背离本发明的精神或范围下，上述段落定义的本发明并不限于上述说明书中的具体细节，因为其许多明显的变化是可能的。

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