用于治疗呼吸道合胞病毒感染的噻吩并[3,2-d]嘧啶、呋喃并[3,2-d]嘧啶和吡咯并[3,2-d]嘧啶的制作方法

本申请提供了用于治疗肺炎病毒亚科(Pneumovirinae)病毒感染(具体地包括呼吸道合胞病毒感染)的取代的噻吩并[3,2-d]嘧啶、呋喃并[3,2-d]嘧啶和吡咯并[3,2-d]嘧啶化合物、方法和药物制剂，以及用于制备所述化合物的方法和中间体。
背景技术：
：肺炎病毒亚科病毒为反义(negative-sense)、单链RNA病毒，其是造成许多流行的人类和动物疾病的原因。病毒的肺炎病毒亚科亚家族是副粘液病毒科家族的一部分并包括人呼吸道合胞病毒(HRSV)。几乎所有的儿童到其两岁前都会遭受HRSV感染。HRSV是婴儿和儿童下呼吸道感染的主要原因，其中0.5％-2％的被感染者需要住院。患有慢性心脏病、肺病的老年人和成人或者经免疫抑制的那些人也具有发展成严重HRSV疾病的高风险(http://www.cdc.gov/rsv/index.html)。目前没有可用的预防HRSV感染的疫苗。单克隆抗体帕利珠单抗可用于免疫预防，但其使用限于高危婴儿，例如，早产儿或患有先天性心脏病或肺病的婴儿，并且对于一般使用而言，成本常常过高。此外，核苷类似物利巴韦林已被批准作为治疗HRSV感染的唯一抗病毒剂但疗效有限。因此，需要抗肺炎病毒亚科疗法。用于治疗病毒感染的吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物的实例描述于U.S.2012/0009147A1(Cho等人)、U.S.2012/0020921A1(Cho等人)、WO2008/089105A2(Babu等人)、WO2008/141079A1(Babu等人)、WO2009/132135A1(Butler等人)、WO2010/002877A2(Francom)、WO2011/035231A1(Cho等人)、WO2011/035250A1(Butler等人)、WO2011/150288A1(Cho等人)、WO2012/012465(Cho等人)、WO2012/012776A1(Mackman等人)、WO2012/037038(Clarke等人)、WO2012/087596A1(Delaney等人)和WO2012/142075A1(Girijavallabhan等人)。仍需要可用于治疗副粘液病毒科病毒感染，包括肺炎病毒亚科病毒感染，例如HRSV感染的新的抗病毒剂，其是有效的且具有可接受的毒性特征。技术实现要素：本申请提供了用于治疗由肺炎病毒亚科病毒家族引起的感染(包括治疗由人呼吸道合胞病毒引起的感染)的化合物、方法和药物制剂。本申请提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐：其中：X选自：O、S、NH或N(C1-C6烷基)；R1选自：H、CH3、CH3、F、Cl和NH2；R2选自：F、Cl、ORa、NHRa、CN和N3；R3选自：CN、ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-CH2-O-C1-C6烷基、-CH2-S-C1-C6烷基、C3-C4环烷基、叠氮基、卤素、C1-C3卤代烷基、SRa、-CH2-C3-C4环烷基、-O-C3-CR3选自：CN、ORa、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-CH2-O-C1-C6烷基、-CH2-S-C1-C6烷基、C3-C4环烷基、叠氮基、卤素、C1-C3卤代烷基、SRa、-CH2-C3-C4环烷基、-O-C3-C4环烷基和-O-C1-C3卤代烷基；或当R2为ORa时，在2’和3’位的两个ORa基团可以与它们所连接的呋喃环一起形成选自以下的结构：R4选自：H、-C(＝O)R6、-C(＝O)OR6和-C(＝O)NR6R7；或a)R4为下式基团：其中：各Y为O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2；和W1和W2一起形成-Y3(C(Ry)2)3Y3-；或W1或W2之一与3’羟基一起为-Y3-且W1或W2中的另一个为式Ia；或W1和W2各自独立地为式Ia的基团：其中：各Y1独立地为O、S、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)或N-NR2；各Y2独立地为键、O、CR2、-O-CR2-、NR、+N(O)(R)、N(OR)、+N(O)(OR)、N-NR2、S、S-S、S(O)或S(O)2；各Y3独立地为O、S或NR；M1为0、1、2或3；各Rx独立地为Ry或下式：其中：各M2a、M2b和M2c独立地为0或1；M2d为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；各Ry独立地为H、F、Cl、Br、I、OH、R、-C(＝Y1)R、-C(＝Y1)OR、-C(＝Y1)N(R)2、-N(R)2、-+N(R)3、-SR、-S(O)R、-S(O)2R、-S(O)(OR)、-S(O)2(OR)、-OC(＝Y1)R、-OC(＝Y1)OR、-OC(＝Y1)(N(R)2)、-SC(＝Y1)R、-SC(＝Y1)OR、-SC(＝Y1)(N(R)2)、-N(R)C(＝Y1)R、-N(R)C(＝Y1)OR、-N(R)C(＝Y1)N(R)2、-SO2NR2、-CN、-N3、-NO2、-OR或W3；或者在相同碳原子上的两个Ry一起形成具有3、4、5、6或7个碳环原子的碳环；或者在相同碳原子上的两个Ry与该碳原子一起形成具有3、4、5、6或7个环原子的杂环，其中一个环原子选自O或N和所有其他的环原子为碳；各R独立地为H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)取代的烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)取代的烯基、(C2-C8)炔基、(C2-C8)取代的炔基、C6-C10芳基、C6-C10取代的芳基、3-至10-元杂环、取代的3-至10-元杂环、5-至12-元杂芳基、取代的5-至12-元杂芳基、芳基烷基、取代的芳基烷基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基；和W3为W4或W5；W4为R、-C(Y1)Ry、-C(Y1)W5、-SO2Ry或-SO2W5；W5选自苯基、萘基、C3-C8碳环或3-至10-元杂环，其中W5独立地被0、1、2、3、4、5或6个Ry基团取代；各R6和R7独立地为H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C4-C8)碳环基烷基、C6-C10芳基、C6-C10取代的芳基、5-至10-元杂芳基、取代的5-至10-元杂芳基、-C(＝O)(C1-C8)烷基、-S(O)n(C1-C8)烷基或芳基(C1-C8)烷基；或R6和R7与它们所连接的氮一起形成3-至7-元杂环，其中所述杂环的任意环碳原子任选被-O-、-S-或-NRa-替代；且其中各R6或R7的各(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基或芳基(C1-C8)烷基任选独立地被1、2、3或4个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、CN、N3、N(Ra)2或ORa；且其中各所述(C1-C8)烷基的1、2或3个非末端碳原子任选被-O-、-S-或-NRa-替代；或b)R4选自以下基团：其中：R8选自苯基、1-萘基、2-萘基、R9选自H和CH3；R10选自H或C1-C6烷基；和R11选自H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基和-CH2-C3-C6环烷基；或c)R4和所述3’羟基结合形成选自以下的结构：发明详述本申请提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为S且Ra、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Y、Y1、Y2、Y3、W1、W2、W3、W4、W5、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、Rx和Ry如上文式(I)所定义。本申请提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为O且Ra、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Y、Y1、Y2、Y3、W1、W2、W3、W4、W5、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、Rx和Ry如上文式(I)所定义。本申请提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为NH或N(C1-C6烷基)且Ra、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Y、Y1、Y2、Y3、W1、W2、W3、W4、W5、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、Rx和Ry如上文式(I)所定义。在各实施方案中提供了其它实施方案，其包含该实施方案中的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3选自：CN、ORa、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、-CH2-O-C1-C4烷基、-CH2-S-C1-C4烷基、C3-C4环烷基、叠氮基、卤素、C1-C3氯烷基、C1-C3溴烷基和C1-C3氟烷基；且所有其他的变量，包括X、Ra、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Y、Y1、Y2、Y3、W1、W2、W3、W4、W5、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、Rx和Ry如上文实施方案中所定义。在各实施方案中提供了其它实施方案，其包括该实施方案中的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R3选自：CN、ORa、C1-C3烷基、C2-C3烯基、C2-C3炔基、-CH2-O-C1-C3烷基、-CH2-S-C1-C3烷基、C3-C4环烷基、叠氮基、卤素、C1-C3氯烷基、C1-C3溴烷基和C1-C3氟烷基；且所有其他的变量，包括X、Ra、R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Y、Y1、Y2、Y3、W1、W2、W3、W4、W5、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、Rx和Ry如上文实施方案中所定义。本申请还提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中：R1选自：H、CH3、F、Cl和NH2；R2选自：OH、F、Cl、N3、NH2和CN；R3选自：CN、N3、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMe和CH2OMe；和X、Ra、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Y、Y1、Y2、Y3、W1、W2、W3、W4、W5、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、Rx和Ry如上文式(I)所定义。本申请还提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中：X为S；R1选自：H、CH3、F、Cl和NH2；R2选自：OH、F、Cl、N3、NH2和CN；R3选自：CN、N3、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMe和CH2OMe；和Ra、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Y、Y1、Y2、Y3、W1、W2、W3、W4、W5、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、Rx和Ry如上文式(I)所定义。本申请还提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中：X为O；R1选自：H、CH3、F、Cl和NH2；R2选自：OH、F、Cl、N3、NH2和CN；R3选自：CN、N3、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMe和CH2OMe；和Ra、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Y、Y1、Y2、Y3、W1、W2、W3、W4、W5、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、Rx和Ry如上文式(I)所定义。本申请还提供了式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，其中：X为NH；R1选自：H、CH3、F、Cl和NH2；R2选自：OH、F、Cl、N3、NH2和CN；R3选自：CN、N3、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMe和CH2OMe；和Ra、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Y、Y1、Y2、Y3、W1、W2、W3、W4、W5、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、Rx和Ry如上文式(I)所定义。另一实施方案包括式(II)化合物，或其药学上可接受的盐：其中R1选自：H、CH3、F、Cl和NH2；R2选自：F、Cl、OH、NH2、CN和N3；R3选自：CN、N3、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMe和CH2OMe；和Ra、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、Y、Y1、Y2、Y3、W1、W2、W3、W4、W5、M1、M2a、M2b、M2c、M2d、Rx和Ry如上文式(I)所定义。一个实施方案包括式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H和R2、R3且R4如上文所定义。另一实施方案包括式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为F和R2、R3且R4如上文所定义。另一实施方案包括式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为Cl和R2、R3且R4如上文所定义。另一实施方案包括式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为NH2和R2、R3且R4如上文所定义。另一实施方案包括式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H、R2为F且R3和R4如上文所定义。另一实施方案包括式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H、R2为Cl且R3和R4如上文所定义。另一实施方案包括式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为OH且R3和R4如上文所定义。另一实施方案还包括式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为NH2且R3和R4如上文所定义。另一实施方案包括式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为N3且R3和R4如上文所定义。另一实施方案包括式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为F，R3选自CN和N3，且R4如上文所定义。另一实施方案包括式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为F，R3选自：甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基和CH2OMe且R4如上文所定义。另一实施方案包括式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为F，R3选自：甲基、乙基和丙基且R4如上文所定义。另一实施方案包括式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为F，R3选自：乙烯基、丙烯基和乙炔基且R4如上文所定义。另一实施方案包括式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为F，R3选自：CH2F、CHF2和CH2Cl且R4如上文所定义。另一实施方案包括式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为Cl，R3选自：CN和N3且R4如上文所定义。另一实施方案包括式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为Cl，R3选自：甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基和CH2OMe且R4如上文所定义。另一实施方案包括式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为Cl，R3选自：甲基、乙基和丙基且R4如上文所定义。另一实施方案包括式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为Cl，R3选自：乙烯基、丙烯基和乙炔基且R4如上文所定义。另一实施方案包括式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为Cl，R3选自：CH2F、CHF2和CH2Cl且R4如上文所定义。另一实施方案包括式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为OH，R3选自：CN和N3且R4如上文所定义。另一实施方案包括式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为OH，R3选自：甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基和CH2OMe且R4如上文所定义。另一实施方案包括式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为OH，R3选自：甲基、乙基和丙基且R4如上文所定义。另一实施方案包括式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为OH，R3选自：乙烯基、丙烯基和乙炔基且R4如上文所定义。另一实施方案包括式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为OH，R3选自：CH2F、CHF2和CH2Cl且R4如上文所定义。另一实施方案包括式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为NH2，R3选自：CN和N3且R4如上文所定义。另一实施方案包括式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为NH2，R3选自：甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基和CH2OMe且R4如上文所定义。另一实施方案包括式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为NH2，R3选自：甲基、乙基和丙基且R4如上文所定义。另一实施方案包括式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为NH2，R3选自：乙烯基、丙烯基和乙炔基且R4如上文所定义。另一实施方案包括式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为NH2，R3选自：CH2F、CHF2和CH2Cl且R4如上文所定义。另一实施方案包括式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为N3，R3选自：CN和N3且R4如上文所定义。另一实施方案包括式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为N3，R3选自：甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基和CH2OMe且R4如上文所定义。另一实施方案包括式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为N3，R3选自：甲基、乙基和丙基且R4如上文所定义。另一实施方案包括式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为N3，R3选自：乙烯基、丙烯基和乙炔基且R4如上文所定义。另一实施方案包括式(II)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为N3，R3选自：CH2F、CHF2和CH2Cl且R4如上文所定义。另一实施方案包括式(III)化合物：其中：R2为F、Cl、OH、NH2、CN和N3；R3选自：CN、N3、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMe和CH2OMe；和R4为H或下式基团：其中W1和W2各自独立地为OH或式Ia基团：其中：各Y独立地为键或O；m为0、1、2或3；各Rx为H、卤素或OH；或R4选自H和：其中：n’选自：1、2、3和4；R7选自：C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-C3-C6环烷基、-O-CH2-C3-C6环烷基和CF3；R8选自：苯基、1-萘基、2-萘基、R9选自H和CH3；R10选自H或C1-C6烷基；R11选自H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基和-CH2-C3-C6环烷基。另一实施方案包括式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为F且R3和R4如上文所定义。另一实施方案包括式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为Cl且R3和R4如上文所定义。另一实施方案包括式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为OH且R3和R4如上文所定义。另一实施方案还包括式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为NH2且R3和R4如上文所定义。另一实施方案包括式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为N3且R3和R4如上文所定义。另一实施方案包括式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为F，R3选自：CN且N3和R4如上文所定义。另一实施方案包括式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为F，R3选自：甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基和CH2OMe且R4如上文所定义。另一实施方案包括式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为F，R3选自：甲基、乙基和丙基且R4如上文所定义。另一实施方案包括式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为F，R3选自：乙烯基、丙烯基和乙炔基且R4如上文所定义。另一实施方案包括式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为F，R3选自：CH2F、CHF2和CH2Cl且R4如上文所定义。另一实施方案包括式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为Cl，R3选自：CN和N3且R4如上文所定义。另一实施方案包括式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为Cl，R3选自：甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基和CH2OMe且R4如上文所定义。另一实施方案包括式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为Cl，R3选自：甲基、乙基和丙基且R4如上文所定义。另一实施方案包括式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为Cl，R3选自：乙烯基、丙烯基和乙炔基且R4如上文所定义。另一实施方案包括式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为Cl，R3选自：CH2F、CHF2和CH2Cl且R4如上文所定义。另一实施方案包括式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为OH，R3选自：CN和N3且R4如上文所定义。另一实施方案包括式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为OH，R3选自：甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基和CH2OMe且R4如上文所定义。另一实施方案包括式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为OH，R3选自：甲基、乙基和丙基且R4如上文所定义。另一实施方案包括式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为OH，R3选自：乙烯基、丙烯基和乙炔基且R4如上文所定义。另一实施方案包括式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为OH，R3选自：CH2F、CHF2和CH2Cl且R4如上文所定义。另一实施方案包括式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为NH2，R3选自：CN和N3且R4如上文所定义。另一实施方案包括式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为NH2，R3选自：甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基和CH2OMe且R4如上文所定义。另一实施方案包括式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为NH2，R3选自：甲基、乙基和丙基且R4如上文所定义。另一实施方案包括式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为NH2，R3选自：乙烯基、丙烯基和乙炔基且R4如上文所定义。另一实施方案包括式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为NH2，R3选自：CH2F、CHF2和CH2Cl且R4如上文所定义。另一实施方案包括式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为N3，R3选自：CN和N3且R4如上文所定义。另一实施方案包括式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为N3，R3选自：甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基和CH2OMe且R4如上文所定义。另一实施方案包括式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为N3，R3选自：甲基、乙基和丙基且R4如上文所定义。另一实施方案包括式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为N3，R3选自：乙烯基、丙烯基和乙炔基且R4如上文所定义。另一实施方案包括式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R2为N3，R3选自：CH2F、CHF2和CH2Cl且R4如上文所定义。在本申请所述的各基团和实施方案中，针对式(I)、式(II)和式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，存在其它实施方案，其中R1、R2和R3如各自基团或实施方案中所定义且R4选自：其中：n’选自1、2、3和4；R7选自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基、苄基、-O-苄基、-CH2-C3-C6环烷基、-O-CH2-C3-C6环烷基和CF3；R8选自苯基、1-萘基、2-萘基、R9选自H和CH3；R10选自H或C1-C6烷基；R11选自H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基和-CH2-C3-C6环烷基。在本申请所述的各基团和实施方案中，针对式(I)、式(II)和式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，还存在其它实施方案，其中R1、R2和R3如各自基团或实施方案中所定义且R4选自：其中：R7选自C1-C8烷基、-O-C1-C8烷基，苄基和-CH2-C3-C6环烷基；且R11选自C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基和-CH2-C3-C6环烷基。在本申请所述的各基团和实施方案中，针对式(I)、式(II)和式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，还存在其它实施方案，其中R1、R2和R3如各自基团或实施方案中所定义和R4选自：在本申请所述的各基团和实施方案中，针对式(I)、式(II)和式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，还存在其它实施方案，其中R1、R2和R3如各自基团或实施方案中所定义和R4为下式基团：在本申请所述的各基团和实施方案中，针对式(I)、式(II)和式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，还存在其它实施方案，其中R1、R2和R3如各自基团或实施方案中所定义和R4为下式基团：在本申请所述的各基团和实施方案中，针对式(I)、式(II)和式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，还存在其它实施方案，其中R1、R2和R3如各自基团或实施方案中所定义和R4为下式基团：本申请还提供了式(IV)化合物：其中：R1选自：H、CH3、F、Cl和NH2；R2选自：F、Cl、OH、NH2和N3；R3选自：CN、N3、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMe和CH2OMe；且R11选自H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基和-CH2-C3-C6环烷基；或其药学上可接受的盐。一个实施方案包括式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H且R2、R3和R11如上文所定义。另一实施方案包括式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为F且R2、R3和R11如上文所定义。另一实施方案包括式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为Cl和R2、R3和R11如上文所定义。另一实施方案包括式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为NH2和R2、R3和R11如上文所定义。另一实施方案包括式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为F且R3和R11如上文所定义。另一实施方案包括式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为Cl且R3和R11如上文所定义。另一实施方案包括式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为OH且R3和R11如上文所定义。另一实施方案还包括式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为NH2且R3和R11如上文所定义。另一实施方案包括式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为N3且R3和R11如上文所定义。另一实施方案包括式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为F，R3选自：CN和N3且R11如上文所定义。另一实施方案包括式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为F，R3选自：甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基和CH2OMe且R11如上文所定义。另一实施方案包括式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为F，R3选自：甲基、乙基和丙基且R11如上文所定义。另一实施方案包括式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为F，R3选自：乙烯基、丙烯基和乙炔基且R11如上文所定义。另一实施方案包括式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为F，R3选自：CH2F、CHF2和CH2Cl且R11如上文所定义。另一实施方案包括式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为Cl，R3选自：CN和N3且R11如上文所定义。另一实施方案包括式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为Cl，R3选自：甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基和CH2OMe且R11如上文所定义。另一实施方案包括式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为Cl，R3选自：甲基、乙基和丙基且R11如上文所定义。另一实施方案包括式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为Cl，R3选自：乙烯基、丙烯基和乙炔基且R11如上文所定义。另一实施方案包括式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为Cl，R3选自：CH2F、CHF2和CH2Cl且R11如上文所定义。另一实施方案包括式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为OH，R3选自：CN和N3且R11如上文所定义。另一实施方案包括式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为OH，R3选自：甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基和CH2OMe且R11如上文所定义。另一实施方案包括式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为OH，R3选自：甲基、乙基和丙基且R11如上文所定义。另一实施方案包括式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为OH，R3选自：乙烯基、丙烯基和乙炔基且R11如上文所定义。另一实施方案包括式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为OH，R3选自：CH2F、CHF2和CH2Cl且R11如上文所定义。另一实施方案包括式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为NH2，R3选自：CN和N3且R11如上文所定义。另一实施方案包括式(III)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为NH2，R3选自：甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基和CH2OMe且R11如上文所定义。另一实施方案包括式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为NH2，R3选自：甲基、乙基和丙基且R11如上文所定义。另一实施方案包括式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为NH2，R3选自：乙烯基、丙烯基和乙炔基且R11如上文所定义。另一实施方案包括式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为NH2，R3选自：CH2F、CHF2和CH2Cl且R11如上文所定义。另一实施方案包括式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为N3，R3选自：CN和N3且R11如上文所定义。另一实施方案包括式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为N3，R3选自：甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基和CH2OMe且R11如上文所定义。另一实施方案包括式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为N3，R3选自：甲基、乙基和丙基且R11如上文所定义。另一实施方案包括式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为N3，R3选自：乙烯基、丙烯基和乙炔基且R11如上文所定义。另一实施方案包括式(IV)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为N3，R3选自：CH2F、CHF2和CH2Cl且R11如上文所定义。另一实施方案包括式(V)化合物：其中：R1选自：H、CH3、F、Cl和NH2；R2选自：F、Cl、OH、NH2和N3；R3选自：CN、N3、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMe和CH2OMe；R9选自H和CH3；R10选自H或C1-C6烷基；和R11选自H、C1-C8烷基、苄基、C3-C6环烷基和-CH2-C3-C6环烷基；或其药学上可接受的盐。一个实施方案包括式(V)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H且R2、R3和R11如上文所定义。另一实施方案包括式(V)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为F且R2、R3、R9、R10和R11如上文所定义。另一实施方案包括式(V)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为Cl且R2、R3、R9、R10和R11如上文所定义。另一实施方案包括式(V)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为NH2且R2、R3、R9、R10和R11如上文所定义。另一实施方案包括式(V)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为F且R3、R9、R10和R11如上文所定义。另一实施方案包括式(V)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为Cl且R3、R9、R10和R11如上文所定义。另一实施方案包括式(V)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为OH且R3、R9、R10和R11如上文所定义。另一实施方案还包括式(V)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为NH2且R3、R9、R10和R11如上文所定义。另一实施方案包括式(V)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为N3和R3、R9、R10和R11如上文所定义。另一实施方案包括式(V)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为F，R3选自：CN和N3且R9、R10和R11如上文所定义。另一实施方案包括式(V)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为F，R3选自：甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基和CH2OMe且R9、R10和R11如上文所定义。另一实施方案包括式(V)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为F，R3选自：甲基、乙基和丙基且R9、R10和R11如上文所定义。另一实施方案包括式(V)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为F，R3选自：乙烯基、丙烯基和乙炔基且R9、R10和R11如上文所定义。另一实施方案包括式(V)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为F，R3选自：CH2F、CHF2和CH2Cl且R9，R10和R11如上文所定义。另一实施方案包括式(V)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为Cl，R3选自：CN和N3且R9、R10和R11如上文所定义。另一实施方案包括式(V)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为Cl，R3选自：甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基和CH2OMe且R9、R10和R11如上文所定义。另一实施方案包括式(V)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为Cl，R3选自：甲基、乙基和丙基且R9、R10和R11如上文所定义。另一实施方案包括式(V)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为Cl，R3选自：乙烯基、丙烯基和乙炔基且R9、R10和R11如上文所定义。另一实施方案包括式(V)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为Cl，R3选自：CH2F、CHF2和CH2Cl且R9、R10和R11如上文所定义。另一实施方案包括式(V)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为OH，R3选自：CN和N3且R9、R10和R11如上文所定义。另一实施方案包括式(V)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为OH，R3选自：甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基和CH2OMe且R9、R10和R11如上文所定义。另一实施方案包括式(V)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为OH，R3选自：甲基、乙基和丙基且R9、R10和R11如上文所定义。另一实施方案包括式(V)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为OH，R3选自：乙烯基、丙烯基和乙炔基且R9、R10和R11如上文所定义。另一实施方案包括式(V)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为OH，R3选自：CH2F、CHF2和CH2Cl且R9，R10和R11如上文所定义。另一实施方案包括式(V)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为NH2，R3选自：CN和N3且R9、R10和R11如上文所定义。另一实施方案包括式(V)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为NH2，R3选自：甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基和CH2OMe且R9、R10和R11如上文所定义。另一实施方案包括式(V)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为NH2，R3选自：甲基、乙基和丙基且R9、R10和R11如上文所定义。另一实施方案包括式(V)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为NH2，R3选自：乙烯基、丙烯基和乙炔基且R9、R10和R11如上文所定义。另一实施方案包括式(V)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为NH2，R3选自：CH2F、CHF2和CH2Cl且R9、R10和R11如上文所定义。另一实施方案包括式(V)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为N3，R3选自：CN和N3且R9、R10和R11如上文所定义。另一实施方案包括式(V)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为N3，R3选自：甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基和CH2OMe且R9，R10和R11如上文所定义。另一实施方案包括式(V)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为N3，R3选自：甲基、乙基和丙基且R9、R10和R11如上文所定义。另一实施方案包括式(V)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为N3，R3选自：乙烯基、丙烯基和乙炔基且R9、R10和R11如上文所定义。另一实施方案包括式(V)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为N3，R3选自：CH2F、CHF2和CH2Cl且R9、R10和R11如上文所定义。本申请还提供了式(VI)化合物：其中：X选自：O、S和NH；R1选自：H、CH3、F、Cl和NH2；R2选自：F、Cl、OH、NH2、CN和N3；且R3选自：CN、N3、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMe和CH2OMe；或其药学上可接受的盐。本申请还提供了式(VII)化合物：其中：R1选自：H、CH3、F、Cl和NH2；R2选自：F、Cl、OH、NH2、CN和N3；和R3选自：CN、N3、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMe和CH2OMe；或其药学上可接受的盐。本申请还提供了式(VIII)化合物：其中：R1选自：H、CH3、F、Cl和NH2；R2选自：F、Cl、OH、NH2、CN和N3；和R3选自：CN、N3、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMe和CH2OMe；或其药学上可接受的盐。本申请还提供了式(IX)化合物：其中：R1选自：H、CH3、F、Cl和NH2；R2选自：F、Cl、OH、NH2、CN和N3；和R3选自：CN、N3、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH2F、CHF2、CH2Cl、CH2SMe和CH2OMe；或其药学上可接受的盐。一个实施方案包括式(IX)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H且R2和R3如上文所定义。另一实施方案包括式(IX)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为F且R2和R3如上文所定义。另一实施方案包括式(IX)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为Cl且R2和R3如上文所定义。另一实施方案包括式(IX)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为NH2且R2和R3如上文所定义。另一实施方案包括式(IX)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为F且R3如上文所定义。另一实施方案包括式(IX)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为Cl且R3如上文所定义。另一实施方案包括式(IX)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为OH且R3如上文所定义。另一实施方案还包括式(IX)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为NH2且R3如上文所定义。另一实施方案包括式(V)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为N3且R3如上文所定义。另一实施方案包括式(IX)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为F且R3选自：CN和N3。另一实施方案包括式(IX)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为F且R3选自：甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH2SMe和CH2OMe。另一实施方案包括式(IX)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为F且R3选自：甲基、乙基和丙基。另一实施方案包括式(IX)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为F且R3选自：乙烯基、丙烯基和乙炔基。另一实施方案包括式(IX)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为F且R3选自：CH2F、CHF2和CH2Cl。另一实施方案包括式(IX)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为Cl且R3选自：CN和N3。另一实施方案包括式(IX)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为Cl且R3选自：甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH2SMe和CH2OMe。另一实施方案包括式(IX)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为Cl且R3选自：甲基、乙基和丙基。另一实施方案包括式(IX)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为Cl且R3选自：乙烯基、丙烯基和乙炔基。另一实施方案包括式(IX)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为Cl且R3选自：CH2F、CHF2和CH2Cl。另一实施方案包括式(IX)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为OH且R3选自：CN和N3。另一实施方案包括式(IX)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为OH且R3选自：甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH2SMe和CH2OMe。另一实施方案包括式(IX)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为OH且R3选自：甲基、乙基和丙基。另一实施方案包括式(IX)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为OH且R3选自：乙烯基、丙烯基和乙炔基。另一实施方案包括式(IX)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为OH且R3选自：CH2F、CHF2和CH2Cl。另一实施方案包括式(IX)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为NH2且R3选自：CN和N3。另一实施方案包括式(IX)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为NH2且R3选自：甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基，乙炔基、CH2SMe和CH2OMe。另一实施方案包括式(IX)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为NH2且R3选自：甲基、乙基和丙基。另一实施方案包括式(IX)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为NH2且R3选自：乙烯基、丙烯基和乙炔基。另一实施方案包括式(IX)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为NH2且R3选自：CH2F、CHF2和CH2Cl。另一实施方案包括式(IX)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为N3且R3选自：CN和N3。另一实施方案包括式(IX)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为N3且R3选自：甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、CH2SMe和CH2OMe。另一实施方案包括式(IX)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为N3且R3选自：甲基、乙基和丙基。另一实施方案包括式(IX)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为N3且R3选自：乙烯基、丙烯基和乙炔基。另一实施方案包括式(IX)化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1为H，R2为N3且R3选自：CH2F、CHF2和CH2Cl。本申请还提供了单独的实施方案，其包括式(Xa)、式(Xb)或式(Xc)的化合物，或其药学上可接受的盐：其中X、R1、R2、R3和Ra如上文式(I)所定义且R12在每种情况下选自任选被一个NH2基团取代的C1-C6烷基。在用式(Xa)、式(Xb)或式(Xc)代表的上述各实施方案中，存在其它实施方案，其包括所述化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为S，R12在每种情况下选自任选被一个NH2基团取代的C1-C6烷基且R1、R2、R3和Ra如上文式(I)所定义。在用式(Xa)、式(Xb)或式(Xc)代表的上述各实施方案中，存在其它实施方案，其包括化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为S，R1为H且R2、R3和Ra如上文式(I)所定义。在用式(Xa)、式(Xb)或式(Xc)代表的上述各实施方案中，存在其它实施方案，其包括化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为S，R1为H，R12为C2-C4烷基或-C(NH2)-C2-C4烷基且R2、R3和Ra如上文式(I)所定义。在用式(Xa)、式(Xb)或式(Xc)代表的上述各实施方案中，存在其它实施方案，其包括化合物，或其药学上可接受的盐，其中X为S，R1为H，R12选自：乙基、异丙基、-C(NH2)-乙基、-C(NH2)-异丙基和R2、R3和Ra如上文式(I)所定义。其他单独的实施方案包括任意下式化合物，或其药学上可接受的盐：其中，在各单独实施方案中，R2、R3、Ra如上文式(I)所定义。术语卤和卤素是指选自F、Cl、Br和I的卤素原子。“叠氮基”是指叠氮基团，即基团-N3。本申请所用术语“n”是指选自2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19和20的整数。本申请所用术语“卤代烷基”是指如本申请所定义的烷基，其中一个或多个氢原子各自被卤素取代基替代。例如，(C1-C6)卤代烷基是(C1-C6)烷基，其中一个或多个氢原子已被卤素取代基替代。这样的范围包括烷基基团上的一个卤素取代基到烷基基团的完全卤化。本申请所用术语“(C1-n)卤代烷基”，其中n为整数，单独或与另一基团组合，旨在表示具有如上定义的1-n个碳原子的烷基基团，其中一个或多个氢原子各自被卤素取代基替代。其中n为2的(C1-n)卤代烷基的实例包括，但不限于，氯甲基、氯乙基、二氯乙基、溴甲基、溴乙基、二溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基和二氟乙基。这种基团也可基于相关卤素被描述为“(C1-n)氯烷基”、“(C1-n)溴烷基”或“(C1-n)氟烷基”。本申请所用术语“(C1-n)烷基”，其中n为整数，单独或与另一基团组合，旨在表示含有1-n个碳原子的非环状、直链或支链烷基。“(C1-8)烷基”包括，但不限于，甲基、乙基、丙基(正丙基)、丁基(正丁基)、1-甲基乙基(异丙基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、戊基、己基、庚基和辛基。缩写Me表示甲基基团；Et表示乙基基团，Pr表示丙基基团，iPr表示1-甲基乙基基团，Bu表示丁基基团和tBu表示1,1-二甲基乙基基团。术语“烷基”是指含有伯、仲或叔原子的烃。例如，烷基可具有1-20个碳原子(即，(C1-C20)烷基)、1-10个碳原子(即，(C1-C10)烷基)、1-8个碳原子(即，(C1-C8)烷基)或1-6个碳原子(即，(C1-C6烷基)。合适的烷基的实例包括，但不限于，甲基(Me，-CH3)、乙基(Et，-CH2CH3)、1-丙基(n-Pr、正丙基、-CH2CH2CH3)、2-丙基(i-Pr、异丙基、-CH(CH3)2)、1-丁基(n-Bu、正丁基、-CH2CH2CH2CH3)、2-甲基-1-丙基(i-Bu、异丁基、-CH2CH(CH3)2)、2-丁基(s-Bu、仲丁基、-CH(CH3)CH2CH3)、2-甲基-2-丙基(t-Bu、叔丁基、-C(CH3)3)、1-戊基(正戊基、-CH2CH2CH2CH2CH3)、2-戊基(-CH(CH3)CH2CH2CH3)、3-戊基(-CH(CH2CH3)2)、2-甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH2CH3)、3-甲基-2-丁基(-CH(CH3)CH(CH3)2)、3-甲基-1-丁基(-CH2CH2CH(CH3)2)、2-甲基-1-丁基(-CH2CH(CH3)CH2CH3)、1-己基(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2-己基(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3-己基(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2-甲基-2-戊基(-C(CH3)2CH2CH2CH3)、3-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4-甲基-2-戊基(-CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3-甲基-3-戊基(-C(CH3)(CH2CH3)2)、2-甲基-3-戊基(-CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3-二甲基-2-丁基(-C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3-二甲基-2-丁基(-CH(CH3)C(CH3)3和辛基(-(CH2)7CH3)。“烷基”还是指具有通过从母体烷烃的同一或两个不同碳原子移除两个氢原子所得到的两个一价原子团中心的饱和、支链或直链烃基团。例如，烷基基团可具有1-10个碳原子(即，(C1-C10)烷基)或1-6个碳原子(即，(C1-C6)烷基)或1-3个碳原子(即，(C1-C3)烷基)。典型的烷基包括，但不限于，亚甲基(-CH2-)、1,1-乙基(-CH(CH3)-)、1,2-乙基(-CH2CH2-)、1,1-丙基(-CH(CH2CH3)-)、1,2-丙基(-CH2CH(CH3)-)、1,3-丙基(-CH2CH2CH2-)、1,4-丁基(-CH2CH2CH2CH2-)等。“烯基”为包含伯、仲或叔碳原子的具有至少一个不饱和位点(即碳-碳sp2双键)的直链或支链烃。例如，烯基基团可具有2-20个碳原子(即，C2-C20烯基)、2-8个碳原子(即，C2-C8烯基)或2-6个碳原子(即，C2-C6烯基)。合适的烯基基团的实例包括，但不限于，亚乙基或乙烯基(-CH＝CH2)、烯丙基(-CH2CH＝CH2)、环戊烯基(-C5H7)和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。本申请所用术语“(C2-n)烯基”，其中n为整数，单独或与另一基团组合，旨在表示含有两个至n个碳原子的不饱和、非环状直链或直链基团，其中至少两个碳原子通过双键彼此键合。这种基团的实例包括，但不限于，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和1-丁烯基。除非另外提及，术语“(C2-n)烯基”应理解为涵盖可能的单个立体异构体，包括但不限于(E)和(Z)异构体及其混合物。当(C2-n)烯基基团被取代时，应理解，除非另外提及，否则在原本将携带氢原子的其任意碳原子上的取代，使得所述取代将得到化学稳定的化合物，如本领域技术人员认识到的那些。“炔基”为含有伯、仲或叔碳原子的具有至少一个不饱和位点(即碳-碳sp叁键)的直链或支链烃。例如，炔基可具有2-20个碳原子(即，C2-C20炔基)、2-8个碳原子(即，C2-C8炔基)或2-6个碳原子(即，C2-C6炔基)。合适的炔基的实例包括，但不限于，乙炔基(-C≡CH)、丙炔基(-CH2C≡CH)等。本申请所用术语“(C2-n)炔基”，其中n为整数，单独地或与另一基团组合，旨在表示含有两个至n个碳原子的不饱和，非环状直链或支链基团，其中至少两个碳原子通过叁键彼此键合。其中n为4的该基团的实例包括，但不限于，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和1-丁炔基。当(C2-n)炔基基团被取代时，应理解，除非另外指出，否则是在原本将携带氢原子的其任意碳原子上的取代，使得所述取代将得到化学稳定的化合物，如本领域技术人员认识到的那些。本申请所用术语“芳基”是指单个芳环或双环或多环，例如，芳基可具有6至20个碳原子，6至14个碳原子或6至12个碳原子。芳基包括苯基或具有约9-14个原子的邻位稠合双环或多环基团，其中至少一个环为芳香的(例如与一个或多个芳基或碳环稠合的芳基)。这种双环或多环可以任选被一个或多个(例如1、2或3)氧代基团在该双环或多环的任意碳环部分取代。应理解，如上所定义的双环或多环的连接点可以在该环的任意位置，包括该环的芳基或碳环部分。典型的芳基包括，但不限于，苯基、茚基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、蒽基等。“芳基”包括具有6-10个碳原子的芳香烃单环或双环，包括苯环和萘环。取代的芳基包括具有6-10个碳原子的芳香烃单环或双环，包括苯环和萘环，包括1-萘基、2-萘基环，以及含有6个碳原子的碳环芳香单环基团，其可进一步稠合至第二个5-或6-元碳环基团，所述第二个5-或6-元碳环基团可以是芳香的，饱和或不饱和的，包括茚满基、茚基、四氢萘基和二氢萘基环，其中每个芳环被0、1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-CF3。“芳基烷基”是指如本申请所定义的烷基，其中一个与碳原子键合的氢原子被本申请所述的芳基基团(即，芳基-烷基-部分)替代。所述“芳基烷基”的烷基通常为1-6个碳原子(即芳基(C1-C6)烷基)。芳基烷基包括，但不限于，苄基、2-苯基乙-1-基、1-苯基丙-1-基、萘基甲基、2-萘基乙-1-基等。本申请所用术语“芳基-(C1-n)烷基-”，其中n为整数，单独或与另一基团组合，旨在表示具有1-n个本申请所定义的碳原子的烷基，其本身被如上所定义芳基取代。芳基-(C1-n)烷基-的实例包括，但不限于，苯基甲基(苄基)、1-苯基乙基、2-苯基乙基和苯基丙基。当芳基-(C1-n)烷基-被取代时，应理解，除非另外提及，否则取代基可连接至芳基或其烷基部分或两者，使得所述取代将得到化学稳定的化合物，如本领域技术人员所认识到的。本申请所用“芳基烷基”是指式-(CH2)q-Y的部分，其中q是在每种情况下独立地选自以下的整数：1、2、3、4、5或6且“Y”为苯环或萘环，各自被0、1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-CF3。术语“杂环”是同义的且除非另外提及，否则是指具有3、4、5、6、7、8、9或10个环原子(其中1，2，3或4个环原子是独立地选自N、O和S的杂原子且所有剩余的环原子为C)的单环的和稠合双环的、饱和或部分不饱和环。在一个实施方案中，所述杂环基团具有5、6、9或10个环原子，其中1、2或3个环原子是独立地选自N、O和S的杂原子。在其中所述杂环基团包含2个或多个杂原子(N、O和S)的所有的实施方案中，所述杂原子可能是相同或不同的。在其中式I化合物包含2个或多个杂环基团的所有实施方案中，所述杂环基团可以是相同或不同的。杂环基团的实例包括但不限于氧杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基(thietanyl)、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、四氢噻吩基、硫氧化的四氢噻吩基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、二氧杂环戊烷基、噁唑烷基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、三唑基、四唑基、吡喃基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、吡啶基、二氢吡啶基、哌啶基、二氧杂环己烷基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、三嗪基、中氮茚基(indolizinyl)、吲哚基、异吲哚基、羟基吲哚基(oxindolyl)、二氢吲哚基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑啉基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并吡喃基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、八氢异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、硫萘基(thianaphthalenyl)等。杂环基团可通过任意可用的环碳或环杂原子(例如N)结合。各“杂环基团”或“杂环”可被0、1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-CF3。术语环烷基是指环状脂族基团。本申请中的环烷基可用它们环上的碳原子数表示，例如“C3-C4环烷基”是指具有3或4个碳环原子的环烷基环或“C3-C6环烷基”表示具有3、4、5或6个碳环原子的环烷基环，即环丙基、环丁基、环戊基或环己基环。术语“碳环”或“碳环基”是指具有3-8个碳原子作为单环或多环环系统的饱和(即，环烷基)或部分不饱和(例如，环烯基、环二烯基等)环。在一个实施方案中，所述碳环是包含3-6个环碳的单环(即(C3-C6)碳环)。碳环包括多环碳环，其具有7-12个碳原子作为双环和多达约20个碳原子作为多环，前提是多环碳环的最大的单环为7个碳原子。术语“螺双环碳环”是指碳环双环系统，其中所述双环系统的环连接至单碳原子(例如螺戊烷、螺[4,5]癸烷、螺[4.5]癸烷等)。术语“稠合双环碳环”是指碳环双环系统，其中所述双环系统的环连接至两个相邻的碳原子，例如双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统或9或10个环原子排成双环[5,6]或[6,6]系统(例如十氢萘、去甲桧烷(norsabinane)、去甲长松针烷(norcarane))。术语“桥连-二环碳环”是指碳环双环系统，其中所述双环系统的环连接至两个不相邻的碳(例如降莰烷、双环[2.2.2]辛烷等)。所述“碳环”或“碳环基”任选被一个或多个(例如1、2或3个)氧代基团取代。单环碳环的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己-1,3-二烯基、环庚基、环庚烯基、环庚-1,3-二烯基、环庚-1,4-二烯基、环辛基和环辛烯基环。各碳环基可被0、1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-CF3。本申请所用术语“杂芳基”是指单个芳环或多个稠环。该术语包括在环上有约1-6个碳原子和约1-4个选自氧、氮和硫的杂原子的单个芳环。该硫和氮原子也可以以氧化形式存在，只要该环是芳香的。该环包括但不限于吡啶基、嘧啶基、噁唑基或呋喃基。该术语还可包括多稠环系统(例如包含2或3个环的环系统)，其中如本申请所定义的杂芳基可与一个或多个或杂芳基(例如萘啶基)、碳环(例如5,6,7,8-四氢喹啉基)或芳基(例如吲唑基)稠合以形成多稠环。这种多稠环任选被该稠环的碳环部分上的一个或多个(例如1、2或3个)氧代基团取代。应当理解，如上文所定义的杂芳基多稠环的连接点可在该环的任意位置，包括该环的杂芳基、芳基或碳环部分。示例性的杂芳基包括但不限于吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、噻吩基、吲哚基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、噁二唑基、噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、喹喔啉基、喹唑啉基、5,6,7,8-四氢异喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基和硫茚基(thianaphthenyl)。各杂芳基可被0、1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-CF3。“杂芳基烷基”是指如本申请所定义的烷基，其中一个与碳原子键合的氢原子被本申请所述的杂芳基替代(即，杂芳基-烷基-部分)。“杂芳基烷基”的烷基通常为1-6个碳原子(即杂芳基(C1-C6)烷基)。杂芳基烷基包括，但不限于杂芳基-CH2-、杂芳基-CH(CH3)-、杂芳基-CH2CH2-、2-(杂芳基)乙-1-基等，其中所述“杂芳基”部分包括任意本申请所述的杂芳基。本领域技术人员还将理解，所述杂芳基可通过碳-碳键或碳-杂原子键连接至所述杂芳基烷基的烷基部分，前提是所得基团是化学稳定的。杂芳基烷基的实例包括例如但不限于5-元含硫、氧和/或氮的杂芳基，例如噻唑基甲基、2-噻唑基乙-1-基、咪唑基甲基、噁唑基甲基、噻二唑基甲基等，6-元含硫、氧和/或氮的杂芳基，例如吡啶基甲基、pyridizyl甲基、嘧啶基甲基、吡嗪基甲基等。各杂芳基烷基的杂芳环可被0、1、2或3个独立地选自以下的取代基取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-CF3。本申请给出的任何式或结构，包括式I化合物及其药学上可接受的盐，也旨在表示未标记形式的以及同位素标记形式的化合物或其盐。同位素标记的化合物或其盐具有本申请给出的式所描述的结构，除了一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子代替。可并入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如，但不限于2H(氘，D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。不同同位素标记的本发明化合物或其盐，例如掺入放射性同位素(例如3H、13C和14C)的那些。这种同位素标记的化合物或其盐可用于代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术(例如正电子发射断层摄影(PET)或单光子发射型计算机断层摄影(SPECT)，包括药物或底物组织分布测量)或受试者(例如人)的放射性治疗。本发明还包括式I化合物及其药学上可接受的盐，其中与碳原子相连的1-n个氢被氘替代，其中n为该分子中的氢数目。这种化合物可表现出对代谢增加的抗性并因此当给药至哺乳动物时可用于提高式I化合物或其药学上可接受的盐的半衰期。参见，例如，Foster，“DeuteriumIsotopeEffectsinStudiesofDrugMetabolism”，TrendsPharmacol.Sci.5(12):524-527(1984)。这样的化合物通过本领域熟知的方式合成，例如采用其中一个或多个氢已被氘替代的起始材料。本发明的氘标记的或取代的治疗化合物可具有改善的DMPK(药物代谢和药代动力学)性质，其涉及分布、代谢和排泄(ADME)。被更重的同位素(例如氘)取代可由于更高的代谢稳定性(例如增加的体内半衰期)、降低的剂量需求和/或改善的治疗指数而提供一定的治疗优势。18F标记的化合物可用于PET或SPECT研究。同位素标记的本发明化合物及其前药通常可通过将易于获得的同位素标记试剂代替非同位素标记试剂，通过实施下文所述反应式或实施例及制备中所公开的方法进行制备。应理解，在本申请中的氘被认为是式I化合物及其药学上可接受的盐中的取代基。这种较重的同位素(尤其是氘)的浓度可用同位素富集因子进行限定。在本发明的化合物中，未具体指定为特定同位素的任意原子旨在表示该原子的任何稳定同位素。除非另外说明，当一个位置被具体指定为“H”或“氢”时，该位置被理解为具有天然丰度同位素组成的氢。因此，在本发明的化合物或其盐中，特别指定为氘(D)的任意原子旨在表示氘。药物制剂本申请还提供了药物制剂，其包含药学有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯和药学上可接受的载体或赋形剂。还提供了单独的药物制剂，各自包含药学有效量的式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)化合物和本申请实施例的具体化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯和药学上可接受的载体或赋形剂。将本申请化合物与常规载体和赋形剂一起配制，所述载体和赋形剂将根据普通实践教学选择。片剂将含有赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂等。水性制剂以无菌形式进行制备，并且当打算通过非口服给药递送时，其通常是等渗的。所有的制剂将任选地含有赋形剂，例如在"HandbookofPharmaceuticalExcipients"(1986)中所述的那些。赋形剂包括抗坏血酸和其他抗氧化剂、螯合剂(例如EDTA)、碳水化合物(例如葡聚糖)、羟基烷基纤维素、羟基烷基甲基纤维素、硬脂酸等。所述制剂的pH范围是约3至约11，当通常为约7至10。尽管活性成分可以单独给药，但可优选将其作为药物制剂提供。兽医用和人用的制剂包含上文定义的至少一种活性成分以及一种或多种可接受的载体和任选的其他治疗成分，特别是本申请所讨论的那些额外的治疗成分。所述载体必须是“可接受的”，意思是与制剂的其他成分相容并对其接受者而言是生理学上无害的。所述制剂包括适用于前述给药途径的那些。所述制剂可方便地以单位剂型存在并且可通过药学领域熟知的任意方法进行制备。技术和制剂通常可见于Remington'sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCo.，Easton，PA)。该方法包括将所述活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。通常，所述制剂通过将所述活性成分与液体载体或细碎的固体载体或两者均匀且紧密的结合，然后如果需要的话使该成品成型来制备。适于口服给药的制剂可作为离散单位存在，例如胶囊、扁胶囊或片剂，其各自含有预定量的活性成分；作为粉末或颗粒；作为在水性或非水液体中的溶液或混悬液；或作为水包油液体乳剂或油包水液体乳剂。所述活性成分还可作为丸药、药糖剂或糊剂给药。通过压缩或塑型制备片剂，任选地与一种或多种辅助成分一起。压缩片剂可通过将在合适的机器中压制自由流动形式的活性成分(例如粉末或颗粒)，任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合进行制备。模制片剂可以通过在合适的机器中模制用惰性液体稀释剂润湿的粉末状活性成分的混合物来制备。所述片剂任选地被包衣或刻痕，并且任选地被配制以便提供活性成分的缓慢或控制释放。对于眼睛或其他外部组织(例如口腔和皮肤)的感染，所述制剂优选作为局部软膏或霜剂施用，其含有一定量的活性成分，例如，0.075-20％w/w(包括范围在0.1％至20％，增量为0.1％w/w的活性成分，例如0.6％w/w、0.7％w/w等)，优选0.2-15％w/w且最优选0.5-10％w/w。当活性成分被配制成软膏时，则所述活性成分可采用石蜡或水混溶性软膏基质。或者，所述活性成分可用水包油乳膏基质配制成乳膏。如果需要，所述乳膏基质的水相可包括，例如，至少30％w/w的多元醇，即具有两个或多个羟基的醇，例如丙二醇、丁-1,3-二醇、甘露醇、山梨醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG400)及其混合物。所述局部制剂可理想地包括增强活性成分通过皮肤或其他受影响区域的吸收或渗透的化合物。这种皮肤渗透增强剂的实例包括二甲基亚砜和相关的类似物。乳剂的油相可由已知的成分以已知的方式构成。虽然所述相可仅包含乳化剂(或称为利泄剂)，但其理想地包含至少一种乳化剂与脂肪或油或脂肪和油两者的混合物。优选地，亲水性乳化剂与作为稳定剂起作用的亲脂性乳化剂一起包含在内。还优选地包含油和脂肪。含有或不含稳定剂的乳化剂一起构成所谓的乳化蜡并且蜡与油和脂肪一起构成所谓的乳化软膏基质，其形成乳膏制剂的油性分散相。适用于制剂的利泄剂和乳化稳定剂包括60、80、十六醇十八醇混合物、苄醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和月桂基硫酸钠。用于制剂的合适的油和脂肪的选择是基于实现期望的化妆用性质。所述乳膏应优选为具有合适稠度的非油性、非染色和可洗涤的产品以避免从管或其他容器中泄漏。可使用直链或支链、一元或二元烷基酯，例如二异己二酸酯、硬脂酸异鲸蜡酯、椰子脂肪酸的丙二醇二酯、肉豆蔻酸异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯或已知为CrodamolCAP的支链酯的混合物，最后三个是优选的酯。这些可根据所需性质单独或组合使用。或者，使用高熔点脂质，例如白色软石蜡和/或液体石蜡或其他矿物油。本申请药物制剂包括与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂和任选的其他治疗剂一起的组合。含有所述活性成分的药物制剂可以是适于预期给药方法的任意形式。当用于口服使用时，可制备例如，片剂、含片剂、锭剂、水性或油性混悬液、可分散粉末或颗粒、乳剂、硬胶囊或软胶囊、溶液、糖浆或酏剂。用于口服使用的组合物可根据本领域已知的制备药物组合物的任意方法进行制备且该组合物可含有一种或多种试剂，包括增甜剂、调味剂、着色剂和防腐剂，以便提供适口的制备。含有与无毒的药学上可接受的赋形剂混合的活性成分的片剂是可以接受的，所述赋形剂适于制备片剂。这些赋形剂可以是，例如，惰性稀释剂，例如碳酸钙或碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；粒化剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可以是未包衣的或可通过已知的技术(包括微囊化)进行包衣，以延迟在胃肠道中的崩解和吸附，和从而提供更长时间的持续作用。例如，可使用延时材料，例如单独或与蜡一起的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。口服使用的制剂也可以是硬明胶胶囊，其中所述活性成分与惰性固体稀释剂(例如磷酸钙或高岭土)混合，或可以是软明胶胶囊，其中所述活性成分与水或油介质(例如花生油、液体石蜡或橄榄油)混合。水性混悬液含有与适于制备水性混悬液的赋形剂混合的活性物质。这种赋形剂包括悬乳剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯树胶以及分散剂或润湿剂，例如天然存在的磷脂(例如，卵磷脂)、烯基氧化物与脂肪酸的缩合产物(例如，聚氧乙烯硬脂酸酯)、环氧乙烷与长链脂肪族醇的缩合产物(例如，十七乙烯氧基鲸蜡醇)、环氧乙烷与衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的缩合产物(例如，聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯)。所述水性混悬液还可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种增甜剂，例如蔗糖或糖精。油混悬剂可通过混悬活性成分于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)中或于矿物油(例如液体石蜡)中来配制。口服混悬剂可含增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入增甜剂(例如上述那些)和调味剂来提供适口的口服制剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂(例如抗坏血酸)来保存。适于通过加水来制备水性混悬剂的可分散粉末和颗粒提供了与分散或润湿剂、悬乳剂和一种或多种防腐剂的混合物中的活性成分。合适的分散或润湿剂和悬乳剂以上面公开的那些为例。也可存在其他的赋形剂，例如增甜剂、调味剂和着色剂。药物组合物也可呈水包油乳液的形式。油相可为植物油，例如橄榄油或花生油、矿物油(例如液体石蜡)或它们的混合物。合适的乳化剂包括天然存在的树胶(例如阿拉伯树胶和黄蓍胶)、天然存在的磷脂(例如大豆卵磷脂)、衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯(例如失水山梨醇单油酸酯)和这些偏酯与环氧乙烷的缩合产物(例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯)。乳剂也可含有增甜剂和调味剂。糖浆和酏剂可用增甜剂例如甘油、山梨醇或蔗糖配制。这种制剂也可含有缓和剂、防腐剂、调味剂或着色剂。药物组合物可呈无菌可注射制剂或静脉制剂如无菌可注射水性或油质混悬剂的形式。此混悬剂可根据已知的技术使用上面已提及的那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌可注射制剂或静脉制剂也可为在无毒的、肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如在1,3-丁二醇中的溶液或制备成冻干粉末。可采用的可接受载剂和溶剂有水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，通常可采用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。就此目的而言，可采用任何温和的固定油，包括合成的甘油单酯或甘油二脂。此外，在注射剂的制备中通常可使用脂肪酸，例如油酸。可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量随所治疗的主体和特定的给药模式而不同。例如，用于口服给药至人类的缓释制剂可含大约1-1000mg的与适宜且方便量的载体材料调配的活性物质，其中所述载体材料可为总组合物的约5至约95％(重量:重量)。所述药物组合物可配制为提供易于测量的量以便给药。例如，旨在静脉输注的水性溶液可含有约3至500μg的活性成分/毫升溶液，以便可发生以约30mL/hr的速率的合适体积的输注。适合局部施用于眼的制剂还包括滴眼剂，其中活性成分溶解或悬浮在合适的载体中，尤其是用于活性成分的水性溶剂中。活性成分优选以0.5至20％，有利地0.5至10％和特别是约1.5％w/w的浓度存在于这样的制剂中。适合局部施用于口中的制剂包括在调味基料通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中包含活性成分的锭剂；在惰性基料如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶中包含活性成分的软锭剂；和在合适的液体载体中包含活性成分的漱口剂。用于直肠给药的制剂可提供为栓剂，其具有包含例如可可脂或水杨酸酯的合适基料。适合肺内或经鼻给药的制剂具有例如在0.1至500微米范围内，例如0.5、1、30、35等的颗粒尺寸，其通过经鼻道快速吸入或通过经口吸入给药以到达肺泡囊。合适的制剂包括活性成分的水性或油性溶液。适合气雾剂或干粉给药的制剂可根据常规方法制备并可与其他治疗剂，如下所述此前用于治疗或预防肺炎病毒亚科感染的化合物一起递送。另一实施方案提供了适于治疗肺炎病毒亚科感染和潜在伴有细支气管炎的新型、有效、安全、无刺激且生理上相容的可吸入组合物，其包含式I-IX化合物，或其药学上可接受的盐。优选的药学上可接受的盐为无机酸盐，包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或磷酸盐，因为它们可能引起较少的肺刺激。优选地，可吸入制剂在包含颗粒的气雾剂中递送至支气管内空间，所述颗粒具有约1至约5μm的质量中值空气动力学直径(MMAD)。优选地，式I-IX化合物配制为使用喷雾器、加压计量吸入器(pMDI)或干粉吸入器(DPI)以气雾剂递送。喷雾器的非限制性实例包括雾化、喷射、超声波、加压、振动多孔板或等效喷雾器，包括采用自适应气雾剂递送技术(Denyer，J.气雾剂medicinePulmonaryDrugDelivery2010，23Supp1，S1-S10)的那些喷雾器。喷射喷雾器采用空气压力来将液体溶液破碎成气雾剂小滴。超声波喷雾器通过压电晶体工作，其将液体剪切成小的气雾剂小滴。加压喷雾系统迫使溶液在压力下通过小孔隙以生成气雾剂小滴。振动多孔板设备利用快速振动来将液体流剪切成适宜的小滴尺寸。在优选实施方案中，用于雾化的制剂使用能够将式I-IX化合物的制剂雾化成所需MMAD的颗粒的喷雾器，以将包含MMAD主要在约1μm至约5μm之间的颗粒的气雾剂递送至支气管内空间。为了最佳的治疗有效性和为了避免上呼吸道和全身性副作用，大多数气雾化颗粒应不具有大于约5μm的MMAD。如果气雾剂含有大量MMAD大于5μm的颗粒，那么所述颗粒将沉积在上气道中而减少递送到下呼吸道中炎症和支气管收缩部位的药物的量。如果气雾剂的MMAD小于约1μm，则该颗粒具有保持悬浮于吸入的空气中并随后在呼气过程中呼出的趋势。当根据本申请的方法配制和递送时，用于雾化的气雾剂制剂将向肺炎病毒亚科感染部位递送足以治疗该肺炎病毒亚科感染的治疗有效剂量的式I-IX化合物。施用的药物的量必须被调整以反映治疗有效剂量的式I-IX化合物的递送效率。在优选实施方案中，水性气雾剂制剂与雾化、喷射、加压、振动多孔板或超声喷雾器(取决于喷雾器)的组合允许约至少20至约90％，通常约70％给药剂量的式I-IX化合物递送至气道中。在优选实施方案中，至少约30至约50％的活性化合物被递送。更优选地，约70至约90％的活性化合物被递送。在另一实施方案中，式I-IX化合物或其药学上可接受的盐以干燥的可吸入粉末递送。所述化合物使用干粉或定量吸入器以干粉制剂支气管内给药，以有效递送化合物的细颗粒至支气管内空间。对于通过DPI的递送，通过研磨喷雾干燥、临界流体加工或从溶液中沉淀将式I-IX化合物加工成MMAD主要在约1μm至约5μm之间的颗粒。能够产生MMAD介于约1μm至约5μm之间颗粒尺寸的介质研磨、喷射研磨和喷雾干燥装置和操作是本领域熟知的。在一个实施方案中，在加工成所需尺寸的颗粒之前，将赋形剂加至所述式I-IX化合物中。在另一实施方案中，赋形剂与所需尺寸的颗粒共混以帮助药物颗粒的分散，例如通过使用乳糖作为赋形剂。颗粒尺寸测定本领域熟知的设备进行。例如，多级Anderson级联冲击器或其他合适的方法，例如美国药典第601章内作为定量和干粉吸入器内的气雾剂的表征设备明确提到的那些。在另一优选实施方案中，式I-IX化合物使用装置(例如干粉吸入器或其他干粉分散装置)以干粉递送。干粉吸入器和装置的非限制性实例包括US5,458,135；US5,740,794；US5775320；US5,785,049；US3,906,950；US4,013,075；US4,069,819；US4,995,385；US5,522,385；US4,668,218；US4,667,668；US4,805,811和US5,388,572中公开的那些。干粉吸入器有两种主要设计。一种设计为计量装置，其中药物的贮存器置于装置内且病人将一剂量的药物加到吸入室中。第二种设计为工厂内计量的装置，其中每一个个体剂量已被制造在单独的容器中。两个系统均取决于药物配制成MMAD为1μm至约5μm的小颗粒且通常涉及与较大赋形剂颗粒，例如但不限于乳糖的共同配制。将药物粉末置于吸入室中(通过装置计量或通过打破工厂定量)并且患者的吸气流将加速粉末从装置出来并进入口腔中。粉末路径的非层流特性使得赋形剂-药物团聚体分解，且大赋形剂颗粒的块使得它们在咽喉后部撞击，而较小的药物颗粒深深地沉积在肺中。在优选的实施方案中，式I-IX化合物，或其药学上可接受的盐，使用如本申请所述任一类型的干粉吸入器以干粉递送，其中所述干粉(不包括任何赋形剂)的MMAD主要在1μm至约5μm的范围内。在另一实施方案中，式I-IX化合物使用定量吸入器以干粉递送。定量吸入器和装置的非限制性实例包括US5,261,538；US5,544,647；US5,622,163；US4,955,371；US3,565,070；US3,361306和US6,116,234中公开的那些。在优选实施方案中，式I-IX化合物，或其药学上可接受的盐，使用定量吸入器以干粉递送，其中所述干粉(不包括任何赋形剂)的MMAD主要在约1-5μm的范围内。适于阴道给药的制剂可以阴道环、棉塞、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾制剂提供，其除了所述活性成分外还含有如本领域已知适宜的载体。适于胃肠外给药的制剂包括水性和非水性无菌注射溶液，其可含有抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和使该制剂与预期接受者的血液等渗的溶质；以及水性和非水无菌混悬液，其可包含悬乳剂和增稠剂。制剂以单位剂量或多剂量容器提供，例如密封安瓿和小瓶，并且可贮存在冷冻干燥(冻干)条件下，仅需要在使用前即刻加入无菌液体载体(例如水)以便注射。临时注射溶液和混悬液根据先前描述的无菌粉末、颗粒和片剂的种类进行制备。优选的单位剂量制剂为含有如上所述日剂量或单位日亚剂量或其适宜分数的活性成分的那些。应理解，除了上文特别提及的成分外，制剂可包含本领域中关于所考虑的制剂类型的其他常规试剂，例如适于口服给药的那些可含调味剂。还提供了兽药组合物，其包含至少一种如上所定义的活性成分以及其兽药载体。兽药载体为用于施用所述组合物的目的的材料并可为固体、液体或气体材料，其原本是惰性的或兽医领域中可接受的并与所述活性成分相容。这些兽药组合物可经口、胃肠外或通过任意其他所需的途径进行给药。本申请化合物用于提供控释药物制剂，其含有一种或多种所述化合物作为活性成分(“控释制剂”)，其中控制和调节所述活性成分的释放以允许较低的用药频率或改善给定活性成分的药代动力学或毒性特性。活性成分的有效剂量至少取决于治疗的病症的性质、毒性、化合物是预防性地使用(较低剂量)还是用以对抗活动性病毒感染、递送方法和药物制剂，并将由临床医生使用常规剂量递增研究来确定。其可预计为约0.0001至约100mg/kg体重/天；通常约0.01至约10mg/kg体重/天；更通常，约0.01至约5mg/kg体重/天；最通常，约0.05至约0.5mg/kg体重/天。例如，体重大约70kg的成年人的日候选剂量将在1mg至1000mg的范围内，优选5mg和500mg之间，且可呈单剂量或多剂量的形式。给药途径一种或多种所述化合物(本申请称为活性成分)通过对待治疗的病症适宜的任何途径进行给药。合适的途径包括口服、直肠、鼻、肺、局部(包括颊和舌下)、阴道和胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)等。应理解，优选的途径可随例如接受者的病症而异。本申请化合物的优点在于其是口服生物可利用的且可口服给药。组合疗法组合物也可与其他活性成分组合使用。对于肺炎病毒亚科病毒感染的治疗，优选地，所述其他活性治疗剂对肺炎病毒亚科病毒感染，特别是呼吸道合胞病毒感染有活性。这些其他活性治疗剂的非限制性实例是利巴韦林、帕利珠单抗、莫维珠单抗、RSV-IGIVMEDI-557、A-60444(也称为RSV604)、MDT-637、BMS-433771、ALN-RSV0、ALX-0171及其混合物。许多肺炎病毒亚科病毒的感染为呼吸道感染。因此，用于治疗呼吸道症状和感染后遗症的其他活性治疗剂可与式I-IX化合物组合使用。所述其他治疗剂优选口服给药或通过直接吸入给药。例如，与式I-IX化合物组合用于治疗病毒性呼吸道感染的其他优选的其他治疗剂包括，但不限于，支气管扩张剂和皮质类固醇。糖皮质激素，最初作为哮喘治疗在1950年引入(Carryer，JournalofAllergy，21，282-287，1950)，其仍然是这种疾病最有效且持续有效的疗法，但它们的作用机制尚未完全理解(Morris，J.AllergyClin.Immunol.，75(1Pt)1-13，1985)。不幸的是，口服糖皮质激素疗法伴有严重的不良副作用，例如躯干性肥胖、高血压、青光眼、葡萄糖耐受不良、白内障形成加速、骨矿物质流失和心理影响，所有这些都限制其作为长期治疗剂的使用(Goodman和Gilman，第10版，2001)。全身性副作用的一个解决方案是直接向炎症部位递送类固醇药物。已开发吸入用皮质类固醇(ICS)来缓解口服类固醇的严重副作用。可与式I-IX化合物组合使用的皮质类固醇的非限制性实例是地塞米松、地塞米松磷酸钠、氟米龙、醋酸氟米龙、氯替泼诺、氯替泼诺碳酸乙酯、氢化可的松、泼尼松龙、氟氢可的松、曲安西龙、曲安奈德、倍他米松、倍氯米松二丙酸酯、甲泼松龙、氟新诺龙(fluocinolone)、氟新诺龙丙酮(fluocinoloneacetonide)、氟尼缩松、氟可丁-21-丁基化物、氟米松、氟米松新戊酸酯、布地奈德、丙酸卤倍他索、糠酸莫米松、丙酸氟替卡松、环索奈德；或其药学上可接受的盐。通过抗炎级联机制起作用的其他抗炎剂也可用作与式I-IX化合物组合来治疗病毒性呼吸道感染的其他治疗剂。施用“抗炎信号转导调控剂”(在本申请中称为AISTM)，如磷酸二酯酶抑制剂(例如PDE-4、PDE-5或PDE-7特异性抑制剂)、转录因子抑制剂(例如，通过IKK抑制阻断NFκB)或激酶抑制剂(例如，阻断P38MAP、JNK、PI3K、EGFR或Syk)是切断炎症的逻辑方法，因为这些小分子靶向有限数量的共同细胞内通路：对抗炎治疗干预为关键点的那些信号转导通路(参见P.J.Barnes，2006的综述)。这些非限制性的其他治疗剂包括：5-(2,4-二氟-苯氧基)-1-异丁基-1H-吲唑-6-甲酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺(P38Map激酶抑制剂ARRY-797)；3-环丙基甲氧基-N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-4-二氟甲氧基-苯甲酰胺(PDE-4抑制剂罗氟司特)；4-[2-(3-环戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯基-乙基]-吡啶(PDE-4抑制剂CDP-840)；N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-4-(二氟甲氧基)-8-[(甲基磺酰基)氨基]-1-二苯并呋喃甲酰胺(PDE-4抑制剂Oglemilast)；N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-2-[1-(4-氟苄基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代-乙酰胺(PDE-4抑制剂AWD12-281)；8-甲氧基-2-三氟甲基-喹啉-5-甲酸(3,5-二氯-1-氧基-吡啶-4-基)-酰胺(PDE-4抑制剂Sch351591)；4-[5-(4-氟苯基)-2-(4-甲烷亚磺酰基-苯基)-1H-咪唑-4-基]-吡啶(P38抑制剂SB-203850)；4-[4-(4-氟-苯基)-1-(3-苯基-丙基)-5-吡啶-4-基-1H-咪唑-2-基]-丁-3-炔-1-醇(P38抑制剂RWJ-67657)；4-氰基-4-(3-环戊基氧基-4-甲氧基-苯基)-环己烷甲酸2-二乙基氨基-乙酯(西洛司特的2-二乙基-乙酯前药，PDE-4抑制剂)；(3-氯-4-氟苯基)-[7-甲氧基-6-(3-吗啉-4-基-丙氧基)-喹唑啉-4-基]-胺(吉非替尼，EGFR抑制剂)；和4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-N-[4-甲基-3-(4-吡啶-3-基-嘧啶-2-基氨基)-苯基]-苯甲酰胺(伊马替尼，EGFR抑制剂)。包含吸入用β2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张剂(例如福莫特罗、沙丁胺醇或沙美特罗)与式I-IX化合物的组合也是合适的，但非限制性的可用于治疗呼吸道病毒感染的组合。吸入用β2-肾上腺素受体激动剂支气管扩张剂(例如福莫特罗或沙美特罗)与ICS的组合也用于治疗支气管收缩和炎症二者(分别用和)。包含这些ICS和β2-肾上腺素受体激动剂的组合以及式I-IX化合物的组合也是合适的，且非限制性的可用于治疗呼吸道病毒感染的组合。对于肺支气管收缩的治疗或预防，抗胆碱能剂具有潜在的用途并，因此，用作与式I-IX化合物组合来治疗病毒性呼吸道感染的其他治疗剂。这些抗胆碱能剂包括，但不限于，毒蕈碱性受体(特别是M3亚型)的拮抗剂，其已在人COPD中的胆碱能紧张度的控制中显示出治疗效果(Witek，1999)；1-{4-羟基-1-[3,3,3-三-(4-氟-苯基)-丙酰基]-吡咯烷-2-羰基}-吡咯烷-2-甲酸(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-酰胺；3-[3-(2-二乙基氨基-乙酰氧基)-2-苯基-丙酰基氧基]-8-异丙基-8-甲基-8-氮阳离子-双环[3.2.1]辛烷(异丙托铵-N,N-甘氨酸二乙酯)；1-环己基-3,4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基酯(索利那辛)；2-羟基甲基-4-甲烷亚磺酰基-2-苯基-丁酸1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基酯(瑞伐托酯)；2-{1-[2-(2,3-二氢-苯并呋喃-5-基)-乙基]-吡咯烷-3-基}-2,2-二苯基-乙酰胺(达非那新)；4-环己亚胺-1-基-2,2-二苯基-丁酰胺(布卓，Buzepide)；7-[3-(2-二乙基氨基-乙酰氧基)-2-苯基-丙酰基氧基]-9-乙基-9-甲基-3-氧杂-9-氮阳离子-三环[3.3.1.02,4]壬烷(甲溴氧托铵-N,N-甘氨酸二乙酯)；7-[2-(2-二乙基氨基-乙酰氧基)-2,2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基]-9,9-二甲基-3-氧杂-9-氮阳离子-三环[3.3.1.02,4]壬烷(噻托溴铵-N,N-甘氨酸二乙酯)；二甲基氨基-乙酸2-(3-二异丙基氨基-1-苯基-丙基)-4-甲基-苯基酯(托特罗定-N,N-甘氨酸二甲酯)；3-[4,4-双-(4-氟-苯基)-2-氧代-咪唑烷-1-基]-1-甲基-1-(2-氧代-2-吡啶-2-基-乙基)-吡咯烷鎓；1-[1-(3-氟-苄基)-哌啶-4-基]-4,4-双-(4-氟-苯基)-咪唑烷-2-酮；1-环辛基-3-(3-甲氧基-1-氮杂-双环[2.2.2]辛-3-基)-1-苯基-丙-2-炔-1-醇；3-[2-(2-二乙基氨基-乙酰氧基)-2,2-二-噻吩-2-基-乙酰氧基]-1-(3-苯氧基-丙基)-1-氮阳离子-双环[2.2.2]辛烷(阿地溴铵(Aclidinium)-N,N-甘氨酸二乙酯)；或(2-二乙基氨基-乙酰氧基)-二-噻吩-2-基-乙酸1-甲基-1-(2-苯氧基-乙基)-哌啶-4-基酯。式I-IX化合物也可与溶粘蛋白剂组合来治疗呼吸道感染的感染和症状二者。溶粘蛋白剂的非限制性的实例是氨溴索。类似地，所述式I-IX化合物可与化痰剂组合来治疗呼吸道感染的感染和症状二者。化痰剂的非限制性的实例是愈创甘油醚。雾化的高渗盐水用于改善患有肺病患者的小气道的即时和长期清除(Kuzik，J.Pediatrics2007，266)。式I-IX化合物也可与雾化高渗盐水组合，特别是当肺炎病毒亚科病毒感染并发细支气管炎时。式I-IX化合物与高渗盐水的组合还可包含上面讨论的其他试剂。在一个实施方案中，使用约3％雾化高渗盐水。还可以以单一剂型将任何化合物与一种或多种额外的活性治疗剂组合来同时或依次给药至患者。所述组合疗法可作为同时或依次方案进行给药。当依次施用时，所述组合可以两次或更多次给药进行施用。本申请化合物与一种或多种其他活性治疗剂的联合给药通常是指化合物与一种或多种其他活性治疗剂的同时或依次给药，以便治疗有效量的化合物和一种或多种其他活性治疗剂均存在于患者的身体内。联合给药包括在给药单位剂量的一种或多种其他活性治疗剂之前或之后给药单位剂量的所述化合物，例如，在给药一种或多种其他活性治疗剂的数秒、数分钟或数小时内给药所述化合物。例如，可首先给药单位剂量的化合物，然后在数秒或数分钟内给药单位剂量的一种或多种其他活性治疗剂。或者，可首先给药单位剂量的一种或多种其他治疗剂，然后在数秒或数分钟内给药单位剂量的化合物。在一些情况下，可能需要首先给药单位剂量的化合物，然后在数小时(例如，1-12个小时)的时间后给药单位剂量的一种或多种其他活性治疗剂。在其他情况下，可能需要首先给药单位剂量的一种或多种其他活性治疗剂，然后在数小时(例如，1-12个小时)的时间后给药单位剂量的本申请化合物。组合疗法可提供“协同作用”和“协同效应”，即当一起使用活性成分时获得的效果大于单独使用所述化合物产生的效果之和。当活性成分以如下方式施用时可获得协同效应：(1)共同配制在一种组合制剂中并且同时给药或递送；(2)通过作为单独的制剂交替或平行递送；或(3)通过一些其他方案。当以交替疗法递送时，当所述化合物例如以单独的片剂、丸剂或胶囊剂或通过在单独注射器中的不同注射剂来一次给药或递送时可获得协同效果。通常，在交替疗法过程中，依次，即连续地给药有效剂量的各活性成分，而在组合疗法中，一起给药有效剂量的两种或多种活性成分。协同抗病毒效应是指大于组合的单个化合物的预期纯加和效应的抗病毒效应。还在另一实施方案中，本申请提供了一种在人中治疗肺炎病毒亚科病毒感染的方法，所述方法包括向人给药治疗有效量的式(I)化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物和/或其酯。还提供了在人中治疗肺炎病毒亚科病毒感染的单独方法，各包括向人给药治疗有效性药学有效量的式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)化合物或本申请实施例的具体化合物之一或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯和药学上可接受的载体或赋形剂。在另一实施方案中，本申请提供了通过向人给药治疗有效量的式(I)化合物的外消旋体、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、多晶型物、假多晶型物、非结晶形式、水合物或溶剂合物或其药学上可接受的盐或酯来治疗所述人的肺炎病毒亚科感染的方法。还提供了在有此需要的人中治疗肺炎病毒亚科感染的单独方法，各方法包括向所述人给药治疗有效量的式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)，式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)化合物的外消旋体、对映异构体，非对映异构体，互变异构体，多晶型物，假多晶型物，非结晶形式，水合物或溶剂合物或本申请实施例的具体化合物之一或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯。还在另一实施方案中，本申请提供了一种在人中治疗人呼吸道合胞病毒感染的方法，所述方法包括向该人给药治疗有效量的式(I)化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物和/或其酯。还在另一实施方案中，本申请提供了一种在人中治疗人呼吸道合胞病毒感染的方法，该方法包括向该人给药治疗有效量的式(I)化合物或药学上可接受的盐、溶剂合物和/或其酯和至少一种额外的活性治疗剂。还提供了在有此需要的人中治疗人呼吸道合胞病毒感染的单独方法，各方法包括向所述人给药治疗有效量的式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)化合物或本申请实施例的具体化合物之一或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯。还提供了在有此需要的人中治疗人呼吸道合胞病毒感染的单独方法，各方法包括向所述人给药治疗有效量的式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)化合物或本申请实施例的具体化合物之一或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯和至少一种额外的活性治疗剂。还提供了在有此需要的人中治疗人呼吸道合胞病毒感染的单独方法，其中所述人还正在经受细支气管炎，各方法包括向所述人给药治疗有效量的式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)化合物或本申请实施例的具体化合物之一或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯。还提供了在有此需要的人中治疗人呼吸道合胞病毒感染的单独方法，其中所述人正经受肺炎，各方法包括向所述人给药治疗有效量的式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)化合物或本申请实施例的具体化合物之一或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯。还提供了在经受人呼吸道合胞病毒感染的人中改善呼吸道症状的单独方法，各方法包括向所述人给药治疗有效量的式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)化合物或本申请实施例的具体化合物之一或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯。在正在经受呼吸道合胞病毒感染的人中的呼吸道症状可包括鼻塞或流鼻涕、咳嗽、哮鸣、打喷嚏、呼吸急促或呼吸困难、窒息、细支气管炎和肺炎。还提供了一个实施方案，其包括式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯在制备在人中用于治疗肺炎病毒亚科病毒感染或呼吸道合胞病毒感染的药物中的用途。还提供了一个实施方案，其包括式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)化合物或本申请实施例的具体化合物之一或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯在制备在人中用于治疗肺炎病毒亚科病毒感染或呼吸道合胞病毒感染的药物中的用途。本申请还提供了药物制剂，其包含药学有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯和药学上可接受的载体或赋形剂。本申请还提供了药物制剂，其包含药学有效量的式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)化合物或本申请实施例的具体化合物之一或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯和药学上可接受的载体或赋形剂。本申请还提供了药物制剂，其包含药学有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯和药学上可接受的载体或赋形剂和药学有效量的至少一种额外的活性治疗剂。本申请还提供了药物制剂，其包含药学有效量的式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)化合物或本申请实施例的具体化合物之一或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯和药学上可接受的载体或赋形剂和药学有效量的至少一种额外的活性治疗剂。还提供了单独的实施方案，其包括式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)化合物或本申请实施例的具体化合物之一或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，其用于在人中治疗肺炎病毒亚科病毒感染或呼吸道合胞病毒感染。还提供了单独的实施方案，其包括式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)化合物或本申请实施例的具体化合物之一或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，其用作药物。还提供了单独的实施方案，其包括制造旨在治疗人的肺炎病毒亚科病毒感染或呼吸道合胞病毒感染的药物的方法，所述方法特别在于使用式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)化合物或本申请实施例的具体化合物之一或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯。本申请还提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，其用于治疗人的肺炎病毒亚科病毒感染或呼吸道合胞病毒感染。还提供了单独的实施方案，其包括式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)、式(VIII)、式(IX)化合物或本申请实施例的具体化合物之一或其药学上可接受的盐、溶剂合物和/或酯，其用于治疗人的肺炎病毒亚科病毒感染或呼吸道合胞病毒感染。本申请还提供了如本说明书中所述的化合物。本申请还提供了如本说明书中所述的药物组合物。本申请还提供了使用式(I)化合物的方法，如本说明书中所述。本申请还提供了制备式(I)化合物的方法，如本说明书中所述。化合物的代谢产物本申请所述化合物的体内代谢产物也落入本申请的范围内，该产物相对于现有技术而言是新颖的且是非显而易见的。该产物可产生自例如所给药化合物的氧化、还原、水解、酰胺化、酯化等，主要是由于酶解过程。因此，通过包括使化合物与哺乳动物接触足以产生其代谢产物的时间的过程所产生的新颖且非显而易见的化合物包括在本发明中。这样的产物通常是通过以下进行鉴定：制备放射性标记(例如14C或3H)化合物、以可检测剂量(例如大于约0.5mg/kg)向动物(例如大鼠、小鼠、豚鼠、猴或人)胃肠外给药、允许足够的时间来进行代谢(通常约30秒到30小时)并从尿、血液或其他生物样品中分离其转化产物。这些产物易于分离，因为它们是被标记的(其他是使用能够结合代谢产物中存在的表位的抗体来分离)。所述代谢产物结构以常规方式确定，例如通过MS或NMR分析。通常，代谢产物的分析以与本领域技术人员熟知的常规药物代谢研究相同的方式进行。转化产物只要它们未以其他方式出现在体内，即可用于化合物的治疗剂量的诊断试验，即便它们不具有它们自身的HSV抗病毒活性。测定化合物在替代的胃肠分泌物中的稳定性的配方和方法是已知的。当于37℃保温1小时后，少于约50摩尔％的受保护基团在替代的肠液或胃液中去保护时，化合物在本申请定义为胃肠道稳定。仅仅因为化合物对胃肠道稳定并不意味着它们不会在体内水解。前药通常将在消化系统中稳定，但可能通常在消化腔、肝、肺或其他代谢器官中或在细胞内大量水解为母体药物。如本申请所用，前药理解为经化学设计以在克服口服递送的生物障碍后有效释放母体药物的化合物。有用的氧保护基包括甲硅基醚保护基或苄基型保护基，包括甲氧基苄基。有用的甲硅基醚保护基包括三甲基硅基(TMS)、三乙基硅基(TES)、二甲基异丙基硅基(IPDMS)、二乙基异丙基硅基(DEIPS)、二甲基己基硅基(TDS)、叔丁基二甲基硅基(TBS或TBDMS)、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)、三苄基硅基、三对二甲苯基甲硅烷基(Tri-p-xylylxilyl)、三异丙基硅基(TIPS)、二苯基甲基硅基(DPMS)、二-叔丁基甲基硅基(DTBMS)、三苯基硅基(TPS)、甲基二苯基硅基(MDPS)、叔丁基甲氧基苯基硅基、三(三甲基硅基)硅基(sisyl)、(2-羟基苯乙烯基)二甲基硅基(HSDMS)、(2-羟基苯乙烯基)二异丙基硅基(HSDIS)、叔丁基甲氧基苯基硅基(TBMPS)和叔丁氧基二苯基硅基(DPTBOS)保护基。有用的苄基型保护基包括苄基、卤代苄基、对甲氧基苄基、苄基氧基甲基、2,4-二甲氧基苄基、3,4-二甲氧基苄基、2,6-二甲氧基苄基、对-CF3-苄基、对-甲基苄基、对-甲氧基苄基、3,5-二甲基苄基、对-叔丁基苄基、邻-硝基苄基、对-硝基苄基、对-卤代苄基(包括对-溴苄基)、2,6-二氯苄基、对-氰基苄基、对-苯基苄基、2,6-二氟苄基、对-酰基氨基苄基(PAB)、对-叠氮基苄基(Azb)、4-叠氮基-3-氯苄基、2-三氟甲基苄基、p-(甲基亚磺酰基)苄基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧化物、2-喹啉基甲基、二苯基甲基(DPM)、p,p’-二硝基二苯甲基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基、对-甲氧基苯基二苯基甲基、二(对-甲氧基苯基)苯基甲基、三(对-甲氧基苯基)甲基、4,4’,4”-三(苯甲酰氧基苯基)甲基和2-萘基甲基保护基。有用的胺保护基包括对-甲氧基苄基羰基(Moz或MeOZ)、乙酰基(Ac)、苯甲酰基(Bz)、对-甲氧基苄基(PMB)、3,4-二甲氧基苄基(DMPM)、对-甲氧基苯基(PMP)、甲苯磺酰基(Ts或Tos)、三氟乙酰胺和三苯甲基保护基。有用的胺保护基还包括氨基甲酸酯和酰胺保护基。氨基甲酸酯保护基的实例包括与待保护的胺形成氨基甲酸甲酯和氨基甲酸乙酯，例如9-芴基甲基氧基羰基(FMOC)、9-(2-磺基)芴基甲基、9-(2,7-二溴)芴基甲基、17-四苯并[a,c,g,i]芴基甲基(Tbfmoc)、2-氯-3-茚基甲基(Climoc)、苯并[f]茚-3-基甲基(Bimoc)、2,7-二-叔丁基[9-(10,10-二氧代-10,10,10,10-四氢噻噁烷基(thioxanyl))]甲基(DBD-Tmoc)、[2-(1,3-二噻烷基)甲基(Dmoc)和1,1-二氧代苯并[b]噻吩-2-基甲基(Bsmoc)的氨基甲酸酯。有用的取代的氨基甲酸乙酯的实例包括1,1-二甲基-2-氰基乙基、2-磷基乙基(Peoc)、2-甲基硫基乙基、2-(对-甲苯磺酰基)乙基、2,2,2,-三氯乙基(Troc)、2-(三甲基硅基)乙基(Teoc)、2-苯基乙基(hZ)、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙基(Adpoc)、1,1-二甲基-2-溴乙基、1,1-二甲基-2-氯乙基、1,1-二甲基-2,2-二溴乙基(DB-t-BOC)、1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙基(TCBOC)、1-甲基-1-(4-联苯基)乙基(Bpoc)、1-(3,5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙基(t-Bumeoc)、2-(2’吡啶基)乙基、2-(4’吡啶基)乙基、2,2-双(4’-硝基苯基)乙基(Bnpeoc)、N-(2-特戊酰基氨基)-1,1-二甲基乙基、2-[(2-硝基苯基)二硫基]-1-苯基乙基(NpSSPeoc)、2-(N,N-二环己基甲酰胺基)乙基、叔丁基(Boc或BOC)、1-金刚烷基(1-Adoc)、2-金刚烷基(2-Adoc)、乙烯基(Voc)、烯丙基(Aloc或alloc)、1-异丙基烯丙基(Ipaoc)、肉桂基(Coc)、4-硝基肉桂基(Noc)、3-(3’-吡啶基)丙-2-烯基(Paloc)、8-喹啉基和N-羟基哌啶基的氨基甲酸酯以及二硫代氨基甲酸烷基酯，包括二硫代氨基甲酸甲酯、二硫代氨基甲酸乙酯、二硫代氨基甲酸异丙酯、二硫代氨基甲酸叔丁酯和二硫代氨基甲酸苯酯。还有用的是含芳基和含取代的芳基的氨基甲酸酯，例如苄基、对-甲氧基苄基、对-硝基苄基、对-溴苄基、对-氯苄基、2,4-二氯苄基、4-甲基亚磺酰基苄基(Msz)、9-蒽基甲基、4-甲基噻吩基(Mtpc)、1-甲基-1-(三苯基磷基)乙基(2-三苯基磷鎓基异丙基)(Ppoc)、2-丹酰基乙基(Dnseoc)、2-(4-硝基苯基)乙基(Npeoc)、4-苯基乙酰氧基苄基(PhAcOZ)、4-叠氮基苄基(ACBZ)、4-叠氮基甲氧基苄基、间-氯-对-酰氧基苄基、对-(二羟基硼基)苄基、苄氧羰基(Cbz)、4-苯并异噁唑基甲基(Bic)、2-(三氟甲基)-6-色酮基甲基(Tcroc)、苯基和二苯基甲基的氨基甲酸酯。额外的氨基甲酸酯包括丁炔基、环戊基、环己基、环丙基甲基、1-甲基环丁基、1-甲基环己基、1,1-二甲基丙炔基和1-甲基-1-环丙基甲基的氨基甲酸酯。胺的有用的酰胺保护基包括N-甲酰基、N-乙酰基、N-氯乙酰基、N-三氯乙酰基、N-三氟乙酰基(TFA)、N-苯基乙酰基、N-3-苯基丙酰基、N-4-戊烯酰基、N-2-吡啶甲酰基、N-3-吡啶基甲酰胺基、N-苯甲酰基苯基丙氨酰基、N-苯甲酰基和N-对-苯基苯甲酰基的酰胺。表1.缩写和首字母缩写的列表。总反应式反应式1显示了本发明化合物的一般合成，其从用合适的核碱基S1b(X1＝卤素、-O-烷基、-O-芳基、-S-烷基、-S-芳基、NH2、NHRa、NRa2；X2＝Br、I)的锂-卤素交换(例如n-BuLi)反应起始，然后与内酯S1a加成。在Lewis酸(例如BF3·Et2O，Et3SiH)条件下还原所述侧基1’羟基产生中间体S1c。羟基保护基的标准改变提供适当保护的中间体S1d。然后将S1d的5’羟基转化成相应的碘化物(例如I2，PPh3)，然后将其用碱性条件(例如DBU)处理以进行消除反应从而产生中间体S1e。烯烃S1e的氧化和叠氮化合物的加成(例如ICl，NaN3)提供了中间体S1f。用氧亲核试剂(例如MCPBA、MCBA)置换碘化物S1f产生S1g并将X1基团转化成-NH2(例如NH4OH)，得到S1h类型的最终化合物。反应式2显示了本发明中间体的一般合成，其从在氧化条件(例如EDCI)下将5’羟基S1d转化成醛S2a起始。用甲醛将相应的烯醇化物缩合(例如CH2O、NaOH)并还原(例如NaBH4)得到中间体S2b。用正交保护基连续选择性保护羟基部分得到中间体S2c。在氧化条件(例如EDCI)下将羟基S2c转化成醛得到中间体S2d。醛S2d到腈S2e的制备可通过肟形成(例如NH2OH)和肟醇的消除(例如CDI)来实现。将X1基团转化成-NH2(例如NH4OH)得到S2f类型的最终化合物。反应式3显示了通过醇S2c的制备来一般性合成本发明中间体。醇S2c的脱氧(例如PPh3、I2，然后Bu3SnH、AIBN)和X1基团到-NH2的转化(例如NH4OH)得到S3a类型的最终化合物。醇S2c的甲基化(例如MeI)和X1基团到-NH2的转化(例如NH4OH)得到S3b类型的最终化合物。醇S2c的氯化(例如POCl3)和X1基团到-NH2的转化(例如NH4OH)得到S3c类型的最终化合物。醇S2c的氟化(例如DAST)和X1基团到-NH2的转化(例如NH4OH)得到S3d类型的最终化合物。反应式4显示了通过制备醛S2d来一般性合成本发明中间体。醛S2d的烯化(例如Ph3PCH2)和X1基团到-NH2的转化(例如NH4OH)得到S4a类型的最终化合物。烯烃的还原(例如H2，Pd/C)得到S4b类型的最终化合物。醛S2d的二氟化(例如DAST)和X1基团到-NH2的转化(例如NH4OH)得到S4c类型的最终化合物。烯烃S4a的环丙烷化(例如CH2N2)和X1基团到-NH2的转化(例如NH4OH)得到S4d类型的最终化合物。反应式5显示了通过制备三氟甲磺酸酯S5a(根据WO2013138236A1、WO2012037038A1、WO2012012776A1制备)来一般性合成本发明中间体。三氟甲磺酸酯S5a用氟亲核试剂(例如CsF)的取代，甲氧基缩醛的水解(例如TFA，H2O)和氧化(例如PDC)得到S5b类型的化合物，其适于与核碱基偶联。三氟甲磺酸酯S5a用氯亲核试剂(例如LiCl)的取代、甲氧基缩醛的水解(例如TFA，H2O)和氧化(例如PDC)得到S5c类型的化合物，其适于与核碱基偶联。三氟甲磺酸酯S5a用叠氮亲核试剂(例如NaN3)的取代、甲氧基缩醛的水解(例如TFA，H2O)和氧化(例如PDC)得到S5d类型的化合物，其适于与核碱基偶联。三氟甲磺酸酯S5a用氰化物亲核试剂(例如NaCN)的取代、甲氧基缩醛的水解(例如TFA，H2O)和氧化(例如PDC)得到S5e类型的化合物，其适于与核碱基偶联。反应式6显示了通过制备碱S6a(根据WO2008073785A2制备)来一般性合成本发明中间体。S6a碱的胺化(例如NH3)得到S6b，其被酰化(例如Ac2O)以产生S6c。加入亲核氟(例如CsF)得到S6d和除去酰基(例如NH3)得到S6e类型的最终化合物，其适于偶联至内酯。反应式7显示了本发明化合物的一般性合成，其包括合成S7b类型的磷酸化类似物。反应式8显示了本发明化合物的一般性合成，其包括合成S7b类型的磷酸化类似物。反应式9显示了本发明化合物的一般性合成，其包括合成S9c类型的磷酸化类似物。实验中间体1b-7-溴-4-苯氧基噻吩并[3,2-d]嘧啶.将7-溴-4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶(1a，购自PharmablockInc.，5.00g，20.0mmol)、苯酚(1.90g，20.2mmol)和Cs2CO3(7.8g，24.0mmol)在MeCN(50mL)中的混合物在40℃搅拌16h。将该反应混合物用AcOH(1.8mL)淬灭并减压浓缩。将残余物用H2O(25mL)处理然后将所得析出固体通过抽滤收集。将该固体用H2O洗涤，然后用己烷-乙酸乙酯(4:1)洗涤并干燥，得到中间体1b(6.16g，88％)，其为白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.85(s，1H)，7.97(s，1H)，7.51-7.45(m，2H)，7.36-7.30(m，1H)，7.27-7.25(m，2H)。MSm/z＝307.1，309.1[M+1]中间体1d-(3R,4R,5R)-4-(苄基氧基)-5-((苄基氧基)甲基)-3-氟-2-(4-苯氧基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-2-醇在-78℃，向7-溴-4-苯氧基噻吩并[3,2-d]嘧啶(1b，5.1g，16.6mmol)和(3R,4R,5R)-4-(苄基氧基)-5-((苄基氧基)甲基)-3-氟二氢呋喃-2(3H)-酮(1c，WO2012012776A1，5.5g，16.6mmol)在THF(300mL)中的溶液中滴加nBuLi(2.5M的己烷溶液，8.0mL，20mmol)持续30min。将该反应混合物在-78℃搅拌30min并用AcOH(1.5mL)淬灭。将所得混合物温热至室温。将该反应混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释并用水洗涤。将有机相用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化，用己烷-乙酸乙酯(6:1-3:1)洗脱，得到异构体混合物1d(5.5g，59％)，其为淡黄色油。MSm/z＝558.9[M+1]。中间体1e-7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄基氧基)-5-((苄基氧基)甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)-4-苯氧基噻吩并[3,2-d]嘧啶在室温，向中间体1d(5.5g，10mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液中加入Et3SiH(4.6g，39mmol)，然后加入BF3·Et2O(4.2g，30mmol)。将该混合物在室温搅拌7天。将该反应混合物用冰水浴冷却并用NaHCO3(20g)在H2O(100ml)中的溶液缓慢淬灭。分离有机相，用Na2SO4干燥并用硅胶柱色谱纯化，用己烷-乙酸乙酯(6:1-4:1)洗脱，得到中间体1e(3g，56％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.73(s，1H)，8.15(s，1H)，7.5-7.45(m，2H)，7.4-7.2(m，13H)，5.71(d，J＝24.8Hz，1H)，5.28(dd，J＝55，3.6Hz，1H)，4.75-4.45(m，4H)，4.38-4.25(m，2H)，3.98(dd，J＝10.8，2Hz，1H)，3.72(dd，J＝10.8，2Hz，1H)。19FNMR(376MHz，CDCl3)δ-195.25至-195.51(m)。MSm/z＝543.1[M+1]。中间体1f-7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄基氧基)-5-((苄基氧基)甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺将中间体1e(3g，5.53mmol)、NH4OH(28％，50mL)和MeCN(50mL)的混合物在65℃的密封烧瓶中搅拌64h。HPLC分析显示约40％的转化。然后加入额外的NH4OH(28％，50mL)和MeCN(50mL)。将该反应混合物在70℃再搅拌36h。HPLC分析显示约75％的转化。然后将该反应混合物浓缩并用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯(25-100％)-己烷洗脱，得到中间体1f(1.3g)。将残留的起始原料(中间体1e，0.82g)回收并在70℃用NH4OH(28％，50mL)的2Me-THF(25mL)溶液和EtOH(25mL)再处理。64h后，将所得混合物减压浓缩并用硅胶柱纯化，用乙酸乙酯(25-100％)-己烷洗脱，得到额外的0.75g中间体1f。总共得到2.05g(80％)中间体1f。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(s，1H)，7.99(d，J＝1.2Hz，1H)，7.38-7.25(m，10H)，5.75(宽s，2H)，5.65(d，J＝24.8Hz，1H)，5.25(dd，J＝55，3.6Hz，1H)，4.75-4.45(m，4H)，4.38-4.2(m，2H)，3.98(dd，J＝10.8，2Hz，1H)，3.72(dd，J＝10.8，2Hz，1H)。19FNMR(376MHz，CDCl3)δ-195.12至-195.39(m)。MSm/z＝466.1[M+1]。中间体1g-N-(7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄基氧基)-5-((苄基氧基)甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺在0℃，向中间体1f(2.05g，4.4mmol)在吡啶(15mL)中的溶液中加入苯甲酰氯(1.86g，13.2mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1h。将该反应混合物用冰水浴冷却并用MeOH(5mL)淬灭。将所得反应混合物在45℃搅拌16h。HPLC和LC-MS显示所述6-NBz2转化成6-NHBz。将该反应混合物减压浓缩。将残余物用乙酸乙酯和水处理。分离有机相，用Na2SO4干燥并用硅胶柱色谱纯化，用乙酸乙酯(20-50％)/己烷洗脱，得到中间体1g(2.1g，85％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.81(s，1H)，8.24(s，1H)，8.06(d，J＝7.2Hz，2H)，7.66(t，J＝7.2Hz，1H)，7.56(表观的-t，J＝7.6Hz，2H)，7.37-7.25(m，10H)，5.73(d，J＝24.8Hz，1H)，5.22(dd，J＝54.8，3.6Hz，1H)，4.71-4.45(m，4H)，4.4-4.20(m，2H)，3.98(dd，J＝10.8，2Hz，1H)，3.72(dd，J＝10.8，3.2Hz，1H)。19FNMR(376MHz，CDCl3)δ-189.77至-190.04(m)。MSm/z＝570.1[M+1]。中间体1h-N-(7-((2S,3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺将所述中间体1g(2.1g，3.69mmol)与甲苯(2×6mL)共蒸发。将残余物溶于乙酸乙酯(2mL)中并在0℃加入甲磺酸(4mL)。3h后，加入额外的甲磺酸(1mL)。将该反应混合物在室温再搅拌4h，之后将该反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释。将所得混合物冷却至0℃并分4批加入固体NaHCO3(12.0g)。将所得混合物在0℃搅拌1h，然后在室温搅拌16h。向该反应混合物中缓慢加入水(25mL)。将该混合物搅拌0.5h，然后过滤以除去剩余固体。有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。将残余物用硅胶柱纯化，用甲醇(0-10％)/二氯甲烷洗脱，得到中间体1h(0.79g，55％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.87(s，1H)，8.37(d，J＝0.8Hz，1H)，8.05(d，J＝7.2Hz，2H)，7.66(t，J＝7.6Hz，1H)，7.56(表观的-t，J＝7.6Hz，2H)，5.57(表观的dd，J＝24，1.6Hz，1H)，5.12(ddd，J＝54.8，4，1.6Hz，1H)，4.31(ddd，J＝19.6，8，4Hz，1H)，4.07-4.02(m，1H)，4.0(dd，J＝12.4，2.4Hz，1H)，3.79(dd，J＝12.4，4Hz，1H)。19FNMR(376MHz，CD3OD)δ-202.76至-203.03(m)。MSm/z＝390.1[M+1]。中间体1i-N-(7-((2S,3R,4R,5S)-3-氟-4-羟基-5-(碘代甲基)四氢呋喃-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺在室温，向中间体1h(0.79g，2.03mmol)、Ph3P(1.20g，4.58mmol)和咪唑(0.277g，4.07mmol)在THF(15mL)中的溶液中加入碘(0.96g，3.78mmol)。4h后，将NaHCO3(固体，500mg)加至该反应混合物中，然后加入水(200μL)以淬灭该反应。将该反应混合物浓缩并将残余物用硅胶柱纯化，用乙酸乙酯-己烷(1:1)洗脱，得到中间体1i(0.85g，84％)，其为固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.05(宽s，1H)，8.84(s，1H)，8.29(d，J＝1.2Hz，1H)，8.03(d，J＝7.6Hz，2H)，7.68-7.63(m，1H)，7.56(表观的-t，J＝7.6Hz，2H)，5.67(表观的d，J＝27.2Hz，1H)，5.27(ddd，J＝55.2，4.4，0.8Hz，1H)，4.17(ddd，J＝20.8，8.4，4.4Hz，1H)，3.79-3.75(m，1H)，3.72(dd，J＝10.8，3.6Hz，1H)，3.53(dd，J＝10.8，4.8Hz，1H)。19FNMR376MHz，CDCl3)δ-193.33至-193.61(m)。MSm/z＝500.0[M+1]。中间体1j-N-(7-((2S,3R,4R)-3-氟-4-羟基-5-亚甲基四氢呋喃-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺向中间体1i(0.84g，1.68mmol)在THF(5mL)中的溶液中加入DBU(0.68g，4.47mmol)。将该反应混合物在室温搅拌16h然后加热至45℃。8h后，将该反应混合物冷却至室温并将该反应混合物减压浓缩。将残余物溶于CH2Cl2中并装载至硅胶柱上，用乙酸乙酯(50-100％)-己烷洗脱，得到中间体1j(0.45g，72％)，其为固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.65(宽s，1H)，8.98(s，1H)，8.22(d，J＝1.2Hz，1H)，8.08(d，J＝7.6Hz，2H)，7.66(t，J＝7.6Hz，1H)，7.55(t，J＝7.6Hz，2H)，5.82(d，J＝21.6Hz，1H)，5.81(d，J＝8Hz，1H)，5.24(dd，J＝54.4，4Hz，1H)，4.85-4.72(m，1H)，4.43(宽s，1H)，4.17(t，J＝1.6Hz，1H)。19FNMR(376MHz，DMSO-d6)δ-201.19至-201.46(m)。MSm/z＝371.9[M+1]。中间体1k-N-(7-((2S,3R,4R)-5-叠氮基-3-氟-4-羟基-5-(碘代甲基)四氢呋喃-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺在0℃(冰水浴)，向NaN3(400mg，6.15mmol)在DMF(10mL)中的混悬液中加入ICl(400mg，2.46mmol)。将所得混合物在0℃搅拌10min并温热至室温持续20min。将该反应混合物用冰-丙酮浴冷却并加入中间体1j(400mg，1.08mmol)的DMF(2mL)溶液。将所得反应混合物在0℃搅拌1h，之后将该反应用Na2S2O3水溶液(1M，3mL)淬灭。将该反应混合物减压浓缩并与CH3CN共蒸发。将残余物用CH2Cl2处理并过滤。将滤液装载至硅胶柱上，用己烷-乙酸乙酯(1:1)洗脱，得到中间体1k(410mg，70％)，其为固体。NMR分析显示它为在4’-位的45:55端基异构混合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.64(宽s，1H)，8.98(s，1H)，8.56(s，0.45H)，8.43(s，0.55H)，8.08(d，J＝8Hz，2H)，7.66(t，J＝8Hz，1H)，7.55(t，J＝8Hz，2H)，6.47(d，J＝6Hz，0.45H)，6.26(d，J＝7.2Hz，0.55H)，5.9-5.25(m，2H)，4.75-4.45(m，1H)，3.74(s，1H)，3.62-3.52(m，1H)。19FNMR(376MHz，DMSO-d6)δ-197.24至-197.51(m)(主要异构体)，-208.52至-208.73(m)(次要异构体)。MSm/z＝540.9[M+1]。中间体1l-3-氯苯甲酸((2R,3R,4R,5S)-2-叠氮基-5-(4-苯甲酰氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲酯向中间体1k(400mg，0.74mmol)、3-氯苯甲酸(300mg，1.92mmol)、四丁基硫酸氢铵(275mg，0.81mmol)和磷酸氢二钾(3·H2O，830mg，3.64mmol)在CH2Cl2(50mL)和H2O(10mL)中的溶液中加入间氯过氧苯甲酸(77％，750mg，3.35mmol)。将所得反应混合物在室温搅拌4h。将该反应混合物用冰水浴冷却并用Na2S2O3水溶液(1M，5mL)萃取。将所得混合物减压浓缩并将残余物溶于乙酸乙酯中。将有机相用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物用硅胶柱纯化，用己烷/乙酸乙酯(2:1)洗脱，得到两种异构体：首先洗脱出所需的异构体中间体1l(135mg，32％，在硅胶和C-18HPLC上均比异构体B洗脱得快)和第二洗脱的是不需要的异构体(70mg，17％，在硅胶和C-18HPLC上均比异构体A慢)。首先洗脱出所需的异构体1l：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.95(宽s，1H)，8.74(宽s，1H)，8.08(s，1H)，8.02(d，J＝8Hz，2H)，7.97(t，J＝1.6Hz，1H)，7.91-7.87(m，1H)，7.66(t，J＝8Hz，1H)，7.59-7.52(m，3H)，7.38(t，J＝8Hz，1H)，5.80(d，J＝26.8Hz，1H)，5.40(dd，J＝54.8，4.8Hz，1H)，4.89(dd，J＝21.6，5.2Hz，1H)，4.80(d，J＝12Hz，1H)，4.67(d，J＝12Hz，1H)。19FNMR(400MHz，CDCl3)δ-192.61至-192.88(m)。MSm/z＝569.0[M+1]。第二洗脱出不需要的异构体：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.1(宽s，1H)，8.87(宽s，1H)，8.16(s，1H)，8.08-7.98(m，4H)，7.66(t，J＝7.6Hz，1H)，7.59-7.55(m，3H)，7.41(t，J＝7.6Hz，1H)，5.86(dd，J＝18.4，4.4Hz，1H)，5.74(ddd，J＝53.2，4.8，4.8Hz，1H)，4.83(d，J＝12Hz，1H)，4.78(d，J＝12Hz，1H)，4.48(dd，J＝10，4.8Hz，1H)。19FNMR(400MHz，CDCl3)δ-205.15至-205.53(m)。MSm/z＝568.9[M+1]。实施例1-(2R,3R,4R,5S)-5-(4-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)-2-叠氮基-4-氟-2-(羟基甲基)-四氢呋喃-3-醇将中间体1l(135mg，0.237mmol)和NH4OH(28％，3mL)在MeOH(3mL)中的溶液在45℃搅拌16h。将该反应混合物减压浓缩。将残余物用制备型-HPLC纯化，得到实施例1(54mg，70％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.40(s，1H)，8.24(s，1H)，7.67(宽s，2H)，5.85(宽s，1H)，5.62(d，J＝23.6Hz，1H)，5.14(ddd，J＝55.2，4.8，2Hz，1H)，4.46(dd，J＝24.0，4.8Hz，1H)，3.70(d，J＝12Hz，1H)，3.56(d，J＝12Hz，1H)。19FNMR(376MHz，DMSO-d6)δ-197.67至-197.94(m)。MSm/z＝327.0[M+1]。中间体2a-N-(7-((2S,3R,4R,5R)-5-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-3-氟-4-羟基四氢呋喃-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺在室温，向中间体1h(2.0g，5.14mmol)在吡啶(20mL)中的溶液中一次性地加入DMTrCl(2.52g，7.45mmol)。将所得混合物在室温搅拌40min，之后加入甲醇(5mL)。将该混合物真空浓缩并用硅胶柱色谱(0-70％乙酸乙酯在己烷中)纯化，得到中间体2a(2.5g，70％)，其为白色泡沫。MSm/z＝692[M+1]中间体2b-N-(7-((2S,3S,4R,5R)-5-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-3-氟四氢呋喃-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺在室温，向中间体2a(2.5g，3.61mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入咪唑(738mg，10.8mmol)和TBSCl(817mg，5.42mmol)。将该混合物搅拌7h并加入MeOH(5mL)。5min搅拌后，将该混合物用EtOAc稀释并用水和碳酸氢钠溶液洗涤。有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(0-70％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到中间体2b(3.0g，86％，84％纯度)，其为白色固体。MSm/z＝806[M+1]中间体2c-N-(7-((2S,3S,4R,5R)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-3-氟-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺在室温，向中间体2b(3.0g，3.7mmol)在DCM(20mL)和MeOH(10mL)中的溶液中滴加TFA(1.50mL，19.6mmol)。将该混合物搅拌1h，之后将其用碳酸氢钠溶液(5mL)处理并用二氯甲烷稀释。将该相分离并将有机相用碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(0-90％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到中间体2c(1.6g，85％)，其为白色固体。MSm/z＝504[M+1]中间体2d-N-(7-((2S,3S,4R,5S)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-3-氟-5-甲酰基四氢呋喃-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺向中间体2c(1.6g，3.18mmol)在DMSO-甲苯(10:5mL)中的溶液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺HCl(1.83g，9.53mmol)、吡啶(0.26mL，3.12mmol)和TFA(0.15mL，1.91mL)。将所得混合物在室温搅拌2h并加入甲醇(5mL)。将所得混合物用二氯甲烷稀释，用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗制中间体2d(1.4g)，将其直接用于下一反应。中间体2e-N-(7-((2S,3S,4R,5S)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-3-氟-5-甲酰基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺将粗制中间体2d(1.4g，2.79mmol)溶于THF(20mL)中并加入37％wt甲醛(1.70mL，22.8mmol)和2NNaOH水溶液(2.80mL，5.58mmol)。将所得混合物在室温搅拌2h。然后加入额外的甲醛(2mL)和2NNaOH水溶液(2mL)。30min后，将该混合物用AcOH中和，用EtOAc稀释，用碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到中间体2e(1.4g)，其为黄色泡沫，将其直接用于下一步。中间体2f-N-(7-((2S,3S,4R)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-3-氟-5,5-双(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺然后将中间体2e(1.4g，2.63mmol)溶于乙醇(15mL)中并在0℃分批加入硼氢化钠(110mg，2.90mmol)持续5min。在冰水浴中搅拌15min后，将该反应混合物用AcOH中和，用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3和盐水洗涤并用硫酸钠干燥。将残余物用硅胶柱色谱纯化(0-100％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到中间体2f(1.0g，59％经三步)，其为白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.40(s，1H)，8.84(s，1H)，8.13-7.97(m，3H)，7.73-7.61(m，1H)，7.6-7.47(m，2H)，5.55(dd，J＝7.9，5.5Hz，0.5H)，5.49-5.30(m，1.5H)，4.76(dd，J＝5.4，2.6Hz，1H)，3.94(d，J＝12.1Hz，1H)，3.85(d，J＝12.0Hz，1H)，3.70(d，J＝7.6Hz，1H)，3.67(d，J＝7.6Hz，1H)，0.96(s，9H)，0.19-0.14(m，6H)。19FNMR(376MHz，CDCl3)δ-202.47(dd，J＝53.2，14.9Hz)。MSm/z＝534[M+1]。中间体2g-N-(7-((2S,3S,4R,5S)-5-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-3-氟-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺在0℃，使用注射泵，向中间体2f(1.0g，1.94mmol)和三乙胺(0.7mL)在二氯甲烷(40mL)中的溶液中缓慢加入DMTrCl(984mg，2.90mmol)持续1h。加完后，将该反应通过加入甲醇(2mL)淬灭并将该混合物用二氯甲烷稀释，用水和饱和水碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(0-70％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到中间体2g(660mg)并回收起始原料中间体2f(340mg)。将所回收的起始中间体2f(340mg)再次置于相同的反应条件下并分离出额外的中间体2g(总共1.0g，64％)，其为白色固体。MSm/z＝836[M+1]。中间体2h-N-(7-((2S,3S,4R,5R)-5-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-5-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-3-氟四氢呋喃-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺将中间体2g(1.0g，1.20mmol)溶于DMF(10mL)中。加入咪唑(244mg，3.59mmol)和TBSCl(270mg，1.79mmol)。将所得混合物在室温搅拌2h并加入甲醇(2mL)。将所得混合物用EtOAc稀释，用水和碳酸氢钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱纯化(0-70％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到完全保护的中间体2h(1.0g，88％)，其为白色固体。MSm/z＝950[M+1]。中间体2i-N-(7-((2S,3S,4R,5R)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-5-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-3-氟-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺将中间体2h(1.0g，1.05mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中并冷却至0℃。缓慢加入PTSA(200mg，1.05mmol)在MeOH(5mL)中的溶液持续5min，然后边剧烈搅拌边加入碳酸氢钠溶液(5mL)。用二氯甲烷稀释后，将该混合物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥和真空浓缩。所得残余物用硅胶柱色谱纯化(0-60％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到中间体2i，其为白色固体(570mg，84％)。MSm/z＝648[M+1]。中间体2j-N-(7-((2S,3S,4R,5R)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-5-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-3-氟-5-甲酰基四氢呋喃-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺在室温，向中间体2i(570mg，0.88mmol)和EDCI(506mg，2.64mmol)在甲苯-DMSO(2:4mL)中的混悬液中连续加入吡啶(0.1mL，1.24mmol)和TFA(0.05mL，0.65mmol)。将所得混合物在室温搅拌1h，用乙酸乙酯稀释，用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到中间体2j(570mg)，将其直接用于下一步。MSm/z＝646[M+1]。中间体2k-N-(7-((2S,3S,4R,5R)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-5-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-3-氟-5-((E)-(羟基亚氨基)甲基)四氢呋喃-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺在室温，向中间体2j(570mg，粗制)在吡啶(5mL)中的溶液中加入羟胺盐酸盐(92mg，1.32mmol)。将所得混合物在室温搅拌1h，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残余物用硅胶柱色谱纯化(0-80％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到中间体2k(500mg，85％)，其为白色固体。MSm/z＝661[M+1]。中间体2l-N-(7-((2S,3S,4R,5R)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-5-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-5-氰基-3-氟四氢呋喃-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺在室温，向中间体2k(500mg，0.76mmol)在MeCN-THF(10:5mL)中的溶液中加入CDI(430mg，2.65mmol)。将所得混合物在室温搅拌4h，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残余物用硅胶柱色谱纯化(0-80％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到中间体2l(480mg，99％)，其为玻璃状固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.40(s，1H)，8.81(s，1H)，8.22(d，J＝1.0Hz，1H)，8.09-8.03(m，2H)，7.71-7.63(m，1H)，7.57(dd，J＝8.5，7.0Hz，2H)，5.80(dt，J＝24.4，1.4Hz，1H)，5.20(ddd，J＝54.4，4.4，1.8Hz，1H)，4.72(dd，J＝20.4，4.4Hz，1H)，4.16(d，J＝11.3Hz，1H)，3.93(d，J＝11.2Hz，1H)，0.96(s，9H)，0.90(s，9H)，0.12(m，12H)。19FNMR(376MHz，CDCl3)δ-191.15至-191.55(m)。MSm/z＝643[M+1]。中间体2m-N-(7-((2S,3R,4R,5R)-5-氰基-3-氟-4-羟基-5-(羟基甲基)四氢呋喃-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺在室温，向中间体2l(480mg，0.75mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入乙酸(0.047mL，0.82mL)然后加入1MTBAF的THF溶液(0.82mL，0.82mmol)。将所得混合物在室温搅拌15h并真空浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱纯化(0-7％MeOH的DCM溶液)，得到中间体2m(300mg，97％)，其为糖浆。MSm/z＝415[M+1]。实施例2-(2R,3R,4R,5S)-5-(4-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)-4-氟-3-羟基-2-(羟基甲基)四氢呋喃-2-甲腈将中间体2m(300mg，0.72mmol)溶于7M胺的甲醇溶液(30mL)中并在室温搅拌。24h后，将该反应混合物真空浓缩并将所得残余物用硅胶柱色谱纯化(0-50％MeOH的DCM溶液)，得到实施例2(90mg，40％)，其为白色固体。还回收了起始中间体2m(120mg)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.37(s，1H)，8.14(d，J＝0.9Hz，1H)，5.67(ddd，J＝23.6，2.5，1.0Hz，1H)，5.23(ddd，J＝54.4，4.5，2.5Hz，1H)，4.65(dd，J＝19.8，4.5Hz，1H)，4.04(d，J＝12.2Hz，1H)，3.89(d，J＝12.2Hz，1H)。19FNMR(376MHz，CD3OD)δ-195.68(ddd，J＝54.4，23.7，19.8Hz)。MSm/z＝311[M+1]。中间体3b-(3R,4R,5R)-3,4-双(苄基氧基)-5-((苄基氧基)甲基)-2-(4-苯氧基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-2-醇向中间体3a(购自Carbosynth，6.8g，16.27mmol)和中间体1b(5g，16.3mmol)在THF(100mL)中的溶液中滴加2.5M正丁基锂的己烷溶液(7.2mL，17.9mmol)至该反应混合物中，同时保持内部温度低于-60℃。2h后，滴加额外的2.5M正丁基锂的己烷溶液(1mL)。再2h后，滴加乙酸(2mL，35.8mmol)，得到pH＝3。移除冷却浴并搅拌10分钟。用乙酸乙酯(100mL)稀释并用饱和NaHCO3(aq)(50mL)洗涤，然后用饱和NaCl(aq)(50mL)洗涤。用无水Na2SO4干燥有机物并减压浓缩。用硅胶柱纯化(0-40％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到粗制中间体3b(9g，85％)。MSm/z＝647.0[M+1]。中间体3c-7-((2S,3S,4R,5R)-3,4-双(苄基氧基)-5-((苄基氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)-4-苯氧基噻吩并[3,2-d]嘧啶将粗制中间体3b(9g，13.9mmol)溶于90mL无水DCM中并在0℃氩气下将该反应混合物在冰浴中搅拌。滴加三乙基硅烷(5.6mL，34.8mmol)，然后滴加三氟化硼二乙醚(2.6mL，20.9mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌60分钟并将该反应混合物温热至室温。16h后，加入额外的三乙基硅烷(1.2mL)和三氟化硼二乙醚(870uL)。20h后，将该反应混合物在冰浴中冷却至0℃并滴加TEA(6.8mL，48.7mmol)。然后给将该反应混合物减压浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(200mL)中并用饱和NaHCO3(aq)(50mL)洗涤，然后用饱和NaCl(aq)(50mL)洗涤。有机相用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗制残余物用硅胶柱色谱纯化(0-20-30％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到中间体3c(2.98g，34％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.73(s，1H)，8.11(s，1H)，7.55-7.41(m，4H)，7.41-7.19(m，16H)，5.70(s，1H)，4.95(s，2H)，4.67-4.51(m，3H)，4.50-4.41(m，2H)，4.28(m，1H)，4.23(m，1H)，3.98(dd，J＝10.8，2.8Hz，1H)，3.73(dd，J＝10.8，3.2Hz，1H)。MSm/z＝631.2[M+1]。中间体3d-7-((2S,3S,4R,5R)-3,4-双(苄基氧基)-5-((苄基氧基)甲基)四氢呋喃-2-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺在密封容器中，将中间体3c(2.98g，4.7mmol)溶于25mL乙腈中并与25mL30％氢氧化铵溶液混合并将该反应混合物加热至80℃。16h后，加入30％氢氧化铵溶液(15mL)并将所得混合物在90℃搅拌24h。加入额外的乙腈(15mL)并将所得混合物在90℃搅拌4天。将该反应混合物冷却至RT，用EtOAc稀释并用饱和NaCl水溶液洗涤(3×)。将有机层用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将粗制残余物用硅胶柱纯化(0-50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到中间体3d(1.4g，56％)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.95(s，1H)，7.50-7.16(m，16H)，5.62(s，1H)，4.93(s，2H)，4.66-4.51(m，2H)，4.47(m，1H)，4.41(m，1H)，4.27(m，1H)，4.17(s，1H)，4.14-4.08(m，1H)，3.97(dd，J＝10.8，2.7Hz，1H)，3.71(dd，J＝10.7，3.0Hz，1H)。MSm/z＝554.2[M+1]。中间体3e-(2S,3R,4S,5R)-2-(4-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)-5-(羟基甲基)四氢呋喃-3,4-二醇将中间体3d(1.4g，2.5mmol)溶于3mL无水DCM中并在-78℃氩气氛下搅拌。滴加1M三氯化硼的DCM溶液(8.8mL，8.8mmol)。将该反应混合物搅拌2h并加入额外的1M三氯化硼的DCM溶液(1.25mL)。1h后，将1M三乙胺碳酸氢盐溶液(40mL)一次性加至该反应混合物中并将所得混合物用乙腈(50mL)稀释。将该反应混合物缓慢温热至室温并减压浓缩，得到粗制固体。将该固体混悬于乙酸乙酯中并将所得混合物搅拌30min。将溶剂倾倒掉并将固体真空干燥，得到中间体3e(714mg)，将其直接用于下一反应而无需进一步纯化。MSm/z＝284.1[M+1]。中间体3f-((3aR,4R,6S,6aS)-6-(4-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲醇将中间体3e(714mg，2.52mmol)溶于50mL丙酮中并在室温搅拌。加入2,2-二甲氧基丙烷(619uL，5.04mmol)，然后滴加甲磺酸(245uL，3.78mmol)。2h后，加入额外的2,2-二甲氧基丙烷(620uL)和甲磺酸(163uL)。20h后，加入额外的2,2-二甲氧基丙烷(1.2mL)和甲磺酸(163uL)。24h后，加入额外的2,2-二甲氧基丙烷(1.2mL)和甲磺酸(163uL)。24h后，加入额外的2,2-二甲氧基丙烷(1.2mL)。24h后，将该反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释并加入饱和碳酸氢钠水溶液，得到pH＝8。将该有机提取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩。将所得凝胶残余物混悬于己烷中并搅拌2h。将该固体收集并用己烷洗涤，得到中间体3f(720mg，88％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.52(s，1H)，8.30(s，1H)，5.17(d，J＝5.9Hz，1H)，4.95-4.91(m，1H)，4.80(t，J＝6.1Hz，1H)，4.36(q，J＝2.5Hz，1H)，3.88(dd，J＝2.6，1.0Hz，2H)，1.62(s，3H)，1.37(s，3H)。MSm/z＝324.1[M+1]。中间体3g-7-((3aS,4S,6R,6aR)-6-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-胺将中间体3f(720mg，2.23mmol)溶于10mL无水DMF中。加入咪唑(395mg，5.8mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(436mg，2.89mmol)。3h后，加入额外的咪唑(395mg)和叔丁基二甲基氯硅烷(436mg)。16h后，将该反应混合物用乙酸乙酯(75mL)稀释并用饱和NaHCO3(aq)洗涤然后用盐水洗涤。将该有机层用无水Na2SO4干燥和减压浓缩。将该粗制残余物用硅胶柱色谱纯化(0-50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到中间体3g(1g，99％)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.05(s，1H)，7.91(s，1H)，5.57-5.44(m，3H)，4.97(m，1H)，4.80(m，1H)，4.26(m，1H)，3.98-3.74(m，2H)，1.67(s，3H)，1.41(s，3H)，0.92(s，9H)，0.10(s，6H)。MSm/z＝438.1[M+1]。中间体3h-(7-((3aS,4S,6R,6aR)-6-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯将中间体3g(976mg，2.23mmol)溶于12mLTHF中。然后加入TEA(311uL，2.23mmol)和二碳酸二叔丁酯(583mg，2.68mmol)，然后加入DMAP(136mg，1.12mmol)。1h后，加入额外的二碳酸二叔丁酯(583mg)和DMAP(136mg)。再2h后，将该反应混合物用乙酸乙酯(75mL)稀释并用5％柠檬酸水溶液洗涤，然后用盐水洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗制残余物溶于MeOH中并加入1NNaOH(aq)以实现pH＝12。16h后，加入额外的1NNaOH(aq)，得到pH＝13。再14h后，将该反应混合物用乙酸乙酯(75mL)稀释并用盐水洗涤(3×)。将有机层用无水Na2SO4干燥和减压浓缩。将该粗制中间体3h(1g，83％)直接用于下一反应而无需进一步纯化。MSm/z＝538.0[M+1]，536.3[M-1]。中间体3i-(7-((3aS,4S,6R,6aR)-6-(羟基甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯将中间体3h(1g，1.86mmol)溶于15mLTHF中。然后一次性加入四丁基氟化铵三水合物(880mg，2.79mmol)。2h后，加入额外的四丁基氟化铵三水合物(293mg，0.5当量)。16h后，将该反应混合物用乙酸乙酯(75mL)稀释并用饱和NaHCO3(aq)洗涤，然后用盐水洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥和减压浓缩。将该粗制残余物用硅胶柱纯化(0-50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到中间体3i(648mg，82％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.81(s，1H)，8.17(s，1H)，8.01(s，1H)，5.10(m，3H)，4.50(s，1H)，3.99(dt，J＝12.3，1.7Hz，1H)，3.83(dt，J＝12.3，1.8Hz，1H)，1.68(s，3H)，1.65(s，9H)，1.40(s，3H)。MSm/z＝424.0[M+1]，422.2[M-1]。中间体3j-(7-((3aS,4S,6aS)-6,6-双(羟基甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯在氮气氛下，将中间体3i(551mg，1.3mmol)溶于7mL无水DMSO中。然后一次性加入EDCI(374mg，1.95mmol)，然后加入三氟乙酸吡啶(126mg，0.65mmol)。1h后，加入额外的EDCI(374mg，1.95mmol)。1h后，加入额外的EDCI(374mg，1.95mmol)。再1h后，将该反应混合物用乙酸乙酯(75mL)稀释并用饱和NaHCO3(aq)洗涤，然后用盐水洗涤。将有机层用无水Na2SO4有机干燥并减压浓缩。将该粗制残余物溶于10mL二噁烷和1mL水中。加入37％甲醛水溶液(774uL，10.4mmol)，然后加入NaOH(aq)溶液(62mg，1.56mmol在500uL水中)。1h后，将该反应混合物用乙酸乙酯(75mL)稀释并用盐水洗涤(3×)。将有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。然后将该粗制残余物溶于MeOH(50mL)中并在冰浴中搅拌。然后一次性加入硼氢化钠(98mg，2.6mmol)。30min后，加入额外的硼氢化钠((98mg，2.6mmol)。额外的30min后，将该反应混合物用乙酸乙酯(75mL)稀释并用饱和NaHCO3(aq)和盐水洗涤。将有机层用无水Na2SO4有机干燥并减压浓缩。将粗制残余物用硅胶柱色谱纯化(0-50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到中间体3j(360mg，61％)1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.80(s，1H)，8.07(s，1H)，7.99(d，J＝3.0Hz，1H)，5.21(m，2H)，5.15(m，1H)，3.93(d，J＝11.9Hz，2H)，3.81(m，2H)，1.69(s，3H)，1.61(s，9H)，1.41(s，3H)。MSm/z＝454.0[M+1]，452.2[M-1]。中间体3k-(7-((3aS,4S,6S,6aS)-6-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-6-(羟基甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯将中间体3j(360mg，0.79mmol)溶于10mL无水DCM中并在氮气氛下在冰浴中搅拌。加入TEA(220uL，1.58mmol)，然后加入DMTrCl(401mg，1.19mmol)。90min后，加入额外的TEA(110uL)和DMTrCl(134mg)。2h后，将该反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用饱和NaHCO3(aq)和盐水洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗制残余物用硅胶柱色谱纯化(0-30％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到中间体3k(453mg，76％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.77(d，J＝3.6Hz，1H)，7.97(s，1H)，7.78(s，1H)，7.58-7.49(m，1H)，7.41(m，2H)，7.37-7.26(m，3H)，7.26-7.14(m，2H)，6.91-6.77(m，4H)，5.25-5.19(m，1H)，5.19-5.12(m，2H)，4.96-4.85(m，1H)，4.07-3.88(m，2H)，3.88-3.72(m，6H)，3.66-3.56(m，1H)，3.19(d，J＝9.4Hz，1H)，1.60(m，12H)，1.40(d，J＝3.3Hz，3H)。MSm/z＝778.1[M+Na]，754.2[M-1]。中间体3l-(7-((3aS,4S,6R,6aS)-6-((双(4-甲氧基苯基)(苯基)甲氧基)甲基)-6-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯将中间体3k(453mg，0.6mmol)溶于5mL无水DMF中。然后加入咪唑(123mg，1.8mmol)和TBSCl(136mg，0.9mmol)。2h后，加入额外的咪唑(123mg，1.8mmol)和TBSCl(136mg，0.9mmol)。2h后，将该反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用饱和NaHCO3(aq)和盐水洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗制残余物用硅胶柱色谱纯化(0-20％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到中间体3l(519mg，99％)MSm/z＝892.1[M+Na]，868.3[M-1]。中间体3m-(7-((3aS,4S,6R,6aS)-6-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-6-(羟基甲基)-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯将中间体3l(519mg，0.60mmol)溶于6mLDCM中并在0℃氮气氛下在冰浴中搅拌。将PTSA(125mg，0.66mmol)在6mLMeOH中的溶液滴加至该反应中。1h后，将该反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用饱和NaHCO3(aq)和盐水洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将粗制残余物用硅胶柱色谱纯化(0-50％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到中间体3m(254mg，75％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.86(dd，J＝4.7，1.6Hz，1H)，8.16-8.08(m，1H)，8.01(s，1H)，5.57(d，J＝4.4Hz，1H)，5.07(dd，J＝6.4，4.1Hz，1H)，4.87(t，J＝6.2Hz，1H)，4.00-3.78(m，4H)，1.71(d，J＝5.4Hz，3H)，1.61(d，J＝5.8Hz，9H)，1.42(d，J＝5.4Hz，3H)，0.98-0.87(m，9H)，0.10(m，6H)。MSm/z＝568.0[M+1]，566.2[M-1]。中间体3n-(7-((3aS,4S,6R,6aS)-6-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)-6-氰基-2,2-二甲基四氢呋喃并[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯将中间体3m(100mg，0.176mmol)溶于3mL无水DMSO中并在氮气氛下搅拌。一次性加入EDCI(51mg，0.26mmol)，然后加入三氟乙酸吡啶(17mg，0.088mmol)。45min后，加入额外的EDCI(51mg，0.26mmol)。30min后，加入额外的EDCI(75mg)。30min后，加入额外的EDCI(75mg)。30min后，将该反应用乙酸乙酯(50mL)稀释并用饱和NaHCO3(aq)和盐水洗涤。将该有机层用无水Na2SO4干燥和减压浓缩。将该粗制残余物溶于5mL无水吡啶中。然后加入羟胺盐酸盐(18mg，0.264mmol)。90min后，将该反应混合物减压浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯(50mL)中并将所得混合物用饱和NaHCO3(aq)和盐水洗涤。将有机层用无水Na2SO4干燥和减压浓缩。然后将该粗制残余物溶于5mL乙腈中。然后加入CDI(43mg，0.264mmol)并将该反应搅拌30min。然后加入额外的CDI(45mg)并将该反应混合物搅拌30分钟。然后加入额外的CDI(45mg)并将该反应混合物搅拌30分钟。然后将该反应混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释并用饱和NaHCO3(aq)和盐水洗涤。然后将该有机层用无水Na2SO4干燥并减压浓缩。将该粗制残余物用硅胶柱色谱纯化(0-30％乙酸乙酯的己烷溶液)，得到中间体3n(88mg，89％)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.81(dd，J＝4.1，1.6Hz，1H)，8.14-7.93(m，1H)，5.68(dt，J＝3.4，2.1Hz，1H)，5.16(m，1H)，5.09-4.99(m，1H)，4.09-3.96(m，2H)，1.87-1.77(m，3H)，1.67-1.54(m，9H)，1.47-1.36(m，3H)，1.01-0.88(m，9H)，0.20-0.07(m，6H)。MSm/z＝563.0[M+1]，561.2[M-1]。实施例3-(2R,3S,4R,5S)-5-(4-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)-3,4-二羟基-2-(羟基甲基)四氢呋喃-2-甲腈将中间体3n(88mg，0.156mmol)溶于5mLTFA/H2O溶液(1:1)。20h后，将该反应混合物减压浓缩。将该粗制残余物溶于20mM三乙胺碳酸氢盐溶液中并用制备型-HPLC纯化(2-70％乙腈的水溶液)，得到实施例3(39mg，81％)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.41(s，1H)，8.14(s，1H)，5.27(d，J＝7.2Hz，1H)，4.47(dd，J＝7.2，5.4Hz，1H)，4.37(d，J＝5.4Hz，1H)，4.04-3.85(m，2H)。MSm/z＝309.1[M+1]，307.1[M-1]。实施例4-(2R,3R,4R,5S)-5-(4-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)-2-叠氮基-4-氯-2-(羟基甲基)四氢呋喃-3-醇中间体4b-三氟甲磺酸(3S,4R,5R)-4-(苄基氧基)-5-((苄基氧基)甲基)-2-甲氧基四氢呋喃-3-基酯.在冰浴中，向中间体4a(购自Combi-Blocks，1.4g，0.07mmol)在二氯甲烷(30mL)和吡啶(15mL)中的溶液中加入1M三氟甲烷磺酸酐的DCM溶液(12.2mL)持续15min。将该混合物在冰浴中搅拌30min，用二氯甲烷稀释，用NaHCO3水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并与甲苯共蒸发。将该粗制残余物用硅胶柱色谱纯化(EtOAc0-40％的己烷溶液)，得到化合物4b(1.2g，62％)，其为糖浆。中间体4c-(2R,3R,4R)-3-(苄基氧基)-2-((苄基氧基)甲基)-4-氯-5-甲氧基四氢呋喃.将化合物4b(1.9g，4.00mmol)和LiCl(845mg，20.00mmol)在HMPA(12mL)中的混合物在室温搅拌1h，用EtOAc稀释，用盐水(4x)洗涤，用硫酸钠干燥，真空浓缩，然后将残余物用硅胶柱色谱纯化(EtOAc0-30％的己烷溶液)，得到化合物4c，其为端基异构混合物(800mg较快移动的异构体，300mg较慢移动的异构体)，其为糖浆(76％)：对于较慢移动的端基异构体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.47-7.07(m，10H)，5.02(d，J＝4.3Hz，1H)，4.80(d，J＝12.6Hz，1H)，4.57(d，J＝12.6Hz，1H)，4.50(d，J＝12.1Hz，1H)，4.42(d，J＝12.1Hz，1H)，4.24(q，J＝3.7Hz，1H)，4.18(dd，J＝6.7，4.3Hz，1H)，3.96(dd，J＝6.7，3.9Hz，1H)，3.51(s，4H)，3.36(dd，J＝10.7，3.7Hz，1H)。中间体4d-(3R,4R,5R)-4-(苄基氧基)-5-((苄基氧基)甲基)-3-氯二氢呋喃-2(3H)-酮.将化合物4c(3.0g，8.27mmol)溶于TFA(10mL)-水(10mL)中。将所得混合物在室温搅拌16h，在50℃加热4h并真空浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱纯化(EtOAc0-50％的己烷溶液)，得到内半缩醛中间体(2.1g，72％)，其为糖浆。然后将该内半缩醛中间体(2.1g，6.02mmol)溶于二氯甲烷(40mL)并用4AMS(5g)和重铬酸吡啶盐(6.80g，18.06mmol)处理。将所得混合物在室温搅拌4h，然后通过硅藻土垫过滤并减压浓缩。将残余物进行硅胶柱色谱纯化(EtOAc0-30％的己烷溶液)，得到化合物4d(1.7g，81％)，其为糖浆。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.42-7.23(m，10H)，4.76(d，J＝11.7Hz，1H)，4.70(dd，J＝5.9，1.1Hz，1H)，4.63-4.51(m，3H)，4.48(d，J＝11.9Hz，1H)，4.32(dd，J＝5.8，3.7Hz，1H)，3.76(dd，J＝11.3，2.4Hz，1H)，3.62(dd，J＝11.3，2.6Hz，1H)。中间体4e-(3R,4R,5R)-4-(苄基氧基)-5-((苄基氧基)甲基)-3-氯-2-(4-苯氧基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-2-醇.在-78℃，向化合物4d(1.7g，4.90mmol)和化合物1b(2.08g，5.88mmol)在THF(40mL)中的溶液中滴加1MBuLi(2.35mL，5.88mmol)持续30min。将所得混合物在-78℃搅拌30min。然后加入AcOH(2mL)。然后将该反应混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤并真空浓缩。将残余物用硅胶柱色谱纯化(EtOAc0-60％的己烷溶液)，得到化合物4e(2.82g，35％)。MSm/z575[M+1]。中间体4f-7-((2S,3S,4R,5R)-4-(苄基氧基)-5-((苄基氧基)甲基)-3-氯四氢呋喃-2-基)-4-苯氧基噻吩并[3,2-d]嘧啶.将化合物4e(2.0g，1.74mmol)混悬于DCM(20mL)和TES(5.56mL，34.78mmol)中，然后在冰浴下加热BF3醚合物(1.12mL，8.70mmol)。将所得混合物在室温搅拌6h并将该反应混合物在冰水中用碳酸氢钠溶液中和。然后将该混合物用DCM稀释，用水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残余物用硅胶柱色谱纯化(EtOAc0-50％的己烷溶液)，得到化合物4f(460mg，22％)，其为白色泡沫。MSm/z559[M+1]。中间体4g-(2R,3R,4R,5S)-4-氯-2-(羟基甲基)-5-(4-苯氧基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3-醇.在冰浴中，向化合物4f(460mg，0.53mmol，64％纯度)在DCM(5mL)中的溶液中滴加甲磺酸(0.9mL，13.16mmol)。将所得混合物在室温搅拌15h，用TEA中和，真空浓缩并将残余物用硅胶柱色谱纯化(MeOH0-5％的DCM溶液)，得到化合物4g(77mg，39％)，其为灰色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.72(s，1H)，7.99(s，1H)，7.48(t，J＝7.9Hz，2H)，7.39-7.30(m，1H)，7.25(dd，J＝8.7，1.3Hz，2H)，5.23(d，J＝10.0Hz，1H)，4.97(dd，J＝10.0，4.4Hz，1H)，4.52(d，J＝4.4Hz，1H)，4.38(s，1H)，3.99(dd，J＝12.7，1.9Hz，1H)，3.79(dd，J＝12.7，1.4Hz，1H)。MSm/z379[M+1]。中间体4h-(2S,3R,4R,5S)-4-氯-2-(碘代甲基)-5-(4-苯氧基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3-醇.在室温，向化合物4g(100mg，0.264mmol)、Ph3P(104mg，0.396mmol)和咪唑(27mg，0.396mmol)在THF(4mL)中的混合物中加入碘(101mg，0.396mmol)。将该反应混合物在室温搅拌5h并加入NaHCO3水溶液(2mL)。然后将该混合物真空浓缩并用硅胶柱色谱纯化(EtOAc0-60％的己烷溶液)，得到化合物4h(97mg，75％)，其为白色固体。MSm/z489[M+1]。中间体4j-(2S,3R,4R,5S)-2-叠氮基-4-氯-2-(碘代甲基)-5-(4-苯氧基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-3-醇.将化合物4h(90mg，0.184mmol)和DBU(0.165mL，1.11mmol)在室温搅拌15h。然后将该反应混合物用EtOAc稀释，用水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩，得到粗制残余物4i，将其真空干燥并直接用于下一反应。在0℃，向叠氮化钠(127mg，1.954mmol)在MeCN中的混悬液中ICl(0.021mL，0.421mmol)。将所得混合物在室温搅拌30min并在0℃滴加4i(66mg，0.184mmol)在乙腈(1mL)中的粗制残余物。将所得混合物在0℃搅拌30min并加入硫代硫酸钠(0.2mL)。然后将该混合物搅拌10min，用EtOAc稀释，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。将所得残余物用硅胶柱色谱纯化(EtOAc0-50％的己烷溶液)，得到化合物4j(30mg，31％，其为1.3:1异构体混合物)，其为白色固体。MSm/z530[M+1]。中间体4k-3-氯苯甲酸((2R,3R,4R,5S)-2-叠氮基-4-氯-3-羟基-5-(4-苯氧基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)四氢呋喃-2-基)甲酯.将化合物4j(30mg，0.057mmol)、mCBA(22mg，0.142mmol)、四丁基硫酸氢铵(20mg，0.057mmol)和磷酸氢二钾(52mg，0.227mmol)的混合物在冰浴中冷却，然后剧烈搅拌下加入mCPBA(51mg，0.227mmol)。将所得混合物在冰水中搅拌3h并在室温搅拌1h。然后在冰浴下加热硫代硫酸钠溶液(0.5mL)。5min后，将该混合物用EtOAc稀释，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并真空浓缩。所得残余物用硅胶柱色谱纯化(EtOAc0-30％的己烷溶液)，得到化合物4k(7mg，22％)，其为白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.65(s，1H)，8.04(d，J＝0.8Hz，1H)，7.97(t，J＝1.8Hz，1H)，7.90(dt，J＝7.9，1.3Hz，1H)，7.54(ddd，J＝8.0，2.1，1.1Hz，1H)，7.52-7.44(m，2H)，7.41-7.30(m，2H)，7.28-7.20(m，2H)，5.80(d，J＝3.4Hz，1H)，5.16(dd，J＝6.7，3.4Hz，1H)，5.00(dd，J＝11.1，6.8Hz，1H)，4.77(d，J＝11.9Hz，1H)，4.67(d，J＝11.9Hz，1H)。MSm/z558[M+1]。实施例4-(2R,3R,4R,5S)-5-(4-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)-2-叠氮基-4-氯-2-(羟基甲基)四氢呋喃-3-醇.将化合物4k(7mg，0.013mmol)、浓氢氧化铵溶液(0.5mL)和乙腈(0.5mL)的混合物在70℃密封烧瓶中加热48h。然后将所得混合物真空浓缩，溶于甲醇(1mL)中并用HPLC纯化(乙腈0-30％的水溶液，在20min内)，得到化合物4(2.7mg，63％)，其为灰白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.38(s，1H)，8.21(s，1H)，5.49(d，J＝9.4Hz，1H)，4.95(dd，J＝9.4，4.8Hz，1H)，4.45(d，J＝4.8Hz，1H)，3.73(d，J＝12.1Hz，1H)，3.54(d，J＝12.1Hz，1H)。MSm/z＝343(M+1)。三磷酸酯(TP)实施例实施例TP1-四氢三磷酸((2R,3R,4R,5S)-5-(4-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)-2-叠氮基-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲酯在0℃，向实施例1(15mg，0.046mmol)和NaHCO3(10mg，0.119mmol)在磷酸三甲酯(0.6mL)中的溶液加入POCl3(50mg，0.326mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌6h。离子交换HPLC显示约65％的转化。加入焦磷酸三丁胺盐(250mg，0.688mmol)在MeCN(0.6mL)中的溶液，然后加入三丁胺(121mg，0.65mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌0.5h。将该反应用三乙胺碳酸氢盐缓冲水溶液(1M，6mL)淬灭。将该反应混合物在室温搅拌0.5h，然后浓缩并与水共蒸发两次。将残余物溶于H2O(5mL)并装载在离子交换柱上，用H2O洗脱，然后用10-35％三乙胺碳酸氢盐缓冲液(1M)-H2O洗脱。将产品级分合并，浓缩并与H2O共蒸发，得到约20mg的材料。将该材料溶于H2O(1mL)并用NaOH水溶液(1N，0.12mL)处理，浓缩至约0.5mL并用C-18柱纯化，用H2O洗脱。将产品级分合并并浓缩，得到所需的三磷酸酯TP1，其为四钠盐(14mg，47％)。1HNMR(400MHz，D2O)δ8.19(s，1H)，8.06(s，1H)，5.73(d，J＝24Hz，1H)，5.06(dd，J＝55.6，4.4Hz，1H)，4.63(dd，J＝28.0，4.4Hz，1H)，4.19(宽s，2H)。19FNMR(376MHz，D2O)δ-195.32至-195.60(m)。31PNMR(162MHz，D2O)δ-8.16(d，J＝48Hz，1P)，-14.10(d，J＝48Hz，1P)，-23.9(t，J＝48Hz，1P)。MSm/z＝566.97[M+1]。实施例TP2-四氢三磷酸((2R,3R,4R,5S)-5-(4-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)-2-氰基-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲酯实施例TP2(6mg，53％)以与实施例TP1类似的方式制成四钠盐，其使用实施例2作为起始原料。1HNMR(400MHz，D2O)δ8.26(s，1H)，8.07(s，1H)，5.77(d，J＝24.8Hz，1H)，5.16(dd，J＝54，4Hz，1H)，4.75(dd，J＝26.0，4.0Hz，1H)，4.4(d，J＝4.8Hz，2H)。19FNMR(376MHz，D2O)δ-193.49至-193.77(m)。31PNMR(162MHz，D2O)δ-8.22(d，J＝48Hz，1P)，-14.45(d，J＝48Hz，1P)，-24.0(t，J＝48Hz，1P)。MSm/z＝550.89[M+1]。实施例TP3-四氢三磷酸((2R,3S,4R,5S)-5-(4-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)-2-氰基-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲酯实施例TP3(3mg，26％)以与实施例TP1类似的方式制成四钠盐，其使用实施例3作为起始原料。1HNMR(400MHz，D2O)δ8.22(s，1H)，8.08(s，1H)，5.4(d，J＝4.4Hz，1H)，4.55(d，J＝4.4Hz，1H)，4.37(dd，J＝4.4，4.4Hz，1H)，4.18-4.3(m，2H)。31PNMR(162MHz，D2O)δ-4.27(d，J＝48Hz，1P)，-10.44(d，J＝48Hz，1P)，-20.1(t，J＝48Hz，1P)。MSm/z＝548.95[M+1]。实施例TP4-四氢三磷酸((2R,3R,4R,5S)-5-(4-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)-2-叠氮基-4-氯-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲酯.实施例TP4以与实施例TP1类似的方式制成四钠盐，其使用实施例4作为起始原料。1HNMR(400MHz，D2O)δ8.28(s，1H)，8.24(s，1H)，5.76(d，J＝4.4Hz，1H)，4.77(d，J＝4.4Hz，1H)，4.70(dd，J＝4.8，4.8Hz，1H)，4.20-4.10(m，2H)。31PNMR(162MHz，D2O)δ-4.85(d，J＝48.4Hz，1P)，-10.32(d，J＝48.4Hz，1P)，-20.44(t，J＝48.4Hz，1P)。MSm/z＝582.88[M+1]。实施例PD1-(2S)-2-(((((2R,3R,4R,5S)-5-(4-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)-2-叠氮基-4-氟-3-羟基四氢呋喃-2-基)甲氧基)(苯氧基)磷酰基)氨基)丙酸乙酯将实施例1(5.00mg，15.3μmol)溶于NMP(0.2mL)中。在室温氩气氛下，加入THF(0.1mL)，然后加入叔丁基氯化镁(1.0M的THF溶液，0.024mL，23μmol)。20min后，加入中间体PD1a(根据US20120009147A1制备，12.1mg，30.7μmol)在THF(0.1mL)中的溶液并将该反应混合物温热至50℃。23h后，加入额外的中间体PD1a(12.1mg，30.7μmol)和叔丁基氯化镁(1.0M的THF溶液，0.024mL，23μmol)。5h后，将所得混合物用制备型HPLC直接纯化(PhenominexSynergi4uHydro-RR150x30mm柱，40-100％乙腈/水梯度)。分离主要非对映异构体，得到实施例PD1(1.0mg，20％)，其为淡黄色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.57(s，1H)，7.94(s，1H)，7.38-7.12(m，5H)，5.81(d，J＝25.1Hz，1H)，5.76(宽s，1H)，5.25(dd，J＝54.9，4.8Hz，1H)，4.59(宽d，J＝24.4Hz，1H)，4.45(dd，J＝11.2，7.2Hz，1H)，4.34(dd，J＝11.2，7.1Hz，1H)，4.21-4.08(m，2H)，4.02(td，J＝8.9，6.8Hz，1H)，3.83-3.72(m，1H)，1.36(d，J＝7.1Hz，3H)，1.23(t，J＝7.1Hz，3H)。19FNMR(376MHz，D2O)δ-193.64(dt，J＝54.4，24.4Hz)。31PNMR(162MHz，CDCl3)δ2.57(s)。MSm/z＝581.90[M+1]。还提供了以下化合物，或其药学上可接受的盐，其使用本申请所公开的方法制备：a)(2R,3R,4R,5S)-5-(4-氨基-2-氟噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)-2-叠氮基-4-氟-2-(羟基甲基)四氢呋喃-3-醇：b)(2R,3R,4R,5S)-5-(4-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)-2-叠氮基-4-氯-2-(羟基甲基)四氢呋喃-3-醇：和c)(2R,3S,4R,5S)-5-(4-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)-2,4-二叠氮基-2-(羟基甲基)四氢呋喃-3-醇：d)(2R,3S,4R,5S)-5-(4-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)-4-叠氮基-3-羟基-2-(羟基甲基)四氢呋喃-2-甲腈：e)(2R,3R,4R,5S)-5-(4-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)-2-乙基-4-氟-2-(羟基甲基)四氢呋喃-3-醇：f)(2R,3R,4R,5S)-5-(4-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)-4-氯-2-乙基-2-(羟基甲基)四氢呋喃-3-醇：g)(2R,3S,4R,5S)-5-(4-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)-4-叠氮基-2-乙基-2-(羟基甲基)四氢呋喃-3-醇：h)(2R,3R,4R,5S)-5-(4-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)-2-(氯甲基)-4-氟-2-(羟基甲基)四氢呋喃-3-醇：i)(2R,3R,4R,5S)-5-(4-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)-4-氯-2-(氯甲基)-2-(羟基甲基)四氢呋喃-3-醇：和j)(2R,3S,4R,5S)-5-(4-氨基噻吩并[3,2-d]嘧啶-7-基)-4-叠氮基-2-(氯甲基)-2-(羟基甲基)四氢呋喃-3-醇：抗病毒活性本发明的另一方面涉及抑制病毒感染的方法，其包括用本发明组合物治疗疑似需要这种抑制的样品或受试者的步骤。在本发明的上下文中，疑似含有病毒的样品包括天然或人造材料，例如活有机体；组织或细胞培养物；生物样品，例如生物材料样品(血液、血清、尿液、脑脊液、泪液、痰、唾液、组织样品等)；实验室样品；食物、水或空气样品；生物材料样品，例如细胞提取物，特别是合成所需糖蛋白的重组细胞；等。通常，样品将疑似含有诱导病毒感染的有机体，其通常是病原性微生物，例如肿瘤病毒。样品可包含在任何介质中，包括水和有机溶剂\水混合物。样品包括活有机体，例如人和人造材料，例如细胞培养物。如果需要，施用该组合物后的本发明化合物的抗病毒活性可通过任意方法(包括检测该活性的直接和间接方法)进行观测。确定这种活性的定量、定性和半定量方法均被考虑在内。通常应用上述筛选方法之一，但是，任何其他方法，例如观察活生物体的生理特性也是适用的。本发明化合物的抗病毒活性可使用已知的标准筛选方案来测量。例如，化合物的抗病毒活性可使用以下的一般方案来测量。呼吸道合胞病毒(RSV)抗病毒活性和细胞毒性试验抗-RSV活性对抗RSV的抗病毒活性在HEp-2细胞中使用感染性细胞病变细胞保护试验测定。在此试验中，抑制病毒感染和/或复制的化合物针对病毒诱导的细胞杀灭产生细胞保护作用，其可用细胞活性试剂进行定量。这里使用的技术为出版的文献(Chapman等人，AntimicrobAgentsChemother。2007，51(9):3346-53.)中描述的方法的新的改进。自ATCC(Manassas，VI)获得HEp-2细胞并保持在补充有10％胎牛血清和青霉素/链霉素的MEM培养基中。细胞每周传代两次并保持在亚融合阶段(subconfluentstage)。在化合物测试之前对市售RSV株A2(AdvancedBiotechnologies，Columbia，MD)储备液进行滴定以确定在HEp-2细胞中生成所需细胞病变效应的病毒储备液的适宜稀释度。为了进行抗病毒试验，将HEp-2细胞在大的细胞培养瓶中生长到接近融合但未完全融合。将待测试化合物在384-孔化合物稀释板中，以8或40样品/板的标准化剂量响应形式预稀释于DMSO中。在板中制备各试验化合物的3倍连续稀释增量样品并经由声学转移装置(Echo，Labcyte)将试验样品以100nl/孔转移到细胞培养试验384-孔板中。各化合物稀释液以单份或一式四份样品转移到干燥的试验板中，其被贮存直至试验即将开始。阳性和阴性对照以垂直的区块(1列)布置在板的两端。随后，使用先前通过滴定确定的适宜稀释度的细胞密度为50,000个/ml的病毒储备液制备感染性混合物并经由自动化设备(uFlow，Biotek)以20uL/孔加到具有化合物的试验板。各板包含阴性和阳性对照(各16个平行样)以分别产生0％和100％病毒抑制标准。在用RSV感染后，将试验板于37℃细胞培养培育器中培养4天。培养后，向试验板中加入细胞活力试剂CellTiterGlo(Promega，Madison，WI)，将其短暂培养，然后在所有试验板中测量(Envision，PerkinElmer)荧光读数。自剩余细胞活力水平确定RSV诱导的细胞病变效应(抑制百分数)。相对于0％和100％抑制对照，针对每一受试浓度计算这些数值，并通过非线性回归以抑制50％的RSV诱导细胞病变效应的浓度确定EC50值。使用各种有效的抗-RSV工具化合物作为抗病毒活性的阳性对照。在HEp-2细胞中的细胞毒性试验使用细胞活力试剂以与先前针对其他细胞类型所述的相似方式(Cihlar等人，AntimicrobAgentsChemother。2008,52(2):655-65.)与抗病毒活性平行地在未受感染的HEp-2细胞中测定受试化合物的细胞毒性。对于化合物细胞毒性的测量，采用与抗病毒活性的测量相同的方案，不同的是该细胞不受RSV感染。相反地，向也以100nl/样品的包含预稀释化合物的板以20ul/孔加入相同密度的未受感染的细胞混合物。然后将试验板培养4天，随后使用相同的CellTiterGlo试剂加入量进行细胞活力测试并测量荧光读数。未经处理的细胞和经2uM嘌呤霉素(Sigma，St.Louis，MO)处理的细胞分别充当100％和0％细胞活力对照。相对于0％和100％对照，针对每个测试化合物浓度计算细胞活力百分比并通过非线性回归以化合物降低50％细胞活力的浓度确定CC50值。在MT-4细胞中的细胞毒性试验自NIHAIDSResearchandReferenceReagentProgram(Germantown，MD)获得MT-4细胞系并在补充有10％FBS、100单位/mL青霉素、100单位/mL链霉素和2mML-谷氨酰胺的RPMI-1640培养基(IrvineScientific，SantaAna，CA，目录号9160)中培养。使用MT-4细胞每周传代两次以保持细胞密度低于0.6x106个细胞/mL。将含有100x浓度的3倍连续稀释化合物(26nM至530μM)的完全RPMI-1640培养基一式四份接种到黑色384-孔板。化合物加入后，使用MicroFlo液体分配器(BioTek，Winooski，VT)向各孔中加入2x103MT-4细胞并将细胞在37℃的5％CO2培养器中培养5天。培养后，将细胞平衡至25℃并通过加入25μLCell-TiterGlo活力试剂来测定细胞活力。将该混合物在25℃培养10分钟，并在Victor荧光板读数器上对荧光信号定量。CC50值定义为由Cell-TiterGlo信号所确定的将细胞活力降低50％的化合物浓度。使用PipelinePilotPlateDataAnalyticsCollection软件(Version7.0，Accelrys，SanDiego，CA)分析数据。CC50值通过非线性回归分析，使用4-参数S型剂量-响应公式计算：Y＝底+(顶-底)/(1+10^[(LogCC50-X)*斜率])，其中顶和底分别固定在100％和0％细胞活力处。CC50值计算为3个单独实验的平均值±标准偏差。实施例EC50/μMHEp-2CC50/μMMT-4CC50/μM10.208>1005926.5>100>11435.0>50>574>98>9393PD10.556>5010.4RSVRNP制剂RSV核糖核蛋白(RNP)复合物由Mason等人(1)改进的方法制备。将HEp-2细胞以7.1x104个细胞/cm2的密度接种到MEM+10％胎牛血清(FBS)中并将其在37℃(5％CO2)贴壁过夜。贴壁后，将该细胞用RSVA2(MOI＝5)在35mLMEM+2％FBS中感染。感染后20小时，将该培养基用补充有2μg/mL放线菌素D的MEM+2％FBS替代并返回到37℃达1小时。然后将该细胞用PBS洗涤1次并用35mLPBS+250μg/mL溶血卵磷脂处理1分钟，其后吸出所有液体。所述细胞是通过将它们刮到1.2mL缓冲液A[50mMTRIS乙酸盐(pH8.0)、100mM乙酸钾、1mMDTT和2μg/mL放线菌素D]中收集并通过反复穿过18号针(10次)来裂解。将该细胞裂解物置于冰中10分钟，然后在4℃以2400g离心10分钟。移除上清液(S1)并在补充有1％TritonX-100的600uL缓冲液B[10mMTRIS乙酸盐(pH8.0)、10mM乙酸钾和1.5mMMgCl2]中反复穿过18好针(10次)来破坏该细胞团块(P1)。将再悬浮的细胞团块置于冰中10分钟，然后在4℃以2400g离心10分钟。移除上清液(S2)并在补充有0.5％脱氧胆酸盐和0.1％Tween40的600uL缓冲液B中破坏细胞团块(P2)。将再悬浮的细胞团块置于冰中10分钟，然后在4℃以2400g离心10分钟。收集含有富集RSVRNP复合物的上清液(S3)级分并在280nm下通过UV吸光度确定蛋白浓度。将等分的RSVRNPS3级分在-80℃贮存。RSVRNP试验在30μL的反应缓冲液[50mMTRIS-乙酸酯(pH8.0)、120mM乙酸钾、5％甘油、4.5mMMgCl2、3mMDTT、2mM乙二醇-双(2-氨基乙基醚)-四乙酸(EGTA)、50μg/mLBSA、2.5URNasin(Promega)、ATP、GTP、UTP、CTP和1.5uCi[α-32P]NTP(3000Ci/mmol)]中，转录反应物包含25μg的粗RSVRNP复合物。转录试验中使用的放射性标记核苷酸选择为与评价RSVRNP转录抑制的核苷酸类似物匹配。将冷的竞争性NTP以其一半Km的最终浓度(ATP＝20μM、GTP＝12.5μM、UTP＝6μM和CTP＝2μM)加入。将剩余的三种核苷酸以100μM的最终浓度加入。为了确定核苷酸类似物是否抑制RSVRNP转录，使用以5倍增量的6步连续稀释加入化合物。在30℃培养90分钟后，用350μL的QiagenRLT裂解缓冲液停止该RNP反应并使用QiagenRNeasy96试剂盒纯化RNA。将纯化的RNA在负载RNA样品的缓冲液(Sigma)中在65℃变性10分钟并在含有2M甲醛的1.2％琼脂糖/MOPS凝胶上试验。将该琼脂糖干燥并暴露于Storm磷光成像屏并使用Storm磷光成像剂(GEHealthcare)显影。通过两个平行样的非线性回归分析计算将总放射性标记转录物减少50％的化合物浓度(IC50)。参考文献1)Mason，S.，Lawetz，C.，Gaudette，Y.，Do，F.，Scouten，E.，Lagace，L.，Simoneau，B.和Liuzzi，M.(2004)Polyadenylation-dependentscreeningassayforrespiratorysyncytialvirusRNAtranscriptaseactivityandidentificationofaninhibitor。NucleicAcidsResearch，32，4758-4767.实施例IC50/μMTP10.076TP20.042TP30.036TP40.2当前第1页1 2 3