用于治疗疾病的方法和药剂与流程
发明背景
肾素-血管紧张素-醛固酮系统(raas)在肾脏生理学中起重要作用。血管紧张素转化酶(ace)抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂(arb)为高血压和肾病如ckd的临床诊治的支柱。这些治疗被认为在很大部分上通过降低醛固酮水平起作用。尽管ace抑制或arb治疗最初成功地减少30-40％患者中的醛固酮，但最终发现醛固酮恢复到治疗前水平，从而严重限制了长期治疗效果。该“醛固酮突破”的临床意义越来越被认可，并且正在考虑若干与醛固酮逃逸对抗的方法。盐皮质激素醛固酮长期以来一直被认为是调节电解质平衡、流体体积和血压的关键激素。醛固酮通过肾脏远端肾单位中的盐皮质激素受体(mr)起作用，以控制钠的再吸收和钾的排泄。在患有慢性肾病的患者中，通常发现血浆醛固酮水平升高，并且通常发现血浆醛固酮水平与蛋白尿相关。醛固酮被认为通过维持细胞生长、炎症和纤维化直接加速肾损伤。
1/10的美国成年人(相当于2000多万美国公民)患有某些程度的慢性肾病(ckd)。ckd出现在糖尿病和非糖尿病肾病中，并且特征在于蛋白尿增加、功能性肾单位质量下降和肾功能伴随降低(肾小球滤过率(grf)<60ml/min)。据估计，20-40％的糖尿病患者进展至某种形式的ckd。在2004年，在美国大约有800万人被诊断为具有<60ml/min的肾小球滤过率。ckd经常转变为晚期肾病(一种威胁生命的需要肾替代疗法的病况)。在过去的10年中，达到晚期肾病的患者的数目以每年7％的平均值增加。全世界大约110万患者进行肾替代疗法，预计该数目在10年中将超出200万，其中50万来自美国。如果不提供肾替代疗法，则许多人会因肾衰竭而死亡。对于等待肾移植的透析患者而言，年死亡率为20％。透析和肾移植的综合成本预计超过1万亿美元。目前，没有治疗可逆转ckd的进程。许多肾病患者受益于血管紧张素转化酶(ace)抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂(arb)的抗高血压治疗。这些药物通常与利尿剂一齐给予。然而，尽管ace抑制或arb治疗取得初步成功，但其长期治疗效果通常有限。仍存在对以下疗法的巨大的未满足的医疗需求，所述疗法可以通过减缓疾病进展、逆转症状和延迟或预防对肾替代疗法的需求补充当前药物医疗设备。还需要可以预防纤维化发展的化合物。
发明概述
在一个实施方案中，本发明的某些新型化合物具有以下式(i)所示的结构：
或其盐、溶剂合物、对映体、酯或水合物；
其中r1和r2各自独立地为一个或多个h、卤素、卤代烷基、no2、cn、coor5、so2r5、conr5r6、so2nr5r6、nr5r6、or5、烷基、烯基、炔基、杂烷基、芳基或杂芳基，它们中的任一个被一个或多个r7进一步取代；或两个r2取代基与和它们相连接的各个碳原子一起形成5-6元杂环，其中所述环被一个或多个r7任选取代；
r3为h、烷基、烯基或炔基，它们中的任一个被一个或多个r7进一步取代；
r4为h、nr5r6、sr5或or5；
r5和r6独立地为氢、烷基、芳基、杂芳基或卤代烷基；
r7为h、卤素、烷基、卤代烷基、no2、cn、coor8、so2r8、conr8r9、so2nr8r9、nr8r9或or8；以及
r8和r9独立地为氢、烷基或卤代烷基。
在某些实施方案中，r1为甲氧基、乙氧基、1-丙氧基或2-丙氧基。在某些实施方案中，r2为三氟甲氧基或被二氟任选进一步取代的亚甲二氧基。
在另一实施方案中，提供了包含式i的化合物和稀释剂、赋形剂、载体、或一种或多种其它组分的药物组合物，以促进本文所包含的化合物向有需要的对象施用。
在一个实施方案中，本发明的化合物抑制醛固酮合酶。在一个实施方案中，本发明的化合物抑制cyp11b2。在另一实施方案中，与cyp11b1相比，本发明的化合物选择性抑制cyp11b2。
在另一方面，本发明涉及预防、治疗或减轻与增加的或升高的醛固酮水平相关的或以增加的或升高的醛固酮水平为特征的病况或疾病的严重性的方法，其包括向有需要的对象施用有效量的式i的化合物或其药物组合物。
在另一方面，本发明涉及预防、治疗或减轻与增加的纤维化相关的或以增加的纤维化为特征的病况或疾病的严重性的方法，其包括向有需要的对象施用有效量的式i的化合物或其药物组合物。
在某些实施方案中，通过用有效量的上文提及的化合物或其药物组合物治疗受益的疾病和病况包括但不限于慢性肾病和高血压。与升高的醛固酮水平或高醛甾酮症相关的其它病况包括高血压血管并发症(肥大然后内膜平滑肌硬化)、肾并发症(硬化症)和心脏并发症(肥大然后舒张)。通过本文的化合物、组合物和方法能治疗的升高的醛固酮水平的症状包括以下非限制性实例：疲劳、头痛、低钾血症、高钠血症、低镁血症、间歇性或暂时性麻痹、肌肉痉挛、肌无力、麻木、多尿症、烦渴、发麻和代谢性碱中毒。
在某些实施方案中，通过用有效量的上文提及的化合物或其药物组合物治疗受益的疾病和病况包括但不限于纤维化肝病、肝缺血再灌注损伤、脑梗塞、缺血性心脏病、心脏纤维化、肾病或肺(肺部)纤维化。在其它实施方案中，疾病或病况为与丙型肝炎、乙型肝炎、丁型肝炎、慢性酒精中毒、非酒精性脂肪性肝炎、肝外阻塞(胆管结石)、胆管病(原发性胆汁性肝硬化和硬化性胆管炎)、自身免疫性肝病和遗传代谢病症(威尔逊氏病(wilson’sdisease)、血色素沉着病和α1-抗胰蛋白酶缺乏症)相关的肝纤维化；受损和/或缺血器官、移植(transplants/grafts)；缺血/再灌注损伤；中风；脑血管疾病；心肌缺血；动脉粥样硬化；胰腺炎；肾衰竭；肾纤维化；慢性肾病；多囊肾病；硬皮病；系统性硬化症；皮肤纤维化和特发性肺纤维化。在进一步实施方案中，治疗是用于加速伤口愈合；减少手术后瘢痕；减少粘连形成；血管化受损和/或缺血器官、移植；改善脑、心脏、肝脏、肾脏和其它组织和器官中的缺血/再灌注损伤；由于慢性心肌缺血或心肌梗塞的心肌灌注正常化；血管闭塞之后侧支血管形成或缺血组织或器官的发展或增大；纤维化疾病；肝病，包括纤维化和硬化；肺纤维化；放射造影剂肾病；继发于肾阻塞的纤维化；肾外伤和移植；继发于慢性糖尿病和/或高血压的肾衰竭；肌肉萎缩症、肌萎缩性侧索硬化症和/或糖尿病。
定义
应理解，如本文所述的化合物可以被任何数目的取代基或官能部分取代。通常，术语“取代的”(无论前面有无术语“任选地”)和本发明式中含有的取代基是指用指定的取代基替代给定结构中的氢基团。当在任何给定结构中的一个以上位置可以被选自特定基团的一个以上取代基取代时，取代基可以在每个位置是相同或不同的。如本文所用，术语“取代的”预期包括有机化合物的所有可允许的取代基。在广义方面，可允许的取代基包括有机化合物的非环状和环状、支链和未支化的、碳环和杂环、芳族和非芳族、碳和杂原子的取代基。为了本发明的目的，诸如氮的杂原子可以具有氢取代基和/或满足杂原子化合价的本文所述有机化合物的任何可允许的取代基。此外，本发明不旨在以任何方式受限于有机化合物的可允许的取代基。本发明设想的取代基和变量的组合优选导致形成可用于治疗和预防例如上文通常所述的病症的稳定化合物的那些组合。取代基的实例包括但不限于脂族；杂脂族；脂环族；杂环；芳族、杂芳族；芳基；杂芳基；烷基芳基；芳烷基；烷基杂芳基；烃氧基；芳氧基；杂烃氧基；杂芳基氧基；烃硫基；芳硫基；杂烃硫基；杂芳硫基；f；cl；br；i；-no2；-cn；-cf3；-ch2cf3；-chcl2；-ch2oh；-ch2ch2oh；-ch2nh2；-ch2so2ch3；或-grg1，其中g为-o-、-s-、-nrg2-、-c(＝o)-、-s(＝o)-、-so2-、-c(＝o)o-、-c(＝o)nrg2-、-oc(＝o)-、-nrg2c(＝o)-、-oc(＝o)o-、-oc(＝o)nrg2-、-nrg2c(＝o)o-、-nrg2c(＝o)nrg2-、-c(＝s)-、-c(＝s)s-、-sc(＝s)-、-sc(＝s)s-、-c(＝nrg2)-、-c(＝nrg2)o-、-c(＝nrg2)nrg3-、-oc(＝nrg2)-、-nrg2c(＝nrg3)-、-nrg2so2-、-nrg2so2nrg3-或-so2nrg2-，其中每次出现的rg1、rg2和rg3独立地包括但不限于氢、卤素、或任选取代的脂族、杂脂族、脂环族、杂环、芳族、杂芳族、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基部分。通常适用的取代基的其它实例通过本文所述的实施例中示出的具体实施方案来说明。
如本文所用，术语“稳定的”优选指这样的化合物，其具有足以允许制备的稳定性并且保持待检测的足够时间段并且优选用于本文详述目的的足够时间段的化合物的完整性。
如本文所用，术语“脂族”包括由iupac定义的饱和和不饱和的、直链(即，未支化的)或支链的脂族烃，所述脂族烃被一个或多个官能团任选取代。如本文定义的，“脂族”旨在包括任选取代的烷基、烯基和炔基部分。因此，如本文所用，术语“烷基”包括直链和支链烷基。类似的惯例适用于其它通用术语，如“烯基”、“炔基”等。此外，如本文所用，术语“烷基”、“烯基”、“炔基”等涵盖取代和未取代的基团。在某些实施方案中，如本文所用，“低级烷基”用于表示具有约1-6个碳原子的那些烷基(取代的、未取代的、支链的或未支化的)。在一些情况下，脂族可以包括脂环族或环烷基，包括其中的不饱和基团。
在某些实施方案中，本发明中采用的烷基、烯基和炔基含有1-20；2-20；3-20；4-20；5-20；6-20；7-20或8-20个脂族碳原子。在某些其它实施方案中，本发明中采用的烷基、烯基和炔基含有1-10；2-10；3-10；4-10；5-10；6-10；7-10或8-10个脂族碳原子。在其它实施方案中，本发明中采用的烷基、烯基和炔基含有1-8；2-8；3-8；4-8；5-8；6-20或7-8个脂族碳原子。在其它实施方案中，本发明中采用的烷基、烯基和炔基含有1-6；2-6；3-6；4-6或5-6个脂族碳原子。在其它实施方案中，本发明中采用的烷基、烯基和炔基含有1-4；2-4或3-4个碳原子。示例性脂族基团从而包括但不限于，例如，甲基、乙基、正丙基、异丙基、烯丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、仲戊基、异戊基、叔戊基、正己基、仲己基部分等，此外，所述部分可以具有一个或多个取代基。烯基包括但不限于，例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-l-基等。代表性炔基包括但不限于，乙炔基、2-丙炔基(炔丙基)、1-丙炔基等。
如本文所用，术语“脂环族”是指结合脂族和环状化合物性质的化合物，并且包括但不限于环状、或多环脂族烃类和桥接的环烷基化合物，其被一个或多个官能团任选取代。如本领域普通技术人员将理解的，“脂环族”在本文旨在包括但不限于环烷基、环烯基和环炔基部分，其被一个或多个官能团任选取代。示例性脂环族基团从而包括但不限于，例如，环丙基、-ch2-环丙基、环丁基、-ch2-环丁基、环戊基、-ch2-环戊基、环己基、-ch2-环己基、环己烯基乙基、环己烷基乙基、降冰片基部分等，此外，所述部分可以具有一个或多个取代基。
如本文所用，术语“环烷基”是指环状烷基，具体指具有3至7，优选3至10个碳原子的基团。合适的环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等，其可以任选地被取代(和在脂族、杂脂族或杂环部分的情况一样)。类似的惯例适用于其它通用术语，如“环烯基”、“环炔基”等。通常适用的取代基的其它实例通过本文所述的实施例中示出的具体实施方案来说明。
如本文所用，术语“杂脂族”是指主链中的一个或多个碳原子被杂原子替代的脂族部分。因此，杂脂族基团是指脂族主链中含有一个或多个氧、硫、氮、磷或硅原子代替碳原子的脂族链。杂脂族部分可以为支链或直链未支化的。在某些实施方案中，杂脂族部分被用下述一个或多个部分独立替代在其上的一个或多个氢原子取代，所述部分包括但不限于脂族；杂脂族；脂环族；杂环；芳族、杂芳族；芳基；杂芳基；烷基芳基；烷基杂芳基；烃氧基；芳氧基；杂烃氧基；杂芳基氧基；烃硫基；芳硫基；杂烃硫基；杂芳硫基；f；cl；br；i；-no2；-cn；-cf3；-ch2cf3；-chcl2；-ch2oh；-ch2ch2oh；-ch2nh2；-ch2so2ch3；或-grg1，其中g为-o-、-s-、-nrg2-、-c(＝o)-、-s(＝o)-、-so2-、-c(＝o)o-、-c(＝o)nrg2-、-oc(＝o)-、-nrg2c(＝o)-、-oc(＝o)o-、-oc(＝o)nrg2-、-nrg2c(＝o)o-、-nrg2c(＝o)nrg2-、-c(＝s)-、-c(＝s)s-、-sc(＝s)-、-sc(＝s)s-、-c(＝nrg2)-、-c(＝nrg2)o-、-c(＝nrg2)nrg3-、-oc(＝nrg2)-、-nrg2c(＝nrg3)-、-nrg2so2-、-nrg2so2nrg3-、或-so2nrg2-，其中每次出现的rg1、rg2和rg3独立地包括但不限于氢、卤素或任选取代的脂族、杂脂族、脂环族、杂环、芳族、杂芳族、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基部分。通常适用的取代基的其它实例通过本文所述的实施例中示出的具体实施方案来说明。
如本文所用，术语“杂脂环族”、“杂环烃基”或“杂环”是指这样的化合物，其结合杂脂族和环状化合物的性质，并且包括但不限于具有5-16个原子的饱和和不饱和的单-或多环环系统，其中至少一个环原子为选自o、s和n的杂原子(其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化)，其中所述环系统被一个或多个如本文定义的官能团任选取代。在某些实施方案中，术语“杂环”是指非芳族5-、6-或7-元环或多环基团，包括但不限于包含具有独立地选自氧、硫和氮的1至3个杂原子的稠合六元环的二环或三环基团，其中(i)每个5元环具有0至2个双键，以及每个6元环具有0至2个双键，(ii)氮和硫杂原子可以任选地被氧化，(iii)氮杂原子可以任选地被季胺化，以及(iv)任何上述杂环可以被稠合至芳基或杂芳基环。代表性杂环包括但不限于吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、噁唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基和四氢呋喃基。在某些实施方案中，利用了“取代的杂环烃基或杂环基”，并且如本文所用，所述“取代的杂环烃基或杂环基”是指被被用下述部分独立替代在其上的一个或多个氢原子取代的如上文所定义的杂环烃基或杂环基：脂族；杂脂族；脂环族；杂环；芳族；杂芳族；芳基；杂芳基；烷基芳基；烷基杂芳基；烃氧基；芳氧基；杂烃氧基；杂芳基氧基；烃硫基；芳硫基；杂烃硫基；杂芳硫基；f；cl；br；i；-no2；-cn；-cf3；-ch2cf3；-chcl2；-ch2oh；-ch2ch2oh；-ch2nh2；-ch2so2ch3；或-grg1，其中g为-o-、-s-、-nrg2-、-c(＝o)-、-s(＝o)-、-so2-、-c(＝o)o-、-c(＝o)nrg2-、-oc(＝o)-、-nrg2c(＝o)-、-oc(＝o)o-、-oc(＝o)nrg2-、-nrg2c(＝o)o-、-nrg2c(＝o)nrg2-、-c(＝s)-、-c(＝s)s-、-sc(＝s)-、-sc(＝s)s-、-c(＝nrg2)-、-c(＝nrg2)o-、-c(＝nrg2)nrg3-、-oc(＝nrg2)-、-nrg2c(＝nrg3)-、-nrg2so2-、-nrg2so2nrg3-或-so2nrg2-，其中每次出现的rg1、rg2和rg3独立地包括但不限于氢、卤素、或任选取代的脂族、杂脂族、脂环族、杂环、芳族、杂芳族、芳基、杂芳基、烷基芳基、或烷基杂芳基部分。通常适用的取代基的其它实例通过本文所述的实施例中示出的具体实施方案来说明。
此外，应当理解，上文和本文所述的任何脂环族或杂环部分可以包含稠合至其的芳基或杂芳基部分。通常适用的取代基的其它实例通过本文所述的实施例中示出的具体实施方案来说明。
通常，如本文所用，术语“芳族部分”是指优选具有3-14个碳原子的稳定的单-或多环不饱和部分，其各自可以为取代的或未取代的。在某些实施方案中，术语“芳族部分”是指在每个环原子处具有垂直于环平面的p-轨道并且满足环中π电子数为(4n+2)(其中n为整数)的huckel规则的平面环。不满足这些芳香性标准中的一个或全部的单-或多环不饱和部分在本文被定义为“非芳族”，并且被术语“脂环族”涵盖。芳族部分的实例包括但不限于苯基、二氢茚基、茚基、萘基、菲基和蒽基。
通常，如本文所用，术语“杂芳族部分”是指优选具有3-14个碳原子的稳定取代的或未取代的不饱和单-杂环或多杂环部分，其包含在每个环原子处具有垂直于环平面的p-轨道并且满足环中π电子数为(4n+2)(其中n为整数)的huckel规则的至少一个环。杂芳族部分的实例包括但不限于吡啶基、喹啉基、二氢喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、二氢喹唑啉基和四氢喹唑啉基。
还应理解如本文定义的芳族和杂芳族部分可以经由脂族(例如，烷基)或杂脂族(例如，杂烷基)部分连接并且因此还包括诸如以下的部分：-(脂族)芳族、-(杂脂族)芳族、-(脂族)杂芳族、-(杂脂族)杂芳族、-(烷基)芳族、-(杂烷基)芳族、-(烷基)杂芳族、和-(杂烷基)杂芳族部分。因此，如本文所用，短语“芳族或杂芳族部分”和“芳族、杂芳族、-(烷基)芳族、-(杂烷基)芳族、-(杂烷基)杂芳族、和-(杂烷基)杂芳族”为可互换的。在一些情况下，相应的部分可以被同义地称为芳烷基、杂芳烷基等。取代基包括但不限于任何先前提及的取代基，即，对于本文公开的脂族部分或其它部分所述的取代基，导致稳定化合物的形成。
通常，术语“芳基”是指如上文所述的芳族部分，不包括经由脂族(例如，烷基)或杂脂族(例如，杂烷基)部分连接的那些。在本发明的某些实施方案中，“芳基”是指具有满足芳香性的huckel规则的一个或两个环的单-或双环碳环环系统，包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、二氢茚基、茚基等。
类似地，术语“杂芳基”是指如上文所述的杂芳族部分，不包括经由脂族(例如，烷基)或杂脂族(例如，杂烷基)部分连接的那些。在本发明的某些实施方案中，如本文所用，术语“杂芳基”是指具有约5至约10个环原子的环状不饱和基团，其中一个环原子选自s、o和n；0个、1个或2个环原子为独立地选自s、o和n的另外的杂原子；以及剩余环原子为碳，该基团经由任何环原子连接至分子的其余部分，如，例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基等。
如本文定义的，“芳基”和“杂芳基”(包括双环芳基)可以是未取代的或取代的，其中取代包括在其上的一个或多个氢原子被任何先前提及的取代基替代，即对于本文公开的脂族部分或其它部分所述的取代基，导致稳定化合物的形成。例如，芳基和杂芳基(包括双环芳基)可以是未取代的或取代的，其中取代包括用一个或多个下述部分中的任一个独立替代在其上的一个或多个氢原子，所述部分包括但不限于：脂族；杂脂族；脂环族；杂环；芳族、杂芳族；芳基；杂芳基；烷基芳基；烷基杂芳基；烃氧基；芳氧基；杂烃氧基；杂芳基氧基；烃硫基；芳硫基；杂烃硫基；杂芳硫基；f；cl；br；i；-no2；-cn；-cf3；-ch2cf3；-chcl2；-ch2oh；-ch2ch2oh；-ch2nh2；-ch2so2ch3；或-grg1，其中g为-o-、-s-、-nrg2-、-c(＝o)-、-s(＝o)-、-so2-、-c(＝o)o-、-c(＝o)nrg2-、-oc(＝o)-、-nrg2c(＝o)-、-oc(＝o)o-、-oc(＝o)nrg2-、-nrg2c(＝o)o-、-nrg2c(＝o)nrg2-、-c(＝s)-、-c(＝s)s-、-sc(＝s)-、-sc(＝s)s-、-c(＝nrg2)-、-c(＝nrg2)o-、-c(＝nrg2)nrg3-、-oc(＝nrg2)-、-nrg2c(＝nrg3)-、-nrg2so2-、-nrg2so2nrg3-、或-so2nrg2-，其中每次出现的rg1、rg2和rg3独立地包括但不限于氢、卤素、或任选取代的脂族、杂脂族、脂环族、杂环、芳族、杂芳族、芳基、杂芳基、烷基芳基、或烷基杂芳基部分。此外，应理解任何两个相邻基团在一起可以代表4、5、6或7元取代的或未取代的脂环族或杂环部分。通常适用的取代基的其它实例通过本文所述的实施例中示出的具体实施方案来说明。
如本文所用，术语“烃氧基(alkoxy/alkyloxy)是指通过氧原子与母体分子部分连接的饱和(即，o-烷基)或不饱和(即，o-烯基和o-炔基)基团。在某些实施方案中，烷基含有1-20；2-20；3-20；4-20；5-20；6-20；7-20或8-20个脂族碳原子。在某些其它实施方案中，烷基含有1-10；2-10；3-10；4-10；5-10；6-10；7-10或8-10个脂族碳原子。在其它实施方案中，本发明中采用的烷基、烯基和炔基含有1-8；2-8；3-8；4-8；5-8；6-20或7-8个脂族碳原子。在其它实施方案中，烷基含有1-6；2-6；3-6；4-6或5-6个脂族碳原子。在其它实施方案中，烷基含有1-4；2-4或3-4个脂族碳原子。烃氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基、正己氧基等。
如本文所用，术语“烃硫基”是指通过硫原子与母体分子部分连接的饱和(即，s-烷基)或不饱和(即，s-烯基和s-炔基)基团。在某些实施方案中，烷基含有1-20个脂族碳原子。在某些其它实施方案中，烷基含有1-10个脂族碳原子。在其它实施方案中，本发明中采用的烷基、烯基和炔基含有1-8个脂族碳原子。在其它实施方案中，烷基含有1-6个脂族碳原子。在其它实施方案中，烷基含有1-4个脂族碳原子。烃硫基的实例包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、正丁硫基等。
术语“烃基氨基”是指具有结构-nhr’的基团，其中r’为如本文定义的脂族或脂环族。术语“氨基烃基”是指具有结构nh2r’-的基团，其中r’为如本文定义的脂族或脂环族。在某些实施方案中，脂族或脂环族基团含有1-20个脂族碳原子。在某些其它实施方案中，脂族或脂环族基团含有1-10个脂族碳原子。在其它实施方案中，脂族或脂环族基团含有1-6个脂族碳原子。在其它实施方案中，脂族或脂环族基团含有1-4个脂族碳原子。在其它实施方案中，r’为含有1-8个脂族碳原子的烷基、烯基或炔基。烃基氨基的实例包括但不限于甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基等。
本发明的化合物的上述脂族(和其它)部分的取代基的一些实例包括但不限于脂族；脂环族；杂脂族；杂环；芳族；杂芳族；芳基；杂芳基；烷基芳基；杂烷基芳基；烷基杂芳基；杂烷基杂芳基；烃氧基；芳氧基；杂烃氧基；杂芳基氧基；烃硫基；芳硫基；杂烃硫基；杂芳硫基；f；c1；br；i；-oh；-no2；-cn；-cf3；-ch2cf3；-chcl2；-ch2oh；-ch2ch2oh；-ch2nh2；-ch2so2ch3；-c(＝o)rx；-co2(rx)；-c(＝o)n(rx)2；-oc(＝o)rx；-oco2rx；-oc(＝o)n(rx)2；-n(rx)2；-orx；-srx；-s(o)rx；-s(o)2rx；-nrx(co)rx；-n(rx)co2rx；-n(rx)s(o)2rx；-n(rx)c(＝o)n(rx)2；-s(o)2n(rx)2；其中每次出现的rx独立地包括但不限于脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基芳基或杂烷基杂芳基，其中上文和本文所述的任何脂族、脂环族、杂脂族、杂环、烷基芳基或烷基杂芳基取代基可以为取代的或未取代的、支链的或未支化的、饱和的或不饱和的，并且其中上文和本文所述的任何芳基或杂芳基取代基可以为取代的或未取代的。通常适用的取代基的其它实例通过本文所述的实施例中示出的具体实施方案来说明。
如本文所用，术语“卤代”和“卤素”是指选自氟、氯、溴和碘的原子。
术语“卤代烷基”表示具有一个、两个或三个卤素原子连接至如上文定义的烷基，并且通过诸如氯甲基、溴乙基、三氟甲基等的基团例示。
如本文所用，术语“氨基”是指伯胺(-nh2)、仲胺(-nhrx)、叔胺(-nrxry)或季胺(-n+rxryrz)，其中rx、ry和rz独立地为如本文定义的脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族或杂芳族部分。氨基的实例包括但不限于甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、二乙基氨基羰基、甲基乙基氨基、异丙基氨基、哌啶基、三甲基氨基和丙基氨基。
如本文所用，术语“酰基”是指具有通式-c(＝o)r的基团，其中r为如本文定义的脂族、脂环族、杂脂族、杂环、芳族或杂芳族部分。
如本文所用，术语“c2-6亚烯基”是指仅由碳和氢原子组成，具有2至6个碳原子，在基团的两端具有自由价“-”的取代的或未取代的、直链或支链不饱和二价基团，其中不饱和性仅以双键存在，并且其中双键可以存在于链的第一个碳与分子的其余部分之间。
如本文所用，术语“脂族”、“杂脂族”、“烷基”、“烯基”、“炔基”、“杂烷基”、“杂烯基”、“杂炔基”等涵盖取代的和未取代的、饱和的和不饱和的、以及直链和支链的基团。类似地，术语“脂环族”、“杂环”、“杂环烃基”、“杂环”等涵盖取代的和未取代的、以及饱和的和不饱和的基团。此外，术语“环烷基”、“环烯基”、“环炔基”、“杂环烷基”、“杂环烯基”、“杂环炔基”、“芳族”、“杂芳族”、“芳基”、“杂芳基”等涵盖取代和未取代的基团。
如本文所用，短语“药学可接受的衍生物”表示此类化合物任何药学可接受的盐、酯或此类酯的盐或任何其它加合物或衍生物，其在施用于患者后能够(直接或间接)提供本文另外描述的化合物或其代谢物或残余物。因此，药学可接受的衍生物包括其它前药。前药为通常具有显著降低的药理学活性的化合物的衍生物，其含有另外的部分，所述部分易于在体内去除，产生作为药理学活性物质的母体分子。前药的实例为酯，其在体内被裂解以产生感兴趣的化合物。另一实例为化合物的n-甲基衍生物，其易于氧化代谢，导致n-脱甲基化。多种化合物的前药以及衍生母体化合物以产生前药的材料和方法为已知的，可以适合于本发明。将在下文中更详细地讨论某些示例性药物组合物和药学可接受的衍生物。
术语“互变异构化”是指其中分子的一个原子的质子转移至另一原子的现象。参见，jerrymarch,advancedorganicchemistry:reactions,mechanismsandstructures,fourthedition,johnwiley&sons,pages69-74(1992)。如本文所用，术语“互变异构体”是指通过质子转移产生的化合物。
如本文所用，术语“保护基团”意指特定官能部分，例如，o、s或n，被暂时阻断，使得反应可以在多官能化合物的另一反应位点选择性进行。在优选的实施方案中，保护基团以良好的产率选择性反应以产生对预测的反应稳定的受保护基质；保护基团必须由容易得到的，优选不攻击其它官能团的无毒试剂以良好产率选择性去除；保护基团形成容易分离的衍生物(更优选不会产生新的立体中心)；以及保护基团具有最小的另外的官能团以避免其它反应位点。如本文详述的，可以利用氧、硫和碳保护基团。例如，在某些实施方案中，如本文详述的，利用某些示例性氧保护基团。这些氧保护基团包括但不限于甲基醚、取代的甲基醚(例如，mom(甲氧基甲基醚)、mtm(甲硫基甲基醚)、bom(苄氧基甲基醚)、pmbm或mpm(对甲氧基苄氧基甲基醚)等)、取代的乙基醚、取代的苄基醚、甲硅烷基醚(例如，tms(三甲基甲硅烷基醚)、tes(三乙基甲硅烷基醚)、tips(三异丙基甲硅烷基醚)、tbdms(叔丁基二甲基甲硅烷基醚)、三苄基甲硅烷基醚、tbdps(叔丁基二苯基甲硅烷基醚)等)、酯(例如，甲酸酯、乙酸酯、苯甲酸酯(bz)、三氟乙酸酯、二氯乙酸酯等)、碳酸盐、环状缩醛和缩酮。在某些其它示例性实施方案中，利用氮保护基团。这些氮保护基团包括但不限于氨基甲酸酯(包括氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯和取代的氨基甲酸乙酯(例如，troc)等)、酰胺、环状酰亚胺衍生物、n-甲基和n-芳基胺、亚胺衍生物和烯胺衍生物等。本文详述了某些其它示例性保护基团，然而，应当理解本发明不旨在限于这些保护基团；相反，使用上述标准可以容易地鉴定多种另外的等效保护基团并且将其用于本发明中。此外，多种保护基团描述在“protectivegroupsinorganicsynthesis”thirded.greene,t.w.andwuts,p.g.,eds.,johnwiley&sons,newyork:1999中，将其全部内容据此通过引用并入本文。
如本文所用，术语“分离的”，当应用于本发明的化合物时，是指这样的化合物，其是(i)与自然中与其缔合的至少一些组分分离的或与制备它们时与其缔合的至少一些组分分离的和/或(ii)由人工生产的、制备的或制造的。
如本文所用，术语“生物样品”包括但不限于细胞培养物或其提取物；从动物(例如，哺乳动物)或其提取物获得的活检材料；以及血液、唾液、尿液、排泄物、精液、眼泪或其它体液或它们的提取物；或其纯化形式。例如，术语“生物样品”是指从任何活生物体获得的、由其排泄或分泌的任何固体或流体样品，所述活生物体包括单细胞微生物(如细菌和酵母菌)和多细胞生物体(如植物和动物，例如脊椎动物或哺乳动物，并且特别是健康的或表面健康的人对象或受待诊断或研究的病况或疾病影响的人患者)。生物样品可以是任何形式，包括固体材料，如组织、细胞、细胞沉淀、细胞提取物、细胞匀浆或细胞组分；或活检或生物流体。生物流体可以获自任何部位(例如血液、唾液(或含有口腔细胞的漱口水)、眼泪、血浆、血清、尿液、胆汁、精液、脑脊液、羊水、腹膜液和胸膜液、或来自其的细胞、房水或玻璃体、或任何身体分泌物)、渗出物、渗出液(例如从脓肿或任何其它感染或炎症部位获得的流体)、或从关节(例如正常关节或受诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风或脓毒性关节炎的疾病影响的关节)获得的流体。生物样品可以获自任何器官或组织(包括活检或尸检样本)或可以包括细胞(无论是原代细胞或培养的细胞)或由任何细胞、组织或器官调节的培养基。生物样品还可以包括组织切片，如用于组织学目的的冷冻切片。生物样品还包括生物分子的混合物，所述生物分子包括由细胞或组织匀浆部分或完全分级分离产生的蛋白质、脂质、碳水化合物和核酸。虽然样品优选地取自人对象，但生物样品可以来自任何动物、植物、细菌、病毒、酵母菌等。如本文所用，术语“动物”是指在任何发育阶段的人以及非人动物，包括，例如，哺乳动物、鸟类、爬行动物、两栖动物、鱼、蠕虫和单细胞。细胞培养物和活组织样品被认为是多种动物。在某些示例性实施方案中，非人动物为哺乳动物(例如，啮齿动物、小鼠、大鼠、兔子、猴子、犬、猫、羊、牛、灵长类动物或猪)。动物可以为转基因动物或人类克隆。若需要，可以对生物样品进行初步处理，包括初步分离技术。
附图简述
图1显示本发明的化合物对cyp11b1和cyp11b2的抑制；
图2a-d显示本发明的化合物在肾损伤模型中的作用；
图3显示本发明的化合物对5/6肾切除术模型中血压的影响；
图4a-d显示本发明的化合物对5/6肾切除术模型中肾损伤的影响；
图5显示本发明的化合物对5/6肾切除术模型中肾组织学的影响；
图6a-b显示在多囊肾病(pck)的遗传模型中化合物对以体重的百分数表示的肾脏重量(a)和以体重的百分数表示的治疗前肾脏重量的百分数(b)的影响；
图7a-b显示在多囊肾病的遗传模型中化合物对以截面区的百分数表示的肾脏囊性区(a)和以截面区的百分数表示的治疗前囊性区的百分数(b)的影响；
图8显示在多囊肾病的遗传模型中通过天狼星红染色测量的化合物对肾胶原蛋白含量的影响；
图9显示在多囊肾病的遗传模型中化合物对尿蛋白排泄的影响；和
图10显示在多囊肾病的遗传模型中通过天狼星红染色测量的化合物对肝脏胶原蛋白含量的影响。
本发明的某些优选实施方案的详述
在一个实施方案中，本发明的某些新型化合物具有以下式(i)所示的结构：
或其盐、溶剂合物、对映体、酯或水合物；
其中r1和r2各自独立地为一个或多个h、卤素、卤代烷基、no2、cn、coor5、so2r5、conr5r6、so2nr5r6、nr5r6、or5、烷基、烯基、炔基、杂烷基、芳基或杂芳基，它们中的任一个被一个或多个r7进一步取代；或两个r2取代基和与它们相连接的各个碳原子一起形成5-6元杂环，其中所述环被一个或多个r7任选取代；
r3为h、烷基、烯基或炔基，它们中的任一个被一个或多个r7进一步取代；
r4为h、nr5r6、sr5或or5；
r5和r6独立地为氢、烷基、芳基、杂芳基或卤代烷基；
r7为h、卤素、烷基、卤代烷基、no2、cn、coor8、so2r8、conr8r9、so2nr8r9、nr8r9或or8；以及
r8和r9独立地为氢、烷基或卤代烷基。
在某些实施方案中，每个r1独立地为氢、氟、氯、溴、苯基、吡啶基、异丙基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基或2-丙氧基。
在某些实施方案中，r1为1-丙氧基或2-丙氧基。
在某些实施方案中，r1为氢。
在某些实施方案中，r1为氟。
在某些实施方案中，r1为氯。
在某些实施方案中，r1为溴。
在某些实施方案中，r1为苯基。
在某些实施方案中，r1为吡啶基。
在某些实施方案中，r1为异丙基。
在某些实施方案中，r1为甲氧基。
在某些实施方案中，r1为乙氧基。
在某些实施方案中，r1为2-丙氧基。
在某些实施方案中，r1为1-丙氧基。
在某些实施方案中，每个r2独立地为氢、氟、氯、溴、氰基、conh2、硝基、三氟甲基、二异丙基氨基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氧基或苯氧基。
在某些实施方案中，r2为三氟甲基、三氟甲氧基或三氟乙氧基。
在某些实施方案中，r2为氢。
在某些实施方案中，r2为氟。
在某些实施方案中，r2为氯。
在某些实施方案中，r2为溴。
在某些实施方案中，r2为氰基。
在某些实施方案中，r2为conh2。
在某些实施方案中，r2为硝基。
在某些实施方案中，r2为三氟甲基。
在某些实施方案中，r2为二异丙基氨基。
在某些实施方案中，r2为三氟甲氧基。
在某些实施方案中，r2为甲氧基。
在某些实施方案中，r2为苯氧基。
在某些实施方案中，r2为(4-氟)苯氧基。
在某些实施方案中，r2为(4-三氟甲氧基)苯氧基。
在某些实施方案中，两个r2取代基和与它们相连接的各个碳原子一起形成5-6元杂环，其中所述环被一个或多个r7任选取代。
在一个实施方案中，两个r2取代基和与它们相连接的各个碳原子为被二氟任选进一步取代的亚甲二氧基。
在某些实施方案中，r2代表具有两个相同取代基的双取代，所述取代基如二氟、二氯、二溴、二甲基、二甲氧基、二三氟甲基、二三氟乙氧基和二三氟甲氧基。
在某些实施方案中，r2为二氟。
在某些实施方案中，r2为二氯。
在某些实施方案中，r2为二溴。
在某些实施方案中，r2为二甲基。
在某些实施方案中，r2为二甲氧基。
在某些实施方案中，r2为二三氟甲基。
在某些实施方案中，r2为二三氟甲氧基。
在某些实施方案中，r2为二三氟乙氧基。
在某些实施方案中，r2代表具有两个不同取代基的双取代，所述取代基如氟和氯、氟和溴、氟和甲氧基、氯和甲氧基、溴和甲氧基、甲基和甲氧基、三氟甲基和甲氧基、三氟甲氧基和甲氧基、氟和三氟甲基、氯和三氟甲基、溴和三氟甲基、甲基和三氟甲基、三氟甲氧基和三氟甲基、氟和三氟甲氧基、氯和三氟甲氧基、溴和三氟甲氧基、甲基和三氟甲氧基、三氟甲基和三氟甲氧基、氟和三氟乙氧基、氯和三氟乙氧基、溴和三氟乙氧基、甲基和三氟乙氧基、三氟甲氧基和三氟乙氧基或三氟甲基和三氟乙氧基。
在某些实施方案中，r2为氟和氯。
在某些实施方案中，r2为氟和溴。
在某些实施方案中，r2为氟和甲氧基。
在某些实施方案中，r2为氯和甲氧基。
在某些实施方案中，r2为溴和甲氧基。
在某些实施方案中，r2为甲基和甲氧基。
在某些实施方案中，r2为三氟甲基和甲氧基。
在某些实施方案中，r2为三氟甲基和甲氧基。
在某些实施方案中，r2为氟和三氟甲基。
在某些实施方案中，r2为氯和三氟甲基。
在某些实施方案中，r2为溴和三氟甲基。
在某些实施方案中，r2为甲基和三氟甲基。
在某些实施方案中，r2为三氟甲氧基和三氟甲基。
在某些实施方案中，r2为氟和三氟甲氧基。
在某些实施方案中，r2为氯和三氟甲氧基。
在某些实施方案中，r2为溴和三氟甲氧基。
在某些实施方案中，r2为甲基和三氟甲氧基。
在某些实施方案中，r2为三氟甲基和三氟甲氧基。
在某些实施方案中，r2为氟和三氟乙氧基。
在某些实施方案中，r2为氯和三氟乙氧基。
在某些实施方案中，r2为溴和三氟乙氧基。
在某些实施方案中，r2为甲基和三氟乙氧基。
在某些实施方案中，r2为三氟甲氧基和三氟乙氧基。
在某些实施方案中，r2为三氟甲基和三氟乙氧基。
在某些实施方案中，r2代表具有三个相同取代基的三取代，所述取代基如三氟、三氯或三溴。
在某些实施方案中，r2为三氟。
在某些实施方案中，r2为三氯。
在某些实施方案中，r2为三溴。
在某些实施方案中，r2代表具有不同取代基的三取代，所述取代基如二氟和氯、二氟和溴、二氟和三氟甲基、二氟和三氟甲氧基、二氟和三氟乙氧基、二氯和氟、二氯和溴、二氯和三氟甲基、二氯和三氟甲氧基、二氯和三氟乙氧基、二溴和氟、二溴和氯、二溴和三氟甲基、二溴和三氟甲氧基、以及二溴和三氟乙氧基。
在某些实施方案中，r2为二氟和氯。
在某些实施方案中，r2为二氟和溴。
在某些实施方案中，r2为二氟和三氟甲基。
在某些实施方案中，r2为二氟和三氟甲氧基。
在某些实施方案中，r2为二氟和三氟乙氧基。
在某些实施方案中，r2为二氯和氟。
在某些实施方案中，r2为二氯和溴。
在某些实施方案中，r2为二氯和三氟甲基。
在某些实施方案中，r2为二氯和三氟甲氧基。
在某些实施方案中，r2为二氯和三氟乙氧基。
在某些实施方案中，r2为二溴和氟。
在某些实施方案中，r2为二溴和氯。
在某些实施方案中，r2为二溴和三氟甲基。
在某些实施方案中，r2为二溴和三氟甲氧基。
在某些实施方案中，r2为二溴和三氟乙氧基。
在某些实施方案中，r2为氯、溴和三氟甲基、
在某些实施方案中，r2为氯、溴和三氟甲氧基。
在某些实施方案中，r3为氢、甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、环丙基、异丁基或叔丁基。
在某些实施方案中，r3为氢。
在某些实施方案中，r3为甲基。
在某些实施方案中，r3为乙基。
在某些实施方案中，r3为1-丙基。
在某些实施方案中，r3为2-丙基。
在某些实施方案中，r3为环丙基。
在某些实施方案中，r3为异丁基。
在某些实施方案中，r3为叔丁基。
在某些实施方案中，r4为氢、sh、nh2或oh。
在某些实施方案中，r4为氢。
在某些实施方案中，r4为sh。
在某些实施方案中，r4为nh2。
在某些实施方案中，r4为oh。
在某些实施方案中，提供了前述化合物的对映体，使得，例如，取代基r3和r4的定义相反。
在式(i)中，“一个或多个”意指1、2、3或4个独立的取代基。如本文所述，当存在两个或更多个不是氢的r1或r2取代基时，它们可以相同或不同，或为相同的两个或更多个和不同的一个或多个的组合。
显示在某些位置没有确定的立体化学的上述式(i)。本发明包括式(i)的所有立体异构体及其药学可接受的盐。此外，还包括立体异构体的混合物以及分离的特定立体异构体。在用于制备这类化合物的合成程序的过程期间，或在使用本领域技术人员已知的外消旋化或差向异构化程序中，这些程序的产物可以为立体异构体的混合物。
此外，一些前述化合物可以包含一个或多个不对称中心，因此可以以多种同分异构形式，例如，立体异构体和/或非对映体存在。因此，本发明的化合物及其药物组合物可以呈单独的对映体、非对映体或几何异构体的形式，或可以呈立体异构体混合物的形式。在某些实施方案中，本发明的化合物为对映体纯的化合物。在某些其它实施方案中，提供了立体异构体或非对映体的混合物。
应当理解，对于上文和本文所述的每个实施方案，任何一个或多个出现的脂族和/或杂脂族可以独立地为取代的或未取代的、直链或支链的、饱和的或不饱和的；任何一个或多个出现的脂环族和/或杂脂环族可以独立地为取代的或未取代的、饱和的或不饱和的；以及任何一个或多个出现的芳基和/或杂芳基可以独立地为取代的或未取代的。
此外，如本文所述，某些化合物可以具有一个或多个双键，其可以以z或e异构体存在，除非另有说明。本发明另外涵盖作为基本上不含其它异构体的单独异构体的化合物以及可选地，作为多种异构体的混合物，例如，立体异构体的外消旋混合物。除了上述化合物本身之外，本发明还涵盖这些化合物的药学可接受的衍生物以及包含本发明的一种或多种化合物和一种或多种药学可接受的赋形剂或添加剂的组合物。
本发明的化合物可以通过在不同条件下使式(i)的化合物结晶来制备，以及可以以形成本发明的一部分的通式(i)的化合物的多晶型物之一或组合存在。例如，不同的多晶型物可以通过以下鉴定和/或制备：使用不同的溶剂，或不同溶剂的混合物用于重结晶；在不同温度下进行结晶；或在结晶期间使用范围为非常快至非常慢的冷却的不同冷却模式。也可以通过加热或熔融化合物，随后逐渐或快速冷却来获得多晶型物。可以通过固体探针nmr光谱法、ir光谱法、差示扫描量热法、粉末x-射线衍射图和/或其它技术来确定多晶型物的存在。因此，本发明涵盖本发明的化合物、其衍生物、其互变异构体和几何同分异构形式、其立体异构体、其位置异构体、其多晶型物、其药学可接受的盐、其药学可接受的溶剂合物和含有它们的药学可接受的组合物。本发明的化合物的互变异构体形式包括吡唑、吡啶酮和烯醇等，以及几何异构体包括具有双键的化合物的e/z异构体和单环或稠合环系统的顺式-反式异构体等。
式(i)的化合物的非限制性实例包括1-(7-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-乙氧基吡啶-3-基)-2-甲基丙-1-醇；1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-2,2-二甲基-1-(吡啶-3-基)丙-1-醇；(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)(环丙基)(吡啶-3-基)甲醇；1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-3-甲基-1-(吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(苯并[d]噻唑-2-基)-1-(吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(5-溴苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-1-(吡啶-3-基)丙-1-醇；1-(7-溴苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-1-(吡啶-3-基)丙-1-醇；1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-1-(吡啶-3-基)丙-1-醇；1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(吡啶-3-基)丙-1-醇；1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-1-(吡啶-3-基)丙-1-醇；1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(吡啶-3-基)乙醇；1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(5-甲氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(5-氯吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(5-溴吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(5-苯基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(5-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(5-甲氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(5-(二异丙基氨基)苯并[d]噻唑-2-基)-1-(5-甲氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(7-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(5-甲氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)-1-(5-甲氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-([3,3'-联吡啶]-5-基)-1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-醇；1-(7-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(7-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-甲氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基丙-1-醇；(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)(4-甲氧基吡啶-3-基)甲醇；(7-溴苯并[d]噻唑-2-基)(4-甲氧基吡啶-3-基)甲醇；1-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1-(6-硝基苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-醇；1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-乙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(7-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-乙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-甲氧基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇；1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-乙氧基吡啶-3-基)-2-甲基丙-1-醇；1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-异丙基吡啶-3-基)-2-甲基丙-1-醇；1-(7-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-异丙基吡啶-3-基)-2-甲基丙-1-醇；1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-异丙氧基吡啶-3-基)-2-甲基丙-1-醇；1-(7-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-异丙氧基吡啶-3-基)-2-甲基丙-1-醇；1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-异丙基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(7-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-异丙基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-乙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(4-乙氧基吡啶-3-基)-1-(6-硝基苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-醇；1-(4-乙氧基吡啶-3-基)-1-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-醇；1-(7-氯苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-乙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(4,7-二氟苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-乙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(4-乙氧基吡啶-3-基)-1-(7-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-醇；1-(4-乙氧基吡啶-3-基)-1-(6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-醇；1-(4-乙氧基吡啶-3-基)-1-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-醇；1-(4-乙氧基吡啶-3-基)-1-(7-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-醇；1-(4-乙氧基吡啶-3-基)-1-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-醇；1-(4-异丙氧基吡啶-3-基)-1-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-醇；1-(5,6-二氯苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-乙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(4-丙氧基吡啶-3-基)-1-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-醇；1-(2,2-二氟-[1,3]二氧杂环戊烯并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]噻唑-6-基)-1-(4-乙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(7-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基丙-1-醇；1-(4-乙氧基吡啶-3-基)-1-(6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-醇；1-(4-乙氧基吡啶-3-基)-1-(6-(4-氟苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-醇；1-(5-溴-6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-乙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(7-溴-6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-乙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(5-氯-6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-乙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(7-氯-6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-乙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(4-乙氧基吡啶-3-基)-1-(5-甲基-6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-醇；1-(4-乙氧基吡啶-3-基)-1-(7-甲基-6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-醇；(r)-1-(4-乙氧基吡啶-3-基)-1-(6-(三氟甲氧基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-醇；(r)-1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-丙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；(s)-1-(4-乙氧基吡啶-3-基)-1-(6-(三氟甲氧基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-醇；(s)-1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-丙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(4-乙氧基吡啶-3-基)-1-(6-(三氟甲氧基)-5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-醇；1-(4-乙氧基吡啶-3-基)-1-(7-甲氧基-6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-醇；1-(4-丙氧基吡啶-3-基)-1-(6-(三氟甲氧基)-5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-醇；1-(4-丙氧基吡啶-3-基)-1-(6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-醇；1-(5,6-双(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-乙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(5-溴-6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-丙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(6,7-双(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-乙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-乙氧基-5-甲氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(7-溴-6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-乙氧基-5-甲氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(7-溴-6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-丙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(7-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-乙氧基-5-甲氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(4-乙氧基吡啶-3-基)-1-(5-氟-6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-醇；1-(5-氯-6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-丙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(7-氯-6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-丙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(6-溴-5,7-二氯苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-丙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(4-丙氧基吡啶-3-基)-1-(5,6,7-三氯苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-醇；1-(5,7-二氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-丙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(7-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-丙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(5-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-乙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(5,7-二氟-6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-乙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(5,7-二氯-6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-乙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-甲氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(7-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基丙-1-醇；1-(6-氰基苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-乙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；2-(1-(4-乙氧基吡啶-3-基)-1-羟基丁基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺；和1-(7-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-丙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇。
2)药物组合物
如上文讨论的，本发明提供新型化合物，其具有可用于治疗许多病况或疾病中的任一种的生物学特性，在所述病况或疾病中，醛固酮水平降低剂具有治疗上有用的作用，或纤维化的减少为治疗上有益的。
因此，在本发明的另一方面，提供了药物组合物，其包含本文所述的任何一种或多种化合物(或其前药、药学可接受的盐或其它药学可接受的衍生物)，以及任选地包含药学可接受的载体。在某些实施方案中，这些组合物任选地另外包含一种或多种另外的治疗剂。可选地，可以将本发明的化合物与一种或多种其它治疗剂的施用组合施用于有需要的患者。例如，用于与本发明的化合物联合施用或与本发明的化合物一起包含在药物组合物中的另外的治疗剂可以为治疗相同或相关指征的经批准的药剂，或其可以为经历食品和药物管理局批准的最终获得批准用于治疗与纤维化相关的任何病症的许多药剂中的任何一种。还应理解，本发明的某些化合物可以以用于治疗的游离形式存在，或在适当情况下，作为其药学可接受的衍生物存在。根据本发明，药学可接受的衍生物包括但不限于本发明化合物的药学可接受的盐、酯、此类酯的盐，或前药或其它加合物或衍生物，其在施用于有需要的患者后能够直接或间接提供本文另外描述的化合物或其代谢物或残余物。
如本文所用，术语“药学可接受的盐”是指在可靠的医学判断范围内，其适合用于与人和低等动物的组织接触，无异常毒性、刺激和变态反应等，并且与合理的利益/风险比相当的那些盐。胺、羧酸和其它类型的化合物的药学可接受的盐为本领域众所周知的。例如，s.m.berge等人在j.pharmaceuticalsciences,66:1-19(1977)中详细描述了药学可接受的盐，将其通过引用并入本文。盐可以在本发明的化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过使游离碱或游离酸官能与如下文通常所述的合适的试剂反应来分开制备。例如，游离碱官能可以与合适的酸反应。此外，在本发明的化合物携带酸部分时，其合适的药学可接受的盐可以包括金属盐，如碱金属盐，例如钠盐或钾盐；和碱土金属盐，例如钙盐或镁盐。药学可接受的无毒酸加成盐的实例为与诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸的无机酸，或与诸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸的有机酸形成的或通过使用本领域所用的诸如离子交换的其它方法形成的氨基的盐。其它药学可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月硅酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。代表性碱金属或碱土金属包括钠、锂、钾、钙、镁等。其它药学可接受的盐包括适当时使用抗衡离子如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐形成的无毒的铵、季铵和胺阳离子。
此外，如本文所用，术语“药学可接受的酯”是指在体内水解并包括容易在人体中分解以离开母体化合物或其盐的那些酯。合适的酯基包括例如衍生自药学可接受的脂族羧酸，特别是链烷酸、链烯酸、环烷酸和链烷双酸的那些，其中每个烷基或烯基部分有利地具有不超过6个碳原子。特定酯的实例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
此外，如本文所用，术语“药学可接受的前药”是指在可靠的医学判断范围内，适合用于与人和低等动物的组织接触，无异常毒性、刺激、变态反应等，与合理的利益/风险比相当，并且对其预期用途有效的本发明化合物的前药，以及(如有可能)本发明化合物的两性离子形式。术语“前药”是指(例如)通过在血液中水解，或本发明化合物(其中r1为甲基)的n-脱甲基在体内迅速转化以产生上式的母体化合物的化合物。深入的讨论提供在t.higuchiandv.stella,pro-drugsasnoveldeliverysystems,vol.14ofthea.c.s.symposiumseries以及edwardb.roche,ed.,bioreversiblecarriersindrugdesign,americanpharmaceuticalassociationandpergamonpress,1987中，将两者通过引用并入本文。通过其它实例，本文呈现式(i)-(iv)的化合物的氨基甲酸酯和酰胺前药，如rautio等人,2008,naturerevdrugdiscov7:255-70；jordan等人,2003,bioorgmedchem10:2625-33和hay等人,2003,jmedchem46:5533-45等中讨论的那些。
如上文所述的，本发明的药物组合物另外包含药学可接受的载体，如本文所用，药学可接受的载体包括适合于期望的特定剂型的任何和所有溶剂、稀释剂或其它液体媒介物、分散体或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。remington’spharmaceuticalsciences,sixteenthedition,e.w.martin(mackpublishingco.,easton,pa.,1980)公开了在配制药物组合物中使用的多种载体和用于制备其的已知技术。除了任何常规的载体介质如通过产生任何不期望的生物作用或以有害的方式与药物组合物的任何其它组分在其它方面相互作用与本发明的化合物不相容之外，其用途预期在本发明范围内。可以用作药学可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；黄耆胶粉；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可油和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇和磷酸盐缓冲溶液，以及其它无毒的相容润滑剂，如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以根据制剂师的判断存在于组合物中。
用于口服施用的液体剂型包括但不限于药学可接受的乳剂、微乳液、溶液、悬液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型可以含有本领域中常用的惰性稀释剂，诸如，例如，水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯以及它们的混合物。除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包括佐剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可以根据已知技术使用合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制可注射制剂，例如，无菌可注射水性或油性悬液。无菌可注射制剂还可以是无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬液或乳状液，例如，作为在1,3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受媒介物或溶剂为水、林格氏溶液、u.s.p.和等渗氯化钠溶液。另外，通常将无菌的固定油用作溶剂或悬液介质。为了此目的，可以采用任何温和的固定油，包括合成的单甘酯或双甘酯。另外，诸如油酸的脂肪酸被用于注射剂的制备中。
可注射制剂可以通过例如通过细菌截留过滤器进行过滤，或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，所述无菌固体组合物可以在使用前溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射介质中。
为了延长药物的效果，通常期望减缓来自皮下或肌内注射的药物的吸收。这可以通过使用具有差的水溶性的液体悬液或结晶或无定形材料来实现。然后，药物的吸收速率取决于其溶出速率，其继而可取决于晶体大小和结晶形式。可选地，肠胃外施用的药物形式的延迟吸收通过将药物溶解或悬浮在油媒介物中来实现。通过在诸如聚丙交酯-聚乙交酯的可生物降解聚合物中形成药物的微胶囊化基质来制备可注射储库形式。根据药物与聚合物的比率及所采用的具体聚合物的性质，可以控制药物释放速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备储库式可注射制剂。
用于直肠或阴道施用的组合物优选为栓剂，所述栓剂可以通过将本发明的化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体诸如可可油、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，所述组合物在室温下为固体但在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔中熔化并且释放活性化合物。
用于口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的药学可接受的赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或以下物质混合：a)填充剂或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂如甘油，d)崩解剂如琼脂-琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂如石蜡，f)吸收促进剂如季铵化合物，g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸附剂如高岭土和膨润土，以及i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠以及它们的混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型也可以包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物也可以在使用诸如乳糖(lactose)或乳糖(milksugar)以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中用作填充剂。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以制备成具有包衣和壳，如肠溶衣和药物制剂领域中众所周知的其它包衣。它们可以任选地含有遮光剂且也可以为这样的组合物，即它们在肠道的某一部位，任选地以延迟的方式，仅释放活性成分或优先地释放活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。相似类型的固体组合物也可以在使用诸如乳糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中用作填充剂。
活性化合物还可以为具有如上所述的一种或多种赋形剂的微胶囊化形式。片剂、糖衣丸、胶囊、丸剂和颗粒剂的固体剂型可以制备成具有包衣和壳，如肠溶衣、控释包衣和药物制剂领域中众所周知的其它包衣。在这类固体剂型中，活性化合物可以与至少一种惰性稀释剂，如蔗糖、乳糖和淀粉混合。如在正常的实践中，这类剂型还可以包括除了惰性稀释剂之外的另外的物质，例如，制片润滑剂以及诸如硬脂酸镁和微晶纤维素的其它制片助剂。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包含缓冲剂。它们可以任选地含有遮光剂且也可以为这样的组合物，即它们在肠道的某一部位，任选地以延迟的方式，仅释放活性成分或优先地释放活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。
在其它实施方案中，提供了固体剂型。在某些实施方案中，这类固体剂型提供高于约20％的口服生物利用度。如下文实例中所示，本发明的化合物可以与一种或多种试剂共沉淀，所述试剂如甘露糖醇、甘露糖醇和乳糖酸的组合、甘露糖醇和葡糖酸的组合、甘露糖醇和甲磺酸的组合、微晶纤维素和油酸的组合或预胶化淀粉和油酸的组合。帮助制备本发明化合物的制剂的一种或多种试剂的前述实例仅仅为示例性的而非限制性的。呈这类固体剂型的本发明化合物的非限制性实例包括。
本发明涵盖本发明化合物的药学可接受的局部制剂。如本文所用，术语“药学可接受的局部制剂”意指对于通过将制剂施用于表皮的本发明化合物的皮肤内施用为药学可接受的任何制剂。在本发明的某些实施方案中，局部制剂包括载体系统。药学有效的载体包括但不限于溶剂(例如，醇、多元醇、水)、乳膏、洗剂、软膏、油、膏药、脂质体、粉末、乳剂、微乳剂和缓冲溶液(例如，低渗或缓冲盐水)或本领域已知的用于局部施用药物的任何其它载体。本领域已知载体的更完整列表由本领域标准的参考书提供，例如，remington'spharmaceuticalsciences,16thedition,1980和17thedition,1985，其均由mackpublishingcompany,easton,pa.出版，将它们的公开内容通过引用整体并入本文。在某些其它实施方案中，本发明的局部制剂可以包括赋形剂。本领域已知的任何药学可接受的赋形剂可以用于制备本发明的药学可接受的局部制剂。可以包括在本发明的局部制剂中的赋形剂的实例包括但不限于防腐剂、抗氧化剂、保湿剂、润肤剂、缓冲剂、增溶剂、其它渗透剂、护肤剂、表面活性剂和推进剂和/或与本发明化合物组合使用的另外的治疗剂。合适的防腐剂包括但不限于醇、季胺、有机酸、对羟基苯甲酸酯和酚类。合适的抗氧化剂包括但不限于抗坏血酸及其酯、亚硫酸氢钠、丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚、生育酚和螯合剂，如edta和柠檬酸。合适的保湿剂包括但不限于甘油、山梨糖醇、聚乙二醇、尿素和丙二醇。用于本发明的合适的缓冲剂包括但不限于柠檬酸缓冲液、盐酸缓冲液和乳酸缓冲液。合适的增溶剂包括但不限于季铵氯化物、环糊精、苯甲酸苄酯、卵磷脂和聚山梨醇酯。可以用于本发明的局部制剂中的合适的护肤剂包括但不限于维生素e油、尿囊素、聚二甲基硅氧烷、甘油、凡士林和氧化锌。
在某些实施方案中，本发明的药学可接受的局部制剂至少包含本发明的化合物和渗透增强剂。局部制剂的选择将取决于若干因素，包括正治疗的病况、本发明化合物和存在的其它赋形剂的物理化学特性、它们在制剂中的稳定性、可用的制造设备和成本限制。如本文所用，术语“渗透增强剂”意指能够运送药理学活性化合物通过角质层并进入表皮或真皮，优选具有很少或无全身吸收的药剂。已经评估了多种化合物在增强药物通过皮肤的渗透速率方面的有效性。参见，例如，percutaneouspenetrationenhancers,maibachh.i.andsmithh.e.(eds.),crcpress,inc.,bocaraton,fla.(1995)，其调查多种皮肤渗透增强剂的使用和测试，和buyuktimkin等人,chemicalmeansoftransdermaldrugpermeationenhancementintransdermalandtopicaldrugdeliverysystems,gosht.k.,pfisterw.r.,yums.i.(eds.),interpharmpressinc.,buffalogrove,ill.(1997)。在某些示例性实施方案中，用于本发明的渗透剂包括但不限于甘油三酯(例如，豆油)、芦荟组合物(例如，芦荟凝胶)、乙醇、异丙醇、辛基苯基聚乙二醇、油酸、聚乙二醇400、丙二醇、n-癸基甲基亚砜、脂肪酸酯(例如，肉豆蔻酸异丙酯、月桂酸甲酯、甘油单油酸酯和丙二醇单油酸酯)和n-甲基吡咯烷酮。
在某些实施方案中，组合物可以呈软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、粉末、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂的形式。在某些示例性实施方案中，根据本发明的组合物的制剂为乳膏，其可以进一步包含饱和的或不饱和的脂肪酸，如硬脂酸、棕榈酸、油酸、棕榈油酸、鲸蜡醇或油醇，硬脂酸为特别优选的。本发明的乳膏也可以含有非离子表面活性剂，例如，聚氧化-40-硬脂酸酯。在某些实施方案中，根据需要，将活性组分在无菌条件下与药学可接受的载体及任何所需防腐剂或缓冲剂混合。眼用制剂、滴耳剂和滴眼剂也被考虑在本发明的范围内。还包括用于眼内施用的制剂。此外，本发明考虑使用透皮贴剂，其具有将化合物控制递送到身体的另外的优点。通过将化合物溶解或分配在适当的介质中来制备这类剂型。如上文讨论的，渗透增强剂也可以用于增加化合物通过皮肤的流量。可以通过提供速率控制膜或通过使化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
还应理解，本发明的化合物和药物组合物可以被配制并用于联合疗法中，即化合物和药物组合物可以被配制或与一种或多种其它期望的疗法或医疗程序同时施用，在一种或多种其它期望的疗法或医疗程序之前或之后施用。在组合方案中采用的治疗(疗法或程序)的特定组合将考虑期望的疗法和/或程序的相容性以及待实现的期望治疗效果。还应理解，采用的疗法可以对相同病症实现期望效果(例如，本发明化合物可以与另一抗炎剂同时施用)，或它们可以实现不同效果(例如，控制任何不良作用)。在非限制性实例中，本发明的一种或多种化合物可以与至少一种细胞因子、生长因子或其它生物学物质，如干扰素，例如，α干扰素或与至少另一小分子化合物一起配制。可以与本发明化合物在治疗上组合的药剂的非限制性实例包括：抗病毒剂和抗纤维化剂，如干扰素α、干扰素α和利巴韦林的组合、拉米夫定、阿德福韦酯和干扰素γ；抗凝剂，如肝素和华法林；抗血小板药物，例如，阿司匹林、噻氯匹定和氯吡格雷；参与再生的其它生长因子，例如，vegf和fgf以及这些生长因子的模拟物；抗凋亡剂；以及运动和形态发生剂。
在某些实施方案中，本发明的药物组合物还包含一种或多种另外的治疗活性成分(例如，抗炎药和/或缓和剂)。为了本发明的目的，术语“缓和剂”是指集中于缓解疾病症状和/或治疗方案的副作用，但不是治愈性的治疗。例如，姑息治疗涵盖止痛药、抗恶心药物和抗呕吐药物。
3)研究用途、临床用途、制药用途和治疗方法
肾病：慢性肾功能障碍是一种进行性退行性疾病，其最终导致急性肾衰竭并需要透析作为干预措施，肾移植是唯一潜在治愈方法。肾功能障碍的最初病况包括缺血，糖尿病，潜在的心血管疾病，或与某些化疗、抗生素和放射造影剂相关的肾毒性。大多数晚期病理变化包括广泛的血纤蛋白发生、上皮萎缩和炎症细胞浸润进入肾脏。
急性肾衰竭通常是包括糖尿病或肾缺血的疾病、诸如半肾切除术的程序的并发症，或作为治疗疾病施用的疗法的副作用。广泛开处方的抗肿瘤药顺二氨二氯合铂(顺铂)，例如，具有副作用，其包括主要呈导致受损的肾小球过滤的肾小管损伤的形式的肾毒性和肾功能障碍的高发生率。庆大霉素、氨基糖苷类抗生素或环孢菌素a(一种有效的免疫抑制化合物)的施用引起类似的肾毒性。这些有效药物的严重副作用限制了其使用。在施用肾毒性药物之后保护肾功能并增强肾再生的药剂的开发对于许多患者，特别是具有恶性肿瘤的那些患者将具有大量益处，并且可以允许实现这些药物的最大治疗潜力。本发明的化合物有利于治疗上文提及的肾病。
纤维化肝病：肝纤维化为肝脏对慢性肝损伤的瘢痕形成反应；当纤维化进展为硬化时，可能会发展病态并发症。事实上，晚期肝纤维化或硬化为美国第七大死因，并且折磨着全世界数亿人；预期美国晚期肝病的死亡人数在未来10-15年将增至三倍，这主要是由于丙型肝炎流行病引起的。除了丙型肝炎病毒之外，许多其它形式的慢性肝损伤也导致晚期肝病和硬化，包括其它病毒诸如乙型肝炎病毒和丁型肝炎病毒、慢性酒精中毒、非酒精性脂肪性肝炎、肝外阻塞(胆管结石)、胆管病(原发性胆汁性肝硬化和硬化性胆管炎)、自身免疫性肝病和遗传代谢病症(威尔逊氏病、血色素沉着病和α1-抗胰蛋白酶缺乏症)。
迄今为止，肝纤维化的治疗集中在消除原发性损伤。对于肝外阻塞，胆管减压为推荐的治疗模式，然而用乙酸锌处理患有威尔逊氏病的患者。在慢性丙型肝炎感染中，干扰素已经被用作具有有限反应的抗病毒疗法：当单独使用时，为～20％的反应；或当与利巴韦林组合使用时，为～50％的反应。除了低水平的反应之外，在含有或不含利巴韦林的情况下，用干扰素的治疗与许多严重的副作用相关，所述副作用包括嗜中性白血球减少症、血小板减少症、贫血症、抑郁症、全身疲劳和流感样症状，这对于需要停止治疗是足够重要的。对其它慢性肝病，如乙型肝炎、自动免疫性肝炎和威尔逊氏病的治疗也与许多副作用相关，而除了肝移植以外，原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎和非酒精性脂肪肝病不具有有效治疗。
治疗纤维化而非仅潜在病因的优点为抗纤维化疗法应广泛适用于全部范围的慢性肝病。虽然移植目前为肝纤维化最有效的治愈方法，但越来越多的证据表明不仅纤维化，而且甚至肝硬化是可逆的。不幸的是，当许多疗法如抗病毒剂由于其副作用特征而不能再安全使用时，患者常常会出现晚期纤维化和肝硬化。这类患者将从有效的抗纤维化疗法中获益匪浅，因为使纤维化减弱或逆转可以预防许多晚期并发症，如感染、腹水和肝功能丧失，并且排除对肝移植的需要。本发明的化合物有利于治疗前述病况，并且通常为针对该器官或组织和其它器官或组织的抗纤维化剂。
肝缺血再灌注损伤：目前，移植是针对肝纤维化最有效的治疗策略。然而，尽管过去十年期间临床结果中有显著改善，但肝功能障碍或衰竭仍然是移植手术后的重大临床问题。肝缺血再灌注(ir)损伤为影响移植结果的主要同种抗原依赖性成分，引起高达10％的早期器官衰竭，并导致急性和慢性排斥的较高发生率。此外，考虑到移植的严重器官短缺，外科医生被迫考虑尸体或脂肪变性移植或其它边缘供肝，其对再灌注损伤具有较高的易感性。除了移植手术之外，肝在诸如组织切除术(入肝血流阻断(pringlemaneuver))和出血性休克的临床情况中表现ir损伤。
对缺血后肝脏的损伤代表肝细胞损伤达到顶点的连续过程。缺血激活枯否氏细胞(kupffercells)，其为最初再灌注期间血管活性氧类(ros)形成的主要来源。除了枯否氏细胞诱导的氧化应激之外，随着增加长度的缺血性发作，通过黄嘌呤氧化酶，特别是线粒体的细胞内ros的产生也可导致再灌注期间肝功能障碍和细胞损伤。内源性抗氧化化合物，如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽、α-生育酚和β-胡萝卜素均可以限制氧化剂损伤的作用，但这些系统能够很快被大量ros压倒。lemasters及其同事的工作已经表明，除了形成ros之外，细胞内钙稳态失衡是肝ir损伤的关键因素。在这一背景下肝细胞和内皮细胞的细胞死亡的特征在于细胞及其细胞器的肿胀、细胞内容物的释放、嗜酸性粒细胞增多症、核溶解和诱导炎症、肿胀坏死的特征。最近的报道表明肝细胞也死于细胞凋亡，所述细胞凋亡的形态学特征在于细胞收缩、具有完整细胞器的凋亡小体的形成和没有炎症反应。
事实上，使ir损伤的不良作用最小化可以显著增加可能成功经历肝移植的患者的数目。减少细胞死亡和/或增强器官再生的药理学干预代表改善肝移植、具有血流阻断肝手术和创伤的临床结果的治疗方法并且因此可以减少接受者/患者的发病率和死亡率。本发明的化合物有利于治疗前述病况。
脑梗塞：中风和脑血管疾病为美国发病率和死亡率的主要原因：每年至少有600,000名美国人患上中风，其中约160,000例是致命的。中风的病理生理基础的研究已经产生预防和治疗的新范例，但将这些方法转化成改善的临床结果已经证明是缓慢的。预防策略主要集中于减少或控制风险因素，如糖尿病、高血压、心血管疾病和生活方式；在患有严重狭窄的患者中，可以指示进行颈动脉内膜切除术。在研究上使用脑血管成形术，但冠状动脉血管成形术之后观察到的高再狭窄率表明该方法可能对许多患者造成不可接受的风险。治疗策略主要集中于急性治疗以减少缺血半影区(围绕梗塞的可逆受损组织的区域)的损伤。血栓溶解疗法已经显示改善缺血半影区的灌注，但其必须在梗塞发作三小时内实施。阻断特定组织对缺血的反应的若干神经保护剂是有前途的，但没有一种批准用于临床使用。虽然这些治疗方法限制缺血半影区中的损伤，但它们并没有解决因闭塞的动脉而产生的血液供应不足的潜在问题。一种替代策略为诱导缺血区中侧支血管的形成；这自然发生在慢性缺血病况中，但经由治疗性血管生成的血管化的刺激具有潜在的治疗益处。
成像中的最新进展已经证实发展中风的临床观察的病理生理基础。动脉闭塞的区域中受损的脑血流量(cbf)的分析支持以下假设：非常低的cbf的中心区(缺血核心)被不可逆地损坏，但周围或混合区(cbf降低不太严重)、缺血半影区的受损可以受限于及时再灌注。本发明的化合物有利于治疗前述病况。
缺血性心脏病是美国发病率和死亡率的主要原因，以预期超过3000亿美元/年的费用每年折磨着数百万美国人。正在开发许多药理学和介入性方法以改善缺血性心脏病的治疗(包括减少可变更风险因素、改善血管再生程序和停止发展的治疗)和/或诱导动脉粥样硬化的退化。动脉粥样硬化包括纤维化成分，以及本文所述的化合物可用于预防和治疗以及干预心力衰竭的发展。
多囊肾病：常染色体隐性多囊肾病(arpkd)为一种罕见的遗传病症，20,000名个体中有大约1人发生。对于纤维囊性病，患者呈现肾和/或肝的进行性囊性肿大，伴随有肾和肝纤维化。对于arpkd无有效的药物疗法，大约1/3的群体到10岁时呈现需要肾和/或肝移植。此处描述的化合物可用于预防或治疗多囊肾病或常染色体隐性多囊肾病。
慢性肾病：如上所述，1/10的美国成年人(相当于2000多万美国公民)患有某些程度的慢性肾病(ckd)。ckd出现在糖尿病和非糖尿病肾病中，并且特征在于蛋白尿增加、功能性肾单位质量下降和肾功能伴随降低(肾小球滤过率(grf)<60ml/min)。据估计，20-40％的糖尿病患者进展至某种形式的ckd。在2004年，在美国大约有800万人被诊断为具有<60ml/min的肾小球滤过率。ckd经常转变为晚期肾病(一种威胁生命的需要肾替代疗法的病况)。在过去的10年中，达到晚期肾病的患者的数目以每年7％的平均值增加。全世界大约110万患者进行肾替代疗法，预计该数目在10年中将超出200万，其中50万来自美国。如果不提供肾替代疗法，则许多人会因肾衰竭而死亡。对于等待肾移植的透析患者而言，年死亡率为20％。透析和肾移植的综合成本预计超过1万亿美元。目前，没有治疗可逆转ckd的进程。许多肾病患者受益于血管紧张素转化酶(ace)抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂(arb)的抗高血压治疗。这些药物通常与利尿剂一齐给予。然而，尽管ace抑制或arb治疗取得初步成功，但其长期治疗效果通常有限。仍存在对以下疗法的巨大的未满足的医疗需求，所述疗法可以通过减缓疾病进展、逆转症状和延迟或预防对肾替代疗法的需求补充当前药物医疗设备。
本发明的化合物有利于治疗慢性肾病以及其它形式的肾病。
肺(肺部)纤维化：特发性肺纤维化(ipf)涉及大多数慢性间质性肺病，以及对于100,000个病例而言，每年具有10.7个病例的估计的发病率，其中估计的死亡率为50-70％。ipf的特征在于在病因学未知的情况下胶原蛋白异常沉积于肺。虽然致病性后遗症的精确顺序是未知的，但疾病进展涉及上皮损伤和活化，形成独特的上皮下成纤维细胞/肌成纤维细胞灶和过多的细胞外基质累积。该病理学过程的发展的前面是通常以巨噬细胞和淋巴细胞为主的炎症反应，其由化学引诱物因子的局部释放和细胞表面粘附分子的上调介导。肺损伤导致血管舒张和血浆蛋白渗漏到胞间隙和肺泡腔以及凝血级联的活化和纤维蛋白的沉积。成纤维细胞迁移到该临时的纤维蛋白基质，在那，其合成细胞外基质分子。在非致病性病况中，过多的纤维蛋白通常由纤溶酶降解，所述纤溶酶为一种在基质金属蛋白酶(mmp)的活化中也具有作用的蛋白酶。激活的mmp降解细胞外基质并参与纤维蛋白去除，导致肺泡腔的清理和受损组织的最终恢复。然而，在病理学状况中，这些过程可以导致肺结构的渐进的和不可逆的变化，在相对短的时段内导致渐进性呼吸功能不全和几乎普遍的最终结果。纤维化为多种肺病的最终常见途径，在该背景下，肺纤维化的诊断意味着识别异常修复的复杂过程的发展中的晚期。虽然许多研究集中在用于启动纤维化反应的炎症机制，但细胞外基质的合成和降解代表疾病的中心事件。该过程呈现一个非常吸引人的治疗干预位点。
ipf的过程的特征在于渐进性呼吸功能不全，导致从症状发作开始3至8年内出现死亡。通常，间质性肺病，特别是特发性肺纤维化的治疗是困难的、不可预知的和不尽人意的。已经尝试使用抗炎治疗以逆转炎症；缓解、阻止疾病进展和延长存活。皮质类固醇为最频繁使用的抗炎剂，并且四十多年来，已经成为针对ipf治疗的支柱，但该方法的功效是未经证明的，以及毒性很大。没有研究比较匹配患者中皮质类固醇治疗的不同剂量或持续时间。治疗功效的阐明由若干因素掩盖，所述因素包括异质患者群体、包括具有除了通常的间质性肺炎以外的组织学实体的患者、缺乏客观、经验证的端点和不同的“反应”标准。细胞毒性药物，如硫唑嘌呤和环磷酰胺也与低剂量的口服皮质类固醇组合使用。这类治疗的结果可在无改善至显著的存活延长之间变化。总之，目前可用的肺纤维化治疗是次优的。已经从使用肺纤维化的动物模型以及炎症反应的细胞和分子生物学的最新进展中出现了潜在的新疗法。这类疗法涉及使用纤维化反应期间详述的细胞因子、氧化剂和生长因子。尽管使用较新的治疗策略，但患有间质性肺病的患者的整体预后几乎没有可量化的变化，人口存活率在过去30年保持不变。干扰素γ(ifn)可有效治疗一些患者中的ipf，但其作用是有争议的。文献表明ifn-γ可参与矽肺中的小气道疾病。其它文献显示ifn-γ介导博来霉素诱导的肺部炎症和纤维化。本发明的化合物有利于治疗前述病况以及其它纤维化疾病。
皮肤的纤维化：硬皮病，也称为系统性硬化症(ssc)，是以皮肤(皮肤纤维化)、肺和其它器官的瘢痕组织的异常增厚和形成为特征的结缔组织病症。硬皮病/ssc影响许多身体系统，但主要特征在于皮肤的增厚和紧缩。皮肤、肺和其它器官中过多的细胞外基质(ecm)蛋白(主要为胶原蛋白)沉积为系统性硬化症(ssc)的标志。许多罹患ssc的患者的肺功能丧失。在美国，硬皮病/ssc每年影响大约400,000至900,000人。ssc的死亡率和发病率非常高，并与有关器官中纤维化的程度直接相关。根据一项研究，在美国归因于硬皮病/ssc的总成本每年达到15亿美元。在这项研究中，发病率代表与总成本中的8.2亿美元(55％)相关的主要成本负担。对于硬皮病/ssc，没有已知的治愈法，尽管这被归因于具有自身免疫成分，但潜在原因仍然是未知的。
示例性分析
本发明的化合物对前述病症和疾病的功效或有益于其预防或治疗的潜能可以在多种研究中证实，研究范围从体外评价的生化作用和对培养细胞的作用至疾病的体内模型，其中可以观察和测量疾病的直接临床表现，或其中发生早期结构和/或功能事件，其被确定为参与疾病的开始或进展。本发明化合物的积极作用已经在针对许多疾病和病症的多种这样的分析和模型中被证实。本领域技术人员可以根据本文所述的指导容易地确定本发明的化合物是否具有抗纤维化活性。
针对肾功能障碍的保护。临床模型：动脉闭塞。在短暂的单侧肾动脉闭塞的小鼠模型中，将雄性icr小鼠麻醉，并用微血管夹钳使左肾动脉闭塞。在30分钟之后，移除夹钳并允许肾脏再灌注。再灌注10分钟后，切除非缺血对侧肾。每天用媒介物或本发明的化合物(1mg/kg,i.p.)处理动物直至处死当日。在缺血后第1天、第4天和第7天测量的血清肌酐、bun和尿蛋白水平用于测定本发明的化合物恢复受损肾功能的能力。为了产生更严重的肾损伤，使动物经受45分钟的缺血。
针对hgcl2-诱导的肾损伤的保护。在研究中，用高剂量的hgcl2(7mg/kg,s.c.)注射小鼠，并将其分成治疗组。第一组中的动物在毒素注射当天和此后3天每天接受媒介物或本发明的化合物(1mg/kg,i.p.)，以及在第4天使其安乐死。分析在hgcl2注射之前、在第2天和第4天收集的血液样品的血清肌酐。在第二组中，在毒素注射之后第2天(即，24h延迟治疗)和此后每天开始用媒介物或化合物的治疗，直至第6天。在第7天使小鼠安乐死。分析在hgcl2注射前、在第4天和第7天收集的血液样品的血清肌酐和bun。测量血清肌酐、bun和肾小管坏死的发展以表明阳性临床活性。
针对输尿管梗阻的保护。在短暂的单侧肾动脉闭塞的小鼠模型中检测本发明的化合物对继发于输尿管梗阻的肾损伤的影响。检测单侧输尿管梗阻2周的小鼠对象的肾脏的损伤的组织学证据和通过化合物治疗的保护。对纤连蛋白、增殖细胞核抗原和tunel进行免疫组织化学染色(用于细胞凋亡的评估)。还进行三色染色以评估胶原蛋白形成的程度作为间质性纤维化的指征。
肝病。肝星状细胞的抗纤维化活性。用本发明的化合物处理的血清饥饿(活化)lx2细胞(永生化人肝星状细胞系)显示胶原蛋白imrna表达以及与显著的抗纤维化活性相关的其它纤维化标记基因的表达降低。肝病端点。硫代乙酰胺(taa)诱导的肝纤维化的大鼠模型和纤维化的大鼠胆管结扎模型显示通过本发明的化合物在一组功能和组织学测试中的改善：总体形态学、质量、门静脉压、存在腹水、酶(ast、alt)、胶原蛋白含量、间质性纤维化和α-平滑肌肌动蛋白和mmp-2。
脑梗塞/中风。脑组织中的神经保护作用。通过大脑中动脉闭塞(mcao)24小时在大鼠中诱导脑梗塞。在-24、0和8小时以2mg/kg通过i.p.施用测试化合物或媒介物。然后，通过用四唑鎓化合物(2,3,5-三苯基-2h-氯化四唑或ttc)进行染色来检测脑切片的细胞死亡。正常大鼠大脑由于ttc还原而展现红色染色，而含有死亡细胞的区域为白色。
肺纤维化。为了评估本发明化合物对肺纤维化的影响，使用博来霉素诱导的肺损伤的确立的小鼠模型。经由气管内施用用博来霉素(0.06u/20g体重)或盐水处理雄性c57bl/6小鼠(20-30g,n＝10只/组)。将博来霉素处理的小鼠分成2组。每天施用本发明的化合物或媒介物直至在第12天或第20天进行处死。然后，收获来自小鼠的肺样品用于分析。将组织切片，用改良masson三色染色并分析间质性纤维化。ashcroft量表被用于获得数值纤维化评分，每个样本由两名组织病理学家独立评分，其单独评分的平均值被认为是纤维化评分。还测量肺重量和羟脯氨酸含量作为评估纤维化程度的手段。
硬皮病。使用在小鼠中进行博莱霉素皮下注射到皮肤中的模型。皮肤羟脯氨酸、皮肤胶原蛋白和皮肤厚度为病理学程度的量度。
制药用途和治疗方法
如上文讨论的，本文所述的某些化合物通常展现作为醛固酮降低剂的活性。更具体地，本发明的化合物显示治疗由增加的或升高的醛固酮水平引起的疾病、病况和症状的能力。因此，在某些实施方案中，本发明的化合物可用于治疗其中醛固酮合成的抑制剂具有治疗上有用的作用的许多病况或疾病(特别是肾病和高血压)中的任一种。
在某些实施方案中，方法涉及向有需要的对象(包括但不限于人或动物)施用治疗有效量的化合物或其药学可接受的衍生物。本发明化合物的益处旨在施用的对象包括除了人之外的牲畜、驯化的动物、动物园的动物和伴侣动物。
如上文讨论的，本发明提供使用具有可用于调节醛固酮合成的生物学性质的化合物的方法。在某些实施方案中，本发明的化合物可用于治疗慢性肾病和高血压。与升高的醛固酮水平或高醛甾酮症相关的其它病况包括高血压血管并发症(肥大然后内膜平滑肌硬化)、肾并发症(硬化症)和心脏并发症(肥大然后舒张)。通过本文的化合物、组合物和方法能治疗的升高的醛固酮水平的症状包括以下非限制性实例：疲劳、头痛、低钾血症、高钠血症、低镁血症、间歇性或暂时性麻痹、肌肉痉挛、肌无力、麻木、多尿症、烦渴、发麻和代谢性碱中毒。
如上文讨论的，本发明提供使用具有可用于减少纤维化的生物学性质的化合物的方法。在某些实施方案中，本发明的化合物可用于治疗纤维化肝病、肝缺血再灌注损伤、脑梗塞、缺血性心脏病、心脏纤维化、肾病或肺(肺部)纤维化。在其它实施方案中，疾病或病况为与丙型肝炎、乙型肝炎、丁型肝炎、慢性酒精中毒、非酒精性脂肪性肝炎、肝外阻塞(胆管结石)、胆管病(原发性胆汁性肝硬化和硬化性胆管炎)、自身免疫性肝病和遗传代谢病症(威尔逊氏病、血色素沉着病和α1-抗胰蛋白酶缺乏症)相关的肝纤维化；受损和/或缺血器官、移植；缺血/再灌注损伤；中风；脑血管疾病；心肌缺血；动脉粥样硬化；胰腺炎；肾衰竭；肾纤维化；慢性肾病；多囊肾病；硬皮病；系统性硬化症；皮肤纤维化和特发性肺纤维化。在进一步实施方案中，治疗是用于加速伤口愈合；减少手术后瘢痕；减少粘连形成；血管化受损和/或缺血器官、移植；改善脑、心脏、肝脏、肾脏和其它组织和器官中缺血/再灌注损伤；由于慢性心肌缺血或心肌梗塞的心肌灌注正常化；血管闭塞之后侧支血管形成或缺血组织或器官的发展或增大；纤维化疾病；肝病，包括纤维化和硬化；肺纤维化；放射造影剂肾病；继发于肾阻塞的纤维化；肾外伤和移植；继发于慢性糖尿病和/或高血压的肾衰竭；肌肉萎缩症、肌萎缩性侧索硬化症和/或糖尿病。
因此，如上文所述的，在本发明的另一方面，提供了用于治疗与高醛甾酮症或升高的醛固酮水平相关的病症的方法，其包括向有需要的对象施用治疗有效量的本文所述的式(i)化合物。在特别感兴趣的某些实施方案中，本发明的方法用于治疗慢性肾病和高血压。上文中描述了其它感兴趣的疾病。应当理解，根据本发明的方法，可以使用对于病况或疾病的治疗有效的任何量和任何施用途径来施用化合物和组合物，在所述病况或疾病中，抗纤维化具有治疗有用的作用。因此，如本文所用，表述“有效量”是指调节纤维化和展现治疗效果的药剂的足够量。需要的精确量将因对象的不同而不同，取决于对象的种类、年龄和一般状况，感染的严重性、特定的治疗剂、其施用方式和/或途径等。本发明的化合物优选配制成便于施用和剂量均匀的剂量单位形式。本文使用的表述“剂量单位形式”是指对待治疗的患者适当的治疗剂的物理离散单元。然而，应理解，将由主治医师在可靠的医学判断范围内决定本发明化合物和组合物的总的每日用法。任何特定患者或生物体的具体治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括正在治疗的病症和病症的严重性；使用的特定化合物的活性；使用的特定组合物；患者的年龄、体重、健康状况、性别和饮食；施用时间、施用途径和使用的特定化合物的排泄率；治疗的持续时间；与使用的特定化合物组合使用或偶然使用的药物；以及在医学领域众所周知的类似的因素。
此外，在与适当的药学可接受的载体配制成期望剂量之后，本发明的药物组合物可以通过口服、直肠、肠胃外、脑池内、阴道内、腹腔内、皮下、皮内、眼内、局部地(如通过粉剂、软膏或滴剂)、经颊、作为口服或鼻用喷雾等施用于人和其它动物，这取决于正治疗的疾病或病症的严重性。在某些实施方案中，可以以对于肠胃外施用而言约0.001mg/kg至约50mg/kg，优选约0.1mg/kg至约10mg/kg对象体重/天的剂量水平，或对于口服施用而言优选约1mg/kg至约50mg/kg，更优选约10mg/kg至约50mg/kg对象体重/天的剂量水平以一天一次或多次来施用本发明的化合物，以获得期望的治疗效果。还应理解可以将小于0.001mg/kg或大于50mg/kg的剂量(例如50-100mg/kg)施用于对象。在某些实施方案中，口服或肠胃外施用化合物。
本发明的化合物抑制醛固酮合酶或cyp11b2。在某些实施方案中，与cyp11b1相比，本发明的化合物选择性抑制cyp11b2。在某些实施方案中，本发明的化合物在抑制cyp11b2时比抑制cyp11b1有效至少2倍。在某些实施方案中，本发明的化合物在抑制cyp11b2时比抑制cyp11b1有效至少5倍。在某些实施方案中，本发明的化合物在抑制cyp11b2时比抑制cyp11b1有效至少10倍。在某些实施方案中，本发明的化合物在抑制cyp11b2时比抑制cyp11b1有效至少50倍。在某些实施方案中，本发明的化合物在抑制cyp11b2时比抑制cyp11b1有效至少100倍。在某些实施方案中，本发明的化合物在抑制cyp11b2时比抑制cyp11b1有效至少100多倍。
此外，包含本发明的一种或多种化合物的药物组合物还可以含有其它化合物或药剂，与本发明化合物的共施用对其为治疗上有利的。因为许多药剂用于治疗疾病和病症(本发明的化合物也有益于所述疾病和病症)，所以可以将任一种配制在一起用于施用。本文还包括协同制剂，其中本发明的至少一种化合物和至少一种其它化合物的组合比每个单独给予时更有益地起作用。可以与本发明的化合物在治疗上组合的药剂的非限制性实例包括(用这类组合治疗的疾病或病况的非限制性实例在括号中注明)：抗病毒剂和抗纤维化剂，如干扰素α(乙型肝炎和丙型肝炎)、干扰素α和利巴韦林的组合(丙型肝炎、拉米夫定(乙型肝炎)、阿德福韦酯(乙型肝炎)、干扰素γ(特发性肺纤维化、肝纤维化和其它器官中的纤维化)；抗凝剂，例如，肝素和华法林(缺血性中风)；抗血小板药物，例如，阿司匹林、噻氯匹定和氯吡格雷(缺血性中风)；参与再生的其它生长因子，例如，vegf和fgf以及这些生长因子的模拟物；抗凋亡剂；以及运动和形态发生剂。
治疗药盒
在其它实施方案中，本发明涉及方便且有效地进行根据本发明的方法的药盒。通常，药物包装或药盒包括一个或多个容器，其填充有本发明的药物组合物的一种或多种成分。此类药盒特别适合于固体口服形式，如片剂或胶囊的递送。此类药盒优选地包括许多单位剂量，并且还可以包括具有以其预期使用的顺序为导向的剂量的卡片。如果需要，可以例如以数字、字母或其它标记的形式提供记忆辅助物，或记忆辅助物可以提供有日历插页，指定可以施用剂量的治疗计划的天数。可选地，可以包括以与药物组合物的剂量类似的形式或与其不同的形式的安慰剂剂量或钙膳食补充剂以提供每天所服用剂量的药盒。与此类容器任选相关的可以为以由管理药物产品的制造、使用或销售的政府机关规定形式的公告，所述公告反映该机构批准用于人施用的制造、使用或销售。
等同形式
下面的代表性实例旨在帮助阐明本发明，而不旨在也不应被解释为限制本发明的范围。事实上，本发明及其许多其它实施方案的各种修改(除了本文示出和描述的那些之外)对于本领域技术人员而言将从本文件的全部内容(包括下面的实例和对本文引用的科学和专利文献的参考)显而易见。应进一步理解将那些引用的参考文献的内容通过引用并入本文以帮助阐明现有技术。
下述实例含有重要的附加信息、示例和指导，其可以适合于本发明以其多种实施方案及其等同形式实践。
示例
可以通过阐明制备或使用本发明化合物的一些方法的实例来进一步理解这些化合物及其制备。然而，应理解，这些实例并不限制本发明。现在已知的或进一步研发的本发明的变型被认为落在如本文所述和如下文要求保护的本发明的范围内。
1)合成方法的一般描述：
技术人员具有与本文含有的信息组合的确立的利用小分子化学的文献，用于合成策略、保护基团以及可用于本发明化合物合成的其它材料和方法的指导。
本文引用的多个参考文献提供关于制备与本文所述的本发明化合物或相关中间体类似的化合物的有用的背景信息，以及关于可能令人感兴趣的这类化合物的配制、用途和施用的信息。
此外，技术人员针对在本文件中提供的与多种示例性化合物及其中间体相关的具体指导和实例。
可以通过阐明制备或使用本发明化合物的一些方法的实例来进一步理解这些化合物及其制备。然而，应理解，这些实例并不限制本发明。现在已知的或进一步研发的本发明的变型被认为落在如本文所述和如下文要求保护的本发明的范围内。
根据本发明，可以使用任何可用的技术来获得或制备本发明的化合物或包含其的组合物。例如，可以使用多种溶液相合成方法，如下文详细讨论的那些方法。可选地或另外地，可以使用本领域已知的多种组合技术、平行合成和/或固相合成方法中的任一种来制备本发明的化合物。
应理解，如下文所述，可以根据本文所述的方法合成多种本发明的化合物。在制备这些化合物中使用的原料和试剂可从诸如aldrichchemicalcompany(milwaukee,wi)、bachem(torrance,ca)、sigma(st.louis,mo)的商业供应商获得，或通过本领域普通技术人员众所周知的方法按照诸如以下文献中所述的程序制备：fieserandfieser1991,“reagentsfororganicsynthesis”,vols1-17,johnwileyandsons,newyork,ny,1991；rodd1989“chemistryofcarboncompound”,vols.1-5andsupps,elseviersciencepublishers,1989；“organicreactions”,vols1-40,johnwileyandsons,newyork,ny,1991；march2001,“advancedorganicchemistry”,5thed.johnwileyandsons,newyork,ny；和larock1990,“comprehensiveorganictransformations:aguidetofunctionalgrouppreparations”,2nded.vchpublishers。这些方案仅仅说明可以合成本发明化合物的一些方法，可以对这些方案进行多种修改，在考虑到本公开的情况下，本领域普通技术人员将受到启示来对这些方案进行多种修改。
可以使用常规技术(包括过滤、蒸馏、结晶、色谱法等)来分离和纯化本发明的原料、中间体和化合物。可以使用常规方法(包括物理常数和光谱数据)来对其进行表征。
一般反应程序：
除非具体提及，否则使用磁力驱动的搅拌棒搅拌反应混合物。惰性气氛是指干燥氩气或干燥氮气。通过薄层色谱法、通过质子核磁共振(nmr)或通过高压液相色谱法(hplc)监测反应混合物的合适地后处理的样品的反应。
一般后处理程序：
除非具体提及，否则将反应混合物冷却至室温或以下，然后，当需要时，用水或饱和氯化铵水溶液猝灭。通过在水与合适的水不混溶的溶剂(例如乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚)之间分配来提取期望产物。用水，然后用饱和盐水溶液适当地洗涤含有提取物的期望产物。在含有提取物的产物被认为含有残留氧化剂的情况下，在前述洗涤程序之前，用10％的亚硫酸钠在饱和碳酸氢钠水溶液中的溶液洗涤该提取物。在含有提取物的产物被认为含有残留酸的情况下，在前述洗涤程序之前，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤提取物(除了期望产物自身具有酸性特性的那些情况)。在含有提取物的产物被认为含有残留碱的情况下，在前述洗涤程序之前用10％的柠檬酸水溶液洗涤该提取物(除了期望产物自身具有碱性特性的那些情况)。洗涤后，将含有提取物的期望产物经无水硫酸镁干燥，然后过滤。然后，在适当的温度下(通常低于45℃)，于减压下通过旋转蒸发去除溶剂来分离粗产物。
一般纯化程序：
除非具体提及，否则色谱纯化是指使用单溶剂或混合的溶剂作为洗脱液在二氧化硅上的快速柱色谱法。将含有洗出物的合适纯化的期望产物合并并在适当温度下(通常低于45℃)于减压下浓缩至恒定质量。
实施例1.实施例1：1-(7-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-乙氧基吡啶-3-基)-2-甲基丙-1-醇
步骤-1：在-30℃，向4-乙氧基烟碱醛(234mg,1.55mmol)在thf(10ml)中的溶液添加异丙基溴化镁(1m于thf中,1.6ml,1.6mmol)，使混合物升温至室温并搅拌1h。添加水，并在减压下蒸发混合物。向残余物中添加水并用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下蒸发。将粗产物通过硅胶色谱法(iscocombiflashcompanion)使用含0→5％甲醇的dcm作为洗脱液进行纯化以提供1-(4-乙氧基吡啶-3-基)-2-甲基丙-1-醇。1hnmr(cdcl3,300mhz):δ0.78(d,j＝6.9hz,3h),0.96(d,j＝6.9hz,3h),1.40(t,j＝7.2hz,3h),1.92-2.1(m,1h),3.41(bs,1h),4.05(dq,j＝6.9,1.8hz,2h),4.55(d,j＝6.9hz,1h),6.68(d,j＝6.0hz,1h),8.27(d,j＝6.0hz,1h),8.34(s,1h)。
步骤-2：在-78℃，向草酰氯(2m于dcm中,0.375ml,0.75mmol)在二氯甲烷(4ml)中的溶液逐滴添加二甲亚砜(0.106ml,1.5mmol)，并将混合物搅拌30min。在-78℃，向反应混合物中添加含1-(4-乙氧基吡啶-3-基)-2-甲基丙-1-醇(98mg,0.5mmol)的二氯甲烷(2ml)，并继续搅拌1h。添加三乙胺(0.313ml,2.25mmol)并使反应升温至室温。将水添加至反应混合物中，并用二氯甲烷萃取。将有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并在减压下蒸发。将粗产物通过硅胶色谱法(iscocombiflashcompanion)使用含0→25％乙酸乙酯的己烷作为洗脱液进行纯化以提供1-(4-乙氧基吡啶-3-基)-2-甲基丙-1-酮。1hnmr(cdcl3,300mhz):δ1.16(d,j＝6.9hz,6h),1.49(t,j＝7.2hz,3h),3.38-3.51(m,1h),4.18(q,j＝6.9hz,2h),6.83(d,j＝6.0hz,1h),8.51(d,j＝6.0hz,1h),8.63(s,1h)。
步骤-3：在-78℃，向7-溴苯并[d]噻唑(24.4mg,0.114mmol)在thf(3ml)中的溶液添加lda(2m于thf/己烷中,0.068ml,0.137mmol)并将混合物搅拌10min。向反应混合物添加含1-(4-乙氧基吡啶-3-基)-2-甲基丙-1-酮(22mg,0.114mmol)的thf(2ml)，并将混合物在-78℃搅拌30min。用水猝灭反应，在减压下蒸发。向残余物中添加水和dcm，并萃取。将dcm层用盐水洗涤，经无水硫酸镁干燥并在减压下浓缩。将粗产物通过硅胶色谱法(iscocombiflashcompanion)使用含0→5％甲醇的二氯甲烷作为洗脱液进行纯化以提供1-(7-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-乙氧基吡啶-3-基)-2-甲基丙-1-醇。1hnmr(cdcl3,300mhz):δ0.94(d,j＝6.9hz,3h),1.02(d,j＝6.9hz,3h),1.52(t,j＝7.2hz,3h),3.05-3.15(m,1h),4.10-4.28(m,2h),5.63(s,1h),6.78(d,j＝3.9hz,1h),7.32(t,j＝7.8hz,1h),7.48(dd,j＝7.8,0.3hz,1h),7.89(dd,j＝6.9,0.9hz,1h),8.41(d,j＝5.7,1h),8.91(s,1h)。ms(es+):m/z407.1(m+)。
使用上述程序，已经制备了下述化合物：
实施例2：1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(吡啶-3-基)丁-1-醇。ms(es+):m/z362.01(mh+)。
实施例3：1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-2,2-二甲基-1-(吡啶-3-基)丙-1-醇。ms(es-):m/z377.02(m-1)。
实施例4：(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)(环丙基)(吡啶-3-基)甲醇。ms(es-):m/z361.2(m-1)。
实施例5：1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-3-甲基-1-(吡啶-3-基)丁-1-醇。ms(es):m/z377.2(m-1)。
实施例6：1-(苯并[d]噻唑-2-基)-1-(吡啶-3-基)丁-1-醇。ms(es-):m/z385.1(m-1)。
实施例7：1-(5-溴苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-1-(吡啶-3-基)丙-1-醇。ms(es+):m/z363.27(mh+)。
实施例8：1-(7-溴苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-1-(吡啶-3-基)丙-1-醇。ms(es+):m/z363.2(mh+)。
实施例9：1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-1-(吡啶-3-基)丙-1-醇。ms(es+):m/z362.01(mh+)。
实施例10：1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(吡啶-3-基)丙-1-醇。ms(es+):m/z349.2(mh+)。
实施例11：1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-1-(吡啶-3-基)丙-1-醇。ms(es+):m/z363.2(mh+)。
实施例12：1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(吡啶-3-基)乙醇。ms(es+):m/z335.2(mh+)。
实施例13：1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(5-甲氧基吡啶-3-基)丁-1-醇。ms(es+):m/z393.2(mh+)。
实施例14：1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(5-氯吡啶-3-基)丁-1-醇。ms(es+):m/z397.2(mh+)。
实施例15：1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(5-溴吡啶-3-基)丁-1-醇。ms(es+):m/z443.2(mh+)。
实施例16：1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(5-苯基吡啶-3-基)丁-1-醇。ms(es+):m/z439.2(mh+)。
实施例17：1-(5-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(5-甲氧基吡啶-3-基)丁-1-醇。ms(es+):m/z393.2(mh+)。
实施例18：1-(5-(二异丙基氨基)苯并[d]噻唑-2-基)-1-(5-甲氧基吡啶-3-基)丁-1-醇。ms(es+):m/z414.2(mh+)。
实施例19：1-(7-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(5-甲氧基吡啶-3-基)丁-1-醇。ms(es+):m/z393.2(mh+)。
实施例20：1-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)-1-(5-甲氧基吡啶-3-基)丁-1-醇。ms(es+):m/z333.2(mh+)。
实施例21：1-([3,3'-联吡啶]-5-基)-1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-醇。ms(es+):m/z440.2(mh+)。
实施例22：1-(7-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(吡啶-3-基)丁-1-醇。ms(es+):m/z363.2(mh+)。
实施例23：1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(6-甲氧基吡啶-3-基)丁-1-醇。ms(es+):m/z393.1(mh+)。
实施例24：1-(7-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-甲氧基吡啶-3-基)丁-1-醇。ms(es+):m/z393(mh+)。
实施例25：1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基丙-1-醇。ms(es+):m/z393(mh+)。
实施例26：(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)(4-甲氧基吡啶-3-基)甲醇。ms(es+):m/z351(mh+)。
实施例27：(7-溴苯并[d]噻唑-2-基)(4-甲氧基吡啶-3-基)甲醇。ms(es+):m/z351(mh+)。
实施例28：1-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1-(6-硝基苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-醇。ms(es+):m/z360.1(mh+)。
实施例29：1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-乙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇。ms(es+):m/z407.1(mh+)。
实施例30：1-(7-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-乙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇。ms(es+):m/z407.1(mh+)。
实施例31：1-(苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-甲氧基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇。ms(es+):m/z329.1(mh+)。
实施例32：1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-乙氧基吡啶-3-基)-2-甲基丙-1-醇。ms(es+):m/z407.1(mh+)。
实施例33：1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-异丙基吡啶-3-基)-2-甲基丙-1-醇。ms(es+):m/z405.1(mh+)。
实施例34：1-(7-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-异丙基吡啶-3-基)-2-甲基丙-1-醇。ms(es+):m/z405.1(mh+)。
实施例35：1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-异丙氧基吡啶-3-基)-2-甲基丙-1-醇。ms(es+):m/z421.1(mh+)。
实施例36：1-(7-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-异丙氧基吡啶-3-基)-2-甲基丙-1-醇。ms(es+):m/z421.1(mh+)。
实施例37：1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-异丙基吡啶-3-基)丁-1-醇。ms(es+):m/z405.1(mh+)。
实施例38：1-(7-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-异丙基吡啶-3-基)丁-1-醇。ms(es+):m/z405.1(mh+)。
实施例39：1-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-乙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇。ms(es+):m/z363.1(mh+)。
实施例40：1-(4-乙氧基吡啶-3-基)-1-(6-硝基苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-醇。ms(es+):m/z374.1(mh+)。
实施例41：1-(4-乙氧基吡啶-3-基)-1-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-醇。ms(es+):m/z347.1(mh+)。
实施例42：1-(7-氯苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-乙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇。ms(es+):m/z363.1(mh+)。
实施例43：1-(4,7-二氟苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-乙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇。ms(es+):m/z365.16(mh+)。
实施例44：1-(4-乙氧基吡啶-3-基)-1-(7-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-醇。ms(es+):m/z359.2(mh+)。
实施例45：1-(4-乙氧基吡啶-3-基)-1-(6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-醇。ms(es+):m/z397.1(mh+)。
实施例46：1-(4-乙氧基吡啶-3-基)-1-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-醇。ms(es+):m/z413.1(mh+)。
实施例47：1-(4-乙氧基吡啶-3-基)-1-(7-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-醇。ms(es+):m/z397.1(mh+)。
实施例48：1-(4-乙氧基吡啶-3-基)-1-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-醇。ms(es+):m/z359.2(mh+)。
实施例49：1-(4-异丙氧基吡啶-3-基)-1-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-醇。ms(es+):m/z427.1(mh+)。
实施例50：1-(5,6-二氯苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-乙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇。ms(es+):m/z397.1。
实施例51：1-(4-丙氧基吡啶-3-基)-1-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-醇。ms(es+):m/z427.1(mh+)。
实施例52：1-(2,2-二氟-[1,3]二氧杂环戊烯并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]噻唑-6-基)-1-(4-乙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇。ms(es+):m/z409.1(mh+)。
实施例53：1-(7-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基丙-1-醇。ms(es+):m/z393.1(mh+)。
实施例54：1-(4-乙氧基吡啶-3-基)-1-(6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-醇。ms(es+):m/z505.14(mh+)。
实施例55：1-(4-乙氧基吡啶-3-基)-1-(6-(4-氟苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-醇。ms(es+):m/z439.12(mh+)。
实施例56：1-(5-溴-6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-乙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇。ms(es+):m/z493.03(mh+)。
实施例57：1-(7-溴-6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-乙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇。ms(es+):m/z491.00(m+)。
实施例58：1-(5-氯-6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-乙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇。ms(es+):m/z447.05(mh+)。
实施例59：1-(7-氯-6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-乙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇。ms(es+):m/z447.20(mh+)。
实施例60：1-(4-乙氧基吡啶-3-基)-1-(5-甲基-6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-醇。ms(es+):m/z427.10(mh+)。
实施例61：1-(4-乙氧基吡啶-3-基)-1-(7-甲基-6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-醇。ms(es+):m/z427.10(mh+)。
实施例62：1-(4-乙氧基吡啶-3-基)-1-(5-氟-6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-醇。ms(es+):m/z431.15(mh+)。
实施例63：1-(5-氯-6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-丙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇。ms(es+):m/z461.13(mh+)。
实施例64：1-(7-氯-6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-丙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇。ms(es+):m/z461.13(mh+)。
实施例65：1-(6-溴-5,7-二氯苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-丙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇。ms(es+):m/z476.94(m+)。
实施例66：1-(4-丙氧基吡啶-3-基)-1-(5,6,7-三氯苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-醇。ms(es+):m/z430.99(m+)。
实施例67：1-(5,7-二氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-丙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇。ms(es+):m/z495.04(m+)。
实施例68：1-(7-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-丙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇。ms(es+):m/z461.07(mh+)。
实施例69：1-(5-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-乙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇。ms(es+):m/z461.3(mh+)。
实施例70：1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-甲氧基吡啶-3-基)丁-1-醇。ms(es+):m/z393.2(m+)。
实施例71：1-(7-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基丙-1-醇。ms(es+):m/z393.1(m+)。
实施例72：1-(6-氰基苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-乙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇。ms(es+):m/z354.2(mh+)。
实施例73：2-(1-(4-乙氧基吡啶-3-基)-1-羟基丁基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺。ms(es+):m/z372.2(mh+)。
使用上述程序，也可以制备下述化合物：
(r)-1-(4-乙氧基吡啶-3-基)-1-(6-(三氟甲氧基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-醇；(r)-1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-丙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；(s)-1-(4-乙氧基吡啶-3-基)-1-(6-(三氟甲氧基)-7-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-醇；(s)-1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-丙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(4-乙氧基吡啶-3-基)-1-(6-(三氟甲氧基)-5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-醇；1-(4-乙氧基吡啶-3-基)-1-(7-甲氧基-6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-醇；1-(4-丙氧基吡啶-3-基)-1-(6-(三氟甲氧基)-5-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-醇；1-(4-丙氧基吡啶-3-基)-1-(6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-醇；1-(5,6-双(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-乙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(5-溴-6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-丙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(6,7-双(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-乙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-乙氧基-5-甲氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(7-溴-6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-乙氧基-5-甲氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(7-溴-6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-丙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(7-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-乙氧基-5-甲氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(5,7-二氟-6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-乙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(5,7-二氯-6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-乙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇和1-(7-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-丙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇。
实施例74.醛固酮抑制活性的评估
为了测定醛固酮抑制活性，使用用人cyp11b2或cyp11b1稳定转染的v79中国仓鼠细胞以及使用如ehmerpb,bureikm,bernhardtr,mulleru,hartmannrw.developmentofatestsystemforinhibitorsofhumanaldosteronesynthase(cyp11b2):screeninginfissionyeastandevaluationofselectivityinv79cells.j.steroidbiochem.mol.biol.2002jun；81(2):173-9中所述的分析方案进行测试。分析中底物11-去氧皮质酮的浓度为100nm。图1显示一个示例性化合物，其对基因cyp11b2的产物(醛固酮合酶)的抑制为高的，然而对相关酶cyp11b1的抑制显著小约70倍。
式(i)的下述化合物以<1μm的ic50抑制v79中国仓鼠细胞中醛固酮的产生。
1-(7-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-乙氧基吡啶-3-基)-2-甲基丙-1-醇；1-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)-1-(5-甲氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(7-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-甲氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基丙-1-醇；(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)(4-甲氧基吡啶-3-基)甲醇；(7-溴苯并[d]噻唑-2-基)(4-甲氧基吡啶-3-基)甲醇；1-(4-甲氧基吡啶-3-基)-1-(6-硝基苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-醇；1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-乙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(7-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-乙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-甲氧基吡啶-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇；1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-乙氧基吡啶-3-基)-2-甲基丙-1-醇；1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-异丙基吡啶-3-基)-2-甲基丙-1-醇；1-(7-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-异丙基吡啶-3-基)-2-甲基丙-1-醇；1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-异丙氧基吡啶-3-基)-2-甲基丙-1-醇；1-(7-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-异丙氧基吡啶-3-基)-2-甲基丙-1-醇；1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-异丙基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(7-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-异丙基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(6-氯苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-乙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(4-乙氧基吡啶-3-基)-1-(6-硝基苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-醇；1-(4-乙氧基吡啶-3-基)-1-(6-氟苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-醇；1-(7-氯苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-乙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(4,7-二氟苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-乙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(4-乙氧基吡啶-3-基)-1-(7-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-醇；1-(4-乙氧基吡啶-3-基)-1-(6-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-醇；1-(4-乙氧基吡啶-3-基)-1-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-醇；1-(4-乙氧基吡啶-3-基)-1-(7-(三氟甲基)苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-醇；1-(4-乙氧基吡啶-3-基)-1-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-醇；1-(4-异丙氧基吡啶-3-基)-1-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-醇；1-(5,6-二氯苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-乙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(4-丙氧基吡啶-3-基)-1-(6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-醇；1-(2,2-二氟-[1,3]二氧杂环戊烯并[4',5':4,5]苯并[1,2-d]噻唑-6-基)-1-(4-乙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(7-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基丙-1-醇；1-(4-乙氧基吡啶-3-基)-1-(6-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-醇；1-(4-乙氧基吡啶-3-基)-1-(6-(4-氟苯氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-醇；1-(5-溴-6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-乙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(7-溴-6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-乙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(5-氯-6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-乙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(7-氯-6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-乙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(4-乙氧基吡啶-3-基)-1-(5-甲基-6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-醇；1-(4-乙氧基吡啶-3-基)-1-(7-甲基-6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-醇；1-(4-乙氧基吡啶-3-基)-1-(5-氟-6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-醇；1-(5-氯-6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-丙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(7-氯-6-(三氟甲氧基)苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-丙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(6-溴-5,7-二氯苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-丙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(4-丙氧基吡啶-3-基)-1-(5,6,7-三氯苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-醇；1-(5,7-二氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-丙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(7-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-丙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(5-氯-6-(2,2,2-三氟乙氧基)苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-乙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-甲氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(7-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基丙-1-醇；1-(6-氰基苯并[d]噻唑-2-基)-1-(4-乙氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；2-(1-(4-乙氧基吡啶-3-基)-1-羟基丁基)苯并[d]噻唑-6-甲酰胺。
实施例75.醛固酮合酶抑制活性的评估
为在基于细胞的分析中测试化合物的活性，使用在文献中描述的确立的分析[muller-vieirau,angottim,hartmannrw.theadrenocorticaltumorcelllinenci-h295rasaninvitroscreeningsystemfortheevaluationofcyp11b2(aldosteronesynthase)andcyp11b1(steroid-11beta-hydroxylase)inhibitors.jsteroidbiochemmolbiol2005august；96(3-4):259-70；ullerase,ohlssona,oskarssona.secretionofcortisolandaldosteroneasavulnerabletargetforadrenalendocrinedisruption-screeningof30selectedchemicalsinthehumanh295rcellmodel.jappltoxicol2008november；28(8):1045-53；jagerlp,degraafgj,widjaja-greefkeshc.screeningfordrug-inducedalterationsintheproductionandreleaseofsteroidhormonesbyporcineadrenocorticalcellsinvitro.toxicolinvitro1996october；10(5):595-608.]。简言之，将人肾上腺皮质癌细胞(h295r；atcccrl-2128)铺板在96孔板中，并且使用elisa试剂盒(genway40-521-475012)在上清液中测定化合物对血管紧张素-iiang-ii)刺激的醛固酮产生的影响。阳性对照化合物，如依托咪酯和混杂的p450抑制剂酮康唑在本分析中显著抑制基础的和ang-ii刺激的醛固酮产生。在醛固酮产生分析中测试不同浓度的化合物，以及由剂量-反应抑制曲线计算具体浓度的％抑制和ic50。
式(i)的下述化合物以1μm-10μm的ic50抑制nci-h295r细胞中醛固酮的产生。
1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-2,2-二甲基-1-(吡啶-3-基)丙-1-醇；(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)(环丙基)(吡啶-3-基)甲醇；1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-3-甲基-1-(吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(苯并[d]噻唑-2-基)-1-(吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(5-溴苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-1-(吡啶-3-基)丙-1-醇；1-(7-溴苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-1-(吡啶-3-基)丙-1-醇；1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-2-甲基-1-(吡啶-3-基)丙-1-醇；1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(吡啶-3-基)丙-1-醇；1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(吡啶-3-基)乙醇；1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(5-甲氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(5-氯吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(5-溴吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(5-苯基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-(7-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(5-甲氧基吡啶-3-基)丁-1-醇；1-([3,3'-联吡啶]-5-基)-1-(6-溴苯并[d]噻唑-2-基)丁-1-醇；和1-(7-溴苯并[d]噻唑-2-基)-1-(吡啶-3-基)丁-1-醇。
实施例76.测试化合物改善小鼠uuo模型中的肾纤维化。
在小鼠单侧尿道梗阻(uuo)模型中测试示例性化合物。经由左肾动脉的结扎使成年雄性小鼠经受uuo，同时保持对侧右肾完整。在本模型中，早在uuo之后4天观察到显著的纤维化诱导，这是在uuo之后10天处死的动物中观察到的进展。
从uuo当天开始，用25mg/kg化合物以每天两次口服治疗动物，持续10天。测试化合物减少在媒介物治疗组中观察到的肾脏重量(图2a)和肾脏胶原蛋白沉积(分别为羟脯氨酸和天狼星红染色，图2b和2c)的增加。测试化合物还影响α平滑肌肌动蛋白染色(图2d)，其为纤维化发展的另一早期生物标志物。总之，这些观察结果表明醛固酮合酶抑制在小鼠uuo模型中具有抗纤维化活性。由于uuo不导致增加的血压，测试化合物的抗纤维化活性不太可能是由于降血压活性。
实施例77.测试化合物改善ckd的大鼠残肾模型中的肾功能。
也在大鼠残肾模型中对测试化合物的作用进行测试。使动物经受5/6肾切除术并将其置于代谢笼中以收集尿样品用于蛋白尿的测定。发现尿白蛋白水平显著增加，以及升高的血清bun和肌酸酐浓度。然后，将具有明显肾功能障碍的大鼠随机化成媒介物和测试化合物(25mg/kg,po,一天两次)治疗组。在一个月的化合物或媒介物治疗之后，以及在处死之前，收集尿用于尿分析，以及测量血压以确定测试化合物对血压的影响。虽然5/6肾切除术-如所预期的-显著升高血压，但通过测试化合物治疗该升高的bp被降至正常(图3)。测试化合物显著降低血清bun和肌酸酐水平(图4a；左边的柱状图，bun，右边的柱状图，肌酸酐)、肾胶原蛋白含量(如通过羟脯氨酸分析所确定的；图4b)并在自近曲小管和远曲小管起的肾小球的结构完整性中改善肾组织学(图5)，。重要的是，肾功能显示显著的改善，如通过尿白蛋白与肌酸酐的比率(图4c)和通过尿中中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白(ngal；肾小管间质损伤的灵敏的尿标志物)的浓度(图4d)所确定的。总之，该研究表明，与接受媒介物治疗的动物相比，通过化合物治疗显著改善肾功能。
实施例78.测试化合物改善大鼠多囊肾病模型中的肾功能。
在pck大鼠(常染色体隐性多囊肾病(arpkd)的模型)中测试本发明的化合物。pck大鼠(charlesriver)携带常染色体隐性pkhd1基因突变，其导致肾脏和肝脏中的遗传上确定的囊肿生成和纤维化。在6周龄时，由于囊肿的形成，pck大鼠已经具有显著增大的肾脏和肝脏。从6周龄至10周龄，在25mg/kg下，以一天两次向pck动物或斯泼累格·多雷(spraguedawley)对照动物给药测试化合物。从第6周至第10周，肾脏大小和％囊肿区有显著增加，如通过h&e载玻片的定量组织化学所确定的。测试化合物降低第6周至第10周肾脏重量和％囊性区的增加(图6a)，并表示为治疗前肾脏重量的百分比(图6b)。虽然从第6周至第10周，pck大鼠中肾脏重量和％囊性区在媒介物治疗的动物中分别增加大约20％和60％，但肾脏重量和肾脏囊性区在用测试化合物治疗的动物中未显著增加(图7a；表示为治疗前囊性区的百分数，图7b)。这表明疾病进展已经显著减缓，这是对于多囊肾病的前瞻性治疗的关键目标。肾脏胶原蛋白沉积(天狼星红染色；图8)和蛋白尿(在处死动物用于组织收获之间的尿中测定的；图9)也得到改善，表明通过化合物施用也停止纤维化状态的进展和肾功能的恶化。另外，测试化合物显著改善与肾功能障碍相关的肝脏病理学，如例如在肝脏胶原蛋白沉积(羟脯氨酸)和天狼星红染色(图10)的增加中观察到的。总之，这些观察结果表明醛固酮合酶抑制在本pkd模型中对疾病进展的肾脏和肝脏的临床表现具有有益作用。
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