本发明涉及药物制备领域，特别是涉及一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法。
背景技术：
阿巴卡韦(abacavir，简称abc)是一种抗艾滋病新药，为新的碳环2’-脱氧鸟苷核苷类药物，其口服生物利用度高，易渗入中枢神经系统。与其他核苷类逆转录酶抑制剂一样，abc是一个无活性的前药，在体内经4个步骤代谢成具活性的三磷酸酯，临床证实对人类免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus,简称hiv)的复制具有很强的抑制作用。自1998年美国食品和药物管理局(foodanddrugadministration，简称fda)批准abc上市以来，该药物的市场表现日益走强。2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶(简称fadcp)是制备abc的一个重要中间体，因而研究、丰富fadcp的合成路线有着重要的研究意义和实用价值。
目前关于fadcp的制备方法主要有以下三种：
(1)以2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶为原料，先进行氯化反应，再将两个氨基转化为二甲氨亚甲氨基，最后分步水解得到目标产物；
(2)以丙二酸酯和胍盐为原料，先环合得到2-氨基-4,6-二羟基嘧啶，再于5位亚硝化、还原得到2,5-二氨基-4,6-二羟基嘧啶，后续步骤类似方法(1)中的反应步骤；
(3)以丙二酸酯为原料，先经由亚硝化、还原、甲酰化等反应制得2-甲酰胺基丙二酸酯，再与胍盐环合，最后氯化得到目标产物。
fadcp的制备方法(1)的操作较为复杂，尤其是分步水解步骤的工艺不易掌控，易生成副产物，且成本偏高；fadcp的制备方法(2)为fadcp的制备方法(1)的拓展，所用原料较为基础，但工艺步骤较长，且并未克服fadcp的制备方法(1)的固有弊端；fadcp的制备方法(3)可视为fadcp的制备方法(2)的改良，路线总收率较高(74％)，是目前的新兴工艺，但其中涉及大量锌粉的使用，废渣量较大，且所用催化剂价格较高，无法回收利用，需要进一步优化。
技术实现要素：
鉴于上述问题，提出了本发明以便提供一种克服上述问题或者至少部分地解决上述问题的一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法。
本发明提供的制备方法是以2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶(简称admp)为基本原料，经过亚硝化、氢化还原、甲酰化、碱解、氯化等反应合成fadcp，包括如下步骤：
步骤s1：使用有机溶剂的情况下，admp与亚硝酸钠发生亚硝化反应，得到2-氨基-4,6-二甲氧基-5-异亚硝基嘧啶；
步骤s2：使用甲醇和钯炭催化剂的情况下，向步骤s1中得到的2-氨基-4,6-二甲氧基-5-异亚硝基嘧啶中通入氢气发生氢化还原反应，过滤除去钯炭催化剂，向滤液中加入浓盐酸，得到2,5-二氨基-4,6-二甲氧基嘧啶盐酸盐；
步骤s3：使用催化剂cat-1的情况下，将步骤s2中得到的2,5-二氨基-4,6-二甲氧基嘧啶盐酸盐与甲酰化试剂进行甲酰化反应，得到2-氨基-4,6-二甲氧基-5-甲酰胺基嘧啶的浓缩液；
步骤s4：向步骤s3中得到的2-氨基-4,6-二甲氧基-5-甲酰胺基嘧啶的浓缩液中加入碱溶液进行碱解反应，得到2-氨基-4,6-二羟基-5-甲酰胺基嘧啶；
步骤s5，使用催化剂cat-2的情况下，将步骤s4中得到的2-氨基-4,6-二羟基-5-甲酰胺基嘧啶与氯化试剂发生氯化反应，得到2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶。
可选地，步骤s1中的有机溶剂选自：甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环中的至少一种；或者甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环中的至少两种混合所形成的混合溶剂。
可选地，步骤s1中的亚硝化反应在40～80℃的温度范围内进行，反应时间1～3小时，体系ph区间在2.5～3.0。
可选地，步骤s2中的氢化还原反应在30～35℃温度范围内进行，体系ph区间在1.0～4.5。
可选地，步骤s3中的甲酰化试剂选自原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、甲酸、n,n-二甲基甲酰胺中的至少之一；步骤s3中的催化剂cat-1选自氯化锌、三氯化铝、三氯化铁、四氯化锡中的至少之一。
可选地，步骤s3中的甲酰化反应在60～100℃的温度范围内进行，反应时间2～5小时。
可选地，步骤s4中的碱溶液选自氢氧化钠溶液、氨水、碳酸钠溶液、硫化钠溶液、磷酸钠溶液中的至少之一，碱溶液的浓度在20～50wt％范围内。
可选地，步骤s4中的碱解反应在40～70℃的温度范围内进行，反应时间1～3小时，体系ph区间在1.0～3.5。
可选地，步骤s5中的氯化试剂选自氯化亚砜、三氯氧磷、三氯化磷中的至少之一，步骤s5中的催化剂cat-2选自n,n-二甲基苯胺、三乙胺、四丁基溴化铵、n,n-二甲基甲酰胺中的至少之一，催化剂cat-2与2-氨基-4,6-二羟基-5-甲酰胺基嘧啶的质量比为(0.05～0.4)：1。
可选地，步骤s5中的氯化反应在80～130℃的温度范围内进行，反应时间3～7小时。
本发明提供的2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法，建立了一种以2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶为基本原料出发制备2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的工艺新路线，具有创新意义以及实用价值，随着基本原料2-氨基4,6-二甲氧基嘧啶的市场价格逐步走低，该创新工艺的竞争力日益增强。本发明提供的制备方法中步骤s3和步骤s4可采用“一锅法”进行，中间产物无需分离，简化了操作流程，另外，本发明的制备方法具有工艺流畅，反应条件温和，生产循环快，耗时较短，三废易于处理，减少三废污染等特点，并且产品纯度大于98％，总收率达到79％以上，适合应用于工业化生产。
上述说明仅是本发明技术方案的概述，为了能够更清楚了解本发明的技术手段，而可依照说明书的内容予以实施，并且为了让本发明的上述和其它目的、特征和优点能够更明显易懂，以下特举本发明的具体实施方式。
具体实施方式
为解决上述技术问题，本发明实施例提供了一种2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法，包括如下步骤：
步骤s1：使用有机溶剂的情况下，admp与亚硝酸钠发生亚硝化反应，得到2-氨基-4,6-二甲氧基-5-异亚硝基嘧啶：
步骤s2：使用甲醇和钯炭催化剂的情况下，向步骤s1中得到的2-氨基-4,6-二甲氧基-5-异亚硝基嘧啶中通入氢气发生氢化还原反应，过滤除去钯炭催化剂，向滤液中加入浓盐酸，得到2,5-二氨基-4,6-二甲氧基嘧啶盐酸盐：
步骤s3：使用催化剂cat-1的情况下，将步骤s2中得到的2,5-二氨基-4,6-二甲氧基嘧啶盐酸盐与甲酰化试剂进行甲酰化反应，得到2-氨基-4,6-二甲氧基-5-甲酰胺基嘧啶的浓缩液：
步骤s4：向步骤s3中得到的2-氨基-4,6-二甲氧基-5-甲酰胺基嘧啶的浓缩液中加入碱溶液进行碱解反应，得到2-氨基-4,6-二羟基-5-甲酰胺基嘧啶：
步骤s5，使用催化剂cat-2的情况下，将步骤s4中得到的2-氨基-4,6-二羟基-5-甲酰胺基嘧啶与氯化试剂发生氯化反应，得到2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶：
本发明提供的2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备方法，建立了一种以2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶为基本原料出发制备fadcp的工艺新路线，具有创新意义以及实用价值，随着基本原料2-氨基4,6-二甲氧基嘧啶的市场价格逐步走低，该创新工艺的竞争力日益增强。本发明提供的制备方法中步骤s3和步骤s4可采用“一锅法”进行，中间产物无需分离，简化了操作流程，另外，本发明的制备方法具有工艺流畅，反应条件温和，生产循环快，耗时较短，三废易于处理，减少三废污染等特点，并且产品纯度大于98％，总收率达到79％以上，适合应用于工业化生产。
在本发明的一个优选实施例中，步骤s1包括：在温度为40～80℃的条件下，将admp、有机溶剂和40％的亚硝酸钠水溶液，搅拌混匀，缓慢滴加浓盐酸至体系ph＝2.5～3.0，继续保温1～3小时，采用高效液相色谱法(highperformanceliquidchromatography，简称hplc)跟踪直至反应结束，降至室温抽滤得到滤饼，滤饼用水洗涤，得2-氨基-4,6-二甲氧基-5-异亚硝基嘧啶的湿品，于50℃烘干，用于进行步骤s2中的反应。其中，步骤s1中的有机溶剂包括：甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环中的至少一种；或者甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环中的至少两种混合所形成的混合溶剂。在本发明实施例中，优选甲醇作为步骤s1中的有机溶剂，步骤s1中的亚硝化反应优选在70～75℃的温度范围内进行。
获得步骤s1中的反应产物2-氨基-4,6-二甲氧基-5-异亚硝基嘧啶后，在本发明的一个优选实施例中，在温度为30～35℃的条件下，将2-氨基-4,6-二甲氧基-5-异亚硝基嘧啶、甲醇和5％的钯炭催化剂于高压釜内搅拌混匀，通入氢气，维持体系压力在0.85mpa，1小时后停止通氢气，出料，过滤除去钯炭催化剂，向滤液中滴加浓盐酸至ph＝1.0～4.5，抽滤得到滤饼，滤饼用水和甲醇依次洗涤，于50℃烘干，得2,5-二氨基-4,6-二甲氧基嘧啶盐酸盐的粗品，用于进行步骤s3中的反应。其中，本发明实施例中，反应体系的ph值优选控制在2.5～3.0。
在本发明的一个优选实施例中，步骤s3包括：将步骤s2中得到的2,5-二氨基-4,6-二甲氧基嘧啶盐酸盐、甲酰化试剂和催化剂cat-1搅拌混匀，升温至60～100℃，保温2～5小时，hplc跟踪直至反应结束，降至室温，减压回收多余的甲酰化试剂，得到2-氨基-4,6-二甲氧基-5-甲酰胺基嘧啶的浓缩液，所得浓缩液直接用于进行步骤s4中的反应，无需进行中间产物的分离，简化了操作流程。其中，步骤s3中的甲酰化反应优选在75～80℃的温度范围内进行。
本发明实施例中，步骤s3中的甲酰化试剂包括原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、甲酸、n,n-二甲基甲酰胺中的至少之一，优选甲酸三甲酯作为甲酰化试剂。步骤s3中的催化剂cat-1包括氯化锌、三氯化铝、三氯化铁、四氯化锡中的至少之一，优选三氯化铝作为催化剂cat-1。本发明创新性地选用原甲酸三酯作为甲酰化试剂，并引入特定的金属盐作为催化试剂，使得步骤s3的目标反应5-甲酰化有了明显的选择性，使得反应转化率由30～40％升至80～90％，大幅提高了原料的有效转化率。
步骤s3反应结束后，可直接向步骤s3得到的2-氨基-4,6-二甲氧基-5-甲酰胺基嘧啶的浓缩液中加入碱的水溶液，搅拌混匀，加热至40～70℃，保温反应1～3小时，hplc跟踪直至反应结束，降至室温，向反应液中滴加浓盐酸至ph＝1.0～3.5，抽滤得到滤饼，滤饼用水洗涤，得2-氨基-4,6-二羟基-5-甲酰胺基嘧啶的湿品，于50℃烘干，用于步骤s5中的反应。其中，步骤s4中的碱溶液包括氢氧化钠溶液、氨水、碳酸钠溶液、硫化钠溶液、磷酸钠溶液中的至少之一，碱溶液的浓度在20～50wt％范围内，优选浓度为30wt％的碱溶液。步骤s4中的碱解反应优选在60～65℃的温度范围内进行，反应体系的ph值优选控制在1.0～1.5范围内。
在本发明的一个优选实施例中，步骤s5包括：将步骤s4中得到的2-氨基-4,6-二羟基-5-甲酰胺基嘧啶、氯化试剂和催化剂cat-2搅拌混匀，加热至80～130℃，保温反应3～7小时，hplc跟踪直至反应结束，蒸除多余的氯化试剂，降至室温，将残留物倒入冰水中，用氨水调节体系ph至中性，析出固体，抽滤得到浅粉色的产品2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶。
步骤s5中的氯化试剂包括氯化亚砜、三氯氧磷、三氯化磷中的至少之一，优选三氯氧磷作为氯化试剂，步骤s5中的催化剂cat-2包括n,n-二甲基苯胺、三乙胺、四丁基溴化铵、n,n-二甲基甲酰胺中的至少之一，优选n,n-二甲基苯胺作为催化剂cat-2，催化剂cat-2与2-氨基-4,6-二羟基-5-甲酰胺基嘧啶的质量比为(0.05～0.4)：1，优选比例为0.3：1。另外，步骤s5中的氯化反应优选在105～110℃的温度范围内进行。
实施例一：
1、2-氨基-4,6-二甲氧基-5-异亚硝基嘧啶的制备
于500ml三口瓶中依次加入2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶(31.0g，0.2mol)、甲醇(200ml)和40％的亚硝酸钠水溶液(38.0g，0.22mol)，搅拌混匀，加热至70～75℃，缓慢滴加浓盐酸至体系ph＝2.5～3.0，共消耗浓盐酸(51.0g，0.51mol)，继续保温1小时，取样监测至原料含量＜1％(hplc-area％)，降至室温抽滤得到滤饼，滤饼用50ml水洗涤两次，50℃烘干后得2-氨基-4,6-二甲氧基-5-异亚硝基嘧啶的粗品37.4g，含量94.5％，收率96.1％，产品经过核磁共振氢谱(简称1hnmr)及质谱法(简称ms)确认：1hnmr(400hz，dmso-d6)3.88(s，6h),7.85(s，2h)；ms(hplc，esi)185(m+h)。
2、2,5-二氨基-4,6-二甲氧基嘧啶盐酸盐的制备
于高压釜内依次加入2-氨基-4,6-二甲氧基-5-异亚硝基嘧啶的粗品(37.4g，0.19mol)、5wt％的钯炭催化剂(2.0g)和甲醇(800ml)，搅拌混匀并控温在30～35℃，通入氢气，保持压力在0.85mpa，1小时后停止通氢气，出料，过滤除去钯炭，向滤液中滴加浓盐酸至ph＝2.5～3.0，抽滤得到滤饼，滤饼用水和甲醇各50ml依次洗涤，50℃烘干后得2,5-二氨基-4,6-二甲氧基嘧啶盐酸盐39.0g，含量99.2％，收率98.6％，产品经过1hnmr及ms确认：1hnmr(400hz，dmso-d6)3.92(s，6h),7.35(s，2h)，6.63(s，2h)；ms(hplc，esi)171(m+h)。
3、2-氨基-4,6-二甲氧基-5-甲酰胺基嘧啶的制备
于500ml三口瓶中依次加入2,5-二氨基-4,6-二甲氧基嘧啶盐酸盐(39.0g，0.19mol)、原甲酸三甲酯(220g)和三氯化铝(3.0g)，搅拌混匀，加热至75～80℃，保温2小时,取样监测至原料含量＜0.5％(hplc-area％)，降至室温，减压蒸出约120g剩余的甲酰化试剂和甲醇，所得浓缩液直接进行下一步反应。
4、2-氨基-4,6-二羟基-5-甲酰胺基嘧啶的制备
室温条件下，向步骤3所得的浓缩液中加入30wt％的氢氧化钠水溶液(120g，0.9mol)，搅拌混匀，加热至60～65℃，保温1小时，取样监测至原料含量＜1％(hplc-area％)，降至室温，向反应液中滴加浓盐酸至ph＝1.0～1.5，抽滤得到滤饼，滤饼用50ml水洗涤两次，50℃烘干后得2-氨基-4,6-二羟基-5-甲酰胺基嘧啶28.6g，含量98.8％。
步骤3和4两步的收率为87.5％，
5、2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备
于250ml三口瓶中依次加入2-氨基-4,6-二羟基-5-甲酰胺基嘧啶(28.6g，0.17mol)、三氯氧磷(70g)和n,n-二甲基苯胺(10.0g)，搅拌混匀，加热至105～110℃，保温3小时,取样监测至原料含量＜0.5％(hplc-area％)，蒸除多余的三氯氧磷，降至室温，将残留物缓慢倒入500ml的冰水中，倾倒过程中控制温度不超过30℃，用氨水调物料的ph＝4.0～4.5，升温至50～55℃，搅拌1小时，再降至室温，继续用氨水调ph＝7.0～7.5，抽滤，50℃烘干后得2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶33.4g，含量98.1％，收率93.1％。
经计算反应总收率为79.1％。
实施例二：
1、2-氨基-4,6-二甲氧基-5-异亚硝基嘧啶的制备
于500ml三口瓶中依次加入2-氨基-4,6-二甲氧基嘧啶(31.0g,0.2mol)、四氢呋喃(200ml)和40％的亚硝酸钠水溶液(38.0g,0.22mol)，搅拌混匀，加热至60～65℃，缓慢滴加浓盐酸至体系ph＝2.5～3.0，共消耗浓盐酸(51.0g,0.51mol)，继续保温3小时，取样监测至原料含量＜1％(hplc-area％)，降至室温抽滤得到滤饼，滤饼用50ml水洗涤两次，50℃烘干后得2-氨基-4,6-二甲氧基-5-异亚硝基嘧啶的粗品35.6g，含量97.0％，收率93.8％，产品经过1hnmr及ms确认：1hnmr(400hz,dmso-d6)3.88(s,6h)，7.85(s,2h)；ms(hplc,esi)185(m+h)。
2、2,5-二氨基-4,6-二甲氧基嘧啶盐酸盐的制备
于高压釜内依次加入2-氨基-4,6-二甲氧基-5-异亚硝基嘧啶的粗品(35.6g,0.19mol)、5wt％的钯炭催化剂(2.0g)和甲醇(800ml)，搅拌混匀并控温在30～35℃，通入氢气，保持压力在0.85mpa，1小时后停止通氢气，出料，过滤除去钯炭，向滤液中滴加浓盐酸至ph＝2.5～3.0，抽滤得到滤饼，滤饼用水和甲醇各50ml依次洗涤，50℃烘干后得2,5-二氨基-4,6-二甲氧基嘧啶盐酸盐38.8g，含量99.3％，收率98.2％，产品经过1hnmr及ms确认：1hnmr(400hz,dmso-d6)3.92(s,6h)，7.35(s,2h)，6.63(s,2h)；ms(hplc,esi)171(m+h)。
3、2-氨基-4,6-二甲氧基-5-甲酰胺基嘧啶的制备
于500ml三口瓶中依次加入2,5-二氨基-4,6-二甲氧基嘧啶盐酸盐(38.8g，0.19mol)、原甲酸三乙酯(220g)和四氯化锡(3.0g)，搅拌混匀，加热至80～85℃，保温4小时,取样监测至原料含量＜1％(hplc-area％)，降至室温，减压蒸出约120g剩余的甲酰化试剂和乙醇，所得浓缩液直接进行下一步反应。
4、2-氨基-4,6-二羟基-5-甲酰胺基嘧啶的制备
室温条件下，向步骤3所得的浓缩液中加入40wt％的氢氧化钠水溶液(90g，0.9mol)，搅拌混匀，加热至60～65℃，保温1小时，取样监测至原料含量＜1％(hplc-area％)，降至室温，向反应液中滴加浓盐酸至ph＝1.5～2.0，抽滤得到滤饼，滤饼用50ml水洗涤两次，50℃烘干后得2-氨基-4,6-二羟基-5-甲酰胺基嘧啶26.5g，含量98.5％。
步骤3和4两步收率为80.8％，
5、2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶的制备
于250ml三口瓶中依次加入2-氨基-4,6-二羟基-5-甲酰胺基嘧啶(26.5g，0.15mol)、三氯氧磷(70g)和三乙胺(10.0g)，搅拌混匀，加热至90～95℃，保温6小时,取样监测至原料含量＜0.5％(hplc-area％)，蒸除多余的三氯氧磷，降至室温，将残留物缓慢倒入500ml的冰水中，倾倒过程中控制温度不超过30℃，用氨水调物料的ph＝4.0～4.5，升温至50～55℃，搅拌1小时，再降至室温，继续用氨水调ph＝7.0～7.5，抽滤，50℃烘干后得2-氨基-4,6-二氯-5-甲酰胺基嘧啶28.9g，含量97.4％，收率90.6％。
经计算反应总收率70.0％。
在此处所提供的说明书中，说明了大量具体细节。然而，能够理解，本发明的实施例可以在没有这些具体细节的情况下实践。在一些实例中，并未详细示出公知的方法、结构和技术，以便不模糊对本说明书的理解。
至此，本领域技术人员应认识到，虽然本文已详尽示出和描述了本发明的多个示例性实施例，但是，在不脱离本发明精神和范围的情况下，仍可根据本发明公开的内容直接确定或推导出符合本发明原理的许多其他变型或修改。因此，本发明的范围应被理解和认定为覆盖了所有这些其他变型或修改。