技术领域本发明涉及一种医药中间体的制备方法，属于有机合成领域，尤其涉及一种醋丁洛尔药物中间体2-氨基-4-硝基苯酚的合成方法。
背景技术：
醋丁洛尔药物适用于各型高血压，其降压效果与阿替洛尔或美托洛尔相似，心率无进行性减慢，而且不受年龄、种族或肾功能不全的影响。用于治疗心绞痛，在减少心绞痛发作次数、降低硝酸甘油用量、提高运动耐量和改善心肌缺血的程度上，与硝苯地平一样有效。也适用于室性心律失常的治疗，本品约使40％患者室性早搏减少75％，且较奎尼丁易耐受。本品口服后吸收良好，口服吸收率为70％，口服后达峰时间为2～4h，生物利用度为60％，血浆蛋白结合率仅为15％，但与红细胞结合较强。表观分布容积为1.0～3.0L/kg，血浆消除半减期为3～4h，有效血药浓度为0.2～2.0μg/ml。本品乙酰化的代谢产物要比原形药物更具有药理活性，其消除半减期>12h，适用于窦性心动过速，房性或室性早搏，心房颤动，心房扑动等.也用于心绞痛，高血压。醋丁洛尔有肾上腺素β受体部位竞争性地抑制儿茶酚胺的作用。药理作用似普萘洛尔，但较弱.作用持久，T1/2为3～8小时.通过减弱或防止β受体兴奋而使心脏的收缩力与收缩速度下降，通过传导系统的传导速度减慢，使心脏对运动或应激的反应减弱。因此，用于心绞痛的治疗，减低心肌氧耗，增加运动耐量。由于阻滞心脏起搏点电位的肾上腺素能兴奋故用于治疗心律失常。可能本品通过中枢、肾上腺素能神经元阻滞、抗肾素活性以及心排血量减低等降低血压，适用于治疗高血压。由于本品能拮抗儿茶酚胺效应，也用于治疗嗜铬细胞瘤及甲状腺机能亢进，使β1和β2受体的活动均处于抑制状态。2-氨基-4-硝基苯酚作为醋丁洛尔药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。王贤丰(王贤丰,刘晓梅,娄桂艳,杨军.以染料废液为原料合成2-氨基-4-硝基苯酚[J].沈阳工业大学学报,1999,01:89-91.)以分散蓝2BLN(C.I.分散蓝56)生产过程中水解工序的废液为原料，经回收得2，4二硝基苯粗品，然后从硫氢化钠作还原剂，加入氯化铵条件下将其还原、精制，合成2-氨基-4-硝基苯酚，但是这种合成方法反应中间环节多，反应收率不高，约为70％，因此，为了提高反应收率，有必要提出一种新的合成方法。
技术实现要素：
基于背景技术存在的技术问题，本发明提出了一种醋丁洛尔药物中间体2-氨基-4-硝基苯酚的合成方法。一种醋丁洛尔药物中间体2-氨基-4-硝基苯酚的合成方法，按照以下步骤进行：A、在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的反应容器中，加入2，4-二硝基苯酚(分子式2)2.6mol,3-氟-5-(三氟甲基)苯乙酮溶液12.3mol,碳酸钠溶液230-270ml,升高溶液温度至65-72℃，缓慢加入2-(噻吩-2-基)吡咯烷6.2mol,滴加时间控制在2-3h；B、加完后继续搅拌，搅拌速度为190-230rpm,保持90-130min,过滤，降低滤液温度至10-17℃，析出固体，将固体溶于900ml二甲亚砜溶液中，加入草酸溶液300ml,分子筛脱色，析出固体，抽滤，N,N-二甲基苯胺溶液洗涤，在环己酮溶液中重结晶，得晶体2-氨基-4-硝基苯酚(分子式1)。优选的，所述的3-氟-5-(三氟甲基)苯乙酮溶液质量分数为35-47％。优选的，所述的碳酸钠溶液质量分数为20-31％。优选的，所述的二甲亚砜溶液质量分数为30-39％。优选的，所述的草酸溶液质量分数为15-26％。优选的，所述的N,N-二甲基苯胺溶液质量分数为50-66％。优选的，所述的环己酮溶液质量分数为61-72％。整个反应过程可用如下反应式表示：相比于背景技术公开的合成方法，本发明提供的醋丁洛尔药物中间体2-氨基-4-硝基苯酚的合成方法，反应收率大大提高，同时本发明提供了一种新的合成路线，为进一步提升反应收率打下了良好的基础。附图说明图1是3-氟-5-(三氟甲基)苯乙酮溶液的质量分数对反应收率的影响的正态分布图。其中，横坐标为3-氟-5-(三氟甲基)苯乙酮溶液的质量分数；纵坐标为反应收率；图2是二甲亚砜溶液的质量分数对反应收率的影响的正态分布图。其中，横坐标为二甲亚砜溶液的质量分数；纵坐标为反应收率；图3是N,N-二甲基苯胺溶液的质量分数对反应收率的影响的正态分布图。其中，横坐标为N,N-二甲基苯胺溶液的质量分数；纵坐标为反应收率；图4是环己酮溶液的质量分数对反应收率的影响的正态分布图。其中，横坐标为环己酮溶液的质量分数；纵坐标为反应收率。具体实施方式实施例1：一种醋丁洛尔药物中间体2-氨基-4-硝基苯酚的合成方法，按照以下步骤进行：A、在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的反应容器中，加入2，4-二硝基苯酚2.6mol,质量分数为40％的3-氟-5-(三氟甲基)苯乙酮溶液12.3mol,质量分数为25％的碳酸钠溶液230ml,升高溶液温度至65℃，缓慢加入2-(噻吩-2-基)吡咯烷6.2mol,滴加时间控制在2h；B、加完后继续搅拌，搅拌速度为190rpm,保持90min,过滤，降低滤液温度至10℃，析出固体，将固体溶于900ml质量分数为35％二甲亚砜溶液中，加入质量分数为19％的草酸溶液300ml,分子筛脱色，析出固体，抽滤，质量分数为60％N,N-二甲基苯胺溶液洗涤，在质量分数为65％的环己酮溶液中重结晶，得晶体2-氨基-4-硝基苯酚328.38g,收率82％。实施例2：一种醋丁洛尔药物中间体2-氨基-4-硝基苯酚的合成方法，按照以下步骤进行：A、在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的反应容器中，加入2，4-二硝基苯酚2.6mol,质量分数为41的％3-氟-5-(三氟甲基)苯乙酮溶液12.3mol,质量分数为26％的碳酸钠溶液240ml,升高溶液温度至68℃，缓慢加入2-(噻吩-2-基)吡咯烷6.2mol,滴加时间控制在2h；B、加完后继续搅拌，搅拌速度为210rpm,保持110min,过滤，降低滤液温度至13℃，析出固体，将固体溶于900ml质量分数为36％的二甲亚砜溶液中，加入质量分数为21％的草酸溶液300ml,分子筛脱色，析出固体，抽滤，质量分数为55％的N,N-二甲基苯胺溶液洗涤，在质量分数为67％的环己酮溶液中重结晶，得晶体2-氨基-4-硝基苯酚324.95g,收率81％。实施例3：一种醋丁洛尔药物中间体2-氨基-4-硝基苯酚的合成方法，按照以下步骤进行：A、在安装有搅拌器、回流冷凝器、温度计的反应容器中，加入2，4-二硝基苯酚2.6mol,质量分数为47％的3-氟-5-(三氟甲基)苯乙酮溶液12.3mol,质量分数为31％的碳酸钠溶液270ml,升高溶液温度至72℃，缓慢加入2-(噻吩-2-基)吡咯烷6.2mol,滴加时间控制在3h；B、加完后继续搅拌，搅拌速度为230rpm,保持130min,过滤，降低滤液温度至17℃，析出固体，将固体溶于900ml质量分数为39％二甲亚砜溶液中，加入质量分数为26％草酸溶液300ml,分子筛脱色，析出固体，抽滤，质量分数为66％的N,N-二甲基苯胺溶液洗涤，在质量分数为72％的环己酮溶液中重结晶，得晶体2-氨基-4-硝基苯酚324.32g,收率81％。由实施例1-3可知，本发明提供的醋丁洛尔药物中间体2-氨基-4-硝基苯酚的合成方法，反应收率在80％以上。下面将实施例4-9与实施例1进行对比，研究反应中各溶液的质量百分比对收率的影响。实施例4：将实施例1中的3-氟-5-(三氟甲基)苯乙酮溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比与实施例1相同，得到反应收率如下：表一：3-氟-5-(三氟甲基)苯乙酮溶液的质量分数对反应收率的影响由实施例4可知，3-氟-5-(三氟甲基)苯乙酮溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收率，其与反应收率成正态分布(图1)，峰值出现在质量分数为35-47％。实施例5：将实施例1中的碳酸钠溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比与实施例1相同，得到反应收率如下：表二：碳酸钠溶液的质量分数对反应收率的影响碳酸钠溶液质量分数％101518202428313640反应收率％677073818282828383由实施例5可知，反应收率随着碳酸钠溶液的质量分数的提高而提高，但质量分数高于20％以后增长的幅度明显放缓，考虑成本，碳酸钠溶液的质量分数优选为20-31％。实施例6：将实施例1中的二甲亚砜溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比与实施例1相同，得到反应收率如下：表三：二甲亚砜溶液的质量分数对反应收率的影响二甲亚砜溶液质量分数％202328303541485053反应收率％656772818282757067由实施例6可知，二甲亚砜溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收率，其与反应收率成正态分布(图2)，峰值出现在质量分数为30-39％。实施例7：将实施例1中的草酸溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比与实施例1相同，得到反应收率如下：表四：草酸溶液的质量分数对反应收率的影响草酸溶液质量分数％71013152026283032反应收率％798080808281818080脱色时间min575245353335485050由实施例7可知，草酸溶液的质量分数对反应收率影响不大，但其过高或过低均会影响脱色时间，脱色时间最小值出现在质量分数为15-26％时。实施例8：将实施例1中的N,N-二甲基苯胺溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比与实施例8相同，得到反应收率如下：表五：N,N-二甲基苯胺溶液的质量分数对反应收率的影响由实施例8可知，N,N-二甲基苯胺溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收率，其与反应收率成正态分布(图3)，峰值出现在质量分数为50-66％。实施例9：将实施例1中的环己酮溶液的质量分数进行调节，其余制备条件与原料配比与实施例1相同，得到反应收率如下：表六：环己酮溶液的质量分数对反应收率的影响环己酮溶液质量分数％505457616672758082反应收率％687277818282757267由实施例9可知，环己酮溶液的质量分数过高或过低均会影响反应收率，其与反应收率成正态分布(图4)，峰值出现在质量分数为61-72％。以上实施例所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。